Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 1 - AppuntiMed
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<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 1
Introduzione<br />
Le prime mielinizzazioni avvengono verso il terzo mese, solo ad un anno e mezzo si arriva all’autocoscienza,<br />
in pratica si ha l’accensione, l’attivazione di tutto il sistema. L’autocoscienza ci differenzia dagli altri<br />
animali, che sono dotati di sola coscienza : l’autocoscienza include il concetto di sé, così come i concetti di<br />
“cane”, o di qualsiasi altro oggetto. Questa è molto fortemente associata al linguaggio, laddove ogni parola<br />
deve assumere un significato e deve riferirsi a qualcosa.<br />
Coscienza ⇒ formazione reticolare, strutture tronco encefaliche : funzionalità automatica, autonoma..<br />
Autocoscienza ⇒ strutture encefaliche superiori<br />
§<br />
<strong>Neurofisiologia</strong> nella storia<br />
Filosofi Greci : Aristotele poneva la sede dell’anima e della personalità nel cervello e nel cuore, se<br />
andiamo invece a leggere un famoso testo di Ippocrate egli credeva risiedesse tutto<br />
nel cervello: le emozioni, la memoria, le paranoie, la follia.<br />
Jean Ferneils (VI sec) : il primo ad usare il termine “fisiologia”: il discorso sulla natura dell’uomo<br />
Vesalio (1543) : Padova. Descrive per primo le circonvoluzioni cerebrali 1 .<br />
Cartesio (1600), artefice del “dualismo”, della separazione dei concetti di “cervello” e “mente”.<br />
Se la mente non è dentro il cervello ma vi si insinua dall’esterno, lo spiritualismo è<br />
dietro l’angolo. Ancora oggi si ritrova questa tendenza a separare il pensiero, le emozioni,<br />
dalle strutture fisiche, dai processi neurologici cerebrali.<br />
Galvani (1798) : fu il primo a descrivere l’elettricità animale (le attività neuromuscolari delle<br />
rane). L’elettroencefalogramma 2 è la registrazione su carta dell’attività elettrica<br />
del cervello.<br />
Aldini (1800) : suo nipote, che provò ad elettrostimolare la corteccia esposta dei decapitati.<br />
Il problema era che dopo pochi minuti si ha la morte cerebrale, e i neuroni non sono<br />
più responsivi. Anche se fosse stato più veloce, si ha comunque l’instabilità del<br />
punto corticale: in certi momenti l’effetto c’è, ed in altri, no.<br />
Questo a lungo tempo fece credere che il tessuto non fosse stimolabile.<br />
Pierre Broca (1850): individuò nelle aree 44-45 delle lesioni trombotiche in un paziente con<br />
deficienze linguistiche grazie ad una autopsia sul suo cervello. Grazie a questa<br />
prima esperienza si diede il via ad una serie di studi per la localizzazione di altre<br />
aree funzionali.<br />
William James (1870 c.a) : è con lui che comincia la moderna neurofisiologia, sosteneva che la<br />
mente fosse un processo, non una sostanza, alla base della quale stavano i<br />
collegamenti tra i vari elementi.<br />
Wernike (1880) proseguì lo studio di Broca 3 , ma ampliando la filosofia localizzazionistica: secondo<br />
lui era un evento corollario dipendente dall’interconnessione di diverse aree<br />
(è un’impostazione frenologica, che ora sta tornando in auge<br />
Penfield (1900) : gli si deve la definizione di mappe della citoarchitettonica funzionale, allo<br />
scopo di eseguire asportazioni mirate in caso di eventi tumorali. Questi studi ci<br />
iniziarono anche allo studio delle aree cerebrali connesse con i sistemi della<br />
memoria (lobo temporale, sistema limbico..)…<br />
Brodmann (1909) : divise la corteccia nelle famose aree attraverso la citoarchitettonica, ma non<br />
funzionale.<br />
NB: la suddivisione di Brodmann va imparata a memoria<br />
1 Alcuni animali non hanno le circonvoluzioni, e sviluppano molta meno superficie : noi abbiamo 1,5m 2 di corteccia<br />
cerebrale, per 1500g (il cervelletto invece ha 0,75 m 2 per 1 /3 del peso<br />
2 Il merito reale della scoperta dell’EEG è da attribuire a Caiton. Egli scrisse un articolo, ma in mancanza all’epoca<br />
dell’apparecchiatura fotografica i suoi studi non ricevettero particolare attenzione.<br />
3 non è quasi mai stato possibile evocare la parola tramite stimolazione elettrica dell’encefalo, magari solo mediante<br />
stimolazione di nuclei talamici interni, che porta acqua al mulino dell’ipotesi centro-encefalica secondo la quale la<br />
corteccia è “debitrice” dell’azione dei nuclei interni.<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 2
Sherrington (1900) : è il punto d’inizio della neurofisiologia moderna.<br />
Nasce il concetto di sinapsi. Ciò genererà una scissione fra…<br />
o neuronismo ⇒ Ramon de Cajal: neurone come un’entità indipendente interconnessa<br />
con le altre; da qui nasce l’idea di una polarità trasmittente e di una ricevente<br />
o reticularismo ⇒ Camillo Golgi: si ha soluzione di continuità tra i neuroni: sinapsi<br />
elettriche. Ad ogni operazione psichica si ha la mozione di tutto il<br />
cervello. Ora si sta tornando a questa scuola di pensiero, con il<br />
neo-reticularismo.<br />
A Charles Sherrington va l’intuizione del concetto di final commmon path:<br />
(via finale comune): sarebbe costituita dal motoneurone.. questo è un concetto<br />
anche filosofico: il motivo d’essere è l’agire, l’azione.<br />
Egli ipotizzò anche le connessioni sinaptiche, i fenomeni d’innervazione<br />
reciproca tra muscoli antagonisti. Fu il primo a stabilire, attraverso lo studio<br />
degli scimpanzé una topografia, una divisione in precisi settori del SNC :<br />
procedette alla stimolazione delle zone prerolandriche, rendendosi conto della<br />
diversa area dedicata a diverse parti del corpo (faccia e mani sono più<br />
rappresentate p.es). Approfondì anche il riflesso di grattamento nel cane,<br />
che è strettamente collegato con la deambulazione (il camminare non è altro<br />
che un alternarsi di flessione/estensione, con processi di inibizione/stimolazione di<br />
antagonisti/agonisti).<br />
Loewi & Dale (1936): scoprono i neurotrasmettitori<br />
Shannon & Weawer (’40): Alla base dell’AI (Artificial Intelligence), della cibernetica.<br />
tra gli anni ’60 e ’70 si ha il fermento di conoscenze : dentriti, neurotrasmettitori,<br />
molecole varie, anche grazie alle immagini computerizzate, i legami della genetica<br />
con le patologie; gli anni ’90 vennero definiti “la decade del cervello”, dove si<br />
sarebbero dovuti risolvere i suoi misteri… ovviamente non è stato così…<br />
§<br />
Richiami di neuroanatomia<br />
Ricordiamo in particolare alcune nozioni:<br />
1) cervelletto: ha una superficie totale di 0,75 m 2 ed 1 /3 della massa del cervello: vi troviamo lobuli (lobulatura),<br />
folia. A differenza dell’encefalo, che presenta invece emisferi, circonvoluzioni…<br />
2) centri pontini: il ponte è un gate, una porta d’accesso ai centri superiori, ma possiede anche<br />
proiezioni frontali, occipitali (riflessi visivo - motori)<br />
3) corpo calloso, importante via inter-emisferica possiede 200 mln di fibre. E’ un elemento<br />
sessualmente dimorfico: nel sesso femminile si presenta del 10% più grande<br />
- Agenesia del corpo calloso consiste nella mancanza del corpo calloso su basi genetiche: questi<br />
soggetti subiscono fenomeni di plasticità: attraverso commessure anteriori/posteriori, corpi<br />
intermedi talamici.. in questo modo si ha lo ristabilimento di queste connessioni per altre vie (si<br />
nota soprattutto nelle popolazioni geneticamente isolate, dove si ha un’incidenza di malattie<br />
genetiche che risulta superiore).<br />
- split Brain (cervello diviso): è la divisione dei due lobi per escissione del corpo calloso, che si<br />
effettuava ancora negli anni ‘60/’70 per evitare l’espansione di focolai epilettici; i due emisferi,<br />
non comunicando tra di loro vanno incontro ad esperienze diverse..<br />
4) diaschisi: l’incrociamento delle fibre, che viene a mancare solo nel nervo olfattivo, che è tralaltro<br />
l’unico a non passare per il talamo. Ferrier fu il primo a individuare questi fenomeni sulle<br />
scimmie, in particolare studiando l’emiplegia : egli sosteneva che fosse incurabile. A<br />
Roma invece, Luigi Luciani provò a mantenere le scimmie vive per mesi, e concluse che<br />
le lesioni potessero subire un recupero (plasticità neuronale), che oggi si applica nella<br />
fisioterapia riabilitativa.<br />
5) somatotopia: permette di tracciare mappe cerebrali (che oggi si sa essere multiple): associandole a<br />
diverse funzioni si può avere una base per la neuroriabilitazione.<br />
Queste mappe, che si basano su specifici collegamenti neuronali si devono probabilmente<br />
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a meccanismi Ag Ab simili, che permette<br />
ai terminali di specifici neuroblasti di<br />
collegarsi selettivamente con i terminali<br />
corretti.<br />
⇒ intelligenza collettiva è alla base del concetto che un<br />
neurone, singolarmente non può nulla, in gruppo è in<br />
grado di assolvere a molte funzione. Vale la stessa cosa<br />
per gli insetti, per esempio (colonie di formiche vs la<br />
singola formica).<br />
6) stereo tassia sarebbe il concetto della fissazione del<br />
cranio durante interventi neurochirurgici :<br />
è stato fondamentale nello studio della<br />
neurofisiologia, ma lo è anche nella neurochirurgia, per avere riferimenti precisi delle<br />
masse cerebrali.<br />
Ci sono quindi diverse Teorie organizzazionistiche<br />
1) localizzatrice ⇒ un’area, una funzione<br />
2) totipotente ⇒ può essere giustificata in fondo grazie alla plasticità neuronale, particolarmente<br />
osservabili nei sordi e/o nei ciechi<br />
3) associazionista e collaborazionista ⇒ diverse aree collaborano attraverso collegamenti neuronali<br />
per giungere ad un particolare risultato<br />
PET (Positron Emission Tomography)<br />
§<br />
tecniche di neuroimmagine<br />
Onde γ prodotte per esempio dall’isotopo radioattivo H2O 15 (iniezione intravenosa, se possibile<br />
interaracnoidea), viaggiano per la struttura cerebrale per tratti di pochi cm, e appena incontrano un elettrone<br />
negativo si annichiliscono producendo fotoni, registrabili da una macchina specializzata,<br />
che li rileva alla massima potenza a patto che si muovano a 180° rispetto al rilevatore.<br />
E’possibile eseguire un esperimento sulla memoria legata ad esperienze visive,<br />
proiettando nel campo visivo sinistro. Bisogna tenere presente che l’integrazione tra i due<br />
campi visivi richiede 4 c.a 30ms.<br />
Si chiede al soggetto: pensa a qualcosa di verde, ma non lo dire. Ciò scatena delle<br />
memorie: si studia quindi come il soggetto richiama mnemonicamente dall’input elementi<br />
corrispondenti alla richiesta.<br />
La cosa interessante è che i localizzazionisti hanno torto: non si attiva una sola area, ma tante zone<br />
discrete: l’ippocampo, il lobo parietale 5 , temporale. i corpi mammillari 6 . Fondamentalmente si parla<br />
dell’emisfero sinistro: quello opposto al campo visivo.<br />
SPET (Single Photon Emission computed Tomography)<br />
4 tecniche tachiscoscopiche possono essere utilizzate per venire a capo delle dominanze emisferiche, utilizzando un<br />
unico campo visivo ed attivando un unico emisfero<br />
5 l’erba, le foglie, fanno parte dello spazio : questo implica anche problemi di localizzazione spaziale, che si risolvono<br />
nel lobo parietale. L’agnosia spaziale può generarsi a partire da lesioni del lobo parietale.<br />
6 Ricevono le Fimbrie dai settori del fornice, quindi dall’ippocampo (è uno dei due output dell’ippocampo, l’altro è<br />
mirato a rafforzare la memoria).<br />
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Legata allo Xenon 133 , che è in grado di liberare singoli fotoni, e non gruppi di essi (per cui la PET rilevava<br />
solo quelli a 180°). Sono le tecniche scintigrafiche, già citate. E’ più semplice e lineare,<br />
legata agli anni ’80.<br />
Si noti la scintigrafia di un uomo a riposo (REST), si dice in veglia tranquilla, nella quale<br />
il lobo frontale è il 20% più irrorato (si lascia vagare la mente..). Le zone nere sono il<br />
60%, le bianche il 40%, e su questa base si notano tutte le mutazioni della distribuzione<br />
della circolazione dipendentemente dall’azione svolta…<br />
ripasso : Vasodilatazione<br />
l’immagine di seguito si riferisce alla teoria classica<br />
della vasodilatazione da metabolismo: gli ioni H<br />
prodotti attivano l’antiporto H + /Ca 2+ ⇒ Ca 2+ int↓.<br />
La teoria moderna prevede l’interazione<br />
CO2 - COX/NOS, e la produzione di PGI. Tutte<br />
queste cose provocherebbero la vasodilatazione.<br />
Anche il potassio ed il calo di ATP hanno un loro<br />
ruolo :<br />
↓ATP, Kcell↑ ⇒ iperpolarizzazione ⇒ chiusura<br />
canali Ca 2+ volt dept ⇒ Ca 2+ cell<br />
MRI (Magnetic Resonance Imaging)<br />
Sfrutta il fatto che ogni atomo è in grado, immesso in un campo magnetico (misurato<br />
in T: Tesla), di modificare lo spin dei suoi atomi. Si parla di 2000 - 3000 T.<br />
Fatto sta che si ha una risposta in radiazioni elettromagnetiche (da cui la<br />
“risonanza”). Le zone ricche di neuroni sono irrorate tre volte le altre, e sono<br />
quindi più ricche di acqua (H2O = 90% del plasma), questo fa si che restituiscano<br />
una maggior risposta in onde elettromagnetiche 7 così ché la sost. grigia appare<br />
bianca 8 .<br />
Facendo risuonare altri atomi che l’idrogeno (quindi l’H2O), si ottengono ovviamente<br />
risultati diversi, e ciò è ottenibile con tecniche radiologiche, o di neuroimmagine.<br />
f MRI (MRI funzionale)<br />
7 La cavità orbitaria, i ventricoli cerebrali, appaiono decisamente scuri, ed infatti sono ricchissimi di acqua, la quale<br />
contenendo l’idrogeno restituisce più energia.<br />
8 bisogna considerare un effetto positivo/negativo : una cosa è la lastra stampata, una la lastra tout court vista<br />
controluce… ovviamente una è il negativo dell’altra… per cui a volte è il contrario<br />
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Non è quella statica, che serve per cercare lesioni, ma serve per monitorare l’attività di certe aree in<br />
relazione all’aumentato flusso (che è metabolismo dipendente).<br />
Le Bold tecniques, sono un’f MRI anche loro, sfruttanti la de-ossigenazione del sangue al passaggio in una<br />
zona particolarmente attiva. La difficoltà sta nel tarare gli strumenti: capire qual è il livello di consumo<br />
basale<br />
NIRS (Near Infra Red Spettropscopy)<br />
Sfrutta, tramite gli infrarossi, i bambini prima del settimo anno d’età, nei quali la scatola<br />
cranica ancora non è completamente ossificata ed è più sottile. Sfrutta la diversa<br />
rifrazione degli infrarossi da zone più o meno de-ossigenate.<br />
Sovrapposizione : si possono usare tecniche come la PET su immagini ottenute con l’MRI,<br />
per esempio per effettuare uno studio campimetrico (per analizzare l’attivazione delle aree<br />
visive sui due emisferi in base che l’attenzione sia dalla parte controlaterale 9 del campo<br />
visivo; immagine ⇒ ⇒ ⇒ ⇒<br />
MEG (Magneto Encefalo Grafia)<br />
Studia i fenomeni magnetici associati all’attività elettrica cerebrale.<br />
Richiede strumenti sensibilissimi, e precise schermature magnetiche:<br />
i campi elettromagnetici generati dall’attività cerebrale si aggirano su<br />
femto-Tesla (x10 -15 ), quindi sarà necessario schermare anche il<br />
campo magnetico terrestre. Poche sono le strutture ad averla, ed è<br />
per esempio un buon strumento per la diagnosi dell’epilessia, oltre<br />
che per studi neurofisiologici.<br />
§<br />
9 la generalizzata diaschisi delle fibre, anche discendenti (come i fasci piramidali), può trovare spiegazione p.es che se<br />
le informazioni visive proveniente da destra richiedono certi riflessi, è opportuno che sia lo stesso lobo a provocare la<br />
mozione dell’arto controlaterale.<br />
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Scariche corollarie<br />
Le scariche corollarie trovano applicazioni in diversi meccanismi nervosi, sostanzialmente consistono in<br />
“copie” di segnali in uscita dal sistema nervoso, che invece che finire all’elemento esecutore (muscoli vocali,<br />
oculomotori…) rimangono all’interno del SNC informandolo di cosa sta avvenendo… hanno diverse<br />
applicazioni, tra cui…<br />
• oculomozione<br />
a. movimenti microsaccadici: avvengono di continuo, e sono utili ad evitare l’esaurimento dei<br />
neurotrasmettitori retinici. Durante il micro-movimento dell’occhio, grazie ad una scarica corollaria,<br />
avviene una temporanea inibizione della trasmissione sensitiva: quando l’occhio si muove è cieco.<br />
