manifestări extrahepatice în hepatitele cronice la copil - Gr.T. Popa

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI
FARMACIE ˝Gr.T.Popa˝ IAŞI
TEZĂ DE DOCTORAT
MANIFESTĂRI EXTRAHEPATICE ÎN
HEPATITELE CRONICE LA COPIL
-REZUMAT-
CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC
Prof. Dr. Evelina MORARU
DOCTORAND
Alice Nicoleta Grudnicki (Azoicăi)
IAŞI, 2011

CUPRINS
STADIUL ACTUAL AL CUNOAŞTERII ÎN DOMENIU 7
I Hepatitele cronice la copil-privire de ansamblu 7
I.1 Hepatita cronică la copil- definiţie, clasificare 7
I.2 Etiopatogenia hepatitelor cronice 7
I.2.1. Hepatita cronică cu virus B 8
I.2.2. Hepatita cronică cu virus C 8
I.2.3. Hepatita cronică cu virus delta 9
I.2.4. Hepatita autoimună 10
I.3 Epidemiologia hepatitelor cronice 12
I.3.1. Hepatita cronică cu virus B 12
I.3.2. Hepatita cronică cu virus C 14
I.3.3 Hepatita cronică cu virus B şi D 15
I.3.4 Hepatita autoimună 16
I.4 Aspecte clinice şi anatomo-patologice în hepatita cronică
virală şi non-virală la copil
I.4.1 Hepatita cronică cu VHB 17
I.4.2 Hepatita cronică cu VHC 18
I.4.3 Hepatita cronică autoimună (HAI) 19
I.5 Particularităţi ale investigaţiilor paraclinice şi imagistice
în hepatita cronică la copil
21
I.6 Actualităţi în tratamentul hepatitei cronice la copil,
cu sau fără manifestări extrahepatice
I.6.1 Profilaxia hepatitelor virale 23
I.6.2 Tratamentul HVB cronice-actualităţi 26
I.6.3 Tratamentul HVC cronice- actualităţi 31
I.6.4 Tratamentul hepatitei cronice autoimune 34
I.6.5 Perspective terapeutice 34
I.6.6 Hepatoprotectoarele şi acidul ursodeoxicolic 35
II. Manifestările extrahepatice în hepatitele cronice la copil 36
II.1 Patogenia manifestarilor extrahepatice 36
II.1.1 Stresul oxidativ în patologia MEH din HVB şi HVC 37
II.1.2 Mecanismele stresului oxidativ în infecţia cu VHC 37
II.2 Manifestările extrahepatice din hepatita cronică cu VHC 39
II.2.1 Crioglobulinemia 40
II.2.2 Artralgiile şi artita 42
II.2.3 Afectarea musculară 43
II.2.4 Afectarea cutanată 43
II.2.5 Afectarea renală
44
17
23

II.2.6 Afectarea neurologică 45
II.2.7 Afectarea pulmonară 47
II.2.8 Afectarea mucoaselor 47
II.2.9 Afectarea tiroidiană 47
II.2.10 Diabetul zaharat 48
II.11 Insuficienţa GH 49
II.12 Manifestările cardiace 49
II.13 Vasculita sistemică 49
II.14 Manifestări hematologice 51
II.3 Manifestările extrahepatice în hepatita cronică cu VHB 53
II.3.1 Poliarterita nodoasă (PAN) 53
II.3.2 Glomerulonefrita 55
II.3.3 Boala serului (sindromul artrită-dermatită) 55
II.3.4 Crioglobulinemia mixtă esenţială (CME) 56
II.3.5 Manifestări dermatologice 56
II.3.6 Manifestările articulare 56
II.3.7 Manifestări neurologice 56
III Patologia asociată MEH în hepatitele cronice la copil 57
III.1 Gastrita şi esofagita cronică 57
III.2 Obezitatea şi steatoza hepatică 58
III.3 Dislipidemiile 59
III.4 Colecistopatii 60
III.5 Osteopenia şi osteoporoza 61
III.6 Colemia Gilbert 61
III.7 Urticaria şi angioedemul 61
IV. Principii generale de evaluare şi asigurare a calităţii vieţii
la copilul cu hepatită cronică, cu sau fără MEH
CONTRIBUŢII PERSONALE 66
V. STUDIUL I : MANIFESTĂRILE
HEPATITA CRONICĂ LA COPIL
EXTRAHEPATICE ÎN
66
V.1 Introducere- scopul, motivaţia şi obiectivele studiului 66
V.2 Prezentarea lotului de studiu 67
V.3 Analiza statistică 67
V.4 Limite ale studiului 74
V.5 Implicaţii etice 75
V.6 Rezultate 76
VI. STUDIUL II: EVALUAREA CALITĂŢII VIEŢII LA COPILUL
CU HEPATITĂ CRONICĂ ŞI MEH
186
VI.1 Introducere 186
VI.2 Justificarea alegerii temei 186
VI.3 Tipul studiului 187
VI.4 Factorii studiaţi 187
VI.5 Definiţia de caz 188
VI.6 Erori de studiu, limitări ale studiului 189
VI.7 Culegerea, gestionarea şi analiza datelor 189
VI.8 Implicaţii etice 190
63

VI.9 Rezultate şi interpretarea datelor 190
VII. DISCUŢII 206
VIII. CONCLUZII 219
IX. PERSPECTIVELE STUDIULUI 222
X. VALORIFICAREA TEZEI DE DOCTORAT 223
BIBLIOGRAFIE 224
BIBLIOGRAFIE PERSONALĂ 238
ANEXE 239

STADIUL CUNOAŞTERII ACTUALE
MANIFESTĂRILE EXTRAHEPATICE ÎN HEPATITELE
CRONICE LA COPIL
1. Patogenia manifestărilor extrahepatice
Una din explicaţiile posibile pentru apariţia manifestărilor extrahepatice o
reprezintă particularitatea unor virusuri hepatitice de a fi, în acelaşi timp, un virus
hepatotrop şi limfotrop. Această asociere patogenică a fost certificată la virusul hepatitei
C, astfel încât majoritatea studiilor se concentrează pe manifestările extrahepatice
întâlnite în hepatita cronica VHC. Prin proteina de suprafaţă E2, VHC se fixează pe un
receptor celular (tetraspanina CD81) reprezentat mai ales pe hepatocite şi limfocitele B
(dar nu şi pe limfocitele T), ceea ce conferă infecţiei cu VHC un caracter ubicuitar.
Datorită capacităţii sale mutagene, el scapă de mecanismele imunologice, dar determină
concomitent o stimulare perpetuă a limfocitelor B şi T. Va rezulta o incidenţă crescută a
manifestărilor autoimune extrahepatice la bolnavii infectaţi cronic cu VHC. De asemeni,
în hepatita cronica VHB, manifestările extrahepatice au patogenie imună, fiind astfel
dificil de diferenţiat hepatitele virale cronice (VHB,VHC,VHD) de hepatita autoimună,
cu atat mai mult cu cât acestea pot coexista. Un alt factor decisiv este terenul genetic al
gazdei. Predispoziţia ereditară are un rol deosebit în patogeneza determinărilor
extrahepatice, antigenele de histocompatibilitate HLA B8 şi HLA DR3 având o frecvenţă
crescută în cazurile de hepatită cronică cu VHC şi manifestări extrahepatice de tip
autoimun. Incidenţa manifestărilor extrahepatice se corelează mai ales cu severitatea
fibrozei şi mai puţin cu indexul histologic de activitate necroinflamatorie (HAI).
1.1 Stresul oxidativ în patogenia MEH la copil
Stresul oxidativ afectează eficacitatea mecanismelor efectorii ale răspunsului imun,
făcând celulele mai susceptibile la apoptoză. La nivelul celulelor limfoide, radicalii liberi
interferă cu răspunsul la tratamentul antiviral, determinând rezistenţa la terapie şi
favorizând cronicizarea infecţiei.
Unul din factorii responsabili de stresul oxidativ în infecţia cronică cu VHC este
producţia crescută de citokine proinflamatorii. La aceşti pacienţii s-au decelat niveluri
crescute de TNF alfa, factor responsabil de creşterea ratei de producţie a superoxizilor la
nivel mitocondrial. De asemeni, la pacienţii cu HVB cronică s-au obiectivat scăderi ale
activităţii GST, direct proporţional cu rata de progresie spre hepatocarcinom. Frecvenţa
mai mare a pacienţilor cu HVC la care stresul oxidativ se manifestă pregnant, ducând la
rezistenţă terapeutică poate fi explicată prin existenţa unor depozite celulare de fier mai
bine reprezentate la aceşti pacienţi, fierul servind ca substrat pentru activarea cascadei
stresului oxidativ. (228).

Manifestările extrahepatice din hepatita cronică cu VHC
În urmă cu aproximativ 10 ani, mulţi autori au descris asocierea HVC cronică cu
un grup de afecţiuni non-hepatice, heterogene, cum ar fi fibroza pulmonară, vasculitele
cutanate, glomerulonefrita, ulcerul Mooren, porfiria cutanea tarda, lichenul plan (102),
care au fost considerate drept manifestări extrahepatice ale infecţiei cronice HVC.
Recent, a crescut interesul stabilirii unor conexiuni între hepatita cronică cu virus C şi
unele afecţiuni autoimune, cum sunt crioglobulinemia, sdr.Sjogren, artrita reumatoidă,
poliarterita nodoasă, sdr.antifosfolipidic şi lupusul eritematos sistemic. Diagnosticul şi
tratamentul bolilor autoimune legate de existenţa unei HVC cronice au devenit de primă
importanţă în preocupările specialiştilor, având în vedere prognosticul sumbru al acestor
pacienţi. Deşi scopul tratamentului antiviral este ţintit pe afectarea hepatică primară,
există suficiente date asupra eficienţei şi siguranţei utilizării acestor terapii la pacienţii
care prezintă manifestări extrahepatice asociate. Managementul adecvat al acestor
pacienţi trebuie axat pe două direcţii: eradicarea sau reducerea încărcăturii virale (terapia
convenţională antivirală) şi tratamentul manifestărilor autoimune (corticosteroizi,
plasmafereză, agenţi citotoxici). (102, 103).
II.2.1. Crioglobulinemia
Crioglobulinemia se caracterizează prin prezenţa în ser a unor proteine capabile să
precipite reversibil la temperaturi sub 37°C, redizolvându-se prin reincălzire. Ele sunt
clasificate în trei tipuri: tipul I se însoţeşte de crioglobuline formate din Ig monoclonale,
fără activitate de factor reumatoid şi se asociază cu boli maligne; tipul II şi tipul III sunt
crioglobulinemii mixte (CM). În tipul II crioglobulinele sunt formate din Ig monoclonale
(Ig G sau Ig M) cu activitate de factor reumatoid, iar în tipul III ambele Ig sunt
policlonale. Crioglobulinemiile mixte sunt esenţiale sau secundare unor infecţii cronice,
boli autoimune sau boli maligne. Asocierea VHC cu CM este susţinută de incidenţa
infecţiei cu VHC: anti-VHC sunt prezenţi la 40-100%, iar ARN-VHC, la 63- 100% dintre
cazuri. (108). Totodată, la pacienţii infectaţi cu VHC, crioglobulinemia este prezentă în
procent de 40-80%. În crioprecipitat s-a demonstrat prezenţa ARN-VHC şi a anti-VHC în
concentraţii de 10-1.000 de ori mai mari decât în sânge, fapt ce poate modifica uneori
viremia reală (109). Alături de aceste două componente, crioprecipitatul mai conţine
factor reumatoid Ig M monoclonal sau policlonal. Replicarea VHC la nivelul
limfocitelor B stimulează proliferarea acestora şi sinteza factorului reumatoid, codificată
de un set de gene Ig V, mai ales genele VH/VL, perechea 51p1/kv325 (110).
Tratamentul CM, având în vedere rolul VHC în patogenia bolii, trebuie să fie
antiviral. Terapia cu interferon determină reducerea semnificativă a cantităţii de
crioglobuline, ameliorarea leziunilor cutanate şi renale, concomitent cu dispariţia
viremiei, efecte mai slabe constatându- se la nivelul leziunilor neurologice. Riscul
reapariţiei crioglobulinemiei şi al viremiei detectabile este foarte crescut (circa 80%),
chiar când terapia cu interferon se face timp de 12 luni. Rata mare a recidivelor şi
severitatea pe care acestea o manifestă frecvent aduc în discuţie utilitatea continuării
tratamentului peste durata standard, eventual cu doze mai mici de interferon, administrate
la intervale mai mari de timp, durata tratamentului nefiind standardizată. Există, rar,
riscul agravării vasculitei de terapia antivirală cu interferon, datorită efectelor asupra

