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Introduction –La protéine β-caténine Figure 11. Multilocalisation et multifonctionnalité de β-caténine. Les différentes fonctions de β-caténine dépendent de sa localisation subcellulaire. À la membrane, β- caténine est associée aux cadhérines et à α-caténine et est ainsi impliquée dans l'adhérence cellulecellule. Dans le cytoplasme, elle est impliquée dans la voie Wnt, associée à GSK3β/Axine et APC. Dans le noyau, elle interagit avec les facteurs Lef/Tcf pour réguler la transcription de ses gènes cibles. C. Régulation de la localisation subcellulaire de β- caténine par Wnt : la voie Wnt/β-caténine Plusieurs voies de signalisation sont activées par la famille des facteurs Wnt. Ces cascades de signalisation régulent de façon importante le devenir des cellules : la voie Wnt/Calcium régule l’adhésion cellulaire et la motilité, la voie PCP (Planar Cell Polarity) régule la polarité planaire et les mouvements morphogénétiques et la voie canonique (encore appelée voie Wnt/β-caténine) régule la prolifération cellulaire et la différencation. En absence de ligand Wnt (Fig 12A), β-caténine est recrutée au sein d’un complexe de destruction contenant les protéines APC (Adenomatous Polyposis Coli), axine et GSK-3 (Glycogen Synthase Kinase 3). β-caténine est phosphorylée par CK1α et 35
Introduction –La protéine β-caténine GSK-3β sur les sérines et thréonines de la partie N-terminale de β-caténine. Cette phosphorylation entraîne l’ubiquitination et la dégradation de β-caténine par le protéasome. Dans le noyau, les gènes cibles de cette voie sont maintenus dans un état réprimé par les facteurs de transcription de la famille Lef/Tcf complexés à des corépresseurs de la famille Groucho/TLE (Transducin-like enhancer of split) (Brantjes et al., 2001; Cavallo et al., 1998; Roose et al., 1998). Les protéines de cette famille sont des co-répresseurs transcriptionnels recrutant des histones désacétylases ou des histones sur les promoteurs des gènes cibles (Chen and Courey, 2000; Narlikar et al., 2002). Ainsi, en absence de Wnt, les niveaux cytoplasmique et nucléaire de β- caténine sont très faibles. β-caténine est associée aux cadhérines à la membrane plasmique, ce qui la protège de la dégradation. Les gènes cibles de β-caténine sont réprimés. En présence de ligand Wnt (Fig 12B), un complexe se forme entre Wnt, le récepteur LRP5/6 (LDL-receptor-related proteins 5 and 6) et Frizzled (Fz) (He et al., 2004). Ce complexe recrute les protéines Dishevelled (Dsh ou Dvl) et axine à la membrane (Bilic et al., 2007). Le récepteur LRP5/6 est alors phosphorylé par la CK1γ (Casein kinase 1γ). Cette phosphorylation active le récepteur LRP6. La séquestration de l'axine à la membrane inhibe l'interaction entre l'axine et GSK-3β (He et al., 2004). GSK-3 est phosphorylée par Dsh. GSK-3 inactive n'est plus capable de phosphoryler β-caténine. Il en résulte une accumulation de β-caténine dans le cytoplasme et par conséquent une augmentation du temps de demi-vie de β-caténine. Au-delà d’un certain niveau dans le cytoplasme, β-caténine est transloquée dans le noyau où elle interagit avec les facteurs Lef/Tcf pour activer la transcription de ses gènes cibles. D. Gènes cibles de β-caténine dans le lignage mélanocytaire De nombreux gènes sont connus pour être des cibles de LEF/β-caténine (environ 70). Cependant, dans le lignage mélanocytaire, les gènes Mitf-M, Brn-2, Dct (Dopachrome tautomérase) et Nr-CAM (Neuronal Cell Adhesion Molecule) sont particulièrement importants. L'enzyme Dct intervient dans la synthèse de la mélanine. C'est un marqueur précoce des mélanoblastes puisqu'il s'exprime à partir de E10,5 (Hou et al., 2000). Ce gène a 36
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