b. percezione del movimento reale: se un oggetto si muove nel campo visivo, e quindi sulla retina, i<br />
casi sono due: si è mosso l’oggetto o si è mossa la retina. L’informazione riguardo lo spostamento<br />
dell’occhio è garantito da scariche saccadiche..<br />
• Motion Theory of Speech Perception: scaturisce dal fatto che “percepiamo” una parola solo nel<br />
momento in cui sappiamo dirla: in pratica dicendola, rimane<br />
lo schema motorio nel cervello.<br />
Su questa base, la sequenza di impulsi che corrisponde alla<br />
parola “cane” proveniente dal nervo otico, s’impatta con lo<br />
schema motorio per pronunciarla, e lì avviene il<br />
riconoscimento: ricordiamo infatti che a livello cerebrale, la<br />
sequenza di movimenti per sillabare la parola e le<br />
informazioni derivanti dall’orecchio, sono solamente<br />
sequenze di impulsi elettrici, non parole.<br />
• Active Touch: consiste nell’esplorazione di un oggetto tramite il senso del tatto, grazie ad una serie<br />
di scariche corollarie che prevedono una manipolazione dell’oggetto stesso.<br />
I neuroni specchio, in questo contesto sono importantissimi nell’apprendimento imitativo: questi neuroni,<br />
prodromi dell’area di Broca nella scimmia nell’area F5, ci portano ad imitare i nostri simili (ciò presuppone<br />
quindi un comportamento sociale, che veda l’individuo a confronto con suoi simili).<br />
Fatto sta che fare le cose vuole anche dire impararle, proprio perché il “fare” una cosa, rilascia scariche<br />
corollarie che “istruiscono” il cervello di sequenze di impulsi. Quando poi si rivede qualcun altro eseguire lo<br />
stesso movimento, le informazioni combaciano con i programmi motori che sono stati “registrati” dalla<br />
scarica corollaria.<br />
Il semantic bootstrap sarebbe un’auto catalisi dovuta alle aree di Broca e di Wernike, per cui sequenze<br />
di impulsi corrispondenti ad una parola vengono associati ad un oggetto. Questo porta ad una esplosione<br />
concettuale, che ci porta a “sapere di sapere”, all’autocoscienza.<br />
§<br />
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Il linguaggio del Cervello<br />
Le afferenze somestesiche si sa, fanno riferimento al talamo, che viene ad essere diviso in tre porzioni :<br />
intralaminare o non specifica ⇒ fanno parte del sistema anterolaterale o spinotalamico: risposta<br />
a reclutamento, graduale (come nell’induzione del sonno)<br />
specifica (tt i nuclei esterni: MD, VPM, VPL, VL, VA, LP LD ) ⇒ risposte ad aumento<br />
d’associazione: nuclei posteriore, medialis, pulvinar…<br />
Considerando il sistema<br />
lemniscale (figura ↑), che verrà<br />
trattato nella III dispensa,<br />
mediante microelettrodi (visibili<br />
in figura, ∅ 1µm in punta) posso<br />
misurare l’attività elettrica sia a<br />
livello del primo neurone che di<br />
porzioni superiori della catena.<br />
⇒ l’energia meccanica dell’aria<br />
che flette il pelo viene trasdotta<br />
lungo i nervi come potenziale<br />
elettrico. Il recettore assume<br />
quindi le caratteristiche di un<br />
trasduttore, che trasforma<br />
un’energia in un’altra.<br />
Si tratta di una codificazione<br />
bioelettrica di un segnale<br />
trasdotto.<br />
Gli impulsi vengono quindi<br />
condotti o propagati, NON<br />
TRASMESSI, dove si<br />
parlerebbe di sinapsi.<br />
Le onde quadre (o rettangolari), schematizzate nell’immagine sono inviate da stimolatori a strutture<br />
nervose: la forma rettangolare esprime le due caratteristiche…<br />
- intensità (altezza) 1000-1500 µA<br />
- durata (lunghezza) fino a 1 msec<br />
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La stimolazione elettrica del cervello era eseguita p.es da Penfield. Di recente non c’è più la necessita di<br />
aprire la calotta, ma si sfrutta la TMS (Trans cranic Magnetic Stimulation), che con un meccanismo ad ansa<br />
(a cerchio o a 8) scatena dei campi magnetici, in grado di fornire stimolazione<br />
Il “potenziale d’azione” è l’essenza<br />
dell’impulso : una brusca modificazione del<br />
potenziale di riposo che si propaga.<br />
Nelle cellule eccitabili questo potenziale va<br />
da -70 a -90 c.a. lo “spike” o “overshoot”<br />
rappresenta un capovolgimento del potenziale<br />
di riposo oltre lo zero, che apparirà come una<br />
punta.<br />
Nell’immagine si vedono però una serie di linee<br />
che ne attraversano una isoelettrica. Questo<br />
dipende dal fatto che si sta misurando<br />
extracellularmente (nel volume conduttore) :<br />
ogni neurone infatti si comporta come un bipolo,<br />
l’elettrodo vede quindi un campo elettrico che si<br />
avvicina e chi si allontana, assumendo un<br />
carattere bifasico, e nella registrazione si vede<br />
quindi una linea orizzontale (la porzione sopra la<br />
linea isoelettrica sarà l’avvicinamento, quella sotto l’allontanamento), dovuta alla lenta velocità di scorrimento della<br />
registrazione (si tratta di un oscilloscopio). Eseguendo la registrazione con una velocità superiore il profilo diventerebbe<br />
quello tipico del potenziale d’azione.<br />
La sequenza registrata altro non è che il linguaggio con cui comunica il SNC. Le varie lettere rappresentano i<br />
vari tipi di registrazione effettuabili (tatto, dolore, pressione, calore…): quello che si modifica è il pattern di<br />
scarica, il codice.<br />
Nella sua completezza il potenziale d’azione segue infatti la legge del tutto o nulla, quello che può variare è<br />
la frequenza, che rappresenta il “linguaggio macchina”: un codice binario tecnicamente detto “codice di<br />
scarica”, nel quale ha un’importanza probabilmente anche lo sfasamento temporale di scarica di due<br />
diversi nervi, magari per lo stesso impulso, dato da caratteristiche fisiche della diverse fibre.<br />
§<br />
Struttura della Corteccia<br />
La “gerarchia” è un concetto che a livello di cellule nervose è abbastanza vetusto..<br />
- nel sogno i segnali partono da zone del tronco: elementi filogeneticamente recentissimi come il<br />
sonno REM hanno il loro centro di controllo a livello di elementi centrali creduti “rettiliani”, e quindi<br />
gerarchicamente inferiori<br />
- La teoria centro encefalica, non pone più a livello della corteccia il “vertice” della<br />
gerarchia. La teoria associazionistica attinge a questa filosofia: se non è il singolo neurone<br />
che dà il salto di qualità, l’abilità all’astrazione e al pensiero, le funzioni più avanzate,<br />
è l’insieme dei neuroni, a farlo<br />
struttura laminare<br />
La trilaminarità è alla base di diverse strutture, il cervelletto e l’ippocampo sono un esempio: si<br />
sono sviluppati con significati differenti, ma hanno una struttura tutto sommato comparabile legata a<br />
circuiti di fissamento mnemonico (non di deposito):<br />
cervelletto ⇒ memorie implicito-motorie (sequenze di movimenti)<br />
ipocampo ⇒ memorie esplicite<br />
L’esalaminarità (6 strati) è tipica della neocorteccia, ed è predisposta alla rielaborazione, più che<br />
allo storage delle info, ed è di natura più recente…<br />
La colorazione di Nissl è utile in questo contesto in quanto colora solo il soma, permettendo di<br />
distinguere meglio le varie fasce della stratificazione<br />
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Se dovessimo ricercare una sede per<br />
un’attività neuronale assimilabile a quella di<br />
un calcolatore (si/no), queste sarebbero le<br />
spine dendritiche, che come unità<br />
morfologica sono alla base dei processi<br />
mnemonici, con modalità ancora<br />
sconosciute.<br />
A livello sinaptico divido:<br />
- inibizioni (no) ⇒ soma<br />
- eccitazioni (si) ⇒ dendriti<br />
Nell’immagine è ben rappresentato<br />
(A) l’aumentare delle spine eccitatorie man<br />
mano che ci si allontana dal soma<br />
(B) l’aumentare delle giunzioni GABAergiche<br />
(inibitorie) che ha un profilo inverso.<br />
Ogni neurone può essere considerato un<br />
micro campo elettrico, un micro-dipolo:<br />
con l’arrivo dell’eccitazione a livello<br />
dendritico si ha una depolarizzazione:<br />
quell’area pur rimanendo negativa, sarà<br />
meno negativa delle altre ⇒ dipolo<br />
La geometria dei neuroni risponde specificatamente alla loro funzione:<br />
- forma sferica ⇒ (formata dai dendriti verso il soma) è molto adatta a raccogliere stimoli in<br />
afferenza, come nelle cellule talamiche<br />
- geometria biplanare ⇒ i rami delle purkinje possono così accostarsi (come in una vigna),<br />
contenendo un maggior numero di cellule nello stesso spazio<br />
- cellule piramidali ⇒ nella corteccia: si sviluppano in altezza, trapassando tutti i sei strati.<br />
Sono adatte ad integrare l’attività dei vari livelli<br />
struttura modulare<br />
Negli anni ’60 si sviluppò l’idea della struttura modulare della<br />
corteccia : si parla di “colonne”:<br />
unità i cui elementi (1000c.a) sono disposti lungo un asse ortogonale<br />
rispetto alla superficie, e risultano connessi con lo stesso<br />
meccanismo talamo-corticale.<br />
Si tratta di moduli, dotati di una o poche uscite, vie di output, che<br />
vanno a connettersi ad un altro modulo, non a caso.<br />
L’unità elaborativa si sposterebbe in questo modo dal neurone alla<br />
colonna, contraddicendo il reticularismo. Questo infatti sviò dal<br />
concetto del singolo neurone, dove la superiorità delle funzioni di un<br />
encefalo umano rispetto ad uno felino (p.es) starebbe nel numero<br />
(c.a 100 milioni di elementi contro il singolo milione del gatto),<br />
piuttosto che nella qualità delle singole cellule.<br />
Si individuano micro (∅ 60-90 µm) e macro (∅ 600-800 µm) colonne: elementi che se distrutti<br />
portano ad una perdita di giudizio da parte dell’animale (classica decorticazione: l’animale sarà<br />
governato esclusivamente dagli impulsi più primordiali: p.es se affamato attaccherà automaticamente<br />
anche chi gli porta il cibo…)<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 10
§<br />
Maturazione del SNC<br />
Nell’immagine, la zona più scura è l’area che più velocemente si<br />
mielinizza durante lo sviluppo. Ricordiamo che il cervello è maturo<br />
solo verso i 20 anni. La prima zona è nell’area motrice<br />
(grasping reflex), sempre veloci a maturare sono anche le<br />
aree sensoriali.<br />
Quelle che invece risultano più lente, sono per esempio<br />
le aree super-associative, o quelle per il<br />
riconoscimento dei volti 11 , che maturano<br />
tardivamente. L’instabilità e la fragilità emotiva<br />
dell’adolescenza rappresenta una mancata<br />
mielinizzazione delle aree prefrontali, che vanno a<br />
gestire i segnali, le emozioni che si sviluppano a<br />
livello del sistema limbico (infatti le oscillazioni EEG<br />
della corteccia di questi soggetti ha frequenze assai simili a quelle del<br />
prosencefalo: sist. limbico & co.)<br />
A lato un’altra schematizzazione di<br />
questa diversa velocità a maturare: p.es si<br />
impara a camminare presto, ma la fluidità<br />
arriva solo verso i 3-4 anni, a causa della<br />
maturazione dei peduncoli cerebellari<br />
medi (il cervelletto ancora non è<br />
propriamente attivo).<br />
Dallo schema si nota che il grosso dello<br />
sviluppo avviene tra i 3 mesi e i 3 anni.<br />
Essendo questi fenomeni di plasticità<br />
neuronale, risulta molto importante il<br />
contesto nel quale il bambino viene a<br />
formarsi.<br />
Si parte con 100 miliardi di neuroni alla<br />
nascita, ad 80/90 anni ne sono rimasti<br />
solo 70: in certi individui questo non<br />
provoca particolari decadimenti delle<br />
facoltà, in quanto, come si sa, il flusso è metabolismo dipendente, e più flusso vuol dire più nutrimento e<br />
meno decadimento. Si può dire che il cervello scambi la quantità con la qualità: un cervello attivo subisce<br />
effetti di plasticità neuronale.<br />
Sviluppo delle Scissure<br />
Scissura del Silvio: non è un solco, ma è l’organizzatore di una serie di strutture fondamentali.<br />
Si va sviluppando dai sei mesi di gravidanza e più a sinistra che a destra (almeno nell’80% dei<br />
casi, secondo la teoria del planum temporale). Sarebbe proprio a sei mesi che nascerebbe la<br />
reattività a stimoli esterni, in particolare alla voce della madre, che a partire dal diaframma<br />
avrebbe un accesso privilegiato verso l’utero.<br />
Scissura di Rolandro: è un importante centro organizzatore, che va a generare la dicotomia<br />
fondamentale tra la porzione anteriore, col lobo frontale (atto ad elaborare ed accogliere le nuove<br />
idee e situazioni), e le porzioni posteriori, dove si hanno zone del cervello atte alla memoria, ai<br />
pattern, alla ripetitività…<br />
11 la prosopagnesia è una malattia per cui il paziente non è in grado di riconoscere i volti.<br />
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Peso del Cervello<br />
Non dovrebbe mai scendere al di sotto del<br />
kilo, nel qual caso si avrebbe microcefalia,<br />
una situazione patologica.<br />
Anche la forma del viso (a seconda che uno sia<br />
longitipo o brachicefalico) è importante, più<br />
che altro per la localizzazione delle zone<br />
interne: si avranno localizzazioni<br />
stereotassiche diverse tra i vari individui…<br />
(ogni intervento è infatti altamente personalizzato)<br />
Fattori Neurotrofici: Sprouting e Prouning<br />
La carenza di diramazioni osservabile nell’autismo potrebbe essere causata dalla mancanza di<br />
fattori neurotrofici, come l’NGF, l’NT3 il BDNF INT4/5, oppure il glutammato, l’aspartato, la<br />
presenza di semaforine (individuata tra talamo e corteccia), cellule corridoio, in grado di guidare la<br />
direzione di sviluppo dei neuroni.<br />
Infatti esperimenti con fattori neurotrofici hanno dimostrato la capacità di quest’ultimi di indurre lo<br />
sviluppo dei dendriti, e sembrano anche coinvolti recettori di membrana come l’NMDA e l’AMPA,<br />
in grado di indurre lo “sprouting” (l’espandersi dell’albero dendritico).<br />
Quando invece un ramo in crescita involve o muore si ha il “prouning”: questo può avvenire<br />
• per fattori specifici (semaforine)<br />
• come semplice della legge dei frattali di Murray, dove qualsiasi derivazione di troppo non<br />
riceve nutrimento e muore (legge applicabile dalla botanica alla neurobiologia).<br />
Immagine ↓(prouning)<br />
Da un punto di vista dello sviluppo sono importanti i concetti di esuberanza (legato ai prolungamenti) e di<br />
ridondanza (legato al soma), che poi altro non sono che lo sprouting e il prouning.<br />
Un esperimento critico è stato fatto con gli embrioni di<br />
pollo : mediante tecniche di microchirurgia si è<br />
asportato l’abbozzo di una zampa dall’embrione di un<br />
pulcino : sezionando poi il midollo di questo pulcino<br />
(dopo averlo fatto nascere, ovviamente), si nota una<br />
particolare scarsezza di motoneuroni : è mancato il<br />
target, le fibre muscolari da raggiungere, che<br />
avrebbero permesso la sopravvivenza di questi<br />
neuroni.<br />
Al contrario, se impianto un arto in più (formando una<br />
chimera), si ha ridondanza : cioè più fibre muscolare<br />
vuol dire più target, vuol dire più sopravvivenza per<br />
più cellule: difatti il midollo della chimera possiede il<br />
20% in più di motoneuroni. I motoneuroni collegati<br />
infatti tramite il trasporto retrogrado portano al soma<br />
segnali di sopravvivenza: avviene una “sbozzatura”<br />
del materiale in più.<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 13
Difetti dello Sviluppo<br />
• sindrome di down: trisomia YXX<br />
• sindrome di Williams: determinata dalla delezione di alcuni geni (Chr6) che causano un’alterata<br />
modalità di rapportarsi con gli altri (eccessivamente espansivi), una facies<br />
tipica, ritardo mentale, ed una serie di altri sintomi…<br />
• autismo (chiusura verso elementi al di fuori dell’individuo stesso): non è uno stato patologico ben<br />
definito ancora, le cui cause prime rimangono ignote; Si sono fatte però diverse ipotesi:<br />
- malformazioni dendritiche<br />
si rilevano chiaramente (carenza di collaterali p.es), andrebbero influire sulle facoltà<br />
interpersonali 12 e sull’apprendimento<br />
- neuroni specchio<br />
sembrano, secondo recenti teorie, sottosviluppati in questi bambini : si ha difficoltà<br />
nell’imitare comportamenti altrui, isolamento.<br />
- geni<br />
l’AHI1 sembra coinvolto in una mancata connessione tra corteccia e midollo<br />
spinale di alcune fibre.<br />
- modifiche strutturali a lungo termine & apprendimento<br />
Avverrebbero inoltre modificazioni legate all’mRNA ed alla sua espressione.<br />