fenomenelor autoimune concomitente. Terapia imunosupresivă este indicată ori de câte
ori vasculita crioglobulinemică are manifestări severe (afectare neurologică sau renală
severă etc.). În aceste situaţii se va începe cu terapie "in puls" cu metilprednisolon sau/şi
ciclofosfamidă, urmate de terapie antivirală. Imunosupresoarele pot produce creşteri ale
aminotransferazelor şi viremiei, de aceea se preferă terapia de scurtă durată ale cărei
efecte defavorabile asupra dinamicii virale sunt mai reduse (115). Terapia epurativă prin
plasmafereză poate avea efecte favorabile asupra eficienţei terapiei antivirale aplicate
consecutiv. Se poate începe terapia cu 4-6 şedinte de plasmafereză, mai ales la bolnavi cu
criocrit mare şi hipervâscozitate serica crescută, aceasta având avantajul ca, în acelaşi
timp cu înlăturarea din circulaţie a complexelor de crioglobuline, va putea reduce şi
nivelul viremiei prin epurarea VHC fixat în aceste complexe imune.
2.2. Artralgiile şi artita
Artralgiile apar frecvent la pacienţii cu HVC cronică. Cacoub et al a raportat o
frecvenţă de 19%. Managementul artralgiilor trebuie să fie non-agresiv, constând în
repaus şi tratament analgezic cu paracetamol; AINS necesită evaluare individuală, fiind
interzise în ciroza hepatică, deşi Buskila et al a raportat rezultate bune la 8 pacienţi cu
artralgii şi ciroză hepatică prin folosirea inhibitorilor de COX-2. (117).
Prevalenţa artritei la pacienţii cu HVC este de aproximativ 5%, de cele mai multe ori
fiind asociată sindromului crioglobulinemic. Pattern-ul este de artrită mono sau
oligoarticulară, intermitentă, non-erozivă, afectând articulaţiile mari şi mijlocii. Pacienţii
incluşi în diverse studii au răspuns în mod particular la tratament: unii au avut rezultate
favorabile după utilizarea AINS cu doze scăzute de prednison, alţii nu au răspuns la
terapie, fiind responsivi la azathioprină. Au existat studii care au certificat un efect
benefic al terapiei cu IFN alfa timp de 6 luni la aceşti pacienţi. (117, 118, 119, 120).
II.2.3. Afectarea musculară
Polimiozita a fost raportată în asociere cu HCV de către mulţi autori, iar
tratamentul acesteia trebuie abordat diferit, în funcţie de caracteristicile biologice ale
pacienţilor (121, 122, 123, 124). Buskila (117) et al a observat reducerea intensităţii
simptomelor şi scăderea valorilor transaminazelor cu doze mici de prednison, în timp ce
Alric et al (125), a raportat efecte hepatotoxice ale corticosteroizilor. De asemeni, s-au
raportat rezultate benefice după asocierea agenţilor citotoxici cu prednison. La fel de
controversate sunt studiile privind eficacitatea utilizării IFN alfa şi a gamaglobulinelor
intravenoase, astfel încât sunt necesare studii extinse pentru a stabili o terapie adecvată a
polimiozitei asociate HCV cronice (126).
2.4 Afectarea cutanată
Pacienţii cu vasculite asociate HCV pot prezenta purpură palpabilă, urticarie sau
livedo reticularis, majoritatea fiind vasculite leucocitoclazice şi crioglobulinemii. Cel mai
frecvent se întâlneşte purpura palpabilă la nivelul gambelor, necesitând un management
non-agresiv, cum ar fi tratamentul postural, iar în unele cazuri, doze mici de
corticosteroizi. Complicaţiile severe, precum ulcerele cutanate, necroza şi ganagrena,

necesită tratament intensiv cu imunosupresive, gamaglobuline intravenoase, doze mari de
corticosteroizi. (132, 133, 134, 135).
Tratamentul porfiriei cutanea tarda rămâne incert, unele cazuri fiind responsive la
flebotomie. Lichenul plan, psoriazisul şi vitiligo pot fi induse sau exacerbate de
tratamentul cu IFN alfa (127, 128, 129, 130, 131).
2.5. Afectarea renală
Glomerulonefrita asociată HCV cronice este bine documentată în literatură, fiind
descrise tipul membranos, membrano-proliferativ, precum şi asocierea cu
crioglobulinemia. Aproximativ 30% din pacienţii cu HCV şi boală renală asociată pot
avea remisie parţială sau completă, alţi 30% suferă exacerbări intermitente, 30% au o
evoluţie indolentă a bolii, fără variaţii de severitate, în timp ce 10% ajung la insuficienţă
renală cronică (136). Înainte de a se institui tratamentul antiviral sau imunosupresiv
trebuie apreciat corect gradul de distrugere inflamatorie glomerulară prin biopsie renală,
deoarece există şi cauze non-inflamatorii de afectare renală (sindrom hepato-renal la cei
cu ciroză hepatică).
În glomerulonefrita membrano-proliferativă, tratamentele care s-au dovedit
eficace au inclus agenţi antivirali în monoterapie sau în regimuri combinate. (136, 137).
Cel mai frecvent s-a utilizat IFN alfa în monoterapie, care a scăzut gradul proteinuriei şi
ameliorarea funcţiei renale. Yamabe et al (138) a propus o doză de 10 milioane unităţi
zilnic timp de 2 săptămâni, urmat de 10 MIU la două zile, pentru următoarele 6
săptămâni.
Nu trebuie neglijat tratamentul simptomatic de tipul inhibitorilor enzimei de
conversie a angiotensinei şi/sau antagoniştilor receptorilor de angiotensină, care trebuie
să acompanieze întotdeauna tratamentul antiviral sau pe cel imunosupresor. (152, 153,
154, 155).
2.6. Afectarea neurologică
Neuropatia periferică
Neuropatia periferică asociată HCV cronice pare să nu răspundă la monoterapia
cu IFN alfa, fiind citate cazuri de agravare a suferinţei neurologice, în ciuda ameliorării
bolii hepatice de bază. (155, 156, 157). Studii recente au arătat răspunsul neurologic la
diverse regimuri terapeutice, inclusiv antivirale şi agenţi imunosupresivi (158, 159, 160).
Din 30 cazuri de NP tratate cu IFN alfa, jumătate nu au răspuns la terapie, în timp ce
combinarea IFN cu corticoizi sau imunosupresive nu au arătat ameliorare la 3 pacienţi.
Cele mai bune rezultate au fost la adăugarea plasmaferezei ca mijloc terapeutic.
Stabilizarea spontană a suferinţei neurologice a fost observată la alţi trei pacienţi. (155),
ca şi la cei trataţi cu IFN plus ribavirin. Asadar, ca primă opţiune terapeutică ar trebui
considerată combinarea IFN plus ribavirin sau cu corticoizi, în formele uşoare şi medii de
afectare neurologică, în timp ce plasmafereza şi imunoglobulinele intravenoase ar trebui
păstrate ca soluţie de rezervă pentru cazurile refractare. (155, 157).

Afectarea cerebrală
Multe din studiile disponibile raportează o asociere semnificativă între hepatita
cronică VHC şi scăderea calităţii vieţii independent de afectarea hepatică de bază.
Prevalenţa unor manifestări cum ar fi oboseala marcată, depresia şi anxietatea este
explicată de diagnosticul în sine al bolii hepatice, de medicaţie, dar şi de tropismul
cerebral al VHC. Astfel, unele dintre aceste semne şi simptome neurologice sau
psihiatrice nu pot fi explicate de terapie şi nici de evoluţia naturală a bolii, susţinând
implicarea directă a virusului hepatitic C la nivel cerebral în declanşarea şi evoluţia lor.
Recent, unii autori au detectat secvenţe genetice virale în ţesutul cerebral la pacienţii
infectaţi cronic, chiar în absenţa afectării hepatice avansate, ceea ce întăreşte ideea unei
acţiuni directe a VHC la acest nivel.
2.7. Afectarea pulmonară
Există puţine date privind tratamentul alveolitei la pacienţii cu HCV, însă
severitatea bolii dictează agresivitatea terapiei, în principal cu agenţi antivirali şi
imunosupresive sau plasmafereză, în combinaţie sau separat (164, 165). Asocierea IFN
alfa cu ciclofosfamida sau cu pulsaţii de metil-prednisolon au ameliorat infiltratele
alveolare, însă nu au avut efect în managementul bolii hepatice de bază.
2.8. Afectarea mucoaselor
Sindromul sicca este frecvent la cei cu infecţie cronică cu HCV, predominanţa
xerostomiei fiind de 18%, iar a xeroftalmiei de 15 % (166). Managementul acestor
afectări ale mucoaselor cuprinde suplimentarea fluidelor orale sau oculare, sfaturi
practice pentru pacienţi privind simptomele şi tratamentul acestora, precum şi o
colaborare multidisciplinară (ORL, odontologie, ginecologie, oftalmologie,
dermatologie). Aşadar, aceste cazuri beneficiază, în principal, de un tratament
simptomatic.
2.9. Afectarea tiroidiană
Tiroidita Hashimoto sau apariţia izolată a autoanticorpilor anti-tireoperoxidază
(ATPO) par a fi mai frecvente în cadrul infecţiei cu HCV decât în cea cu HBV, titrurile
crescute de ATPO fiind demonstrate în principal la femei. Mai mult, la pacienţii cu
tiroidită Hashimoto s-a raportat o prevalenţă mai mare a anticorpilor anti-HCV decât la
cei cu alte afecţiuni tiroidiene, sugerându- se un rol declanşator al HCV pentru boala
tiroidiană autoimună. Cum proteinele HCV pot include secvenţe aminoacidice omoloage
celor din antigenele tiroidiene, pacienţii infectaţi cu HCV ar putea dezvolta o
predispoziţie pentru reacţii autoimune printr-un mecanism de mimetism molecular, cu
toate că nu a fost descrisă o reactivitate încrucişată între antigenele tiroidiene şi anticorpii
HCV. Există autori care consideră că răspunsul autoimun tiroidian ar putea fi determinat
de localizarea intratiroidiană a HCV, dar acest lucru rămâne să fie confirmat.

