Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 1 - AppuntiMed

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Quindi anche gli stimoli del mondo esterno, si pensa possano indurre aumenti numerici e di dimensioni, come si nota nella neuro genesi, dove effetti chemio tropici avvengono tra assoni e spine, quest’ultime in particolare mostrano un attività filopodiche. Trasporto assonico I neuromediatori si formano comunemente nel soma 29 : lo stesso neurone in genere produce sempre lo stesso neurotrasmettitore tutta la vita (principio di Dale), però soprattutto se si parla di produzione di ammine biogene (E,NE,5OHTrp) questo è stato in parte smentito. Infatti come ben si sa la via che dalla tirosina porta alla adrenalina passa anche per la dopamina, ma anche il triptofano che ha funzioni di per se, può essere rielaborato a serotonina. Comunque è chiaro come avvenga un trasporto, che è di natura bidirezionale : • anterogrado ⇒ chinesina • retrogrado ⇒ dineina Una volta eseguita l’esocitosi, la struttura proteica, le sinapsine, vengono riportate nel soma e riutilizzate; Le sinapsine sembrerebbero coinvolte nella regolazione del numero di vescicole coinvolte nell’esocitosi: ancorerebbero le vescicole al citoscheletro, venendo inattivate in seguito a fosforilazione ad opera dei complessi Ca-calmodulina (che si formano in seguito a [Ca 2+ ]↑, durante il potenziale d’azione a livello dendritico 30 ). Il trasporto (tramite dineine e chinesina), sfrutta una piccola differenza di potenziale (pochi mV) tra soma () e terminale (⊕), anche se poi ovviamente il trasporto effettivo è sempre ATP dept su neurotubuli, strutture dell’ordine di 20nm, contenenti la tubulina (55kD), formata da dimeri dipolari, a carica alternata. Alterazioni della tubulina sono state associate a degenerazioni neurologiche tipiche dell’Alzheimer, tali da far pensare che questi dipoli, questa struttura, siano associati al libero pensiero, all’indeterminazione delle scelte ed alla capacità di intendere e di volere. Alzheimer Nelle fasi terminali dell’Alzheimer non c’è nemmeno più il riconoscimento di se stessi, compresi i ricordi, le facce dei familiari, le cose del mondo. La malattia ha inizio sulle membrane dei neuroni: la proteina APP (Amyloid β Precurssor Protein) viene troncata dalla β secretasi: il moncone verrà ulteriormente sezionato (γ secretasi), generando l’αβ-peptide. Questo andrà a formare aggregati nell’ambiente extraneuronale: si formano dei filamenti in grado di uccidere (in coltura) i neuroni o di minarne le connessioni. Da un punto di vista terapeutico si sono provati diversi approcci immunoterapia: dotare il sistema di Ab in grado di indurre la microglia ad attaccare i filamenti. Disassemblati questi complessi (sempre in vitro) i neuroni sopravvivono inibitori della β o γ secretasi Agenti anti-aggreganti La loro azione patologica minerebbe l’azione delle proteine TAU (addette a stabilizzare, tenere uniti i filamenti di tubulina di tubuli l’uno vicino all’altro) rendendo quindi i neurotubuli instabili e soggetti a disgregazione. 29 Ci si è resi conto recentemente che nel terminale assonico può effettivamente avvenire rigenerazione delle vescicole (re sintesi); 30 fonte: WikiENG, non prof. Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 30
Le demenze possono essere indotte da diversi elementi (7): Depressione ⇒ depotenziamento dei sistemi monoaminergici (ACh, NE, E…) Ictus Parkinson (Deperimento della SN, sistemi dopaminergici) Deficit di vit. B12 (cobalamina): il complesso di B1 (tiamina 31 ), B6 (piridossina 32 ), B12 sono neuro protettivi patologie tiroidee ⇒ l’ormone tiroideo attiva il metabolismo attivando la Na/K, sue disfunzioni possono portare a depressione dell’attività di scarica neuronale carcinomi neurosifilide (l’insieme delle manifestazioni neurologiche della sifilide, tipicamente dello stadio terziario) § Funzionamento delle sinapsi 1) depolarizzazione: l’arrivo dell’impulso.. la sinapsi è infatti un trasduttore elettro-chimico 2) Ingresso Ca 2+ : un fatto importante, si nota che all’arrivo del potenziale d’azione è il primo fenomeno osservabile nel terminale, attraverso l’apertura di canali specifici. 3) legame Ca-calmodulina 4) Questo fa passare le vescicole da uno stato di gel a uno di sol, si aumenta l’agitazione browniana: per questo gli animali a sangue caldo sono più attivi (più calore ⇒ più agitazione). 5) docking: “attracco”.. alla membrana, mediato da Rab3, SNARE 6) priming: “preparazione”, è lo step biochimico che precede la fusione della vescicola e la liberazione del neurotrasmettitore; preparerebbe sembrerebbe il sistema al legame del calcio, mediato da proteine SNARE, SNAP 7) Fusione: della vescicola con la membrana, che avviene grazie all’esposizione di un dominio idrofobico, il tutto mediato da proteine CSP e sinaptotagmine. 8) Liberazione neuromediatore (trasmettitore o modulatore che sia); di qui si ha una cascata: a. volume transmission: teoria che vedrebbe la diffusione del neurotrasmettitore anche al di là dello spazio sinaptico, fino a 50-100µm. b. enzimi catalitici possono rielaborare, smaltire il trasmettitore: p.es la sinapsi colinergica contiene la AChE: inibendola si potenzia l’ACh. c. reuptake: recettori presinaptici possono legare il neurotrasmettitore; in questo modo viene ridotta la potenza del neuromediatore di c.a il 20% in media, ma è utile al darwinismo neurale, per retro informare il neurone sul funzionamento della sinapsi. Molti psicofarmaci e droghe agiscono, come ben si sa, a questo livello. Il prozac agisce in questo senso: è un SRI (Serotonin Reuptake Inhibitor). 9) recettori post sinaptici: metabotropici o ionotropici, con relativi effetti a valle (potenziali -10..-, innesco di cascate metaboliche..-10/11a-) 31 La tiamina pirofosfato (TPP) è il coenzima delle decarbossilasi dei chetoacidi e delle transchetolasi: decarbossilazione ossidativa del piruvato e dell'α-chetoglutarato nel ciclo di Krebs reazione transchetolasica nel ciclo dei pentosi fosfato (⇒ NADPH, ribosio 5-fosfato) 32 Anch’essa un coenzima fondamentale per transaminazioni o decarbossilazioni di aa, metabolismo del triptofano, metabolismo lipidico (importante per la produzione di guaine mieliniche), glicogenolisi, sintesi di vari neurotrasmettitori. Giuseppe Marini : Neurofisiologia I (aa.2009-2010) 31
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