In particolare di proteine legate alla struttura citoscheletrica (MAPP &<br />
neurotubuli), oppure di un’attività di sintesi tesa a rinnovare elementi datati.<br />
⇒ nei dendriti ci può quindi essere anche sintesi proteica.<br />
Diciamo quindi che possono avvenire modificazioni neurochimiche importanti per<br />
l’apprendimento, il comportamento, legate a modifiche strutturali a lungo termine.<br />
Nb: Parlando di Dendriti, bisogna far presente come una disposizione basale o apicale degli stessi possa indurre<br />
reazioni diverse nel neurone; Questo si nota soprattutto nel talamo specifico o aspecifico, che proiettando verso<br />
dendriti posti in sedi diverse è in grado di evocare anche risposte diverse da parte dei neuroni piramidali della<br />
corteccia…<br />
Lesioni & Recupero<br />
Cellule staminali nel SNC si possono individuare nella zona sub ventricolare (SVZ : Sub Ventricolar<br />
Zone), ma anche nell’ippocampo; quantitativamente dovrebbero rappresentare c.a il 3% del totale;<br />
la loro attivazione dipende dall’FGF-2 (Fibroblast GF) e EGF.<br />
La microglia è alla base dell’impossibilità di recupero dei collegamenti: ha una derivazione che<br />
va ricercata a livello mesodermico; difatti non è in grado di riconoscere i neuroni, e rilascia dei<br />
“fattori no go” in grado di inibire il recupero del tessuto.<br />
Infatti il recupero sarebbe permesso dal tessuto che rimane a valle della sezione: questo,<br />
degenerando, rilascerebbe fattori quali l’NGF, attraendo l’assone a monte verso un recupero. Il fatto<br />
è che la microglia, coi fattori no-go pone poi un muro a questa ricrescita, e forma la cicatrice.<br />
Nb: anche le cellule di Schwann hanno un ruolo importante nella rigenerazione, che si vedrà<br />
più avanti (cfr § mielina & nodi di Ranvier)<br />
12<br />
P.es a livello dell’ippocampo, il settore CA3 (Corno d’Annone) smista le afferenze, quindi emette fibre:<br />
ai corpi mammillari, attraverso il fornice<br />
a CA1 attraverso i collaterali di Schaffer : l’info ritorna alla corteccia (fase neurale dell’apprendimento)<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 14
Riguardo i fattori di crescita neuronali si ricordano in particolare (9):<br />
NGF (Nerve GF)<br />
BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor)<br />
NT 3 - 5 (Neuro Trophin)<br />
IL (InterLeuchine)<br />
EGF (Epidermal GF)<br />
Il Famoso NGF è uno degli elementi che possono guidare<br />
verso il target. Le chemorepulsine (SPLIT-2) possono<br />
generare effetti di chemorepulsione.<br />
Questa crescita avviene a partire da un “cono di<br />
accrescimento”, la cui struttura di sostegno ha basi<br />
actiniche, e quindi questa “repulsione” ed “attrazione” si<br />
esplicita proprio nel favorire o meno l’assemblamento di<br />
queste molecole. Anche i microtubuli hanno un ruolo<br />
nell’accrescimento delle fibre.<br />
Le cellule corridoio fanno parte della glia radiata, e<br />
sembrano coinvolte nell’indirizzamento dello sviluppo di<br />
neuroni coinvolti nelle unità colonnari a livello della<br />
corteccia, costituendo una vera e propria guida, per<br />
l’accrescimento e la migrazione.<br />
FGF (Fibroblast GF)<br />
IGF (Insulin-like GF)<br />
NPY (Neuro Peptide Y)<br />
Sostanza P (Pain)<br />
Vi troviamo anche numerosi (10) peptidi che sono coinvolti nella regolazione della fame e della sazietà 13 :<br />
• CCK (CholeCystoKinin)<br />
• GIP (Gastro Intestinal Peptide)<br />
• Gastrina<br />
• GRP (Gastrin Releasing Peptide)<br />
• Glucagone<br />
• GLP (Glucagone Like Peptide)<br />
• Insulina<br />
• Pancratic polipeptide<br />
• Secretina<br />
• VIP (Vasoactive Intestinal Peptide)<br />
La neuroglobina è sempre legata al fissaggio dell’ossigeno (assieme all’Hb ed alla Mb) ed assomiglia alla<br />
mioglobina. Ovviamente è localizzata all’interno del cervello, ed ha più o meno la stessa funzione: in<br />
carenza di O2 è in grado di cederlo.<br />
Neuropilo: la parte dinamica, plastica, del sistema nervoso, firmato dai bottoni sinaptici, dai terminali<br />
assonici, dalle spine dendritiche.<br />
Fenomeni Neuroplastici<br />
Durante l’epoca giovanile si assiste all’esuberanza: un’enorme quantità di sinapsi (misurata in<br />
sinapsi/100µm 2 ), che verrà corretta fino ai 3 anni, fenomeno, la correzione, che avviene anche nella<br />
ridondanza, che è un concetto differente legato al soma, dove chi non è connesso, o chi è connesso<br />
impropriamente, muore.<br />
Questo implica il concetto di morte neurale “programmata”; si tratta di una competizione : chi<br />
primo arriva primo si connette, primo alloggia: il neurone che trova le sinapsi già occupate non si<br />
connette.<br />
Dopo di ché, con la vecchiaia si arriva a perdere fino alla metà dei nostri neuroni (50 miliardi): la<br />
memoria si mantiene probabilmente grazie al concetto di mappe multiple, anche se la memoria<br />
sembrerebbe relegata c.a nelle aree 37-38, probabilmente il tutto è affidato ad una rete molto<br />
distribuita nella corteccia. Il danno, a livello funzionale è contenuto dalla plasticità.<br />
13 trattata nel dettaglio nella terza dispensa<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 15
L’apoptosi si risolve schematicamente :<br />
liberazione di enzimi lisosomiali<br />
liberazione di tanatine (in grado di attaccare diversi elementi cellulari)<br />
[Ca 2+ ] ↑<br />
Lavorando sul midollo spinale ci si è accorti che lo sport aumenta l’attività<br />
neuropilica, quindi è associata ad un’aumentata plasticità. Avviene<br />
quindi un’acquisizione di abilità. Sappiamo infatti che la maturazione<br />
neuronale non è un processo legato all’aumento del numero di elementi<br />
neuronali, ma al numero di ramificazioni (vd.figura ).<br />
Nell’Alzheimer si ha la perdita delle spine: è una situazione<br />
assimilabile p.es alla rimozione di un occhio o del corpo genicolato<br />
laterale (o GL: è solo una delle efferenze retiniche).<br />
La degenerazione neuronale a valle (dendritica) è di gran lunga peggiore rimuovendo l’occhio che ledendo il<br />
GL: rimangono p.es il nucleo soprachiasmatico 14 , le afferenze al cervelletto (tratto ottico accessorio), al<br />
pretetto e quindi al pulvinar (centro talamico di associazione), nel qual caso il paziente è ancora in grado di<br />
distinguere il buio dalla luce, o di accedere ad altre funzioni del sistema visivo, e si ha una minore<br />
degenerazione del tessuto neuronale. Sostanzialmente meno elementi rimangono senza afferenza.<br />
Altresì, un ratto allevato al buio presenta una degenerazione dei dendriti: l’assenza degli stimoli attiva<br />
chinasi che vanno a demolire la struttura dei dendriti: si tratta di cAMP non più reclutato ma libero:<br />
la luce, nell’esempio dell’occhio, grazie alla presenza dei neurotrasmettitori e al funzionamento della sinapsi,<br />
impegna diversamente il cAMP lasciando inattiva la chinasi.<br />
Nell’Alzheimer si ha una demenza precoce, fisiologica verso i<br />
70-80 anni: le circonvoluzioni diminuiscono la loro ampiezza, a<br />
causa della morte degli elementi cellulari.<br />
Come si vede nell’immagine diverse zone hanno diverse<br />
entità di perdita di elementi: in particolare si notino<br />
l’ippocampo, abbastanza conservato (memorie), il nucleo<br />
di Meynert (completamente degenerato nell’Alzheimer),<br />
anche il locus coeruleus viene colpito: viene a mancare<br />
l’unica fonte di catecolammine del SNC, e le cellule di Betz,<br />
che risaltano particolarmente in quanto molto grosse e facili<br />
da studiare 15 .<br />
14 legato ai ritmi circadiani, l’alternarsi di giorno e notte.. attraverso il nucleo sovra chiasmatico.<br />
Osservando al microscopio<br />
elettronico la struttura dendritica,<br />
ci si accorge come siano<br />
composti da elementi filamentosi:<br />
neurotubuli e neurofilamenti<br />
che sono tenuti insieme in<br />
ordine alternato dalle proteine<br />
MAPP.<br />
15 i microelettrodi, per quanto “micro”, sicuramente non permettono lo studio di piccole entità cellulari, che<br />
evidentemente rimangono uccise da un elemento che dal loro punto di vista è troppo grande.<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 16
§<br />
Stereotassia e Neurochirurgia<br />
Con tecniche stereotassiche di immobilizzazione del cranio, si può studiare più approfonditamente questi<br />
meccanismi. P.es tramite un microelettrodo, portato fin in una zona particolare del cervello dell’animale, si<br />
può studiare cosa succede in dati neuroni nel momento in cui l’animale esegua un’azione come spingere un<br />
bottone che diventa verde (dietro ricompensa zuccherina: quando si ha la visione di un colore, passano 100ms prima<br />
dell’azione, l’accoppiamento elettromeccanico poi richiede 30ms.. Questo in un contesto si attenzione).<br />
La stereotassi nell’uomo è utile in neurochirurgia: il casco stereotassico viene posto in modo di essere<br />
allineato con determinati punti di repere: per avere i punti di riferimento, viene eseguita un’MRI con una<br />
copia non metallica del casco, ed il piano scelto è quello passante tra i meati acustici e il nasion (posto in<br />
mezzo agli occhi, a livello del seno frontale).<br />
In questo modo vado a millimetrare tutte le strutture cerebrali del soggetto, ed utilizzo le misure<br />
(elaborate in maniera computerizzata, in confronto con quelle stereotassiche classiche) per eseguire<br />
l’intervento col casco (intraoperatorio) d’acciaio e microalluminio, ove si trova un micromanipolatore, che<br />
eseguirà 4 fori nel cranio, e procederà ad inserire il microelettrodo all’interno.<br />
Individuato in maniera assolutamente precisa il punto scelto si può scendere con il microelettrodo: man<br />
mano che avviene la discesa si controllano le reazioni del paziente (formicolii, tremori..)…<br />
Esempio: eliminazione del NST (Nucleo Sub Talamico): quando ci si trova a c.a 5mm dal bersaglio si<br />
comincia a registrare :<br />
attività fasica, con incrementi e decrementi<br />
attività tonica, con scariche regolari<br />
finalmente nel NST si nota un’attività di scarica ad alta frequenza<br />
si prosegue oltre il NST per<br />
individuarne i limiti (SNr)<br />
Sicuri del punto in cui ci si trova, si cuoce il<br />
tessuto (p.es) neoplastico tramite il microelettrodo<br />
(conduce solo in punta).<br />
Nb: L’elettrocoagulazione del NST è una delle<br />
possibili terapie del morbo di Parkinson, la<br />
sua distruzione elimina queste cellule malate<br />
migliorando soprattutto la situazione legata ai<br />
tremori. E’ importante evitare di ledere<br />
eventuali fibre di passaggio all’interno del<br />
nucleo.<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 17
Il potenziale, gli Ioni, le Fibre<br />
§<br />
Il Sodio e la Na/K<br />
I neuroni come si sa sono eccitabili e polarizzati elettricamente (dai -90 delle purkinje ai -70 di altre<br />
cellule); le cariche e le variazioni di potenziale, sono date dalla perdita o alla acquisizione di cristalloidi: si<br />
tratta di atomi, ioni, elementi solubili quali Na + , K + , H + , Ca 2+ , Mg 2+ , Cl - , HCO3 - , dei quali solo alcuni sono<br />
rivolti all’attività elettrica a livello nervoso: c’è una compartimentalizzazione quindi attraverso la membrana<br />
cellulare, che è in grado di discriminare, e che vede lo spostamento di questi ioni tramite canali o pompe<br />
ATPasiche (Na + /K + , H + , Ca 2+ , H + /K + , HCO3 - ).<br />
La membrana viene ad essere selettivamente permeabile, cioè permette ad alcuni ioni piuttosto che ad altri<br />
di oltrepassarla, secondo un gradiente di concentrazione (legge di Fick) 16 .<br />
Il potenziale di membrana è calcolabile ovviamente tramite l’equazione di Nernst, che tiene conto della<br />
concentrazione degli ioni più importanti attraverso la membrana: infatti vi si tiene conto sia delle forze<br />
osmotiche che elettriche, in relazione alla concentrazione di uno ione da una parte e dall’altra della<br />
membrana.<br />
Questo permise di calcolare il potenziale a riposo prima di poterlo misurare con elettrodi: ovviamente questa<br />
misura però risultò imprecisa, a causa della presenza delle pompe attive, che provocano un accumulo<br />
intracellulare di sodio, così ché invece che -97mV se ne trovarono (p.es nei neuroni) -70mV. Questi valori<br />
generali sono straordinariamente conservati anche in forme di vita inferiori, assieme allo ione fondamentale<br />
Na + ; questo fa pensare ad un origine dall’ambiente salino marino. Dal momento che il Mg 2+ è bivalente, l’H +<br />
e l’HCO3 - sono coinvolti nell’equilibrio A/B, e così via, sembra che utilizzare Na + per la regolazione elettrica<br />
sia stato un passo obbligato.<br />
Nb : Il potenziale elettrico è creato da un fenomeno passivo (effetto Gibbs Donnan) e mantenuto da uno<br />
attivo (Na/K ATPasi).<br />
Una membrana che perda il suo<br />
potenziale, è di una cellula morta.<br />
Ricordiamo che<br />
canale ⇒ passaggio idrofilico<br />
attraverso cui possono<br />
trovare passaggio gli ioni<br />
pompa ⇒ lega specificamente un<br />
elemento, e può controllare<br />
la quantità che passa la<br />
membrana in un certo tempo<br />
Il fatto di possedere gate, porte<br />
ioniche “chiudibili”, dona un<br />
controllo enorme sul movimento, sul flusso di ioni. Questo da luogo a fenomeni :<br />
• capacitativi: la capacità di aprire la porta nella voltaggio dipendenza, grazie all’accumulo di cariche<br />
ai due lati e la presenza di AA carichi nella struttura del canale<br />
• resistivi: il passaggio di ioni dovuto alle diverse forze descritte dall’equazione di Nernst<br />
K + e Cl - sono circa in equilibrio di Nernst, mentre l’Na + è proprio sbilanciato: tende solo che ad entrare, sia<br />
osmoticamente che elettricamente. Secondo Nernst il punto di equilibrio dell’Na + sarebbe a +67mV<br />
all’interno delle cellule : questo è verificabile tramite voltage clamp e radioisotopi: clampando la cellula a<br />
+67 mV, il sodio radioattivo non penetra più nella cellula.<br />
16 la selettività dei canali si basa sul concetto dell’idratazione: uno ione si idrata in maniera inversamente<br />
proporzionale al suo peso atomico, per cui un Na + ha una dimensione diversa da un Ca 2+ . Si ricorda che la struttura<br />
dell’acqua la rende un elemento dipolare: viene quindi attratta da particelle cariche<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 18
Per mantenere questo gradiente, le pompe Na/K vanno a bruciare c.a 1/3 dell’energia totale delle cellule. Il<br />
mantenimento del potenziale quindi favorisce l’ingresso di substrati a livello intestinale e renale, e il<br />
funzionamento di una miriade di pompe e trasportatori secondari, oltre che impedire la lisi della cellula per<br />
fattori osmotici.<br />
La Na/k è formata da 1021 AA (subunità α), con<br />
una attività di c.a 10’000 cicli/s, maneggiando<br />
3Na + e 2K + attraverso le subunità α e β, dove la<br />
prima, più importante, ha origini ancestrali<br />
batteriche come semplice pompa al K + o al Ca 2+ ,<br />
dove si ritrovano spezzoni peptidici identici<br />
proprio a queste due pompe. Si ricorda che la sua<br />
regolazione è direttamente proporzionale alla<br />
quantità di cAMP.<br />
L’Oubain, o glicoside cardiaco, è utilizzato nelle<br />
cellule cardiache, bloccando la Na/K (con una<br />
certa misura: dosaggio !!), provoca l’inversione<br />
della Ca/Na ⇒ [Ca 2+ ]cell↑ ⇒ contrattilità ↑<br />
L’indagine sulle modalità di funzionamento della<br />
pompa sono state effettuate anche grazie proprio al sito di legame di questa molecola.<br />
Canali Na & K<br />
§<br />
Canali Voltaggio dipendenti<br />
Quello al Sodio (Na + ) è probabilmente il più studiato; La glicoproteina appare infatti formata da<br />
quattro domini transmembrana simili tra loro, contrassegnati da numeri romani, disposti<br />
circolarmente a formare un poro: il IV dominio ha una forte carica positiva, e il suo legame con il<br />
III è implicato con sua funzione voltaggio dipendente. Sono tornati utili al suo studio…<br />
1) Veleni ⇒ quello del pesce palla, la Tetradotossina (TTX), marcata con sostanze fluorescenti<br />
2) Anestetici locali (LA) ⇒ p.es la xilocaina ad uso odontoiatrico, in grado di penetrare fino ai canali<br />
tanto più piccola è la fibra 17 , una volta nel canale bloccherà il flusso ionico, nonostante l’apertura<br />
della porta avvenga.<br />
Quindi questi studi hanno<br />
sottolineato la differenza tra<br />
l’apertura della porta, e il<br />
flusso ionico, tra il fenomeno<br />
capacitativo e il fenomeno<br />
della conduttanza, che<br />
determina l’apertura: in altre<br />
parole, allo stato aperto e<br />