Cu toate că cea mai probabilă explicaţie a afecţiunilor tiroidiene induse de IFN
rămâne dezechilibrul autoimun, se presupune existenţa unui efect inhibitor direct al IFN
asupra celulei tiroidiene, concretizat la pacienţii ce dezvoltă hipotiroidism fără
autoimunitate. A fost descris efectul IFN alfa de a inhiba captarea iodului şi secreţia
tiroxinei, atât in vivo, cât şi pe culturi de celule umane. (177).
2.10. Diabetul zaharat
VHC se asociază cu diabetul zaharat, frecvenţa bolii metabolice fiind semnificativ
mai mare la bolnavii VHC-pozitivi, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Se estimează că
72,3% din pacienţii diabetici VHC pozitivi prezintă anomalii ale testelor funcţionale
hepatice (178).
Nu se cunoaşte mecanismul intrinsec al legăturii dintre VHC şi diabetul zaharat,
fiind posibilă alterarea metabolismului glucidic în cadrul bolii hepatice cronice, apariţia
răspunsului autoimun dirijat împotriva pancreasului sau lezarea directă a celulelor beta
pancreatice de către VHC. Diabetul zaharat este depistat la 21% din subiecţii infectaţi cu
VHC comparativ cu 12% din subiecţii cu HC VHB. Genotipul 2a a fost observat la 29%
din cazurile ARN-VHC pozitive, considerându-se că este mai posibil ca VHC, în special
genotipul 2a, să reprezinte un factor adiţional pentru dezvoltarea diabetului zaharat, decât
ca anomalia glucidică să fie rezultatul bolii hepatice. Deoarece diabetul zaharat se
asociază în special cu HC VHC şi mai puţin cu HC VHB, iar VHC este corelat cu
manifestări de tip imun, se sugerează că o distrugere autoimună a pancreasului endocrin
poate fi secundară antigenelor VHC sau complexelor imune induse de infecţia VHC. O
problemă deosebită o reprezintă terapia antivirală în HC VHC asociată diabetului zaharat,
deoarece interferonul poate induce dezvoltarea anticorpilor antiinsulină. Tratamentul cu
interferon, în hepatitele cronice virale, la indivizii predispuşi genetic, poate induce
apariţia diabetului zaharat prin favorizarea expresiei antigenelor sistemului major de
histocompatibilitate MHCI de la nivelul celulelor pancreatice şi prin proces inflamator
autoimun, insulinodependenţa fiind în funcţie de gradul şi amploarea distrucţiei insulare.
(178, 179).
2.11. Insuficienţa GH
Legătura dintre infecţia VHC, insuficienţa hormonului de creştere(GH) şi
scăderea factorului de creştere insulin-like (IGF-1) trebuie investigate în continuare.
Reducerea secreţiei GH poate fi datorată unui efect inhibitor direct al infecţiei VHC la
nivelul hipofizei (180).
2.12. Manifestările cardiace
Sunt miocardita, cardiomiopatia dilatativă şi cardiomiopatia hipertrofică. Studiile
efectuate mai ales de autorii japonezi relevă o incidenţă a anticorpilor anti- VHC de 6,3%
în cardiomiopatia dilatativă, de 10,6% în cardiomiopatia hipertrofică şi de numai 2,4% la
lotul martor (181, 182). Examinându- se prezenţa ARN-VHC în miocard pe o serie de
necropsii, se constată ca el este prezent la 11,5% cardiomiopatii dilatative, 26%

cardiomiopatii hipertrofice şi 33,3% miocardite (181, 182). Toate aceste observaţii susţin
o posibilă legatură cauzală între aceste boli cardiace cu etiologie incertă şi infecţia cu
VHC. Printre bolnavii cu cardiomiopatie hipertrofică, hepatita cronică VHC se asociaza
cel mai frecvent cu forma de hipertrofie apicală, fără a exista o explicaţie plauzibilă a
acestui fenomen (183). De asemenea, se citează asocierea, mai rară, a VHC cu forme de
cardiomiopatie aritmogenica a ventriculului drept. Observaţii asupra bolnavilor cu
hepatită cronică cu VHC, care asociază leziuni miocardice şi sunt trataţi cu interferon,
demonstrează o ameliorare a scorului acestor leziuni după terapia antivirală (183).
2.13. Vasculita sistemică
Cea mai frecventă formă la pacienţii cu HCV este vasculita crioglobulinemică,
care afectează în principal vasele mici. (152). Din punct de vedere clinic, manifestările
pot varia, de la afectarea cutanată uşoară de tip urticarie sau purpură şi artralgii, până la
afectarea organică severă (renală, neurologică, gastrointestinală).
Monoterapia cu IFN alfa în doze standard a rezultat într-o rată de răspuns care a
variat de la 53 la 100% din pacienţii cu HCV cronică şi crioglobulinemie tip II în formă
uşoară (152, 156). Afectarea severă, de tip renal sau neurologic, a fost, de multe ori,
refractară la tratament, în ciuda scăderii viremiei ca răspuns virusologic susţinut. Aşadar,
au fost utilizate doze mai mari de IFN alfa (3 MU/zi, 3 luni, apoi 3 MU de 3 ori pe
săptămână timp de alte 9 luni), care au arătat îmbunătăţirea sau dispariţia manifestărilor
vasculitice, scăderea viremiei şi ale anticorpilor anti-HCV. S-a observat, de asemeni, că
ameliorarea manifestărilor de tip crioglobulinemic a fost asociată cu dispariţia ARN-
VHC din ser. (152). Din păcate, în multe cazuri, încetarea tratamentului a dus la
reapariţia manifestărilor iniţiale. Casato et al (184) a arătat că nivelul scăzut al viremiei şi
genotipul 2/3 sunt asociate cu un răapuns mai bun la tratament, astfel că utilizarea zilnică
a IFN alfa ar trebui reconsiderată şi inclusă în protocoalele de tratament.
2.14. Manifestări hematologice
Anemia aplastică.
Este evidenţiată la 16% din cazurile cu HC VHC. Aproximativ 0,3-0,5% din
cazurile de anemie aplastică apar după o hepatită virală, de obicei cu VHC. La 2% din
bolnavii cu infecţie cronică cu VHC, se constata prezenţa anemiei aplastice, care are o
serie de trăsături particulare: majoritatea pacientilor sunt barbaţi tineri sau adolescenţi;
semnele de aplazie medulară apar dupa cca 2 luni de la episodul acut; prognosticul este în
general nefavorabil. Se estimează că 25% din pacienţii cu anemie aplastică au alterări
funcţionale hepatice în momentul diagnosticului, reflectând existenţa unor infecţii
subclinice. Este posibil ca VHC să interfereze cu funcţia de autoperpetuare a celulelor
stem, prin scăderea numărului de limfocite T, creşterea proporţiei de limfocite T
supresoare sau activarea limfocitelor, cu producerea de gamma-interferon, care deprimă
hematopoieza. La unii pacienţi cu anemie aplastică post hepatită acută, s-a evidenţiat
antigenul de histocompatibilitate HLA B8, asociat de asemenea cu hepatita autoimună
(188). Datele existente sugerează că este posibil ca în patogeneza anemiei aplastice
asociată infecţiei cu VHC să intervină un mecanism mediat imunologic, fiind mai puţin

probabil ca afecţiunea hematologică să fie determinată de o afecţiune directă citotoxică a
VHC asupra celulelor hematopoietice. Totuşi, studiile sunt insuficiente pentru a putea
demonstra această asociere (189).
Purpura trombocitopenică
Se asociază cu VHC într-un număr redus de cazuri. Evoluţia este în mod
caracteristic nefavorabilă. Evidenţierea ARN VHC la nivelul trombocitelor în cazurile de
HC VHC cu trombocitopenie sugerează că particulele virale legate sau adsorbite pe
plachete pot fi responsabile pentru apariţia trombocitopeniei (190).
Nu exista un consens privind tratamentul optim al trombocitopeniei asociate
VHC. Alături de abordarile terapeutice clasice precum corticosteroizii, imunoglobulinele
intravenoase şi splenectomia, tratamentul antiviral constituie următoarea opţiune. Cu
toate acestea se recomandă atenţie la pacienţii trombocitopenici trataţi cu PEG-IFN şi
ribavirină deoarece agravarea semnificativă a trombocitopeniei VHC (număr de
trombocite sub 50 x 103/uL) se poate instala în timpul tratamentului. Elthrombopag, un
nou agonist, activ, al receptorului trombopoietinei cu administrare orală ar putea fi folosit
în viitor la pacientii trombocitopenici infectaţi VHC. Administrarea de elthrombopag,
înaintea şi pe perioada tratamentului antiviral la pacienţii cu ciroză VHC şi
trombocitopenie conduce la o creştere susţinută a numărului de trombocite în felul acesta
fiind permisă iniţierea şi/sau continuarea terapiei antivirale. O abordare terapeutică
promiţătoare ce trebuie luată în considerare în special în trombocitopenia asociata VHC şi
în cazurile de boală refractară sau care se agravează pe perioada terapiei antivirale pare să
fie rituximab (191, 192).
Sindromul antifosfolipidic
Sindromul antifosfolipidic este definit ca asocierea de fenomene trombotice
arteriale sau venoase, trombocitopenie şi prezenţa de anticorpi antifosfolipidici sau lupus
anticoagulant. Infecţia cronică cu VHC nu se asociază decât cu prezenţa anticorpilor
antifosfolipidici, prezenţa sindromului antifosfolipidic determinat de VHC fiind
considerată excepţională (199, 200).
3. Manifestările extrahepatice în hepatita cronică cu VHB
Patogenia manifestărilor extrahepatice în HVB nu este certă, însă a fost luat în
discuţie factorul autoimun, având în vedere existenţa autoanticorpilor circulanţi şi diverse
tulburări ale mecanismelor imunologice. Sindroamele asociate cu HVB contribuie
semnificativ la creşterea morbidităţii şi mortalităţii pacienţilor.(1).
3.1. Poliarterita nodoasă (PAN)
Este una dintre manifestările severe asociate HVB, iniţial descrisă în 1970 de
către Gocke şi Trepo, care apare cu o prevalenţă de 1-5% dintre pacienţi. Pe de altă parte,
la pacienţii cu PAN se identifică AgHBs pozitiv în 40-50% din cazuri. Această asociere a

fost citată mai ales în America de Nord şi Europa, unde HVB cronică este contractată la
vârsta adultă (201, 202).
Afectarea iniţială comportă hipertensiune sistemică, eozinofilie, dureri
abdominale, rash, poliartrită, poliartralgii şi scădere ponderală, eventual cu invadarea
ulterioară a rinichilor, a tractului gastrointestinal, a pielii şi a sistemului nervos central şi
periferic. De cele mai multe ori, PAN evoluează prin afectarea multiplă de organ (203).
Simptomele gastrointestinale cuprind dureri abdominale şi diaree, cele dermatologice
incluzând noduli dureroşi subcutanaţi pe extremităţi, livedo reticularis şi ulceraţii, uneori
chiar gangrene.
Patogenia PAN asociată HVB este atribuită complexelor imune circulante (CIC),
formate din Ag HBs şi complement, însă nu este certă. Procesul imunologic responsabil
de declanşarea PAN debutează, de regulă, la 6 luni de la infecţia HVB, în sprijinul acestei
afirmaţii venind evidenţierea anticorpilor de tip ANCA în serul pacienţilor cu HVB. De
asemeni, nivelul complementului este scăzut, iar CIC formate din depozitele de AgHBs,
imunoglobuline şi complement au fost evidenţiate în lamina arterelor afectate. Se citează
asocierea severităţii bolii cu nivelul complementului seric, astfel că monitorizarea
nivelului complementului poate constitui un ghid util în aprecierea severităţii bolii şi a
eficacităţii tratamentului (204).
3.2. Glomerulonefrita
Sindromul renal în HVB apare în special la copii de sex masculin, în zonele
endemice pentru HVB, cu funcţie renală normală, şi poate fi spontan reversibil în 60%
din cazuri. Depozitele de CIC în rinichi au fost evidenţiate la pacienţii cu HVB, în
absenţa afectării renale evidente. De cele mai multe ori, sindromul nefrotic este
manifestarea de bază la aceşti bolnavi, în special la copilul cu glomerulonefrită
membranoasă, cu progresie rară spre insuficienţă renală.
Patogenia este susţinută de evidenţierea CIC formate din AgHbs, AgHbe şi AgHbc în
membrana bazală glomerulară, iar diagnosticul se pune pe baza serologiei pozitive pentru
HVB în prezenţa depozitelor glomerulare mai sus menţionate la biopsia renală. De
asemeni, nivelurile de C3 şi C4 serice sunt scăzute, datorită activării cascadei
complementului.
Există mai multe tipuri de GN, cele mai frecvente fiind GN membranoasă (GNM)
la copil şi GN membrano-proliferativă (GNMP) la adult. GNMP se asociază cu depozite
parietale de AgHbs în mesangiu şi capilare, cu determinism patogenetic datorat CIC
formate din AgHbs, imunoglobuline şi complement. La această situaţie contribuie şi
persistenţa infecţiei viral, care favorizează formarea şi depunerea CIC.
Tratamentul cu corticosteroizi sau agenţi imunosupresivi rămâne subiect de
controversă pentru autori, fiind citate remisii ale bolii mai ales la copil, însă cu agravarea
simptomelor la unii adulţi. (207).
Terapia antivirală cu IFN alfa a determinat răspuns favorabil pentru GNM, mai
mult decât în cazul GNMP, cu clearance-ul markerilor de replicare virală concomitent cu
îmbunătăţirea funcţiei renale (208). Eficacitatea lamivudinei în tratamentul GNM, cu
regresia proteinuriei şi a sindromului nefrotic şi normalizarea transaminazelor, uneori cu
scăderea concomitentă a viremiei a fost raportată de unii autori, însă rezultatele trebuie
susţinute de studii ulterioare. (209).

