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Introduction –La protéine β-caténine montre que 9 lignées de mélanome sur 107 (soit 8,5%) présentent une mutation du gène β-caténine (Rubinfeld et al., 1997) alors que 7 mélanomes in vivo sur 210 (soit 3,3%) présentent de telles mutations (Demunter et al., 2002; Larue and Delmas, 2006; Reifenberger et al., 2002; Rimm et al., 1999). De ces résultats, nous pouvons tirer deux conclusions. D'une part, les mutations de β-caténine retrouvées dans les mélanomes ne peuvent pas expliquer les 27% d'activation anormale de la voie Wnt/β-caténine. D'autres protéines liées à cette voie sont donc impliquées. L'expression de DKK1, DKK2 et DKK3 est diminuée dans de nombreux mélanomes (Kuphal et al., 2004). Une mutation de APC produisant une protéine tronquée a été retrouvée dans 1 lignée de mélanome humain sur 40 (Worm et al., 2004). Une mutation de APC a été retrouvée dans 1 mélanome sur 37 (Reifenberger et al., 2002). Des mutations de ICAT ont été retrouvées dans 1 mélanome sur 37 (Reifenberger et al., 2002). L'expression de ICAT est diminuée de 2 à 5 fois dans 28 mélanomes sur 36. Enfin, l'expression de LEF1 est augmentée dans certaines lignées de mélanomes (Henderson et al., 2002; Murakami et al., 2001). Cependant, ces résultats ne suffisent pas à expliquer les 27% d'activation anormale de la voie Wnt dans les mélanomes et d'autres protéines sont nécessairement impliquées. D'autre part, la fréquence de mutation de β-caténine est plus importante dans les mélanomes in vitro que dans les mélanomes in vivo. Deux hypothèses peuvent expliquer ces chiffres: (i) soit les mutations de β-caténine surviennent de façon stochastique dans les cellules de mélanome en culture et procurent un avantage prolifératif à la cellule qui est ainsi sélectionnée au cours de la culture ; (ii) soit les mutations de β-caténine sont présentes dans la tumeur primaire et favorisent l'immortalisation et donc la mise en culture des cellules portant la mutation (Larue and Delmas, 2006). Les conséquences de l'activation de β-caténine dans les mélanocytes ne sont pas encore connues. Cependant, il a été montré que l'expression ectopique de β-caténine dans des lignées de mélanomes n'exprimant pas de β-caténine nucléaire endogène induit la prolifération de ces cellules, ainsi que leur croissance clonale (Widlund and Fisher, 2003). 41
Introduction –problématique III. Problématique : pourquoi étudier le rôle de β- caténine dans la prolifération du lignage mélanocytaire. β-caténine joue un rôle dans la détermination du lignage mélanocytaire, donc dans les phases précoces du développement. De plus, les facteurs wnt jouent un rôle dans la différentiation des cellules de l’épiderme et la formation des follicules pileux (Huelsken et al., 2001). La problématique est de savoir si la voie wnt/β-caténine peut avoir un rôle dans les étapes plus tardives du développement du lignage mélanocytaire. Le but de cette étude est d’établir le rôle de β-caténine non plus dans la détermination du lignage mélanocytaire mais dans son évolution au cours du développement. Dans cette optique, la stratégie utilisée au laboratoire est l’étude de mutants gain et perte de fonction pour β-caténine chez la souris. Le mutant gain de fonction (bcat sta ) a été obtenu par l’expression d’une forme stabilisée de β-caténine dans le lignage mélanocytaire. Le mutant perte de fonction (bcat∆Ex2-6) a été obtenu par l’inactivation du gène de β-caténine par le système Cre /LoxP spécifiquement dans le lignage mélanocytaire. Les souris ayant toutes un fond génétique C57bl/6 sont de couleur noire. Les deux mutants obtenus présentent un phénotype de robe: le mutant gain de fonction est gris tandis que le mutant perte de fonction est blanc (Figure 13A). L’hypopigmentation où l’absence de pigments est due à une diminution ou une absence de pigments dans les follicules pileux. Les travaux précédents ont montré une réduction importante du nombre des mélanoblastes au cours du développement (Fig 13B) chez les mutants gain et perte de fonction. La diminution est visible dès le jour embryonnaire 12,5 (E12,5) et elle s’accentue pour atteindre environ 65% chez le mutant gain de fonction et plus de 90% chez le mutant perte de fonction à E15,5. Les expériences mises en place dans le cadre de ce projet de thèse ont eu pour but de définir les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans cette réduction du nombre de mélanoblastes. 42
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