chiuso, si aggiunge quello<br />
inattivato. Questi tre momenti<br />
funzionali sono tipici di molti<br />
altri canali.<br />
17 infatti la sensibilità vibratoria, essendo legata a fibre con ∅ maggiore, in genere rimane: si sente l’azione del trapano,<br />
ma non il dolore.<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 19
L’immagine a lato () mostra le reazioni<br />
di un canale di membrana all’Na e al K,<br />
dove dall’alto al basso vediamo l’onda<br />
quadra applcata sulla membrana dallo<br />
strumento, la somma delle correnti degli<br />
ioni attraverso la membrana, e le correnti<br />
nei singoli canali. Si notano:<br />
1) fenomeni di adattamento (Na):<br />
mantenendo l’onda quadra (cioè una<br />
corrente in uscita depolarizzante),<br />
inizialmente s’instaura una corrente in<br />
entrata di ioni Na + , dopo un po’ invece<br />
non ho più risposta: stato inattivato.<br />
2) tutto o nulla: nella natura intima del<br />
tessuto nervoso e dei singoli canali<br />
esiste sempre questo fenomeno, per cui lo stato inattivato è molto simile al chiuso; da un punto di<br />
vista dello funzionale, identico, ragione per cui nei singoli canali si registrano onde quadre.<br />
3) rettificazione ritardata (K): la gK (conduzione al K) infatti si attiva con leggero ritardo, ma sebbene<br />
presenti continue oscillazioni (come si nota nel diagramma), alla fine non si inattiva col<br />
mantenimento della depolarizzazione, e la sua apertura si aggira sulla durata media di 5ms.<br />
Nel plateau dei cardiomiociti ciò è ulteriormente esasperato (200ms), in quanto calcio impedisce<br />
l’ingresso del K.<br />
Canali Ca<br />
Il Calcio è molto poco presente intracellularmente,<br />
e come sappiamo ha<br />
compiti di secondo messaggero.<br />
Anche in questo caso abbiamo una<br />
cinetica che vede 3 stati, ed<br />
un’oscillazione tale da determinare<br />
un’apertura a gruppi.<br />
Alla base il tracciato della corrente<br />
totale.<br />
Iniettando adrenalina 18 ⇒ iCa 2+ ↑<br />
ha quindi un effetto indiretto<br />
metabotropico con apertura del<br />
canale che avviene dall’interno.<br />
Esistono in ogni caso diversi tipi di<br />
canali al calcio, alcuni più veloci,<br />
altri più lenti, quello che è sicuro è<br />
che subisce inattivazione (cfr.<br />
immagine..), ma sicuramente più<br />
lentamente di quello al sodio.<br />
⇒ fenomeni rapidi sodio<br />
⇒ fenomeni a lungo termine (memoria ad es) o periferici (soprattutto nei dendriti) calcio<br />
18 L’esperimento è condotto su cardiomiociti: l’ormone agirà su recettori β1 cAMP dept. Si tratta di un meccanismo<br />
di neuro modulazione che vede anche il coinvolgimento di una G-protein. L’ACh al contrario agisce su recettori<br />
M2 (sempre a livello cardiaco), che provocano l’apertura di canali al K inward rectifier ⇒ rallentamento peacemaker<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 20
Sono importanti i canali al Ca 2+<br />
HVA (High Voltage Activated): si attivano in seguito a depolarizzazione dell’ordine di -20mv, nei<br />
cardiomiociti, nei vasi coronarici, o nei dendriti dei neuroni dove si hanno depolarizzazioni ad<br />
opera del calcio, su stimoli quali:<br />
ingresso Na +<br />
fuoriuscita Cl -<br />
LVA (Low VA): attivati a basso voltaggio (-60/-40mV), sono particolarmente efficaci se si parte da<br />
una iperpolarizzazione, e possono rappresentare una base per arrivare all’apertura di altri<br />
canali, come quelli sodici, che richiedono maggiori depolarizzazioni.<br />
Sembrerebbero coinvolti, a livello del SNC con le scariche di tipo ciclico, burnst...<br />
Anche a livello encefalico infatti il calcio dà luogo a fenomeni di<br />
eccitazione ritmica simile a quelli presenti a livello del muscolo<br />
cardiaco, soprattutto a livello talamico nel caso di tremori, o durante<br />
il sonno, dove gran parte dei neuroni talamici (come si nota in<br />
animali cui venga inoculato uretano, immagine ) passano da un<br />
pattern di tipo tonico (di origine sodica) ad un comportamento<br />
oscillante (di origine calciogena:<br />
Si è abbastanza certi che questo tipo di scariche preveda tre correnti:<br />
a) depolarizzante lenta ⇒ canali Ca 2+ LVA: si tratta infatti di canali aperti anche a potenziali<br />
negativi, che si manterrebbero aperti anche durante la fase di spikes<br />
ravvicinati a causa della loro dinamica lenta (non fanno a tempo a chiudersi)<br />
b) spikes ⇒ di origine forse sodica<br />
c) ripolarizzazione ⇒ canali al K, Ca 2+ dept: man mano che gli spikes di un burst vanno avanti si<br />
accumula calcio intracellulare (LVA), fino a che si aprono i canali al K…<br />
sappiamo che questo ione tende ad uscire, ri-polarizzando la cellula<br />
(meno cariche ⊕ all’interno)<br />
Da un punto di vista dell’evoluzione si è abbastanza sicuri che il primo canale ad essere mai stato prodotto<br />
fosse quello al potassio, ione fondamentale per controllare il potenziale e quindi iper o de - polarizzare la<br />
membrana. Segue quello al calcio (il meccanismo Ca-cAMP dipendente è molto antico) e tutti gli altri canali<br />
sembrano discendere da quest’ultimo. Da notare che il canale che si trova negli assoni è diverso da quello<br />
primordiale. Un altro ancora è il canale al K Ca-dept, che troviamo nei cardiomiociti.<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 21
§<br />
la Membrana come un Circuito<br />
La natura ionica (non elettronica) dell’energia biologica dona una caratteristica<br />
fondamentale a questi sistemi: in soluzione gli ioni seguono la direzione<br />
convenzionale 19 .<br />
La membrana nel suo complesso può essere sintetizzata in un circuito :<br />
• membrana bilayer = condensatore 20<br />
Le membrane sono come sappiamo bi laminari, ed in questo risiede la loro capacità di comportarsi<br />
come un condensatore, impedendo per certi versi il passaggio delle cariche attraverso essa e<br />
provocandone un accumulo a livello superficiale (“correnti di capacitanza”).<br />
• canali ionici = resistenze<br />
Si tratta appunto della resistenza al flusso ionico delle cariche: in primo luogo, per avere passaggio<br />
di cariche, bisogna che il canale sia effettivamente aperto;<br />
in un secondo momento si può poi avere il passaggio delle cariche.<br />
Questi due elementi sono interdipendenti: quando la membrana è attraversata da corrente si carica,<br />
proprio come un condensatore: una faccia della membrana diventa positiva, l’altra è negativa, perché il<br />
potassio ancora non riesce ad attraversarla, e si accumula, generando cariche positive in corrispondenza<br />
dell’anodo, a livello superficiale della membrana.<br />
I canali volt dept quindi funzionano grazie ai fenomeni capacitativi della membrana, in grado di<br />
separare per un certo tempo ai suoi due lati le cariche negative e positive.<br />
• stimolo / overshoot = generatore<br />
L’overshoot genera un anodo (corrente entrante): la zona subito avanti, ancora a -70mV, vede<br />
infatti l’instaurarsi di una differenza di potenziale (costituendo il catodo). Quindi ho il generarsi di<br />
un dipolo, tra le zone depolarizzate, e le zone ancora polarizzate. L’overshoot, il potenziale<br />
d’azione, diventa lui stesso il generatore della differenza di potenziale, consentendo la<br />
propagazione. Questo bipolo attira quindi K + a livello del catodo, che a sua volta attira il Cl - sul lato<br />
esterno, azzerando la carica totale e lasciando l’Na + libero di migrare verso l’anodo, che va<br />
accumulando cariche ⊕ all’esterno della fibra.<br />
Il campo elettrico è un concetto fondamentale in questo contesto:<br />
è proprio questo tipo di fenomeno, la<br />
generazione di un campo che provoca<br />
la modificazione degli elementi carichi<br />
trans membrana, in virtù del micro<br />
dipolo che viene a costituirsi quando<br />
una eccitazione scaturisce dalla<br />
periferia e si porta al soma.<br />
19 Normalmente infatti la direzione convenzionale di una corrente è opposta a quella effettiva degli elettroni: i cationi<br />
invece, differentemente dagli anioni, circoleranno nella direzione convenzionale, dal ⊕ verso il .<br />
20 Un condensatore è formato da due conduttori isolati, definiti piatti o armature del condensatore, che viene definito<br />
carico nel momento in cui i suoi piatti possiedano cariche uguali ed opposte, così che quella totale sia zero. Questo<br />
accumulo di carica q provoca una differenza di potenziale ΔV tale che q = C⋅ΔV dove C = capacità dipende dalle<br />
caratteristiche fisico-geometriche del condensatore. (Fondamenti di Fisica, D.Halliday, R.Resnik, J.Walker, 5° ed, Zanichelli © 2001)<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 22
§<br />
Conduzione Passiva: un fenomeno locale<br />
Le membrane non sono grandemente isolate, e sono in grado di condurre passivamente (come un materiale<br />
conduttore passivo, un filo di rame…) un segnale a 4mm di distanza: sembra poco, ma si tratta di 4000µm:<br />
localmente è una distanza ottima per creare potenziali locali elettrotonici, modificazioni di eccitabilità<br />
locali, che caratterizzano le sinapsi neuromuscolari o interneuronali, l’eccitabilità dei recettori, la natura<br />
dell’EEG …<br />
La conduzione si mantiene passiva se la depolarizzazione a livello del catodo non supera la soglia per<br />
l’apertura dei canali dell’Na + , caso in cui si passerebbe alla conduzione attiva (potenziale d’azione):<br />
il primo è un fenomeno puramente fisico, che riguarda canali comunque aperti, il secondo è di natura<br />
squisitamente biologica: la conduzione passiva è rappresentata non già da uno spike poco appuntito, sotto la<br />
soglia, ma da una parziale depolarizzazione, che arrivati appena sotto<br />
alla soglia, raggiunge una distanza, dal punto di applicazione, di 4mm<br />
(che va a definire la costante di spazio, cfr sotto), questa zona di 4 mm<br />
sarà esponenzialmente più reattiva quanto più ci si avvicina al punto<br />
d’applicazione dell’ellettrotono.<br />
τ : costante di tempo della membrana<br />
è legata al fatto che applicando un anodo e un catodo ad<br />
una membrana, occorre del tempo perché questa si<br />
carichi: è dovuta a fenomeni capacitativi della<br />
membrana.<br />
⇒ τ ∝ 1/eccitabilità<br />
λ : costante di spazio<br />
è legata alla diffusione passiva, cioè fino a che distanza viene trasmesso l’elettrotono:<br />
ovviamente poi influenzerà anche la velocità dell’evento biologico attivo di trasmissione.<br />
Questo concetto è strettamente collegato con la proporzionalità inversa che lega la<br />
dimensione di un neurone e la sua eccitabilità. In pratica, applicando un elettrotono in un<br />
punto della membrana, il turbamento del potenziale di riposo si espanderà dal punto di<br />
applicazione dell’elettrotono fino alla periferia, in modo che arrivati in prossimità della soglia<br />
limite tra il fenomeno passivo e il potenziale d’azione, l’area interessata sarà di 4mm, e l’entità<br />
della depolarizzazione aumenterà esponenzialmente avvicinandosi verso l’elettrodo.<br />
§<br />
Potenziale d’Azione<br />
Uno stimolo può trasformare il potenziale di riposo in un potenziale d’azione, che risulta essere:<br />
un evento digitale standard, che va a definire quindi un codice binario<br />
uno spike, una punta: correlato grafico della variazione brusca e successiva della conduttanza a<br />
sodio e potassio che si propaga lungo la fibra nervosa ad una velocità che può raggiungere i 120m/s.<br />
un anodo viaggiante, come un generatore che si sposta lungo la fibra, generando dipoli al livello del<br />
“circuito membrana”, un po’ come un elettrotono, ma che arriva alla soglia di attivare i canali di<br />
membrana<br />
Il sistema di registrazione testimonia una variazione di 1m, con un overshoot: il<br />
potenziale cioè si ribalta oltre lo zero. L’unico ione in grado di dare questo effetto è<br />
il sodio (fenomeno confermato da esperimenti con isotopi radioattivi), in quanto<br />
risulta attratto all’interno da entrambe le forze della formula di Nernst : sia osmotica<br />
che elettrica.<br />
Si ha quindi l’apertura dei suoi canali e l’ingresso ingente di ioni, che prosegue fino<br />
a +35mV: a questo punto avviene l’inattivazione della conduttanza all’Na:<br />
a) meccanismi voltaggio dipendenti che chiudono i canali<br />
b) il potassio esce (di nuovo, verificato con isotopi) secondo gradiente, non più trattenuto dal potenziale<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 23
Facendo riferimento alla figura a lato () si nota<br />
l’andamento delle conduttanze (gK + , gNa + ).<br />
L’apertura del canale all’Na + (gNa↑) dura c.a 0,5ms 21 ,<br />
dopodiché si ha la sua chiusura, mentre i canali al potassio<br />
si aprono e rimangono aperti più a lungo (gK↑)<br />
⇒ ripolarizzazione, fino ad arrivare ad una<br />
“iperpolarizzazione postuma”, durante la quale la cellula<br />
non è in grado di generare un nuovo spike:<br />
• uni direzionalità della propagazione (lo stimolo<br />
non può tornare indietro)<br />
• frequenze di scarica: che teoricamente potrebbero<br />
raggiungere i 1000 Hz, in questo modo si<br />
attestano massimo a 300Hz<br />
I canali all’Na e al K hanno dinamiche cinetiche diverse, nel momento in<br />
cui quelli al K hanno una apertura più lenta, ma più duratura, inoltre la glia<br />
ha tra le sue funzioni quella di restituire il potassio ai neuroni (in seguito al<br />
potenziale d’azione): in questo modo tramite l’omeostasi del potassio ha<br />
un controllo sulla ripolarizzazione e sull’eccitabilità dei neuroni.<br />
E’ possibile misurare e classificare le correnti<br />
legate al potenziale d’azione mediante il controllo<br />
delle correnti ioniche: si tratta di nA. Tramite<br />
bloccanti dei canali:<br />
• tetraetilammonio o TEA<br />
• tetradotoxina o TTX<br />
si è potuto discernere tra le correnti ioniche misurate:<br />
TTX ⇒ scompare la prima fase, che quindi era dovuta<br />
all’Na (cioè allo ione il cui canale viene<br />
ostruito dalla TTX )<br />
TEA ⇒ scompare la seconda fase della corrente,<br />
dovuta evidentemente al K.<br />
Con la tecnica del patch clamp (immagine ) si è potuto misurare addirittura la<br />
corrente (pAmpere 22 ) attraverso il singolo canale: questa rappresenta una evoluzione<br />
degli anni ’90 del voltage clamp (anni ’50), dove si può “risucchiare” una porzione di<br />
membrana con una pipetta (1µm ∅ c.a), e studiare le correnti entro i canali (o il canale)<br />
in quella porzione, oppure rompere la membrana e controllare il voltaggio interno<br />
(come in un patch clamp).<br />
Grazie agli esperimenti col patch clamp (oltre che con quelli mediante tossine) si è associato definitivamente<br />
il ruolo dei canali di membrana nel determinare le conduttanze della membrana a specifici ioni.<br />
21 Bloccando infatti sperimentalmente il canale all’Na (in posizione aperta) lo ione fluisce fino ad arrivare al suo punto<br />
isoelettrico : +65mV, mentre fisiologicamente i canali si richiudono già a +30mV.<br />
22 nano : 10 -9 ; pico : 10 -12<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 24
Nell’immagine si nota un’assone (nello specifico è<br />
gigante: di calamaro). Penetrandovi si registra una<br />
carica negativa, mentre al suo esterno la carica è 0<br />
(“penetrazione nell’assone”).<br />
L’intervallo tra lo stimolo (S) e il potenziale è la<br />
latenza, inversamente proporzionale all’eccitabilità<br />
del tessuto.<br />
Come è già stato detto, gli spikes sono dovuti a ioni positivi:<br />
Il gate si apre quando la corrente è in uscita<br />
(cataelettrotono, opposto all’anaelettrotono, che<br />
rappresenterebbe un’inibizione 23 ). Raggiunta una certa<br />
soglia, si arriva ad un cataelettrotono di una tale intensità da<br />
permettere l’apertura del canale e far fluire il sodio, un<br />
fenomeno biologico attivo. Si nota a lato () la reazione di<br />
una membrana ad una serie di stimoli: alle onde quadre<br />
risponde con una certa lentezza, dovuta a τ (costante di<br />
tempo: § conduzione passiva), prima con iperpolarizzazioni<br />
(E.), poi con due depolarizzazioni successive (U.), che<br />
andandosi a sommare causano un potenziale d’azione.<br />
• cuore (purkinje) / muscolatura liscia ⇒ Ca 2<br />
• resto dell’organismo ⇒ Na + ;<br />
• Il K + invece è deputato alla ripolarizzazione: gK↓ 24 ⇒ iK (in uscita)↓ ⇒ ⊕ eccitabilità<br />
lunghezza d’onda (λ) del potenziale d’azione = segmento di assone coinvolto:<br />
• fronte Na-dept<br />
• coda K-dept<br />
Può trattarsi di tratti anche di 5cm ! Questa coda iperpolarizzata impedisce al potenziale di retrocedere.<br />