3.3. Boala serului (sindromul artrită-dermatită)
Din punct de vedere clinic, se caracterizează prin poliartralgii sau artrite cu edem
articular, similar artritei reumatoride. Artritele sunt simetrice, generalizate, la articulaţiile
mici ale membrelor, însă pot fi şi asimetrice şi monoarticulare. Leziunile sunt nonerozive
şi nu compromit funcţionalitatea articulaţiei.
Manifestările cutanate sunt variabile, de la erupţii discrete până la rash, putând să
apară la mai mult de 50% din pacienţii care prezintă şi manifestări articulare (210).
Leziunile pot fi maculare, maculo-papulare, purpurice sau peteşiale, uneori putând
coexista cu eritem multiform sau dermatite licheniforme. Biopsierea acestor leziuni a
arătat vasculită cutanată cu imunoglobuline, complement şi AgHbs în pereţii vaselor.
În ser există hipocomplementemie, iar histopatologic, urticaria leucotoxică se
asociază cu infiltrat perivascular cu PMN, edeme endoteliale şi dermice, ocluzie
fibrinoidă şi hemoragii. (210). Foarte rar apare proteinuria sau hematuria, afectarea renală
fiind demonstrată prin imunofluorescenţă, care pune în evidenţă complexele imune.
Ocazional se pot asocia, în proporţii variabile, febra şi angioedemul. Acest sindrom
durează, în mod specific, câteva zile sau luni şi dispare brusc la instalarea tabloului de
hepatită cronică, fără recurenţe, astfel că tratamentul specific nu este necesar.
3.4. Crioglobulinemia mixtă esenţială (CME)
Asocierea CME cu HVB cronică este controversată, crioproteinele fiind
identificate în serul acestor pacienţi cu o frecvenţă variabilă (15-74%) (211). Sursa
crioglobulinelor este o dezordine imună în care precipită, la temperatură scăzută, IgG,
IgM, ocazional IgA şi complement. (211). Clinic, sindromul se caracterizează prin triada
artrită, purpură şi slăbiciune musculară, urmate, uneori, de afectare renală, pulmonară,
sau vasculită generalizată. Afectarea renală semnează prognosticul pacientului. În
general, tratamentul HVB duce la rezoluţia clinico-biologică a CME, IFN alfa şi
lamivudina fiind agenţii antivirali cel mai frecvent utilizaţi. (211, 212).
3.5. Manifestări dermatologice
Cuprind un spectru larg de afecţiuni, printre care purpura palpabilă (vasculită
necrotizantă a vaselor mici), şi acrodermatita papulară a copilului (sdr. Gianotti-Crosti),
un infiltrat perivascular limfo-fagocitar cu edem uşor, manifestat prin erupţie facială şi la
nivelul extremităţilor, limfadenopatie şi hepatită non-icterică, asociat prezenţei AgHbs.
(213, 214).
3.6. Manifestările articulare
Artrita subsecventă infecţiei virale poate persista un timp nedefinit, însă fără
distrucţie articulară (215). De cele mai multe ori, manifestările dispar după tratamentul
antiviral cu IFN alfa timp de 14 săptămâni, în paralel cu clearance-ul markerilor de
activitate virală. Histologic, s-au evidenţiat depozite sinoviale de AgHbs, imunoglobuline

şi complement, dar şi crioprecipitate cu IgM, IgG, IgA, C3, C4 şi C5. (213). Tratamentul
cu antagonişti de TNF alfa a fost analizat în diverse studii (216).
3.7. Manifestări neurologice
Neuropatia periferică şi sdr. Guillain-Barre sunt cele mai frecvente manifestări
neurologice la pacienţii cu HVB cronică, mai ales ca urmare a vaccinării. Autorii
raportează aceste evenimente cu diverse frecvenţe, însă nu s-a demonstrat legătura certă
de cauzalitate dintre imunizarea pentru HVB şi manifestările neurologice (217, 218).
PATOLOGIA ASOCIATĂ MANIFESTĂRILOR EXTRAHEPATICE
ÎN HEPATITA CRONICĂ LA COPIL
După cum am enunţat anterior, în cadrul suferinţei hepatice cronice de etiologie
virală, autoimună sau metabolică, trebuie integrate şi manifestările extrahepatice, asupra
cărora unii autori au enunţat principii terapeutice diverse, susţinute de studiile din
literatura de specialitate. Este adevărat că tratamentul trebuie individualizat, în funcţie de
particularităţile pacientului şi ale bolii, mai ales în cazul hepatitei cronice la copil, care
poate avea o evoluţie distinctă de la un bolnav la altul. Pe lângă manifestările
extrahepatice enunţate în literatură, anumite comorbidităţi (care nu pot fi încadrate în
acest grup) trebuie avute în vedere atunci când se instituie tratamentul specific, antiviral
sau corticosteroid. Patologia asociată este un element important în evaluarea bolii, atât în
ceea ce priveşte evoluţia pacientului care urmează sau a urmat un anumit tratament, cât şi
în estimarea necesităţii instituirii unei anumite terapii sau în ceea ce priveşte
oportunitatea modificării liniei terapeutice. Unele din aceste afecţiuni apar independent
de existenţa suferinţei hepatice de bază, însă pot influenţa starea clinică a pacientului,
unele date biologice, precum şi calitatea vieţii, astfel încât se impune investigarea,
tratarea şi urmărirea lor pe termen lung.
1. Gastrita şi esofagita cronică
Se ştie că funcţia hepatică normală are un rol important în reglarea secreţiei gastrice şi
în menţinerea troficităţii mucoasei gastro-duodenale. În cazul hepatopatiilor cronice, prin
alterarea acestor funcţii, ar fi posibilă apariţia gastritei, duodenitei sau ulcerului gastroduodenal.
Se constată frecvent o scădere a valorilor acidităţii gastrice, precum şi o
tulburare a dinamicii gastrice, caracterizată prin absenţa contracţiilor sau prin apariţia lor
tardivă. Secreţia gastrică este, în general, normală în hepatita cronică şi se reduce
progresiv pe măsură ce afectarea hepatică se agravează. Infecţia cu Helicobacter pylori
este un factor predictiv important pentru gastropatie, mai ales în cazul asocierii cu
hipertensiunea portală sau cu hemoragia digestivă superioară.
S-a observat că tratamentul gastritei (cu sau fără prezenţa H.pylori) a ameliorat
citoliza hepatică înregistrată concomitent la cei mai mulţi din pacienţi De remarcat este
faptul că existenţa gastritei sau esofagitei nu se corelează cu durata bolii sau cu tipul de
tratament antiviral urmat, fibroscopia digestivă superioară fiind efectuată la aceşti

pacienţi datorită acuzelor subiective de tip anorexie, dureri epigastrice, pirozis. Astfel,
dintre pacienţii diagnosticaţi, doar la unii dintre aceştia se poate corela prezenţa gastritei
şi a sindromului dispeptic cu tratamentul antiviral efectuat anterior cu Interferon alfa,
respectiv cu Lamivudină.
2. Obezitatea şi steatoza hepatică
Obezitatea la copil este, din păcate, o realitate a societăţii, atât datorită unor cauze
alimentare (exces de făinoase, dulciuri, alimente tip fast-food), cât şi unor afecţiuni
metabolice sau psihice cronice, acestea din urmă fiind dificil de diagnosticat şi tratat.
Privind tratamentul specific al hepatitei cronice, cu antivirale de tipul Interferonului, pot
apărea situaţii în care curba ponderală se modifică, în sensul crescător sau descrescător.
În literatura de specialitate nu s-a citat o legătură evidentă între excesul ponderal sau
obezitate şi hepatita cronică la copil, însă uneori se pot stabili corelaţii ale creşterii curbei
ponderale prin manifestări de tip bulimic (acestea putând apărea în urma tratamentului
specific antiviral). Cu toate acestea, s-a remarcat o evoluţie favorabilă a obezităţii, cu
scăderea curbei ponderale şi a indicelui de masă corporală la unii pacienţi care au primit
tratament antiviral cu Interferon alfa, în unele cazuri scăderea în greutate corelându-se şi
cu scăderea gradului de steatoză hepatică decelată ecografic.
Semnalizarea celulară a Interferonului alfa este regularizată negativ de factori
inhibitori, preintre care familia supresorilor semnalului citokinelor (SOCS). Efectele
factorilor care ţin de gazdă, cum ar fi obezitatea, faţă de expresia acestor factori inhibitori
la nivel hepatic a pacienţilor infectaţi cronic cu VHB şi VHC sunt, însă, necunoscute.
Pentru a determina efectele obezităţii, ale rezistenţei la insulină şi ale steatozei hepatice
asupra tratamentului antiviral cu IFN alfa, dar şi reciproc, s-au efectuat studii care, însă,
nu sunt suficiente pentru a se putea formula concluzii certe. Este bine cunoscut faptul că
tratamentul cu IFN alfa contribuie la normalizarea sau scăderea IMC la pacienţii obezi,
însă o legătură inversă de cauzalitate nu a putut fi stabilită. În acest sens este semnificativ
studiul a 145 subiecţi cu HVC cronică, trataţi cu IFN-α or peginterferon alpha, în
monoterapie sau asociat cu Ribavirină. Într-o cohortă separată de 38 de pacienţi cu
genotip 1 trataţi antiviral, Walsh et al au analizat expresia hepatocitară a ARNm prin
PCR real time, fragmentele obţinute fiind tratate imunohistochimic pentru a determina
prezenţa SOCS-3. Rezultatele arată non-responderi la tratament în rândul celor cu genotip
1 sau 4 (55%) şi genotip 2 sau 3 (22%). Subiecţii obezi cu genotip 1 a prezentat valori
mari ale ARNm şi SOCS-3. De asemeni, activitatea acestor inhibitori a fost asociată cu
obezitatea şi cu non-responderii la terapie. În concluzie, la pacienţii cu HVC cronică,
expresia crescută a factorilor inhibitori ai semnalului IFN alfa poate fi considerată un
mecanism plauzibil prin care obezitatea reduce răspunsul biologic la IFN-α. (219).
3. Dislipidemiile
Asocierea hepatitelor cronice cu diverse tipuri de dislipidemii este o realitate, nu
numai pentru pacientul obez, la care ne aşteptăm să găsim hipercolesterolemii sau/şi
hipertrigliceridemii, dar şi la copilul normoponderal. Cauzele acestei asocieri sunt
multiple, însă trebuie să avem în vedere, în primul rând, predispoziţia familială şi
transmiterea genetică a unor forme de dislipidemii. În acelaşi timp, unele dislipidemii