I flussi ionici a livello della fronte del potenziale sono favoriti dall’aumentata permeabilità della<br />
membrana dovuta al potenziale, che crea una sorta di “shock” permeabilizzante la membrana, che<br />
favorisce il procedere autonomo dello stimolo.<br />
⇒ conduzione indifferente: dell’assone stimolato al centro: partono due spikes nelle due direzioni. Non<br />
avviene fisiologicamente<br />
⇒ conduzione ortodromica: nel caso si vada dal soma alla periferia. L’unica fisiologica.<br />
⇒ conduzione antidromica: sarà in senso inverso, ma fisiologicamente non avverrà mai<br />
§<br />
Mielina e Nodi di Ranvier<br />
Questi fenomeni sono legati ai nodi di Ranvier: la conduzione è<br />
più veloce perché è saltatoria (la depolarizzazione avviene a<br />
livello dei nodi di Ranvier). La fessura della mielina si aggira sui<br />
100µm massimo. In queste sedi si ha la formazione di un dipolo,<br />
dove le due polarità sono localizzate ai due lati della cellula di<br />
schwann, tra due nodi successivi.<br />
23 come quando l’ACh si lega agli M2, il K + esce, e la cellula si iperpolarizza<br />
24 gK : esprimibile in Siemens, anche se la si può trovare sui testi come “moh”, l’inverso di “hom”.<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 25
Nei nodi si ritrova una densità di canali particolarmente alta, questi vanno infatti raccogliendosi in<br />
corrispondenza di questi punti durante lo sviluppo, secondo il concetto di plasticità dei nodi di Ranvier, che<br />
sembrerebbe indotta proprio dalle cellule di schwann:<br />
- fibra originaria: 20 canali/µm 2<br />
- fibra a termine (nel nodo): 2000 canali/µm 2<br />
Si sa che la costante di tempo τ = R ⋅ C<br />
• C ⇒ dipende dalla la guaina mielinica (spessore↑ ⇒ C↓)<br />
• R ⇒ dipende dallo spessore della fibre ( ∅↑ ⇒ R↓)<br />
in sostanza le fibre mieliniche sono più eccitabili, si ha maggior spessore (R↓) e guaine spesse (C↓) e<br />
quindi basse costanti di tempo (τ).<br />
Nelle fibre mielinizzate il diametro può aumentare solo grazie all’aumento di asso plasma<br />
⇒ resistenza longitudinale ↓<br />
La costante di Hursh dimostra che…<br />
basta moltiplicare la costante di 6m/s per le fibre mieliniche, e 2m/s per le amieliniche<br />
per ogni µm di ∅ per ottenere la velocità di conduzione 25 ⇒ non diminuisce la capacità<br />
(C), ma la resistenza trasversale (r).<br />
In pratica il rapporto tra ∅ e velocità è diretto, può essere rappresentato da una retta con una inclinazione<br />
diversa per le fibre mieliniche ed amieliniche (alla base del 6 e del 2).<br />
Le cellule di Schwann in periferia sono indipendenti (ricordiamo che gli oligodendrociti centrali super<br />
avvolgono più elementi nervosi), questo fa si che nel momento in cui venga tranciato un nervo periferico<br />
(p.es durante un’operazione), questi faranno da guida alla fibra in via di rigenerazione (evidentemente il<br />
troncone di assone a valle della lesione andrà degenerando, il troncone collegato al soma sarà in caso in<br />
grado di andare in contro a crescita e rigenerazione. Questo non avverrà nel SNC, per esempio nel midollo,<br />
dove in seguito alla lesione non si potrà avere in nessun caso rigenerazione, in quanto gli oligodendrociti non<br />
comporranno quella specie di “filo d’Arianna”.<br />
§<br />
Classificazione delle Fibre<br />
Le fibre vanno a distinguersi secondo diverse modalità di classificazione; Lloyd individuò 4 classi (I-IV),<br />
mentre Erlanger e Gasser tre classi A, B, C, dove la prima contiene le sottoclassi α β γ δ :<br />
25 tornano i conti, se si considera che il max ∅ è di c.a 20µm per le mieliniche : 6m/s ⋅ 20µm = 120m/s, che sappiamo<br />
essere la velocità di conduzione massima. Al contrario le amieliniche in genere conducono a 10m/s = 2m/s ⋅ 5µm<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 26
Lloyd ⇒ Lavorava a livello anatomico : prendeva le radici dorsali, le sezionava e le catalogava: si accorse<br />
che era possibile individuare quattro “picchi” di frequenza, corrispondenti alle sue classi :<br />
• Ia ⇒ fusi neuromuscolari<br />
• Ib ⇒ organi muscolo tendinei<br />
⇒ Aα<br />
• II ⇒ meccanocettori fini (cutanei) ⇒ Aβ<br />
• III ⇒ sens. tattile grossolana<br />
o dolorifica puntiforme<br />
o termica<br />
• IV ⇒ sensibilità<br />
o dolorifica<br />
o termica<br />
o al prurito<br />
o tattile grossolana<br />
⇒ Aδ<br />
⇒ C (amieleiniche)<br />
Erlanger & Gasser ⇒ Lavoravano a livello fisiologico, stimolando<br />
attraverso un nervo (lo sciatico per esempio) fibre di diverso diametro :<br />
notarono infatti che<br />
1) allontanandosi tra stimolazione (S) e registrazione (mm: 25,<br />
50, 75…) aumentava la latenza, dovuta al tempo impiegato<br />
dall’impulso a percorrere la fibra<br />
2) aumentando ancora la distanza tra Sorgente e Registrazione<br />
apparivano oltre allo spike principale, anche onde successive<br />
(α,β,γ,δ…) che evidentemente erano condotte da fibre con ∅<br />
minore e quindi con velocità di conduzioni decrescenti<br />
Questi, lavorando funzionalmente, individuarono gruppi particolari di<br />
fibre pregangliari.<br />
gruppo A: del SN di relazione: Si dividono in Aα (sensibilità epicritica e motoneuroni), Aβ …<br />
gruppo B: pur essendo mieliniche conducono più lentamente.. (>3µm ∅)<br />
⇒ pregangliari bianche (vago, pelvico, splancnici 26 )<br />
gruppo C: (IV Lloyd) SNA & sensitive post gangliari<br />
(p.es le fibre simpatiche che uscendo dai gangli prevertebrali come post-g si uniscono al<br />
nervo spinale e si portano perifericamente all’organo)<br />
Nb: vantaggi costituiti da avere le fibre dolorifiche caratterizzate da un minor diametro:<br />
a) ernia del disco: si ha uno stimolo compressivo, e in questa sede vengono inibite prima le fibre di<br />
grosso calibro: quelle dolorifiche quindi possono ancora transitare, mettendoci “in<br />
guardia”.<br />
b) anestesia: le fibre dolorifiche sono facilmente infiltrate dagli anestetici locali, proprio per via del<br />
minor calibro<br />
26 I nervi splancnici sono quei rami comunicanti bianchi molto lunghi in grado di servire di fibre pregangliari non i<br />
gangli della catena laterale, ma direttamente l’organo interessato, come nel caso della midollare del surrene: vi<br />
giungono fibre simpatiche pre-g e quindi ACh-ergiche in grado di stimolare in via diretta il rilascio di E/NE<br />
§<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 27
Canali a Porta Chimica<br />
Abbiamo visto quindi i canali voltaggio dipendenti, ancora in Fisio I quelli stretch-dipendeti, come<br />
nell’effetto Bayliss (nel caso del Ca 2+ ). In quelli a porta chimica in particolare, l’apertura può essere:<br />
Metabotropica o indiretta ⇒ delay (qualche ms), con effetti persistenti. Questi tipi di stimoli<br />
possono derivare dall’interno come dall’esterno, ed utilizzare<br />
messaggeri (come il Ca 2+ ) secondari, terziari… lo stesso calcio in<br />
un meccanismo può essere messaggero secondario, in un altro<br />
terziario (come quando si lega a calmoduline) e così via.<br />
In particolare il calcio può essere responsabile della memoria:<br />
o modificazione di proteine<br />
o modificazione dell’espressione genica 27<br />
Ionotropica o diretta, dall’esterno ⇒ immediato, fulmineo, rapido (ACh & recettori nicotinici)<br />
Distinguo quindi due eventi diversi :<br />
Neurotrasmissione: apertura dall’esterno, diretta, ionotropica (ACh su recettori nicotinici)<br />
Neuromodulazione: si parla di un’apertura dall’interno, metabotropica, indiretta<br />
(ACh su recettori muscarinici, adrenalina su β1…)<br />
Canale nicotinico<br />
La Ach ha due tipi di mediatori, due tipi di canali, tra cui il nicotinico, che è appunto a porta chimica.<br />
Presenta due subunità α esposte esternamente con i recettori alla nicotina, poi ci sono la β, γ, δ.<br />
Nb: la nicotina…<br />
1) è termolabile (si libera infatti sulla punta della sigaretta accesa)<br />
2) essendo liposolubile attraversa la barriera alveolo-capillare, e la BBB<br />
3) può legarsi al recettore nicotinico. Non è fisiologico, ma ne ha determinato il nome…<br />
Questo canale si può presentare sotto due forme<br />
• nervoso: SNC, molto presente. Si tratta ovviamente di recettori colinergici.<br />
• muscolare: (sinapsi neuromuscolare) ricordiamo solo che la subunità α è quella cui si lega la Ach:<br />
due ACh provocano l’apertura.<br />
L’apertura è simultanea ai due lati, così che il K + si<br />
sposta all’esterno, l’Na + all’interno, con un rapporto<br />
di 1:2 (l’Na è come al solito spinto da un doppio<br />
gradiente). Si ha una permeabilità contemporanea<br />
per Na e K, al contrario che nel potenziale<br />
d’azione. Questo provoca una parziale<br />
depolarizzazione, non esplosiva, secondo un<br />
fenomeno detto di potenziale di placca, che si<br />
trasmette quindi passivamente a 4mm.<br />
MIR (Main Immunogenic Region) ⇒ è la porzione, la sequenza AAcidica alla quale si legano gli Ab nel<br />
caso di una miastenia gravis, una patologia autoimmune contro le placche neuromuscolari. La terapia<br />
(palliativa) prevede stigmine, anticolesterasici: bloccano la degradazione della ACh potenzio le sinapsi.<br />
Sinapsi<br />
Sono il punto di contatto funzionale dei neuroni dove avviene la trasmissione del segnale. Concettualmente<br />
furono introdotte da Sherrington nel secolo scorso per indicare un rapporto di contiguità tra neuroni.<br />
27 tramite CAM, Calmoduline, le MAP, KAM.<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 28
§<br />
sinapsi elettriche<br />
Si connettono tra loro tramite proteine chiamate connessoni, presentano uno spazio sinaptico di 50Å 28<br />
(250Å quelle chimiche). Sono estremamente rapide: non dipendono da un fenomeno di trasduzione<br />
chemo-elettrica (dove si passa da un segnale digitale, ad uno analogico/chimico, a uno digitale).<br />
Sono stereotipate: non prevedono rielaborazioni, non sono plastiche. Sta proprio nel passaggio analogico,<br />
la potenza della sinapsi chimica, la sua plasticità, la sua capacità di trasformare la risposta da un impulso 0/1<br />
in un “forse”. La sinapsi elettrica invece ha una risposta di tipo “go-no go”.<br />
Le GAP junctions in particolare hanno funzioni sincronizzanti.<br />
Il nucleo soprachiasmatico vede una sincronizzazione mediata da questo tipo di giunzioni, p.es, in relazione<br />
ai ritmi circadiani, essendo in collegamento con l’ipotalamo, ha quindi funzioni regolatorie nei livelli<br />
ormonali.<br />
asso dendritiche<br />
§<br />
sinapsi chimiche<br />
asso assoniche : una collaterale assonica fa sinapsi con un altro assone: sono la base strutturale<br />
dell’inibizione pre sinaptica<br />
asso somatiche<br />
somato somatiche & dendro dendritiche ⇒ avrebbero compiti di sincronizzazione, similmente<br />
alle sinapsi elettriche.<br />
l’elemento presinaptico è caratterizzato da mitocondri e vescicole (troviamo da 1000 a 10000 molecole):<br />
o chiare e rotonde ⇒ ACh<br />
o chiare e ovali ⇒ GABA<br />
o scure ⇒ ammine biogene (indistinguibili tra serotonine/NE/Dopamin-ergiche)<br />
L’esocitosi avviene sulla base di moti Browniani come “microsecrezioni spontanee”, quando poi si ha il<br />
potenziale d’azione ciò aumenta esponenzialmente: si ha una amplificazione del fenomeno.<br />
Ovviamente a livello quantitativo questo fenomeno è esacerbato dal calore, dalla quantità di vescicole,<br />
fattori considerati dalle leggi del caso e della termodinamica. Quantitativamente, il potenziale d’azione<br />
richiede la mobilitazione di c.a 100 vescicole, che ovviamente possono vedere una sommazione: in<br />
particolare le microsecrezioni spontanee ne forniscono 5, il potenziale 95. Questo è in grado di trasformare<br />
fenomeni digitalici come i potenziali d’azione (0/1) in fenomeni analogici.<br />
Spine: apprendimento e memoria<br />
Le spine dendritiche, come si è già detto sono state associate a funzioni mnemoniche, suggerite<br />
dalla loro degenerazione nell’Alzheimer.<br />
L’apprendimento e la memoria sono sicuramente collegati a questo<br />
dualismo tra info elettrica e chimica, dove quella chimica, legata alle<br />
spine dendritiche, al calcio, ha la possibilità di immagazzinare, di<br />
rendere qualitativo, analogico, il segnale; Il calcio poi, è stato detto, è<br />
alla base degli spikes a livello dendritico, proprio nelle regioni in cui<br />
troviamo le spine: troppo calcio, troppe spine, possono<br />
essere associate a convulsioni, epilessia, mentre si<br />
nota un mancato sviluppo in aree visive di topi<br />
mantenuti al buio.<br />
Ora, si è visto come stimolando l’ippocampo<br />
mediante stimoli elettrici tetanici, ripetuti (Long Term Potentiation) si ha potenziamento e neoformazione<br />
di spine dendritiche, con un potenziamento della trasmissione (dovuto sia all’aumento della superficie della<br />
spina, sia ad un aumento del loro numero).<br />
28 1 Å = 1x10 -10 metri = 0,1nm<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 29
Quindi anche gli stimoli del mondo esterno, si pensa possano indurre aumenti numerici e di dimensioni,<br />
come si nota nella neuro genesi, dove effetti chemio tropici avvengono tra assoni e spine, quest’ultime in<br />
particolare mostrano un attività filopodiche.<br />
Trasporto assonico<br />
I neuromediatori si formano comunemente nel soma 29 : lo stesso neurone in genere produce sempre<br />
lo stesso neurotrasmettitore tutta la vita (principio di Dale), però soprattutto se si parla di<br />
produzione di ammine biogene (E,NE,5OHTrp) questo è stato in parte smentito. Infatti come ben si<br />
sa la via che dalla tirosina porta alla adrenalina passa anche per la dopamina, ma anche il triptofano<br />
che ha funzioni di per se, può essere rielaborato a serotonina.<br />
Comunque è chiaro come avvenga un trasporto, che è di natura bidirezionale :<br />
• anterogrado ⇒ chinesina<br />
• retrogrado ⇒ dineina<br />
Una volta eseguita l’esocitosi, la struttura proteica, le sinapsine, vengono riportate nel soma e<br />
riutilizzate; Le sinapsine sembrerebbero coinvolte nella regolazione del numero di vescicole<br />
coinvolte nell’esocitosi: ancorerebbero le vescicole al citoscheletro, venendo inattivate in seguito<br />
a fosforilazione ad opera dei complessi Ca-calmodulina (che si formano in seguito a [Ca 2+ ]↑,<br />
durante il potenziale d’azione a livello dendritico 30 ).<br />
Il trasporto (tramite dineine e chinesina), sfrutta una piccola differenza di potenziale (pochi mV)<br />
tra soma () e terminale (⊕), anche se poi ovviamente il trasporto effettivo è sempre ATP dept<br />
su neurotubuli, strutture dell’ordine di 20nm, contenenti la tubulina (55kD), formata da dimeri<br />
dipolari, a carica alternata.<br />
Alterazioni della tubulina sono state associate a degenerazioni neurologiche tipiche<br />
dell’Alzheimer, tali da far pensare che questi dipoli, questa struttura, siano associati al libero<br />
pensiero, all’indeterminazione delle scelte ed alla capacità di intendere e di volere.<br />
Alzheimer<br />
Nelle fasi terminali dell’Alzheimer non c’è nemmeno più il riconoscimento di se stessi, compresi i<br />
ricordi, le facce dei familiari, le cose del mondo.<br />
La malattia ha inizio sulle membrane dei neuroni: la proteina APP (Amyloid β Precurssor Protein)<br />
viene troncata dalla β secretasi: il moncone verrà ulteriormente sezionato (γ secretasi),<br />
generando l’αβ-peptide. Questo andrà a formare aggregati nell’ambiente extraneuronale: si<br />
formano dei filamenti in grado di uccidere (in coltura) i neuroni o di minarne le connessioni.<br />
Da un punto di vista terapeutico si sono provati diversi approcci<br />
immunoterapia: dotare il sistema di Ab in grado di indurre la microglia ad attaccare i<br />
filamenti. Disassemblati questi complessi (sempre in vitro) i neuroni<br />
sopravvivono<br />
inibitori della β o γ secretasi<br />
Agenti anti-aggreganti<br />
La loro azione patologica minerebbe l’azione delle proteine TAU (addette a stabilizzare, tenere uniti<br />
i filamenti di tubulina di tubuli l’uno vicino all’altro) rendendo quindi i neurotubuli instabili e soggetti<br />
a disgregazione.<br />
29 Ci si è resi conto recentemente che nel terminale assonico può effettivamente avvenire rigenerazione delle vescicole<br />
(re sintesi);<br />
30 fonte: WikiENG, non prof.<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 30
Le demenze possono essere indotte da diversi elementi (7):<br />
Depressione ⇒ depotenziamento dei sistemi monoaminergici (ACh, NE, E…)<br />
Ictus<br />
Parkinson (Deperimento della SN, sistemi dopaminergici)<br />
Deficit di vit. B12 (cobalamina): il complesso di B1 (tiamina 31 ), B6 (piridossina 32 ), B12 sono neuro<br />
protettivi<br />
patologie tiroidee ⇒ l’ormone tiroideo attiva il metabolismo attivando la Na/K, sue disfunzioni<br />
possono portare a depressione dell’attività di scarica neuronale<br />
carcinomi<br />
neurosifilide (l’insieme delle manifestazioni neurologiche della sifilide, tipicamente dello stadio terziario)<br />
§<br />
Funzionamento delle sinapsi<br />
1) depolarizzazione: l’arrivo dell’impulso.. la sinapsi è infatti un trasduttore elettro-chimico<br />
2) Ingresso Ca 2+ : un fatto importante, si nota che all’arrivo del potenziale d’azione è il primo<br />
fenomeno osservabile nel terminale, attraverso l’apertura di canali specifici.<br />
3) legame Ca-calmodulina<br />
4) Questo fa passare le vescicole da uno stato di gel a uno di sol, si aumenta l’agitazione browniana:<br />
per questo gli animali a sangue caldo sono più attivi (più calore ⇒ più agitazione).<br />
5) docking: “attracco”.. alla membrana, mediato da Rab3, SNARE<br />
6) priming: “preparazione”, è lo step biochimico che precede la fusione della vescicola e la liberazione<br />
del neurotrasmettitore; preparerebbe sembrerebbe il sistema al legame del calcio, mediato<br />
da proteine SNARE, SNAP<br />
7) Fusione: della vescicola con la membrana, che avviene grazie all’esposizione di un dominio<br />
idrofobico, il tutto mediato da proteine CSP e sinaptotagmine.<br />
8) Liberazione neuromediatore (trasmettitore o modulatore che sia); di qui si ha una cascata:<br />
a. volume transmission: teoria che vedrebbe la diffusione del neurotrasmettitore anche al di là<br />
dello spazio sinaptico, fino a 50-100µm.<br />
b. enzimi catalitici possono rielaborare, smaltire il trasmettitore: p.es la sinapsi colinergica<br />
contiene la AChE: inibendola si potenzia l’ACh.<br />
c. reuptake: recettori presinaptici possono legare il neurotrasmettitore; in questo modo viene<br />
ridotta la potenza del neuromediatore di c.a il 20% in media, ma è utile al<br />
darwinismo neurale, per retro informare il neurone sul funzionamento della<br />
sinapsi. Molti psicofarmaci e droghe agiscono, come ben si sa, a questo livello.<br />
Il prozac agisce in questo senso: è un SRI (Serotonin Reuptake Inhibitor).<br />
9) recettori post sinaptici: metabotropici o ionotropici, con relativi effetti a valle<br />
(potenziali -10..-, innesco di cascate metaboliche..-10/11a-)<br />
31 La tiamina pirofosfato (TPP) è il coenzima delle decarbossilasi dei chetoacidi e delle transchetolasi:<br />
decarbossilazione ossidativa del piruvato e dell'α-chetoglutarato nel ciclo di Krebs<br />
reazione transchetolasica nel ciclo dei pentosi fosfato (⇒ NADPH, ribosio 5-fosfato)<br />
32 Anch’essa un coenzima fondamentale per transaminazioni o decarbossilazioni di aa, metabolismo del triptofano,<br />
metabolismo lipidico (importante per la produzione di guaine mieliniche), glicogenolisi, sintesi di vari<br />
neurotrasmettitori.<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 31
Le immagini di microscopia della sinapsi sono ricavate da campioni criogenati con azoto liquido e sottoposti<br />
a freezing fracture. La fusione dura 2ms al massimo, entro 5ms dallo stimolo.<br />
meccanismi di trasduzione<br />
sempre i soliti, riassunti qui in un paio di schemi:<br />
Da notare come il calcio faccia, nella cascata del PLC da terzo messaggero.<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 32
Neurotrasmettitori<br />
Classici :<br />
aspartato ⇒ simile al GABA<br />
taurina ⇒ interneuroni spinali<br />
glicina ⇒ sostituisce il GABA a livello<br />
spinale<br />
istamina ⇒ alcune aree ippocampiche<br />
noradrenalina<br />
Serotonina<br />
Dopamina<br />
Ach<br />
Glutammato<br />
GABA<br />
Non Classici (Neuropeptidi) :<br />
Queste molecole sono spesso prodotte dalla glia, e rappresentano tutta una serie di modalità di comunicazione<br />
all’interno del SNC finora non considerate..<br />
AT II<br />
CCk<br />
Gastrina<br />
Insulina<br />
endorfine endogene<br />
agiscono su recettori µ<br />
- Dinorfina<br />
- β endorfina<br />
Secretina<br />
Vasopressina (ADH)<br />
sostanza P (Pain): sinapsi tra il primo e il secondo neurone<br />
(periferiacentro), può generare iperalgesia,<br />
e quindi dolori cronici dell’artrite; E’ attivata<br />
dalle prostaglandine.<br />
§<br />
La Glia<br />
astroglia ⇒ BBB: nutre/isola i neuroni. Origine ectodermica<br />
(cresta neurale)<br />
microglia ⇒ di origine connettivale (mesodermica), difatti tende a<br />
cicatrizzare, avendo anche funzioni immunitarie, dal<br />
momento che ha proprietà fagocitiche (nel bene e nel<br />
male).<br />
La specializzazione delle cellule ectodermiche in neuroni piuttosto<br />
che cheratinociti cutanei, per dire, è dovuta ovviamente a fattori di<br />
crescita specifici (cfr immagine ), come il LIF o il BMP.<br />
La glia è quindi parte del sistema extraneuronale, e si trova in una<br />
posizione in grado di esercitare un controllo p.es sul potassio, in<br />
quanto in grado di modificare la propria gK. Hanno potenziali in<br />
DC (corrente continua), con ampiezze di 50-60mV di tipo<br />
elettrotonico. Non possiedono però canali al sodio, il che gli<br />
impedisce di dare luogo a spikes, e in generale non di tipo voltaggio<br />
dept nemmeno per il potassio.<br />
Con l’età tra la BBB e i neuroni si crea un intrico di micro fibrille<br />
che rende più difficile la funzione di trasporto dei nutrienti degli<br />
astrociti (glucosio, aa..): il cervello risulta meno nutrito.<br />
La Glia e le sinapsi<br />
Si diceva una volta che la glia sigillava lo spazio sinaptico. Ma<br />
recentemente si è sviluppato il concetto di trasmissione non<br />
sinaptica: volume transmission. Sarebbe importante per “azioni di<br />
massa”, come il sonno , la fame, l’umore.. L’NO oltre al CO ha a che fare con la LTP (che come si è visto<br />
sarebbe in grado di indurre spine dendritiche), che potrebbero essere coinvolte a loro volta con la volume<br />
transmission. Ci sono oppositori a questa teoria, che propendono a considerare sempre l’ipostesi neuronale,<br />
che prevede, nella comunicazione comunque un contatto sinaptico.<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 33
Neurotrasmettitori<br />
§<br />
ACETILCOLINA (ACh)<br />
E’ sintetizzata dalla Choline Acetil Transferase (ChAT): colina + ACoA CoA + ACh. Fisiologicamente è<br />
presente a livello della primo neurone di SNA sia orto che para, e del secondo neurone del para-s.<br />
recettore nicotinico ⇒ sinergico, canale: apre simultaneamente a sodio e<br />
potassio: (nell’immagine si vede solo una carica ⊕ che<br />
entra: è il movimento di carica totale). Ne esistono due<br />
isoforme molto somiglianti:<br />
• NN ⇒ nervosi (centrali)<br />
- Nicotina: simula l’azione dell’ACh, che ha effetti attivanti a livello<br />
di meccanismi mnemonici episodici a livello ippocampale<br />
- Malattie Mentali: Parkinson, Alzheimer, Schizofrenia... si riscontra<br />
un eccesso di ACh 33 , come confermano (1) l’efficacia come farmaco<br />
della rivastigmina, un AChE bloccante, (2) studi scintigrafici<br />
(nicotina marcata con C 11 ) (3) esami PET<br />
• NM ⇒ muscolari (periferici)<br />
recettore muscarinico (M1-5) ⇒ apertura interna metabotropica grazie ad un II messaggero<br />
• Centrali (nel SNC) ⇒ tutti attivanti: chiudono un canale al K ⇒ depolarizzazione<br />
• Periferici ⇒ M1,…,4: quelli pari sono inibitori 34 , quelli dispari eccitatori.<br />
Sistemi Colinergici centrali<br />
a. Basal Forebrain o Proencefalo Basale:<br />
Formato da diversi nuclei, che risultano fortemente compromessi in molte malattie mentali:<br />
a. Meynert<br />
b. banda diagonale di Broca<br />
c. del setto<br />
Rilasciano prolungamenti colinergici che si dirigono<br />
verso la corteccia (senza relè talamico)<br />
verso l’ippocampo (attraverso il fornice), con funzioni anche connesse<br />
con la memorizzazione p.es di stimoli olfattivi..<br />
b. Area Tegmentale Dorso Laterale (LDT)<br />
Si trova nel ponte, da qui (oltre che dal nucleo del peduncolo pontino, PTT) si generano le<br />
così dette onde PGO, che segnano l’inizio, ogni ora e mezza, del sonno desincronizzato<br />
(REM), caratterizzato da una tipica attività elettrica, che è stata riscontrata anche in stati<br />
alterati quali la schizofrenia per esempio (dove si hanno visioni oniriche, appunto). Le PGO<br />
quindi, attraverso il fascicolo tegmentale proiettano al talamo (precisamente al GL).<br />
Il soggetto vede quindi una attivazione elettrica della corteccia: gli occhi si muovono a<br />
causa di collaterali delle PGO che si stanno dirigendo verso il talamo (e quindi la<br />
corteccia), che deviano verso i centri oculomotori.<br />
c. Nucleo Paragiganto Cellulare (PGN)<br />
Sempre colinergico, tipico centro REM-OFF (inattivo nella fase REM). Ha anche funzioni<br />
attivanti il locus coeruleus.<br />
33 Ovviamente non è l’unica teoria, alcuni pensano che abbia un pesante ruolo la dopamina o il glutammato (per cui in<br />
clinica si useranno diversi farmaci).<br />
34 l’innervazione vagale è ACh su M2 ⇒ [K + ]cell ↓ ⇒ iperpolarizzazione ⇒ effetto cronotropo negativo<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 34
agiscono sulle sinapsi monoaminergiche:<br />
cocaina: agisce collateralmente potenziando la sinapsi, sempre inibendo il reuptake.<br />
corticosterone: come la cocaina, agisce sul reuptake<br />
yohimbina ⇒ β2 bloccante usato come coadiuvante sessuale negli anni ’50: si ricorda che<br />
solo le prime fasi delle relazioni sessuali sono di natura simpatica, la fase<br />
legata all’orgasmo però è parasimpatica. Ha un po’ lo stesso effetto<br />
dell’alcool quindi: stimola il desiderio ma diminuisce la prestazione.<br />
Catecolamine e memorizzazione cerebellare<br />
Sappiamo che il cervelletto è l’elaboratore di memorie motore, che vengono poi proiettate nell’area<br />
prefrontale (6). Si tratta di memorie legate p.es all’abilità ciclistica, o sciistica.<br />
Il sistema β1 sembrerebbe quindi coinvolto nel ruolo da terzo messaggero del calcio nei sistemi<br />
mnemonici del cervelletto, per l’elaborazione di sequenze motorie di tipo implicito.<br />
§<br />
Serotonina (5HT)<br />
E’ una ammina biogena (solita azione inibente della reserpina) derivante dal Triptofano, importante nel<br />
sogno e negli stati alterati di coscienza ma non solo: avrebbe anche funzioni antidepressive (5-HT6):<br />
diminuiti livelli di serotonina comportano depressione: in questo caso il reuptake può essere bloccato da<br />
diversi farmaci, tra cui:<br />
• Imipramina (che ha effetto su numerosi neurotrasmettitori)<br />
• Fluoxetina (Prozac): un SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor)<br />
Nb: è riconosciuta nella patogenesi anche una depressione dei<br />
sistemi dopaminergici e noradrenergici).<br />
Può avere funzione di neurotrasmettitore o neuromodulatore,<br />
dipendentemente dal recettore:<br />
- 5HT1 (a,b…) ⇒ azione inibente indiretta, come<br />
neuromodulatore, interessati nei meccanismi sonno<br />
- 5HT2 ⇒ effetto eccitante, con apertura di canali al Ca 2+<br />
- 5HT3,4,…,7 ⇒ potrebbero eccitare, agendo da antidepressivi, in<br />
particolare il 6 sembrerebbe modulare la trasmissione<br />
Dopaminergica.<br />
l’LSD è un allucinogeno, il cui effetto esaltante è dovuto al sistema serotoninergico: la 5HT sembra coinvolta<br />
negli stati modificati di coscienza, come nella meditazione e nell’ipnosi. Questo si è visto anche tramite<br />
EEG (cfr. dispensa III).<br />
Sistemi Serotoninergici Centrali<br />
a. Nucleo magno del raphe (sempre parte del fascio telencefalico centrale)<br />
⇒ proiezioni cerebellari (effetto modulante, e anche coinvolto nel sonno)<br />
⇒ ha proiezioni endorfinergiche 35 per la sostanza gelatinosa di Rolandro, alla base<br />
dell’analgesia che si può indurre con l’ipnosi<br />
b. fascicolo telencefalico<br />
⇒ investe di serotonina tutti i sistemi talamici intralaminari e l’ipotalamo ant, non come<br />
relè, ma come bersagli finali; sono vie coinvolte nel sonno..<br />
Nb: i barbiturici: potenzierebbero l’azione serotoninergica, inducendo il sonno, ma un sonno senza fase<br />
REM, non realmente ristoratore.<br />
35 Negli animali che sono tipicamente prede (erbivori, maiali..) questi sistemi di riduzione del dolore sono stranamente<br />
più sviluppati (natura provvida ??)<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 36
si avvale di recettori metabotropici<br />
D1 ⇒ eccitatori: Gs ⇒ ⊕ adenilato ciclasi ⇒ cAMP↑<br />
§<br />
Dopamina<br />
D2 ⇒ inibitori: Gi ⇒ adenilato ciclasi ⇒ cAMP↓<br />
azione diretta (apertura) su canale: K + cell↓<br />
Sistemi Dopaminergici centrali<br />
- Nigro Striatale (SNc)<br />
Reserpina: stesso effetto di inibizione alla sintesi e storage<br />
dell’E e NE; Infatti la via di sintesi è sempre<br />
quella della ammine biogene.<br />
CCk: un potenziatore della sinapsi dopaminergica; molti<br />
sostengono che la dieta onnivora sia molto importante:<br />
una dieta con una porzione proteica importante<br />
fornisce la tirosina necessaria per la produzione<br />
della dopamina.<br />
Apomorfina: D1/2 agonista: potenzia la sinapsi agendo<br />
tipicamente sul reuptake.<br />
Il centro di produzione è la Substanzia Nigra, che si divide in:<br />
- Mesolimbico<br />
Aldoperidolo: D2 bloccante è in grado di ridurre i<br />
comportamenti violenti, viene utilizzato nelle<br />
psicosi<br />
pars compacta (SNc) ⇒ Dopamina (regolazione dei nuclei della base)<br />
pars reticolata (SNr) ⇒ GABA, inibitoria<br />
Troviamo l’Area tegmentale ventrale che col fascicolo telencefalico mediale (o fascio pro<br />
encefalico) si proietta nelle aree frontali sovra orbitarie (11, 12, 47) o associative<br />
frontolimbiche (caratteristiche comportamentali del soggetto 36 ), attraverso il nucleo accumbens,<br />
parte dei basal ganglia, importante centro di regolazione dell’appagamento, del piacere, che vede<br />
l’interferenza di droghe:<br />
- cocaina si lega ai pre-s della dopamina, bloccando il reuptake<br />
⇒ potenzia senza sbilanci se usata “correttamente”, perché si<br />
lega sia ai D1 che ai D2.<br />
- eroina invece blocca il GABA<br />
⇒ disinibisce<br />
⇒ crea una iperproduzione<br />
⇒ esalta: D2: viene a mancare l’azione regolatoria inibente di<br />
questa classe di recettori<br />
Rende quindi la droga più appetibile ma altamente sbilanciante. La<br />
dipendenza è data dal fatto che senza il GABA si “bruciano le<br />
scorte”, e poi i neuroni hanno bisogno tempo per recuperare..<br />
36 infatti ricevono afferenze anche dal limbico ⇒ valutazione fattori emozionali, istinti primordiali che si uniscono a<br />
quelli dell’attività decisionale razionale dell’area frontale<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 37
§<br />
Glutammato<br />
Se il GABA è l’inibitore per eccellenza, il glutammato è l’eccitatore: questi vanno a generare infatti<br />
rispettivamente IPSP e EPSP. Tutte le vie di uscita della corteccia sono glutamminergiche, eccitanti: si<br />
tratta quindi dei fattori “GO”. I fattori “NO-GO” invece sarebbero GABAergici.<br />
Ovviamente poi esistono circuiti brevi, dove proiezioni eccitanti sono rivolte ad interneuroni inibitori.<br />
Ci sono diversi recettori:<br />
AMPA (attivati dall’Amino Metil Propionic Acid, omologo del glutammato) detti anche NON-NMDA<br />
- sono come i nicotinici, solo depolarizzanti ionotropici (tramite iNa e iK)<br />
altri NON-NMDA:<br />
- all’Acido Cainico<br />
- al quisqualatoB: ancora oggetto di ricerca, potrebbe giustificare sempre un’attivazione dei<br />
meccanismi del calcio da parte del glutammato, bypassando però lo ione (attiva<br />
direttamente la cascata che porta alla PKC… vd. dopo)<br />
NMDA (bloccati dall’N-Metil Di Aspartato)<br />
- normalmente bloccati da ioni Mg 2+ , smaltiti solo da una lieve depolarizzazione, in genere<br />
fornita dagli AMPA (20/30 mV)<br />
- permettono il passaggio di Na + , K + e Ca 2+ , che ha un grande potere come secondo<br />
messaggero ⇒ sono quindi parte integrante del sistema di conversione della memoria<br />
da breve a lungo termine:<br />
- frequenti nel sistema cortico-limbico<br />
- se inibiti danno effetti tipici della schizofrenia (psicosi 37 )<br />
§<br />
teoria del SINK SOURCE<br />
Ci sono segnali analogici derivanti da stimoli elettrici, generati dall’apertura contemporanea di canali Na<br />
e K, come abbiamo visto; Non avvenendo processi di picco (spikes) non si ha trasduzione attiva, ma solo un<br />
elettrotono locale che si diffonde per 4mm al massimo, generando EPSP o IPSP: iper o ipopolarizzazione.<br />