sunt secundare hepatopatiilor cronice, astfel că se formează un cerc vicios în care
tratamentul de primă intenţie a dezechilibrelor metabolice este de mare importanţă în
succesul terapiei antivirale (220).
Prevalenţa dislipidemiei (în special, a hipertrigliceridemiei) la bolnavii cu hepatită
cronică sub terapie antivirală poate fi pusă pe seama efectului exercitat de Interferon care,
asemănător antiretroviralelor, produce scăderea limfocitelor CD4 pozitive, dar şi a IMC,
a caracteristicilor individuale metabolice ale indivizilor, a coexistenţei sau preexistenţei
unor stări patologice. Majoritatea studiilor recunosc inhibitorii proteazici ca fatori de risc
în dezvoltarea dislipidemiilor, pe lângă alte mecanisme cum ar fi inhibarea lipoproteinlipazelor,
inducerea rezistenţei la insulină sau tulburarea homeostaziei lipogeneză versus
lipoliză cauzate de infecţia virală propriu-zisă. De asemeni, există dovezi care susţin
efectul de stimulare a lipodistrofiei şi a redistribuirii ţesutului adipos pe care îl au
inhibitorii de revers-transcriptază non-nucleotidici la pacienţii naivi la inhibitori de
protează. Având în vedere faptul că atât tratamentul antiretroviral, cât şi a celui antiviral
al hepatitelor cronice, aceste efecte adverse trebuie monitorizate atent, putând constitui
cauze serioase a scăderii complianţei la terapie, de întrerupere a tratamentului sau de
reconsiderare a opţiunilor terapeutice.
4. Colecistopatii
Corelaţiile dintre hepatopatia cronică şi colecistopatie sunt cunoscute, iar
frecvenţa cea mai mare o deţine litiaza biliară. Modificările de la nivel hepatic determină
alterări ale funcţionalităţii şi structurii vezicale (dismorfii de tip cudură, diverticuli,
septuri), care pot fi vizualizate ecografic şi care favorizează staza biliară şi formarea de
calculi. Tulburările de tonus vezical la bolnavii cu hepatită cronică justifică frecvenţa
mare a hiperkineziilor, explicate prin existenţa hipertoniei vezicular de fond şi prin
frecvenţa dismorfiilor, care determină obstacole în calea evacuării vezicale. De asemeni,
secreţia biliară are o cantitate scăzută de acizi biliari în hepatită, asfel explicându-se rolul
benefic al administrării pe termen lung a acidului ursodeoxocolic la aceşti pacienţi, dar şi
atenuarea sau dispariţia simptomelor la cei cu colecistopatii alitiazice.
5. Osteopenia şi osteoporoza
În ceea ce priveşte decelarea osteodensitometrică a osteopeniei, de cele mai multe
ori asociată cu spasmofilia hipocalcemică sau hipomagneziemică, pacienţii răspund
favorabil la tratamentul cu suplimente minerale (calciu, zinc, vitamina D3, magneziu).
Valorile osteodensitometrice scăzute pentru vârstă şi sex au fost observate, în special, la
cei care au urmat tratament antiviral (probabil şi datorită efectului antiproliferativ al
preparatelor de Interferon şi Lamivudină), însă fără o corelaţie directă. Trebuie avut în
vedere şi faptul că scăderea valorilor calcemiei şi a fixării calciului în oase se pot datora
şi altor stări, fiziologice sau patologice (perioada de creştere şi dezvoltare, adolescenţa,
hiperparatiroidismul, insuficienţa renală), precum şi tratamentelor cu corticosteroizi (în
cazul hepatitei autoimune).

6. Colemia Gilbert
Una din asocierile frecvente ale hepatitei cronice la copil este colemia familială
Gilbert, care poate însoţi uneori şi manifestările extrahepatice din sfera digestivă
(respectiv hipercolesterolemia, steatoza hepatică, obezitatea). Sindromul Gilbert este o
afecţiune caracterizată prin existenţa unor nivele crescute de bilirubină în sânge, o boală
ereditară autosomal recesivă, gena implicată fiind asociată enzimei hepatice
(glucuroniltransferaza) care are un rol important în metabolizarea bilirubinei libere în
ficat. Mutaţia genetică conduce la limitarea sintezei de enzimă hepatică, fapt ce
contribuie la creşterea nivelului de bilirubină liberă în organism. Sindromul Gilbert este
cel mai adesea depistat accidental prin efectuarea unui test de sânge care identifică
nivelele ridicate de bilirubină, pe seama celei neconjugate. Pacienţii care au fost încadraţi
în această patologie nu au beneficiat de tratament inductor cu fenobarbital, însă au avut
un răspuns bun la terapia cu acid ursodeoxicolic (Ursofalk).
7. Urticaria şi angioedemul
Urticaria acută este un simptom frecvent în perioada prodromică a infecţiilor cu
virusuri hepatitice de tip A, B şi C, puţine cazuri fiind raportate însă privind asocierea cu
ultimul tip de hepatită. Erupţiile apar ca o manifestare pre-icterică a hepatitei virale, fiind
legate patogenic de depunerea unor complexe imune circulante la nivelul dermului şi
fiind asociate frecvent din punct de vedere clinic cu artrite şi cefalee (triada Caroli). Cu
toate acestea, nu s-a obiectivat o relaţie de cauzalitate evidentă între apariţia urticariei şi
infecţia virală hepatitică cronică. În cazul infecţiilor cu virusurile B şi C, sunt citate eupţii
ca manifestări extrahepatice, însă acestea ţin, probabil, mai mult de vasculita subiacentă,
decât de o urticarie propriu-zisă. (222). Mulţi pacienţi cu urticarie şi angioedem au fost
diagnosticaţi cu HVB cronică, markerii infecţiei hepatitice fiind decelaţi fortuit sau în
urma unor acuze subiective care au impus testarea. (223).
Spre deosebire de aceştia, anticorpii anti-VHC sunt mai puţin frecvenţi în rândul
celor diagnosticaţi cu urticarie şi/sau angioedem, conform studiilor existente în literatura
de specialitate, astfel că nu se poate vorbi de o asociere semnificativă între cele două
afecţiuni. Dacă testarea de rutină pentru HVC a pacienţilor cu predispoziţie pentru erupţii
sau angioedem nu pare a fi eficientă, se impune căutarea markerilor virali pentru HVB
cronică la aceştia.

PARTEA PERSONALĂ
STUDIUL I. MANIFESTĂRILE EXTRAHEPATICE ÎN HEPATITA
CRONICĂ LA COPIL
SCOPUL, MOTIVAŢIA ŞI OBIECTIVELE LUCRĂRII
Am avut în vedere evaluarea în cazuistica inclusă în studiu, a existenţei, tipurilor de
manifestare şi evoluţie în istoria naturală şi sub tratament, a manifestărilor
extrahepatice la copil, precum şi compararea cu datele din literatura de specialitate.
Aşadar, am încercat să surprindem momentul apariţiei acestor manifestări
extrahepatice (la debut, în evoluţia bolii, după tratamentul antiviral cu interferon,
lamivudină, ribavirină) şi imunosupresive (corticoterapie şi alte medicaţii). De asemeni,
rolul medicaţiei antivirale cu interferon în declanşarea, agravarea sau ameliorarea
manifestărilor extrahepatice este citat de mulţi autori, astfel că am urmărit evoluţia
pacienţilor şi din acest punct de vedere, pentru a putea deosebi MEH de eventuale efecte
adverse ale tratamentului.
Corelarea apariţiei şi evoluţiei manifestărilor extrahepatice cu datele biologice
(hematologice, biochimice, imunologice, imagistice) este o bună metodă predictivă în
aprecierea riscului de apariţie şi/sau de agravare a acestei patologii, încât am inclus şi o
analiză multivariantă pentru a evidenţia importanţa depistării şi tratării corecte a MEH.
Există unele manifestări care nu sunt citate ca şi MEH (patologia asociată) şi
care apar frecvent la pacienţii cu hepatită cronică, cu rol important în evoluţia acestora,
deoarece pot agrava starea clinică, răspunsul la terapie, precum şi calitatea vieţii. Ne-am
propus cuantificarea acestora, pentru a atrage atenţia asupra importanţei depistării
precoce şi terapiei corecte.
Ca şi complicaţie, am urmărit riscul evolutiv spre ciroză hepatică, într-un studiu la
pacientul pediatric cu hepatită cronică şi manifestări extrahepatice, în funcţie de vârstă,
sex, genotip viral, comorbidităţi şi tratament.
Având în vedere transmiterea verticală şi intrafamilială a hepatitelor cronice
virale, am urmărit dacă şi manifestările extrahepatice au particularităţi de incidenţă, ca şi
moment de apariţie şi evoluţie, în cadrul acestui tip de transmitere.
Fiind cunoscut tropismul cerebral al VHC, dar şi afectarea psihică pe care o are
pacientul tratat cu Interferon, am încercat stabilirea profilului psihologic al pacienţilor
eligibili pentru tratamentul cu IFN, astfel încât introducerea terapiei antivirale să poată fi
făcută cu garanţia unei complianţe bune la tratament, atât din partea familiei, cât mai ales
din partea copilului.
Impactul asupra calităţii vieţii a afectării hepatice cronice cu manifestări
extrahepatice ar trebui cuantificat şi ameliorat la fiecare pacient, astfel că se impun
metode specifice care să ajute în decelarea inconvenientelor datorate bolii. În acest sens,
am propus un chestionar standardizat care să fie aplicat tuturor pacienţilor, pentru a avea
un punct de plecare direct în evaluarea stării clinico-emoţionale, şi, indirect, pentru
cuantificarea răspunsului la terapie.

REZULTATE
Analiza descriptivă a lotului de studiu
Lotul de studiu a cuprins 239 copii cu hepatită cronică, diagnosticaţi şi
dispensarizaţi în Clinica II Pediatrie a Spitalului Clinic de Urgenţă pentru Copii „Sfânta
Maria” din Iaşi, în perioada 2005-2010.
STABILIREA FRECVENŢEI MANIFESTĂRILOR EXTRAHEPATICE ÎN
HEPATITA CRONICĂ LA COPIL
Distributia pe
sexe
Masculin,
39.33%
Feminin,
60.67%
Masculin Feminin
Fig. 5.1.Repartiţia cazurilor în funcţie de sexul pacienţilor
Mediul de
provenienta
Urban
64.4%
Rural
35.6%
Fig 5.2. Repartiţia cazurilor în funcţie de mediul de provenienţă al pacienţilor
Rural
Urban

Tabelul.5.III. Distribuţia cazurilor în funcţie de vârsta pacienţilor în lotul de studiu
No. of obs.
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
VÂRSTA [ani] Nr. cazuri %
0

Asocierea de etiologii
Studiul etiologiilor speciale evidenţiază prezenţa a 5 cazuri (2.09%) care au
prezentat patologie asociată; astfel, 3 dintre cazuri prezentau atât hepatită cu virus B cât
şi hepatită cu virus C, 1 caz prezenta hepatită cu virus B şi hepatită autoimună, iar 15
cazuri au prezentat hepatita cu virus C şi hepatită cu citomegalovirus.
Fig. 5.7. Repartiţia cazurilor cu etiologii speciale si asociate
STABILIREA FRECVENŢEI MANIFESTĂRILOR EXTRAHEPATICE ÎN
HEPATITA CRONICĂ LA COPIL
Tabelul 5.IX. Repartiţia cazurilor în funcţie de examenul clinic la internare
Examen clinic la internare Nr. cazuri %
Mialgii 65 27.20%
Artralgii 55 23.01%
Dureri abdominale 47 19.67%
Splenomegalie 42 17.57%
Depresie 27 11.30%
Echimoze 20 8.37%
Icter 12 5.02%
Erupţii de tip urticarian 10 4.18%
Total 239

Fig.5.10. Repartiţia cazurilor în funcţie de manifestări extrahepatice decelate clinic
Fig. 5.11.Repartiţia cazurilor în funcţie de manifestările extrahepatice decelate biologic şi
imagistic
Tabelul. 5.XIV.Parametrii estimaţi în testarea asocierii transmiterii verticale asociate
Chi-pătrat � 2
p
95% interval de încredere
Pearson Chi-pătrat - � 2
19.67 0.000762
M-L corrected 18.23 0.000554
Coeficient de corelaţie 0.6511 0.00091

(Spearman Rank R)
Transmiterea pe verticală a dermatitei atopice şi a wheezing-ului asociate cu
hepatita virală C şi B a fost demonstrată prin corelaţia semnificativă a cazurilor cu
dermatită atopică în cazul prezenţei hepatitei C şi B (r=0.65, p=0.0009, 95%CI).
Obezitate
IMC
24
22
20
18
16
14
12
10
Indicele de masă corporală
Tabelul 5.XXV. Asocierea obezităţii cu dislipidemiile
18.8
Virus B
Cu dislipidemii Fără dislipidemii
Nr. cazuri % Nr. cazuri %
+ 11 68.75% 5 31.25%
- 42 28% 108 72%
Categ. Box & Whisker Plot: IMC - la internare
F(5,233) = 8.2206, p = 0.00000;
Kruskal-Wallis-H(5,239) = 33.2496, p = 0.00000
18.3
Virus C
18.8 18.7
Virus B+D
Autoimuna
Diagnostic la internare
14.7
13.4
Metabolica
Citomegalovirus
Mean
Mean±SE
Mean±SD
Fig..5.19. Valoarea medie a IMC în funcţie de diagnosticul la internare
Tratament
Tabelul 5. XXVIII. Tratamentul antiviral în hepatita cronică la copil
Tratament Nr. cazuri %
Hepatoprotectoare 187 78.24%
Interferon 25 10.46%
Lamivudina 28 11.72%
Total 239