Non c’è un comportamento esplosivo, il tutto è regolato da costanti di spazio e tempo del tutto analoghe<br />
dell’eccitamento fisico (λ e τ : 4mm al culmine, degradanti, max per 50ms).<br />
Ricordiamo che gli spikes elettrici, i potenziali d’azione richiedono canali voltaggio dipendenti successivi e<br />
selettivi. All’arrivo del potenziale, il neurone viene a comportarsi (già detto) come un micro-dipolo, dove i<br />
dendriti hanno una carica ⊕ ed il soma e il muticolo assonico ;<br />
⇒ corrente eccitante in uscita al livello del muticolo, con conseguente eccitazione all’apertura di gate<br />
voltaggio dipendenti e prosecuzione dell’impulso. Questo risponde alla TEORIA DEL SINK SOURCE, che vede<br />
la generazione di un campo elettrico a livello del soma neuronale che vede cariche positive (⇒ correnti in<br />
uscita) a livello del muticolo dove troviamo un’alta densità di canali al sodio voltaggio dipendenti<br />
(correnti capacitative, cui seguono quelle resistive -già trattato-).<br />
37 ricordiamo che per nevrosi s’intendono patologie meno gravi, tipicamente ossessive.<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 39
Quindi è importante considerare che l’ordine di eccitazione NON E’ dendrita - soma - muticolo, bensì:<br />
1) dendrita (depolarizzazione)<br />
⇒ bipolo, campo elettrico<br />
2) muticolo assonico (depolarizzazione)<br />
⇒ evento retroattivo di correnti<br />
3) soma (depolarizzazione)<br />
⇒ evento somato dendritico in via retrograda;<br />
4) dendrita (anaelettrotono iperpolarizzante ⇒ inibizione verso<br />
uno stimolo che si ripresenti troppo presto).<br />
Ora, questa depolarizzazione “dipoliforme” può originare anche a livello<br />
sinaptico, tramite EPSP, fenomeni elettrotonici: se poi si arriva almeno a<br />
10mV ⇒ pot. d’azione. EPSP non sufficienti ma consecutivi possono<br />
sommarsi, portando ad una depolarizzazione totale sufficiente da<br />
generare i 10mV limite. Questo è alla base della analogicità del<br />
potenziale sinaptico: l’intensità del “bombardamento sinaptico” può<br />
segnare il grado di depolarizzazione, a seconda che venga attivato un<br />
singolo bottone (SB) o una intera singola fibra (SF) o se si hanno tutte le<br />
afferenze (COMPOSITE). Si noti, nell’immagine, l’unità di misura: µV,<br />
non mV. Si tratta infatti di una terminazione sinaptica. A livello della fibra nervosa ci si trova sui mV, e<br />
sempre di µV si parla nell’EEG, dove al massimo si arriva a 500µV.<br />
Questo ci porta a separare i concetti di inibizione pre o post sinaptica:<br />
- inibizione presinaptica ⇒ selettiva, si limita ad inibire solamente le afferenze contattate,<br />
costituendo un vantaggio evolutivo. Può avvenire una parziale<br />
depolarizzazione inibitoria: livello sinaptico un parziale<br />
ingresso di sodio ⇒ gradiente Na↓ ⇒ all’arrivo del potenziale<br />
d’azione si ha diminuzione dell’ampiezza dello spike<br />
⇒ meno ingresso di calcio ⇒ meno vescicole da gel a sol.<br />
Non si è sicuri di questa diminuzione dell’ampiezza dello spike,<br />
ci sono diverse teorie al riguardo, collegate al cloro & GABA,<br />
ma quello che conta è l’ultimo passaggio: meno calcio, meno<br />
vescicole ⇒ inibizione.<br />
- inibizione post sinaptica ⇒ generalizzata, è riferita al soma. Tutte le afferenze ne<br />
subiranno l’effetto: meno fine.<br />
Le cellule con grandi dendriti, tendono a generare potenziali d’azione calcio dipendenti, tipici di quel tipo di<br />
struttura. Il Ca 2+ produce quindi segnali meno stereotipati, grazie alla sua funzione contemporanea di<br />
secondo messaggero, mentre il sodio tende a generare, appunto, un segnale meno complesso, di sicuro non a<br />
burst p.es. In particolare, è proprio il calcio che sarebbe alla base della coerenza che scaturisce dall’unione di<br />
miliardi di neuroni, laddove il singolo elemento è invece assolutamente incoerente:<br />
si parla di un comportamento goal directed: anche il comportamento di una zanzara, con il suo SNC<br />
elementare ha un’azione goal directed. Vuole semplicemente dire che ogni cervello ha un’azione diretta ad<br />
uno scopo, e quindi ha una coerenza, questo è possibile grazie alla plasticità che caratterizza le strutture<br />
nervose, che si plasmano in modo da dare poi una funzionalità.<br />
A determinare la plasticità sarebbero elementi come il NGF e altri, stimolati a livello genetico da un<br />
secondo messaggero quale il calcio.<br />
Contemporaneamente ci può essere il fatto che una fonte di energia può condizionare degli elementi che si<br />
comportino in modo casuale, in una serie di elementi con una direzione precisa (come la neve che cade ed<br />
un colpo di vento). Quindi, quando siamo sottoposti ad un bisogno, un desiderio, ci “riapproprieremmo del<br />
nostro cervello”, sincronizzandolo (non in senso EEG) rendendo coerente una situazione non tale a riposo.<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 40
Placca Neuromuscolare<br />
Il movimento, l’atto motorio è anche fondamentale per l’apprendimento: s’impara facendo (scariche<br />
corollarie…): il motoneurone α rappresenta una via finale comune, è una sorta di convergenza, laddove<br />
l’attività motoria rappresenta in ultima analisi l’unico vero oggetto dell’essere, e a ragione, della via motoria,<br />
e si fa anche elemento conoscitivo (ipotesi di Sherrington).<br />
• componente presinaptica ⇒ motoneuroni<br />
• componente postsinaptica ⇒ placca neuromuscolare: specializzazione del sarcolemma.<br />
• recettori ⇒ nicotinici muscolari: MN<br />
o insensibili alla nicotina (diversamente da quelli centrali)<br />
o leganti invece il curaro 38<br />
Quindi si ha un’azione tipica della sinapsi, con Ca 2+ (eccitante) e Mg 2+ a livello presinaptico 39 . Il Ca 2+<br />
provoca il rilascio di vescicole contenenti quantità piuttosto costanti di ACh (“quanti”), che si porterà a<br />
livello post sinaptico entro 1ms: nella placca si avrà non già un Pot. d’Azione, ma un tipico EPSP, dovuto<br />
all’aumento contemporaneo di gK e gNa: l’Na, spinto dal doppio gradiente, genererà un flusso netto.<br />
⇒ si otterrà un potenziale elettrotonico di placca<br />
EPSP, 3 volte più intenso di quello delle sinapsi<br />
centrali 40 (30mV), quindi:<br />
#1 è una sinapsi sicura, non c’è mai un potenziale<br />
di placca che non diventi potenziale d’azione<br />
#2 s’annulla l’importanza della micro<br />
secrezione spontanea 5 vescicole costitutive, su<br />
30mV necessari (invece che 10mV), non sono nulla..<br />
Inattivando una parte di recettori NM (curarizzando) è possibile indagare il funzionamento della placca:<br />
in quella non curarizzata appare un piedino che precede il potenziale: rappresenta il fenomeno locale che<br />
poi si evolve in uno spike. Questo evento è visibile da solo, senza il successivo spike, a sinistra, dove<br />
sostanzialmente ho solo il potenziale di placca: un fenomeno non esplosivo.<br />
Il potenziale d’azione muscolare è molto simile a quello della fibra nervosa, solo che dura il doppio: 2ms.<br />
Le prove del funzionamento della placca furono fornite tramite esperimenti di ionoforesi: iniettando Ach<br />
all’interno della fibra non si otteneva nulla, al contrario iniettandola all’esterno in modo da portarla fino ai<br />
recettori muscarinici si otteneva il potenziale.<br />
Inibitori / bloccanti delle giunzioni neuromuscolari<br />
1) TTX, anestetici locali ⇒ inibiscono il nervo, impedendo l’arrivo del potenziale d’azione.<br />
2) Tossina Botulinica: inibisce il rilascio del neurotrasmettitore: assunta a livello GI, accede alla<br />
grande circolazione, internalizzata nella sinapsi, si porta ai lisosomi: divisione<br />
catena pesante / leggera ⇒ la catena leggera ha un’azione endopeptidasica su<br />
elementi fondamentali al rilascio dell’Ach. A parte l’utilizzo in estetica, può<br />
essere utilizzata in oculistica per curare strabismo.<br />
3) Curaro / Alcaloidi (competitori dell’ACh)<br />
4) Succinilcolina e simili (decametonio, esametonio): depolarizzano la membrana presinaptica,<br />
che diventa meno eccitabile (cfr inibizione presinaptica); Sono quindi rilassanti<br />
muscolari depolarizzanti (portano infatti il potenziale da 100 a 70mV).<br />
38<br />
principio attivo del veleno di origine vegetale utilizzato dagli indios. E’ anche un anestetico (nella necessità di<br />
rilassare completamente il paziente), e va usato con il supporto evidentemente di una respirazione artificiale.<br />
39<br />
che è un competitore del calcio: sono due cationi, uno intra e uno extra cellulare: si instaura quindi una competizione;<br />
più Ca 2+ c’è più ACh si libererà, l’inverso con il Mg 2+ .<br />
40<br />
si tratta delle post giunctional folds : più recettori all’ACh che generano quindi una reazione decisamente più intensa<br />
alla stessa quantità di ACh.<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 41
§<br />
Accoppiamento Elettro Calcio Meccanico<br />
Il potenziale d’azione scorre lungo il sarcolemma; Qui, i tubuli trasversi hanno l’effetto di generare eventi<br />
elettrotonici; a livello delle triadi si trova quindi l’accesso ai depositi si calcio (reticolo sarcoplasmatico)<br />
che liberandosi genera la contrazione. Quindi ci deve essere il rientro del calcio nel reticolo.<br />
Il calcio infatti sblocca il sito occupato dalla troponina e tropomiosina. Ogni 400Å si trova infatti il sito di<br />
attacco delle troponine (-I,C,T) e tropomiosine<br />
1) potenziale d’azione lungo i tubuli T contattano il reticolo sarcoplasmatico ⇒ Ca 2+ ↑↑<br />
2) legame Ca 2+ - troponina (la I in particolare) ⇒ la troponina sposta la tropomiosina dal sito di<br />
legame della miosina con l’actina:<br />
3) attacco ⇒ la meromiosina pesante è un enzima ATPasico, legata a ADP + P a riposo<br />
⇒ affine all’actina e piegata a 90° (ma non si attacca per via della troponina)<br />
4) rotazione della testa (45°) ⇒ il distacco dell’ADP e del P fa cambiare la conformazione<br />
⇒ messa in tensione dei SEC, componenti elastici in serie:<br />
• titina<br />
• tubulina<br />
5) distacco ⇒ dovuto al sopraggiungere di nuovo ATP ⇒ la miosina perde affinità per l’actina.<br />
Quindi la meromiosina pesante agirà com’è sua natura idrolizzando l’ATP, che rimarrà<br />
come ADP + P: è la situazione di partenza. ne consegue che<br />
• se non c’è più ATP, non c’è distacco (come nel rigor mortis)<br />
• se c’è sufficiente Ca 2+ , in presenza di ATP s’innescherà un nuovo ciclo<br />
Si distinguono nel muscolo:<br />
a) fibre bianche ⇒ movimenti esplosivi, fasici (mm. oculomotori p.es)<br />
b) fibre rosse ⇒ sforzi posturali, resistenza alla fatica<br />
Un tipo di resa tipicamente posturale vede un gran numero di fibre rosse e un tipo di scarica elettrica che si<br />
definisce tetanica: si ha la sommazione di scosse semplici, fino a quattro stimoli. (immagine ↓)<br />
E’ la sommazione meccanica di scosse semplici dovuta al fatto che<br />
ulteriori scosse sopraggiungono prima dell’esaurirsi dell’evento<br />
meccanico. Questo non fa altro che reclutare sempre più SEC 41 ,<br />
fino alla messa in tensione di tutti gli elementi elastici. Non si<br />
può andare oltre, altrimenti si hanno stiramenti 42 e rotture.<br />
clono: quando le scosse non sono abbastanza ravvicinate da<br />
dare una sommazione completa ed armonica (la linea 2<br />
dello schema).<br />
Queste curve sono osservabili tramite elettromiogramma (EMG), che se viene riferito all’attività di<br />
un’unica unità motoria (fibre innervate da uno stesso motoneurone: da 3 a più di 1500), viene definito<br />
SMU (Single Motor Unit).<br />
41 La telediastole cardiaca rappresenta proprio la restituzione, durante la contrazione del cuore, dell’energia<br />
accumulata durante il riempimento dagli elementi viscoelastici passivi<br />
42 come la dilatazione acuta del cuore, vede un completo distacco dei ponti trasversi dovuto all’eccessivo<br />
allungamento del muscolo<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 42
Recettori<br />
I recettori sono dei trasduttori e codificatori: sono in grado di tradurre varie forme di energia in quella<br />
bioelettrica, interpretabile poi dal cervello, con il supporto di variazioni di frequenza.<br />
Si trasforma, anche in questo caso, un evento analogico in uno digitalico, la cui modulazione è<br />
rappresentata dalla frequenza.<br />
La determinazione della frequenza non è quantitativa, ma si basa sull’ampiezza degli intervalli: mettiamo<br />
che una fibra stia trasmettendo a 100Hz:<br />
• analisi quantitativa ⇒ conto gli stimoli per un secondo e conosco la frequenza: troppo lento!<br />
(non posso aspettare che passi 1 sec per essere informato che un<br />
recettore sta scaricando a 100Hz)<br />
• analisi degli intervalli ⇒ se il secondo stimolo giunge dopo solo 1 centesimo di secondo,<br />
sta scaricando a 100Hz, e lo so dopo 1/100 di secondo.<br />
Classificazione Anatomica<br />
Recettori di I tipo: espansioni periferiche delle cellule a T. Il ramo periferico di queste cellule assume<br />
una modificazione denominata “recettore”: le cellule trasmetto l’informazione<br />
direttamente come un potenziale generatore<br />
• corpuscoli di Pacini<br />
• fusi neuromuscolari<br />
• fibre sensitive di tipo Ia, II<br />
• …<br />
Recettori di II tipo: potenziale generatore fornito tramite una sinapsi da una cellula specializzata<br />
che faccia da recettore, e non direttamente da essa, tramite un potenziale di<br />
recettore (PR)<br />
• recettori guastativi<br />
• vestibolari<br />
• cocleari<br />
• …<br />
Recettori di III tipo: si tratta unicamente dei fotorecettori, che nello spessore dell’epitelio sensitivo<br />
stesso presentano elementi bipolari che ritrasmettono l’informazione al cervello.<br />
Classificazione di Sherrington:<br />
Telecettori: vista, udito o olfatto. Lo stimolo quindi origina da lontano<br />
Propecettori o esterocettori: di superficie. P.es il gusto (che sono tecnicamente chemocettori),<br />
temperatura, pressione, dolore…<br />
Propriocettori: muscolo-tendinei, articolari, vestibolari… sono fondamentali per postura<br />
equilibrio…che si riferirebbero al così detto sesto senso 43 .<br />
Enterocettori: viscerali, p.es i barocettori, oppure quelli presenti nel peritoneo, quelli viscerali di<br />
tensione (che possono produrrei i riflessi della respirazione p.es)<br />
43 il settimo senso o navigation sense sarebbe quello tipico dei volatili, che gli permetterebbe di orientarsi negli<br />
spostamenti trans continentali.<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 43
Si parla in generale di sensibilità tattile:<br />
§<br />
Recettori Cutanei<br />
- anatomici un tipo di corpuscolo, un tipo di stimolo (caldo, freddo…)<br />
- fisiologi i corpuscoli sono abbastanza simili, quello che conta è il pattern di scarica:<br />
diminuzioni ⇒ freddo..<br />
aumenti ⇒ caldo, gran fracasso ⇒ compressione profonda<br />
- Epidermici (solo terminazioni libere 44 dolorifiche)<br />
- Dermici (Messner, Krause, Golgi…)<br />
- Ipodermici, in particolare…<br />
Pacini (↓immagini )<br />
E’ un pressocettore (tatto profondo): c.a di 2mm, è formato da una parte<br />
interna ed esterna, con delle capsule disposte a strati, come<br />
in una cipolla. La fibra nervosa penetra all’interno del<br />
corpuscolo, in un core più ricco di liquido. Gli strati<br />
sovrapposti possono scorrere tra di loro, di modo che la<br />
deformazione delle lamine provoca uno stimolo iniziale,<br />
quindi il “riarrangiamento del core”, che ritorna nella posizione iniziale provoca<br />
l’adattamento.<br />
Meccanocettori Piliferi<br />
All’interno la fibra è nuda: si genera un’apertura non specifica di canali in<br />
seguito all’evento meccanico ⇒ elettrotono (anodo) che porterebbe ad un<br />
fenomeno di Sink Source, con effetto a livello del primo nodo di Ranvier<br />
(catodo). Dal corpuscolo fuoriescono quindi fibre Aβ (II di Lloyd).<br />
Sono uno dei serbatoi di cellule staminali (assieme a distretti come<br />
il cordone ombelicale e la SVZ). La presenza di queste cellule nel<br />
bulbo premette la rigenerazione della cute lesa, a patto non venga<br />
distrutto anche il bulbo stesso; si trovano precisamente nel punto<br />
d’inserzione del muscolo erettore pilifero.<br />
§<br />
Propriocettori Neuromuscolari<br />
L’equilibrio, la stazione eretta, si deve a questi elementi (immagine )<br />
Fusi Neuromuscolari<br />
Sono assenti nei muscoli mimici, ma li si trova nel massetere p.es, che è un<br />
muscolo antigravitario. Sono presenti in tutti i tetrapodi (animali che camminano<br />
su 4 arti), in quanto è alla base del riflesso di stiramento miotatico, che<br />