Tabelul 5.XXX. Parametrii estimaţi în testarea asocierii tratamentului antiviral vs. diagnostic
(df=10) Chi-pătrat � 2
p
95% interval de încredere
Pearson Chi-pătrat - � 2
27.34254 0.00230
M-L corrected 32.60368 0.00032
Coeficient de corelaţie
(Spearman Rank R)
-0.5220325 0.01445
EVALUAREA DATELOR BIOLOGICE ÎN FUNCŢIE DE
TRATAMENTUL ANTIVIRAL
Valorile hemoglobinei în dinamică vs. tratament
Tabelul 5.XXXII. Testul pentru compararea valorilor medii ale Hb vs. tratament (în dinamică)
Hb vs. tratament F (95% interval de confidenţă) p
Testul ANOVA 2.6302 0.0127
Valorile hemoglobinei corespunzătoare cazurilor ce au urmat tratament cu
interferon au scăzut uşor (r=-0.34, p=0.0717) iar în cazul administrării lamivudinei
acestea au crescut semnificativ (r=0.586, p=0.0348).
Valorile trombocitelor (Tr) în dinamică vs. tratament
Valorile trombocitelor prezintă modificări semnificative în dinamică, cât şi în
funcţie de tratamentul antiviral (F=2.206, p=0.0204, 95%CI).
Fig. 5.30. Valorile medii în dinamică ale trombocitelor vs. tratament – în dinamică
Values Tr
280
260
240
220
200
180
160
140
Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%) Tr
219.3
208.1
F(9,534) = 2.206, p = 0.0204;
KW-H(9,544) = 20.0396, p = 0.0177
198.2 200.9
198.6
219.5 218.2 218.2 218.2
214.0
187.0
180.7
260.8
152.3
218.8
173.5
202.0
150.0
157.7 158.5
201.0
176.0
mom.dg. 12 luni 24 luni 36 luni 48 luni
6 luni 18 luni 30 luni 42 luni 60 luni
Momentul ev aluarii
hepatoprotectoare
interferon
lamivudina
Sunt remarcate valori semnificativ mai mari ale trombocitelor în cazul
tratamentului cu interferon (F=2.206, p=0.0204, 95%CI), aspect ce se menţine în

dinamică atingând valorile maxime ale trombocitelor la 30 luni de la începerea
tratamentului.
Valorile TGP în dinamică vs. tratament
Valorile TGP prezintă modificări semnificative în dinamică, cât şi în funcţie de
tratamentul antiviral (F=3.97, p=0.03583, 95%CI). În dinamică este remarcată o scădere
uşoară a valorilor TGP sub tratamentul cu interferon (r=0.11, p=0.321), în timp ce în
cazul tratamentului cu lamivudină valorile TGP cresc semnificativ (r=0.67, p=0.002,
95%CI).
Tabelul 5.XLII. Testul pentru compararea valorilor medii ale TGP vs. tratament (în dinamică)
TGP vs. tratament F (95% interval de confidenţă) p
Testul ANOVA 3.9794 0.03538
Valorile fibrinogenului în dinamică vs. tratament
Valorile fibrinogenului prezintă modificări semnificative în dinamică, dar şi în
funcţie de tratamentul antiviral (F=3.508, p=0.00869, 95%CI). Se remarcă faptul că în
prima perioadă a administrării interferonului (primele 24 luni) valorile fibrinogenului
sunt semnificativ mai mari decât cele înregistrate în cazul administrării lamivudinei,
aspect ce se modifică după 24 luni interval, în care valorile fibrinogenului scad în cazul
administrării interferonului şi se menţin sub valorile înregistrate în cazul administrării
lamivudinei.
Tabelul 5.L. Testul pentru compararea valorilor medii ale fibrinogen vs. tratament (în dinamică)
Fibrinogen vs. tratament F (95% interval de confidenţă) p
Testul ANOVA 3.5081 0.00869
Valorile gamaglobulinelor în dinamică vs. tratament
Evoluţia valorilor gamaglobulinelor prezintă diferenţe semnificative în funcţie de
tratamentul antiviral cu interferon sau lamivudină (F=2.49, p=0.0085, 95%CI).
Rezultatele au evidenţiat faptul că în cazul utilizării interferonului valorile
gamaglobulinelor sunt semnificativ mai mari comparativ cu cele înregistrate în cazul
administrării lamivudinei.
Tabelul 5.LIV.Testul pentru compararea valorilor medii ale valorilor gamaglobulinelor vs.
tratament (în dinamică)
Gamaglobuline vs. tratament F (95% interval de confidenţă) p
Testul ANOVA 2.4943 0.0085

Valorile colesterolului în dinamică vs. tratament
În funcţie de tratamentul antiviral, valorile colesterolului au prezentat diferenţe
semnificative (F=3.862, p=0.0352, 95%CI). S-a demonstrat că în cazul administrării
interferonului valorile colesterolului sunt mai mari comparativ cu cele întâlnite în cazul
administrării lamivudinei.
Values colesterol
2.1
2.0
1.9
1.8
1.7
1.6
1.5
1.4
Plot of Means and Conf. Intervals (95.00%) colesterol
1.6
1.6
F(9,534) = 3.8621, p = 0.0352;
KW-H(9,544) = 20.6694, p = 0.0142
1.6
1.4
1.8 1.8
1.4
1.5
1.8
1.7
1.8
1.6
1.7
1.7
2.0
1.6
1.7
1.5
1.9
1.6
mom.dg. 12 luni 24 luni 36 luni 48 luni
6 luni 18 luni 30 luni 42 luni 60 luni
Momentul ev aluarii
hepatoprotectoare
interferon
lamivudina
Fig.5.53 Valorile medii în dinamică ale valorilor colesterolului vs. tratament – în dinamică
Creşterile valorilor colesterolului au fost nesemnificative în cazul administrării
interferonului (r=0.108, p=0.449), însă au fost identificate creşteri semnificative ale
valorilor în tratamentul cu lamivudină (r=0.421, p=0.0113).
Este semnalată o scăderea a valorilor colesterolului după 42 luni de la tratamentul
cu interferon, aspect rezultat probabil datorită tratamentului specific şi concomitent al
dislipidemiilor.
MOMENTUL APARIŢIEI MANIFESTĂRILOR EXTRAHEPATICE
OBEZITATEA, EXCESUL PONDERAL
Evaluarea IMC în dinamică pe întreg lotul de studiu a evidenţiat o creştere
semnificativă (F=2.06, p=0.0058, 95%CI) a valorilor IMC.
Tabelul 5.LXXIII Testul pentru compararea valorilor medii ale IMC vs. momentul evaluării
IMC F (95% interval de confidenţă) p
Testul ANOVA 2.067123 0.005797

Tabelul 5. LXXV.Testul pentru compararea valorilor medii ale IMC vs. tratament
IMC F (95% interval de confidenţă) p
Testul ANOVA 12.50473 0.029025
Fig.5.63. Frecvenţa obezităţii copiilor în dinamică
Fig.5.64. Frecvenţa obezităţii copiilor în dinamică în funcţie de tratament
ACROCIANOZA, ECHIMOZELE
Analiza corelaţională demonstrează prezenţa unei corelaţii semnificative între
valorile crescute ale timpului Quick şi prezenţa echimozelor(r=0.58, p=0.0047, 95%CI).
Prezenţa valorilor crescute ale timpului Quick este de 3.28 ori mai mare în cazul apariţiei
echimozelor.

Tabelul 5.LXXXVIII Estimarea parametrilor de şansă şi risc a valorilor crescute ale timpului
Quick în prezenţa echimozelor
Valoare
estimată
95% Interval de confidenţă
Minim Maxim
PARAMETRII de şansă
Raport de şansă (OR) 3.28 1.12 9.99
PARAMETRII: de risc
Raport de risc (RR) 1.68 1.21 2.34
Hb
GA
Ht
tgo
Tr
colesterol
Glicemie
Uree
gammaglob
TGP
lipide
GGT
Fibrinogen
Bilirubina_d
Bilirubina_i
Fe
Serine
Bilirubina _t
Pareto Chart of t-Values for Coefficients; df=696
Variable: ECHIMOZE
Sigma-restricted parameterization
1.31491
1.093801
.9843285
.9662153
.9596608
.8954508
.8944631
.7944965
.6681075
.441218
.4145154
.3125813
.2631237
.1935686
.1840694
.083094
1.879442
p=.05
t-Value (for Coefficient;Absolute Value)
2.36013
Fig.5.72. Valoare absolută a statisticii “t” în evaluarea analizei multivariate
EPISTAXISUL

Hb
TGO
Tr
GA
GGT
lipide
Fe
Serine
TGP
Fibrinogen
colesterol
Glicemie
Uree
gammaglob
Bilirubina_d
Bilirubina_i
Ht
Bilirubina _t
Pareto Chart of t-Values for Coefficients; df=696
Variable: EPISTAXIS
Sigma-restricted parameterization
1.439003
1.376533
1.18863
.8762642
.7705249
.6890212
.5202704
.4958914
.3230456
.2918954
.2277856
.2140129
.1368943
.0870345
.0808855
.0029023
p=.05
t-Value (for Coefficient;Absolute Value)
2.287922
2.064707
Fig. 5.75.Valoarea absolută a statisticii “t” în evaluarea analizei multivariate
Stabilirea profilului psihologic al pacienţilor cu hepatită cronică
Tabelul 5. CIX. Parametrii estimaţi în testarea asocierii apariţiei afectării psihice vs. moment de
apariţie
df=18 Chi-pătrat � 2
p
95% interval de încredere
Pearson Chi-pătrat - � 2
44.13809 0.015059
M-L corrected 41.72346 0.024452
Coeficient de corelaţie
(Spearman Rank R)
0.3186401 0.00282
Rezultatele demonstrează prezenţa unei asocieri semnificativă între afectarea
psihică şi momentul apariţiei acesteia (χ 2 =44.13, p=0.015, 95%CI). Putem spune că
manifestările psihice apar după 12 luni de la începerea tratamentului, frecvenţa acestora
crescând semnificativ şi ajungând să se manifeste cel mai frecvent la 36 luni de la
începerea tratamentului. Explicaţia ar putea fi tropismul cerebral demonstrat al VHC, în
paralel cu efectele secundare ale Interferonului utilizat la pacienţii cu HVB. Cu toate
acestea, frecvenţa semnificativ mai mare s-a înregistrat în cazul HVB şi nu la pacienţii cu
HVC.
După acest interval, frecvenţa cazurilor ce prezintă manifestări psihice datorate
tratamentului scad semnificativ.
Influenţa tratamentului asupra apariţiei afecţării psihice la copii cu hepatită
cronică a urmărit evoluţia frecvenţei cazurilor în dinamică. Rezultatele demonstrează o
asociere moderată între tratament şi prezenţa afectării psihice, aspect evidenţiat de
valoare coeficientului de corelaţie (r=0.446, p=0.0108, 95%CI). Frecvenţele relative au

Corelaţie
parţială
fost calculate raportând la numărul cazurilor ce au putut fi evaluate la fiecare moment
(număr total cazuri corespunzător momentului).
Tabelul 5.CXII. Corelaţia multiplă al profilului copilului cu hepatită cronică şi afectare psihică
vs. tratament antiviral
Corelaţia multiplă Valoare estimată
Coeficient al corelaţie multiple r 0.44693
Multiple R 2 0.199746
F(18,696) 3.748405
p 0.010866
Std.Err. of Estimate 0.325077
Coeficient de corelaţie
(Beta)
Std.Err.
(Beta)
B Std.Err. B t(669)
p
95% interval de
confidenţă
Intercept 0.038156 0.097912 0.389695 0.696879
hepatoprotectoare 0.094876 0.125500 0.074747 0.098874 0.755984 0.449909
lamivudina 0.029843 0.091650 0.029412 0.090326 0.325619 0.744808
interferon 0.479686 0.088276 0.182432 0.089625 2.035499 0.034217
Predicţia riscului de complicaţii şi deces la pacienţii cu hepatită cronică
şi manifestări extrahepatice
CIROZA HEPATICĂ
O complicaţie importantă care apare în evoluţia hepatitei cronice este ciroza
hepatică. În studiul nostru, am urmărit 40 de pacienţi diagnosticaţi cu CH, în Clinica
II Pediatrie din Spitalul ,,Sf.Maria,, din Iaşi, între anii 2004-2009.
Ca şi distribuţie pe sexe: 27 masculin, 13 feminin, cu o vârstă medie de 10 ani,
majoritatea fiind diagnosticaţi cu CH după această vârstă.
Tabelul 5.CXIII Complicaţii. Ciroza hepatică în hepatita cronică
Nr. cazuri %
Ciroză hepatică (cl.II) 40 16.74%
Fără ciroză hepatică 199 83.26%
Total 239
Tabelul 5.CXIV. Asocierea cirozei hepatice vs. sexul pacienţilor
Cu ciroză hepatică Fără ciroză hepatică
Nr. cazuri % Nr. cazuri %
Masculin 27 18.62% 81 81.38%
Feminin 13 13.83% 118 86.17%
Total 40 199

Analiza corelaţională demonstrează prezenţa unei corelaţii semnificative între
ciroza hepatică şi sexul masculin al pacienţilor (r=0.73, p=0.0033, 95%CI). Riscul
apariţiei cirozei hepatice este de 3.03 ori mai mare la pacienţii de sex masculin
(RR=3.03).
Vârsta medie a fost de 12.88 ani, majoritatea copiilor fiind diagnosticaţi cu ciroză
hepatică dupa vârsta de 10 ani (cei cu diagnostic înainte de 10 ani s-au datorat
patologiilor malformative asociate sau nu infecţiei cronice virale B sau C).
Tabelul 5. CXVII. Indicatorii statistici ai vârstei vs. ciroză hepatică
Ciroză
hepatică
Media
Vârsta
Media
-95% +95%
Dev.std Er. std Min Max Q25 Mediana Q75
Prezentă 12.88 11.10 14.87 5.56 0.57 1.00 18.00 7.00 13.00 16.00
Absentă 9.51 7.31 10.46 4.83 0.40 1.00 23.00 11.00 14.00 16.00
Tabelul 5. CXVIII Ciroza hepatică în hepatita cronică în funcţie de etiologie
Nr. cazuri %
hepatita cu virus B (166 cazuri) 17 10.24%
hepatita cu virus B si D (14 cazuri) 12 85.71%
hepatita cu virus C (36 cazuri) 8 22.22%
hepatita metabolica (B. Wilson) (4 cazuri) 3 75.00%
Total 40
În evoluţie s-au înregistrat 1 caz cu deces, 6 cazuri cu ciroză hepatică
decompensată, iar restul au prezentat o evoluţie favorabilă sub tratament.
Tabelul 5.CXXII. Repartiţia cazurilor în funcţie de evoluţia sub tratament
EVOLUŢIE Nr. cazuri %
Decese 1 0.42%
Ciroză hepatică decompensată 6 2.51%
Evoluţie favorabilă 232 97.07%
Total 239

EVALUAREA CALITĂŢII VIEŢII LA COPILUL CU HEPATITĂ
CRONICĂ ŞI MANIFESTĂRI EXTRAHEPATICE
Studiul este de tip prospectiv, de cohortă , care urmăreşte calitatea vieţii la un lot
de 45 pacienţi diagnosticaţi cu hepatită cronică din Clinica II Pediatrie de la Spitalul
Clinic de Urgenţă pentru Copii “Sf.Maria” Iaşi. Metoda de culegere a datelor a fost prin
chestionarul Kindle, instrument utilizat pentru a măsura scorul care cuantifică calitatea
vieţii în contextul bolii, la copil şi adolescent.
Caracteristicile demografice ale lotului studiat
Lotul studiat este relativ omogen din punctul de vedere a vârstei şi sexului,
remarcându-se cele mai multe cazuri la vârste � 17 ani.
Tabel 6.I. Repartiţia pacienţilor în funcţie de sex
sexF Frequency Percent Cum Percent
Yes 22 48.9% 48.9%
No 23 51.1% 100.0%
Total 45 100.0% 100.0%
sexM Frequency Percent Cum Percent
Yes 23 51.1% 51.1%
No 22 48.9% 100.0%
Total 45 100.0% 100.0%
Tabel 6. II. Distribuţia pacienţilor în funcţie de mediul de provenienţă
institutionalizat Frequency Percent Cum Percent
Yes 8 17.8% 17.8%
No 37 82.2% 100.0%
Total 45 100.0% 100.0%
Se constată că majoritatea pacienţilor provin din mediul familial, un factor
important în calitatea vieţii fiind reprezentat de susţinerea morală şi materială din partea
familiei.
Se remarcă predominanţa diagnosticului de hepatită cronică cu virus B:

Tabelul 6.III. Distribuţia pacienţilor în funcţie de diagnostic
HepB Frequency Percent Cum Percent
Yes 32 71.1% 71.1%
No 13 28.9% 100.0%
Total 45 100.0% 100.0%
Interferon alfa a fost cel mai frecvent recomandat la cazurile investigate ca urmare a
formelor clinice diagnosticate (HVB)
Fig. 6.5. Repartiţia regimurilor terapeutice la copiii din lotul studiat
Scorurile înregistrate în urma aplicării chestionarului de calitate a vieţii
Reiese o percepţie pozitivă a stării de sănătate, pe toate cele şapte domenii.
Domeniu I – Starea de sănătate (percepţia personală)
Domeniu II – Starea de spirit (percepţie personală)
Domeniu III- Părerea asupra propriei persoane
Domeniul IV- Relaţia cu familia
Domeniul V- Relaţia cu prietenii şi anturajul
Domeniul VI- Despre şcoală şi obligaţiile şcolare
Domeniul VII- Percepţia asupra noţiunii de boală cronică

DISCUŢII
1. Stabilirea tipului, incidenţei şi momentului de apariţie a MEH în populaţia
studiată
În lotul studiat, majoritatea pacienţilor au fost de sex masculin, din mediul urban şi
intrafamilial, cu maximum de frecvenţă în intervalul de vârstă la momentul
diagnosticului cuprins între 10 şi 15 ani. Valorile vârstelor din lotul analizat prezintă o
distribuţie omogenă, cu o valoare minimă de 1 an şi o valoare maximă de 23 ani. Rezultă
faptul că decelarea manifestărilor extrahepatice în perioada de adolescenţă şi
preadolescenţă se leagă de evoluţia naturală a hepatitelor cronice (MEH apar după un
interval liber de la diagnosticul de infecţie hepatitică cronică), idee regăsită şi în literatura
de specialitate (68, 69).
Diagnosticul de hepatită cronică la pacienţii din lotul studiat s-a făcut, în majoritatea
cazurilor, întâmplător sau cu ocazia unor determinări biologice cu valori anormale
(transaminaze crescute, markeri virusologici pozitivi pentru hepatitele virale tip B, C, D).
Se pune problema preexistenţei MEH anterior diagnosticului de hepatită cronică,
având în vedere că, în unele cazuri, diagnosticul a fost pus retrospectiv, pacienţii
prezentându-se pentru diferite acuze la medic. De asemeni, trebuie avute în vedere
afectările virale oculte, dar şi diferitele genotipuri responsabile de infecţia virală, mai
ales în cazul răspunsului inadecvat la tratament, sau existenţei unor afectări care nu pot fi
puse pe seama manifestărilor extrahepatice (61, 62, 63, 74).
Etiologia preponderentă a hepatitelor întâlnite la copiii incluşi în studiu a fost cea
virală, cu virus hepatitic B, rezultat care se înscrie în tendinţele epidemiologice de
prevalenţă a virusului B în ţara noastră, chiar şi după introducerea vaccinărilor obligatorii
la copil, în 1995. (30, 37)
Etilogiile rare au cuprins hepatite autoimune şi etiologii speciale combinate (HVB
cu HAI, HVB cu HVC), probabil şi datorită subdiagnosticării acestora, deoarece uneori
hepatitele virale pot masca o hepatită autoimună, sau datorită coexistenţei a două virusuri
hepatitice (22). Aceste asocieri sunt decelate de cele mai multe ori datorită apariţiei unor
MEH care nu justifică afectarea hepatică virală de bază, impunând căutarea unor alte
etiologii.
Cele mai frecvente manifestări extrahepatice în cazul infecţiei cronice cu VHB,
respectiv VHC, au fost de ordin hematologic (8,78%), dermatologic (6,76%), articular
(5,56%). Menţionăm un caz cu crioglobulinemie în cadrul infecţiei hepatitice cronice B
şi D la o pacientă care a beneficiat de tratament antiviral, precum şi un caz de
glomerulonefrită cronică la unul din pacienţi care ulterior a avut evoluţie nefavorabilă,
cirogenă. De asemeni, tulburările de comportament şi depresia au fost cuantificate la
pacienţii incluşi în lotul de studiu. Aceste estimări se încadrează în datele furnizate de
literatura de specialitate, având în vedere că manifestările de ordin articular, cutanat şi
hematologic sunt cele mai frecvente, în special la pacienţii cu hepatită cronică de tip
viral. (102, 103, 108, 202, 210)
Manifestările extrahepatice cel mai frecvent întâlnite la examenul clinic obiectiv au
fost paloarea (49.37%) şi prezenţa adenopatiilor (41%), la polul opus fiind icterul,
manifestările de tip urticarian şi patologia respiratorie. Aceste rezultate se suprapun peste

datele existente în literatura de specialitate, având în vedere şi particularităţile clinicofiziologice
ale pacientului pediatric. (102, 202, 210)
MEH care aparţin de comorbidităţi au fost reprezentate, în primul rând, de
acrocianoză şi echimoze, urmate de obezitate, pe ultimele locuri fiind manifestările
cutanate de tip pitiriazis şi vitiligo. Este posibil ca aceste rezultate să fi fost influenţate de
anumite particularităţi ale profilului individual al pacienţilor (de exemplu, asocierea unei
obezităţi cu anumite tipuri de dislipidemii, caracteristici genetice moştenite de la părinţi),
fără putea spune exact dacă ţin în exclusivitate de suferinţa hepatică de bază. (219, 220)
2. Patologia asociată MEH
Din punct de vedere biologic şi/sau imagistic, o frecvenţă crescută au avut
manifestările hematologice de tip trombocitopenie, spasmofilia, osteopenia, la capătul
opus fiind decelate aplazia medulară, sdr. OVERLAP şi colita nespecifică (câte 1 caz).
De asemeni, efectuarea endoscopiei digestive superioare (dictată de acuzele specifice
ale pacienţilor, respectiv sindrom dispeptic, pirozis, dureri epigastrice, anorexie), a
decelat diverse grade de gastrită cronică (antrală, pangastrită, cu sau fără esofagită) la
15 pacienţi (22,05%).
Obezitatea la copil este, din păcate, o realitate a societăţii, atât datorită unor cauze
alimentare (exces de făinoase, dulciuri, alimente tip fast-food), cât şi unor afecţiuni
metabolice sau psihice cronice, acestea din urmă fiind dificil de diagnosticat şi tratat.
Privind tratamentul specific al hepatitei cronice, cu antivirale de tipul Interferonului, pot
apărea situaţii în care curba ponderală se modifică, în sensul crescător sau descrescător.
În ceea ce priveşte decelarea osteodensitometrică a osteopeniei, de cele mai multe ori
asociată cu spasmofilia hipocalcemică sau hipomagneziemică, pacienţii diagnosticaţi au
răspuns favorabil la tratamentul cu suplimente minerale (calciu, zinc, vitamina D3,
magneziu). Valorile osteodensitometrice scăzute pentru vârstă şi sex au fost observate, în
special, la cei care au urmat tratament antiviral (probabil şi datorită efectului
antiproliferativ al preparatelor de Interferon şi Lamivudină), însă fără o corelaţie directă.
3. Particularităţile de transmitere intrafamilială a hepatitelor cronice cu şi fără
MEH
Transmiterea intrafamilială a hepatitei virale a fost mai mare pentru copiii ai căror
mame au fost AgHbs pozitive, chiar şi în epoca vaccinării universale anti-HVB. (29,30)
La copiii ce prezentau hepatită cu virus C a fost remarcată prezenţa a 19,44% mame
cu hepatită cu virus B şi a 8,33% mame cu hepatită cu virus C. Şi în cazul diagnosticului
de hepatită cu virus B şi D a fost remarcată prezenţa a 7,14% din cazuri cu mame ce
prezentau hepatită cu virus B. Rezultă ideea unei protecţii indusă, posibil, prin prezenţa
infecţiei cu VHC, a copiilor proveniţi din mame infectate concomitent cu VHB, însă
această prezumţi trebuie verificată prin studii ulterioare.
Analiza cazurilor a dus la evidenţierea riscului de transmitere verticală asociată cu
hepatită a dermatitei atopice şi a wheezingului, date care sunt citate şi în literatura de
specialitate. Transmiterea pe verticală a dermatitei atopice şi a wheezing-ului asociate cu
hepatita virală C şi B a fost demonstrată prin corelaţia semnificativă a cazurilor. Astfel,
copiii cu dermatită atopică şi/sau wheezing la care nu se poate stabili o cauză ereditară