garantisce l’incosciente mantenimento della postura.<br />
Si va da 10 a 10mila elementi dipendentemente dalla dimensione del muscolo.<br />
44 Ricordiamo che le terminazioni libere, come quelle dolorifiche, non hanno adattamento, a contrario di quelle<br />
corpuscolate. Inoltre, il fatto di essere libere, le rende sensibili a stimoli di tipo chimico (dall’acidosi alle citochine<br />
dolorifiche). In particolare i barocettori del seno carotideo sono diversi dai barocettori come i corpuscoli di pacini,<br />
in quanto sono appunto terminazioni libere non adattabili.<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 44
Organi tendinei del Golgi<br />
componenti afferenti ⇒ Sensibili allo stiramento ⇒ contrazione: mantenere la<br />
lunghezza costante. Possono essere a fiorami (Aα)<br />
o spiraliformi (Aβ)…<br />
• term. primarie ⇒ componenti dinamiche dello stiramento: info sulla<br />
velocità dell’evento, anche con una valenza<br />
riguardo il controllo<br />
• term. secondarie ⇒ componente statica dello stiramento; p.es stiramenti<br />
mantenuti<br />
componenti efferenti ⇒ fibre muscolari intrafusali: durante l’accorciamento<br />
(contrazione), non si hanno efferenze. Avviene quindi una<br />
dinamica unica per un recettore periferico: un controllo<br />
efferente γ (originato dai γ motoneuroni 45 ), detto<br />
coattivazione.<br />
⇒ Sincronizza la lunghezza delle fibre del fuso con quelle del resto del<br />
muscolo. Questa innervazione è garantita dalla FR: solo i fusi, del<br />
trio della propriocezione, hanno questa componente centrifuga.<br />
anello α γ ⇒ si viene quindi a definire un anello: lo stiramento di un muscolo (α)<br />
vede la contrazione sincrona delle fibre intrafusali (γ), ed attiva i fusi<br />
dell’antagonista (che vengono stirati). Contemporaneamente, a riposo<br />
si avrà un tono liminale garantito da questo stesso meccanismo, che<br />
scatena una risposta meno intensa, con il contributo di una scarica<br />
tonica basale dei γ motoneuroni. (vd. più in basso)<br />
Si tratta di sensibilità alla tensione del tendine (SEC). Si attiva quindi in seguito alla contrazione<br />
muscolare. Hanno una soglia più alta dei fusi, e a riposo sono silenti.<br />
1) Condizione di riposo: Il fuso scarica continuamente; Sappiamo che i γ motoneuroni sono controllati<br />
dalla FR, che dà una efferenza tonica. Se si ha un aumento di scarica dei γ motoneuroni<br />
si può avere contrazione dei fusi a prescindere dalle fibre extrafusali (ovviamente il loro<br />
numero non permette un accorciamento reale del muscolo). Gli organi tendinei sono<br />
invece silenti, in quanto hanno una soglia più alta.<br />
Nb: lo stiramento fusali dovuto ai γ motoneuroni, indipendente da quello delle fibre<br />
extrafusali provoca la contrazione delle fibre equatoriali: sulle porzioni estreme del<br />
fuso ha lo stesso effetto di uno stiramento generale del muscolo (che è passivo, e<br />
causa una contrazione reale, e non tono liminale del muscolo).<br />
Il tono muscolare garantisce quindi un punto di partenza per le eventuali contrazioni: si<br />
ha una basale, minima, contrazione costante. Si possono avere pazienti ipertonici,<br />
atonici, spastici…queste patologie sono dovute a difetti di regolazione centrale.<br />
2) Stiramento: provoca un aumento di scarica rispetto a quella tonica.<br />
Se si eliminano i motoneuroni γ si elimina il controllo centrale, e il fuso diventa un<br />
organo da stiramento passivo, che si attiva solo quando le fibre extrafusali antagoniste<br />
si attivano.<br />
A partire dalla via vestibolo spinale si attiva direttamente il motoneurone antagonista<br />
(generalmente antigravitario) generando un tono. Ma se il muscolo viene stirato, per<br />
mantenere la lunghezza del muscolo costante, si attiva il fuso e ne causa la contrazione.<br />
3) Contrazione: l’organo tendineo del Golgi scarica. Se non fosse per i γ motoneuroni il fuso si<br />
deformerebbe e sarebbe silente. (B: paralisi dei γ, C: normalmente).<br />
45 i β motoneuroni esistono, ma hanno caratteristiche intermedie tra gli α e i γ difficili da definire e da studiare.<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 45
Nb: nell’immagine C comunque si nota all’inizio della contrazione<br />
a. una scarica ritardata, causata dalla non subitanea contrazione tonica delle fibre fusali<br />
b. una scarica accelerata subito dopo, durante lo stiramento.<br />
Sono in grado di captare :<br />
§<br />
Propriocettori cocleari<br />
• Accelerazioni lineari (utricolo e sacculo, ortogonali tra loro) ⇒ macule.<br />
La macula rappresenta il punto in cui la branca vestibolare dell’VIII prende<br />
contatto. In questa sede troviamo una struttura gelatinosa che ingloba le ciglia,<br />
sormontata da depositi di otoliti. Oltre alle accelerazioni (fasiche, ad<br />
adattamento), questo apparato fornisce scariche (toniche) di origine gravitaria.<br />
Nb: i due organi sono stimolati diversamente: sacculo ⇒ posizione eretta<br />
utricolo ⇒ piegati avanti 90°: l’unico ad attivarsi nei riflessi collici durante il gattonamento<br />
• Accelerazioni angolari (canali semicircolari) ⇒ movimenti dell’endolinfa opposti alla rotazione,<br />
ovviamente: per inerzia l’endolinfa tende a rimanere ferma, portando alla<br />
sollecitazione delle creste ampollari nei canali:<br />
o posteriore ⇒ movv. antero posteriori ⇒ sollecitazione<br />
simmetrica di muscoli antigravitari (vie vestibolari)<br />
o ant o super. ⇒ rollìo: sollecitazione dei muscoli antigravitari del<br />
lato verso cui si è girata la testa, ed una inibizione di<br />
quelli controlaterali (vie vestibolari)<br />
o lat o orizz ⇒ movv. latero laterali (guardarsi a dx e sx, come dire)<br />
# mov. ampollifugo anaelettrotono (chinociglio verso stereociglia) ⇒ (iperpolarizz)<br />
# mov. ampollipeto cataelettrotono (chinociglio verso lato libero) ⇒ ⊕ (stimolo)<br />
In entrambi i casi si hanno cellule cappellute e cellule cigliate, che possono essere cilindriche (tipo II)<br />
o ampollari (tipo I) che presentano un chinociglio più grande e stereociglia, formanti nel complesso il pelo<br />
acustico. L’endolinfa che bagna le cellule cigliate è ricca di potassio (più del citoplasma cellulare), grazie<br />
ad una Na/K invertita presente sulla stria vascolare, dove si sottrae sodio e si fornisce potassio. La<br />
perilinfa, al contrario,presente tra il labirinto osseo e quello membranoso, ha [ioniche] simili al citosol.<br />
In quest’ottica l’eccitazione delle cellule (cataelettrotono) è dovuta a meccanismi potassio calcio<br />
dipendenti:<br />
• sink ⇒ ingresso di potassio nella cellula<br />
• source ⇒ canali al Ca 2+ - K + dept, che portano alla stimolazione<br />
Le stereociglia sono collegate tra loro tramite filamenti actinici formanti i “tip links”, che se stirati<br />
provocano l’apertura dei canali al potassio, evento non collegato con la base, ma con la sommità delle<br />
ciglia: evento meccano-elettrico.<br />
La gravità fa un po’ il ruolo del motoneurone γ nel fuso: infatti procura una scarica a riposo. Si tratta<br />
anche qua di meccanismi tonici. Il tono muscolare in ultima analisi dipende da una cooperazione di sistemi<br />
- vestibolo spinali (α motoneuroni)<br />
- reticolo spinali (anello αγ).<br />
Nb: al contrario, un movimento angolare costante, provoca uno stimolo solo nella fase accelerativa iniziale,<br />
poi si va in contro ad adattamento.<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 46
Siamo in presenza di diversi sistemi:<br />
afferente (centripeto) ⇒ sensitivo<br />
efferente (centrifugo) ⇒ vie vestibolari inibitorie: permettono di adattarsi<br />
(p.es ad atleti o piloti) a situazioni che normalmente darebbero chinetosi,<br />
cioè disturbi che possono portare ad emesi in individui non adattati.<br />
La corteccia parietale, responsabile dell’analisi spaziale, presenta anche<br />
collegamenti (tramite il talamo) con i nuclei vestibolari, che anche sono<br />
coinvolti nella gestione di movimenti atletici complicati.<br />
Fascicolo Longitudinale Mediale ⇒ detto FLM: grosso fascio di fibre ascendenti e discendenti<br />
che incrocia il controllo della muscolatura del collo<br />
(Accessorio) e quello dell’oculomozione con i sistemi della<br />
propriocezione legati all’accelerazione.<br />
- interazioni vestibulo colliche: connesse col nucleo del nervo XI<br />
- interazioni vestibolo oculari: connesse con i nuclei dei nervi III, IV, VI<br />
I nuclei vestibolari sono divisi in superiore, inferiore, mediale, laterale:<br />
nucleo laterale (di Deiters)<br />
⇒ fascio vestibolo spinale motoneuroni α (80%), o γ (20%).<br />
Riceve fibre dirette delle purkinje cerebellari: viene considerato il 5° nucleo cerebellare fuori dal<br />
cervelletto, e testimonia l’origine vestibolare del cervelletto.<br />
Nucleo superiore di Dectered<br />
⇒ fibre ascendenti dirette ai motoneuroni (III, IV, VI). Determina il nistagmo:<br />
a. rotatorio: presenta due componenti…<br />
- lenta ⇒ rotazione opposta; mediata dai nuclei vestibolari, le segue quella…<br />
- rapida, saccadica ⇒ ritorno degli occhi nella posizione a riposo: interazione tra<br />
collicolo superiore e FR bulbo ponto mesencefalica.<br />
b. per stimolazione termica: iniettando nel meato acustico esterno acqua tiepida e fredda<br />
(tenendo conto della t° corporea: 38°c e 20° c.a), si<br />
generano correnti convettive nell’endolinfa, che<br />
stimolano i canali semicircolari.<br />
Nb: il nistagmo può essere indotto anche da altre<br />
fondi di stimolazione del collicolo superiore,<br />
anche ad opera di varie aree corticali: se ne<br />
parlerà nel capitolo sulle vie visive (III dispensa)<br />
Nb: soppressione saccadica: si ricorda anche la<br />
presenza, a riposo, di movimenti saccadici<br />
nascenti dal collicolo superiore utili a<br />
continuare a spostare i recettori su cui cade la<br />
stimolazione luminosa. Se non succedesse si<br />
avrebbe sbiancamento, per consunzione del<br />
fotopigmento.<br />
Negli attimi di spostamento, si ha appunto<br />
una inibizione sulla corteccia occipitale (quindi<br />
della visione) data dalla scarica corollaria che<br />
si origina dai nuclei dell’oculomozione.<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 47
Nuclei mediale (di Schwalbe) e inferiore (di Roller)<br />
es: gli occhi devono spostarsi entrambi a sinistra:<br />
• occhio sinistra ⇒ (VI) retto laterale<br />
• occhio destro ⇒ (III) retto mediale<br />
Trasferiscono ai flocculi e al nodulo del cervelletto (archicerebello)<br />
informazioni vestibolari.<br />
Il nucleo vestibolare in particolare genera efferenze inibitorie (regolative)<br />
a feed forward 46 basato su scariche corollarie, importanti nella stabilità del<br />
campo visivo durante il movimento del capo.<br />
In congiunzione quindi, aggiustano e controllano il VOR: Vestibular Ocular<br />
Reflex, cioè una coordinazione oculare mediata dal cervelletto, su info<br />
derivanti dai nuclei vestibolari.<br />
Si è parlato come spostare la testa sposti il baricentro ⇒ mentre l’occhio deve<br />
contro controruotare, a irrigidirsi devono essere i muscoli antigravitari<br />
ipsilaterali.<br />
Si tenga presente, in questo contesto dell’innervazione dei muscoli oculomotori:<br />
III. oculomotore ⇒ retto superiore, retto mediale, retto inferiore, piccolo obliquo (o inf)<br />
IV. trocleare ⇒ grande obliquo<br />
VI. abducente ⇒ retto laterale<br />
Riflessi vegetativi<br />
I nuclei vestibolari rilasciano collaterali per il nucleo motore dorsale del vago (ricordiamo che il<br />
vago è sottodiaframmatico, innerva fegato, pancreas, intestino, stomaco..)…<br />
Infatti le chinetosi provocano nausea ed emesi: ⊕⊕⊕vago ⇒ stomaco.<br />
Ricordiamo come questo è diviso in due segmenti come una clessidra (tra antro e corpo dello<br />
stomaco), con l’abbassamento del diaframma apre lo sfintere esofageo inferiore e si ha l’atto<br />
emetico.<br />
Nb: il vomito è un sintomo. Può essere dovuto ad aumenti di pressione intracranica (emorragia cerebrale,<br />
ictus.. che possono dare anche nistagmo, vertigini), intossicazione (alcool p.es), ecc..<br />
46 contrario di feedback: si ha un doppio ruolo dell’input in grado di autopotenziarsi<br />
attraverso una stazione intermedia.<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 48
Riflessi del bambinello<br />
- Tonic Neck Reflex: da disteso, si porta la testa al centro, rilasciandola, il bambino volta in<br />
genere la testa a destra ⇒ estende il braccio e la gamba destre. E’ un<br />
riflesso vestibolare. Di solito quelli che scelgono la destra saranno<br />
destrimani.<br />
- Walking Reflex: tenendolo sotto le ascelle e portando i piedi sul piano, il bambino simula la<br />
camminata<br />
- Start Reflex (d’allerta) ⇒ attraverso vie tetto spinali, gli stimoli dal collicolo inferiore<br />
provocano il sobbalzo (sbattendo una mano sul tavolo p.es)<br />
- Grasp Reflex: il bambino afferra il dito estendendo arto superiore ed inferiore omolaterali.<br />
Presentato da pazienti con lesione extrapiramidale 48 dell’area premotoria<br />
(area 6), che nel bambino non è ancora mielinizzata.<br />
- Babinski Reflex: si ha l’estensione della mano o del piede alla<br />
stimolazione del palmo (o della pianta): questo è<br />
sintomo di non ancora avvenuta mielinizzazione<br />
(nel neonato, fisiologica) o di lesione<br />
extrapiramidale nell’adulto.<br />
- Routing Reflex: sfiorando la guancia il bambino succhia a vuoto<br />
cercando il capezzolo.<br />
La preferenza manuale in genere viene ad essere determinata (sembra) dalla posizione del feto nell’utero.<br />
La posizione occipito trasversa sinistra o LOA (Left Occiput Anterior) è collegata con l’essere destrimani, e<br />
si vede nell’80% c.a dei soggetti.<br />
Oltre a questo sono stati rilevati anche fattori genetici, di familiarità, riguardo la preferenza manuale: si<br />
nota p.es che già a 15 settimane il feto 49 si mette il dito destro in bocca. Tra le altre molte teorie ce ne sono<br />
anche riguardanti la posizione del cuore…<br />
LOA & Preferenza destra:<br />
1) esposizione del lato destro del corpo con la parte dell’utero a contatto con<br />
l’esterno<br />
2) stimolazione labirintica asimmetrica specialmente nei canali superiore e<br />
laterale dovuta alla posizione ruotata a sinistra<br />
di 45° del bambino<br />
Posizione nell’utero e Parto<br />
⇒ diverso tono dei muscoli controlaterali ed ipsilaterali.<br />
⇒ movimento ampollipeto a destra generato<br />
dall’oscillazione della madre nel camminare<br />
Una volta, se il bambino di disponeva in posizione tale da fuoriuscire dal canale del parto prima con le natiche, e in<br />
secondo luogo con la testa, questa poteva restare incastrata, e si usava il forcipe, che poteva causare la rottura della<br />
squama del temporale (molto sottile). Questo poteva provocare crisi epilettiche del lobo temporale. Ora si preferisce<br />
il cesareo, bisogna però dire che una donna cesarizzata dovrà poi esserlo sempre: si interrompe così, infatti, la<br />
continuità delle fibre uterine, rendendo impossibile un parto naturale.<br />
I gemelli producono un parto in genere con una uscita più semplice, in quanto sono in genere più piccoli, e passano più<br />
facilmente..<br />
48 l’area 6 o premotoria fa parte del SEPOC: Sistema Extra Piramidale di Origine Corticale. E’ l’unica area che si rilevi<br />
come attiva quando il paziente immagina di eseguire un gesto.<br />
49 nei primi due mesi (8 settimane), si parla di periodo embrionale, ai 3 mesi si parla già di feto, completamente<br />
abbozzato.<br />
<strong>Giuseppe</strong> <strong>Marini</strong> : <strong>Neurofisiologia</strong> I (<strong>aa.2009</strong>-<strong>2010</strong>) 50
Questa è una raccolta di Appunti e materiale tratto da lezione ed integrato da vari libri e siti, per il mio<br />
personale studio. Sono felice di condividerlo, facendo presente che gratuitamente vi arriva, e tale deve<br />
rimanere. La condivisione è intesa solo fra compagni di corso, vi prego di non diffondere il file altrove.<br />
§<br />
Nota<br />
Le immagini contenute sono in massima parte tratte dalle slide del Prof. Bava (grazie a Giordano per le<br />
scansioni!!), e potrebbero essere protette da copyright: non diffondete, vendete o pubblicate il file, che<br />
rimanga tra noi compagni di corso. Questo vale ancora di più per le immagini tratte da libri di testo (come il<br />
Netter).<br />
Oltre a questo ci sono sicuramente errori: quando li trovate, se potete, segnalatemelo: theshire88@gmail.com<br />
Buono Studio a Tutti !<br />
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