sau dobândită, ar trebui testaţi pentru hepatita cronică, idee subliniată şi de studiile lui
Vaida et al (223). Aceeaşi atitudine ar trebui adoptată şi în cazul diagnosticării urticariei
şi angioedemului (222).
4. Evaluarea MEH în funcţie de examenul clinic la internare (stare generală,
stare de nutriţie)
Starea la internare a copiilor a fost în preponderent bună, doar un procent de
2.93% dintre copii prezentând o stare influenţată. Nu au fost întâlnite cazuri în stare gravă
la internare, ceea ce relevă faptul că adresabilitatea la medic s-a datorat, în special,
necesităţii efectuării unor analize de rutină sau vizitelor de bilanţ (în cazul celor
diagnosticaţi şi reevaluaţi în controale periodice).
Evaluarea IMC în dinamică pe întreg lotul de studiu a evidenţiat o creştere
semnificativă a valorilor, fapt care poate fi pus pe seama câştigului ponderal găsit la
grupa de vârstă 10-15 ani, fiind cunoscută o curbă ponderală rapid ascendentă din
preadolescenţă şi până la maturitate.
Consecutiv, evaluarea frecvenţei relative a prezenţei obezităţii la copiii lotului de
studiu a remarcat o creştere semnificativă în primele 60 luni de la data diagnosticului,
ajungând de la 4.18% la momentul luării în evidenţă la 15.38% după 48 luni de la
începerea tratamentului. De asemeni, obezitatea se asociază cu prezenţa dislipidemiilor,
iar evaluarea raportului de şansă în apariţia dislipidemiilor demonstrează prezenţa unui
risc retrospectiv de 5.66 ori mai mare în rândul pacienţilor cu obezitate. Pe baza
rezultatelor din lotul analizat se poate estima prospectiv pentru un risc pentru dislipidemii
de 2.46, raportul de risc fiind de RR=2.46. Nu se poate aprecia ponderea efectivă a
diagnosticului de hepatită cronică, respectiv a prezenţei MEH şi a terapiei antivirale
asupra creşterii IMC, având în vedere coexistenţa unor trăsături fenotipice, genotipice
şi/sau particularităţilor de dietă. (210, 219)
5. Evaluarea prezenţei MEH în funcţie de tratament
Tratamentul în hepatita cronică la copil s-a axat în principal pe administrarea de
hepatoprotectoare (78.2% din cazuri), având în vedere imunotoleranţa în HVB frecvent
întâlnită la copil, şi absenţa fibrozei în HVC, care nu impun tratamentul specific antiviral.
Restul cazurilor au beneficiat de terapie cu Interferon standard, Lamivudină (în HVB)
şi Interferon, Peg-Interferon cu sau fără Ribavirină (în HVC). Un pacient a beneficiat
de terapie cu Entecavir (Institutul Matei Balş, Bucureşti).
De asemeni, tratamentul antiviral a fost specific tipului de hepatită, aspect evidenţiat
în urma analizei rezultatelor de comparaţie statistică. Se remarcă faptul că şi în cazul
hepatitei autoimune, hepatitei metabolice şi a hepatitei cu citomegalovirus s-au
administrat preponderent hepatoprotectoare (în afara cazurilor care au necesitat şi terapie
cortizonică şi/sau tratament etiologic). Asocierea semnificativă între diagnosticul la
internare şi tratamentul urmat a fost demonstrată de rezultatele testelor de comparaţie
şi a testului de corelaţie neparametrică.
Având în vedere aceste considerente, devine greu de apreciat apartenenţa unor
manifestări extrahepatice faţă de afectarea hepatică de bază, precum şi faţă de tratamentul
urmat. Este cazul, de exemplu, al apariţiei psoriazisului la adultul cu hepatită cronică.

(128, 129, 130-134), indus sau nu de Interferon, dar şi al altor manifestări dermatologice
(vitiligo, lichen plan), care apar sau/şi se agravează sub tratament antiviral.
Se ridică întrebarea dacă acestea sunt, într-adevăr, manifestări extrahepatice sau sunt
efecte adverse ale terapiei antivirale (în principal, după tratamentul cu Interferon). Este
cazul, în principal, al modificărilor hematologice, având în vedere că citopenia este un
efect des întâlnit în cazul acestui tratament. De asemeni, oportunitatea tratamentului,
evidentă în cazurile fără MEH, trebuie pusă în balanţă cu riscurile apariţiei eventualelor
efecte adverse. (77, 81, 82, 90, 91).
Interesant este faptul că terapia antivirală a ameliorat, concomitent, şi anumite
manifestări extrahepatice, astfel că se impune cuantificarea acestora înainte de iniţierea
unui tratament specific.(185, 187).
6. Evaluarea datelor de laborator în funcţie de tratamentul administrat
a. Hemoglobina, hematocritul
În dinamică, valorile hemoglobinei au prezentat diferenţe semnificative, aspect
care este bine evidenţiat mai ales după 12 luni de la începerea tratamentului antiviral cu
Interferon sau Lamivudină. Diferenţele nu sunt evidenţiate la toate momentele prezentate
datorită faptului că, în anumite intervale, numărul cazurilor evaluate a fost mic, ceea ce a
determinat apariţia unor deviaţii standard mici şi implicit valori medii care nu descriu
exact evoluţia valorilor hemoglobinei (de ex. valoarea medie a Hb la 48 luni în cazul
administrării lamivudinei). Valorile hemoglobinei corespunzătoare cazurilor ce au urmat
tratament cu interferon au scăzut uşor, iar în cazul administrării lamivudinei acestea au
crescut semnificativ, diferenţele fiind semnificative din punct de vedere statistic. În cele 5
cazuri pentru care s-a administrat Ribavirină s-a observat o asociere cu anemie Coombs
negativă, deci absenţa anemiei hemolitice (care a fost citată în literatura de specialitate în
cazul terapiei cu Ribavirină) la cazurile studiate. (81, 82, 84)
Aşadar, anemia decelată la cazurile investigate a fost carenţială, cu indici
eritrocitari normali, şi nu anemie specifică hepatitelor (macrocitară), astfel că valorile
scăzute ale hemoglobinei pot fi puse pe seama particularităţilor de vârstă şi sex (fiind mai
des întâlnite la adolescente) şi a patologiei asociate. Prezenţa aplaziei medulare la un
singur caz cu HVC se corelează cu studiile existente, care neagă o asociere cu hepatita
cronică, prezenţa aceste patologii putând fi considerată pur coincidentală. (189).
b. Leucocitele
Valorile leucocitelor prezintă modificări semnificative în dinamică, însă acestea
nu prezintă diferenţe semnificative în funcţie de tratamentul antiviral. Valoarea
coeficientului de corelaţie calculat atât în cazul tratamentului cu interferon, cât şi în cazul
tratamentului cu lamivudină demonstrează scăderea semnificativă a valorilor leucocitelor
în dinamică.
Administrarea Ribavirinei a dus la apariţia leucopenie tranzitorii la 3 din
cazurile studiate. De asemenea, PegIFN a determinat apariţia unor leucopenii tranzitorii,
modificări întâlnite ca şi efecte adverse ale terapiei antivirale, care însă nu au necesitat
tratament specific. (91, 92, 93)

De asemeni, leucopeniile s-au asociat cu riscul de infecţii respiratorii, urinare şi în
sfera ORL, la aceşti copii frecvenţa internărilor pentru patologia asociată fiind mai mare
ca în populaţia generală.
c. Trombocitele
Valorile plachetelor suferă modificări la pacienţii studiaţi atât în dinamică, cât şi în
funcţie de tratament (mai ales în cazul terapiei cu Lamivudină). Sunt remarcate valori
semnificativ mai mari ale trombocitelor în cazul tratamentului cu interferon, aspect ce se
menţine în dinamică atingând valorile maxime ale trombocitelor la 30 luni de la
începerea tratamentului (trombocitoză reactivă).
d. Transaminazele
Evoluţia valorilor TGP sub tratament cu interferon diferă semnificativ, comparativ cu
evoluţia TGP sub tratament cu lamivudină, astfel că sub Interferon valorile scad uşor, iar
sub Lamivudină acestea cresc semnificativ. De asemeni, evoluţia valorilor TGO sub
tratament cu interferon diferă comparativ cu evoluţia TGO sub tratament cu lamivudină.
Dacă în cazul interferonului sunt înregistrate scăderi uşoare, în cazul lamivudinei sunt
semnalate creşteri ale valorilor, însă aceste modificări sunt nesemnificative statistic.
Valorile GGT nu au avut modificări reale în dinamică şi nici în funcţie de tratament.
e. Sideremia
Valorile fierului seric au avut modificări semnificative statistic, mai mici în cazul
tratamentului cu interferon, iar acestea scad semnificativ şi în dinamică. În cazul
tratamentului cu lamivudină, situaţia este asemănătoare cu cea întâlnită în cazul
tratamentului cu hepatoprotectoare, valorile fierului rămânând aproximativ constante pe
parcursul terapiei (uşoare scăderi). Această evoluţie se corelează cu anemia carenţială, cu
indici eritrocitari normali, întâlnită la cazurile studiate. Se ridică întrebarea dacă putem
considera hiposideremia asociată sau nu cu anemia ca şi manifestare extrahepatică, sau
este vorba despre o asociere simplă între cele două patologii.
f. Sindromul inflamator (fibrinogenul)
Din analiza statistică în funcţie de tratament se remarcă faptul că în prima perioadă a
administrării interferonului (primele 24 luni), valorile fibrinogenului sunt semnificativ
mai mari decât cele înregistrate în cazul administrării lamivudinei, aspect ce se modifică
după 24 luni interval, în care valorile fibrinogenului scad în cazul administrării
interferonului şi se menţin sub valorile înregistrate în cazul administrării lamivudinei.
Putem pune aceste variaţii pe seama unei inflamaţii datorate răspunsului la
tratamentul antiviral. În dinamică, evoluţia valorilor fibrinogenului sub tratament cu
interferon diferă comparativ cu evoluţia sub tratamentul cu lamivudină. În cazul
administrării interferonului nu s-au remarcat scăderi semnificative ale valorilor, în timp
ce în cazul administrării lamivudinei valorile fibrinogenului au crescut semnificativ.

g. Serinele şi gamaglobulinele
Deşi între cele trei tipuri de tratamente (Interferon, Lamivudină, hepatoprotectoare),
valorile serinelor nu prezintă diferenţe semnificative, este semnalată o creştere
importantă a valorilor după 24 luni de la începerea tratamentului, în cazul
administrării interferonului şi a lamivudinei. După această perioadă valorile scad şi se
menţin constante până la sfârşitul perioadei de urmărire.
Evoluţia valorilor gamaglobulinelor prezintă diferenţe semnificative în funcţie de
tratamentul antiviral cu interferon sau lamivudină. Ca şi relaţie cu tratamentul, rezultatele
au evidenţiat faptul că în cazul utilizării interferonului valorile gamaglobulinelor sunt
semnificativ mai mari comparativ cu cele înregistrate în cazul administrării lamivudinei,
creşteri care se corelează pozitiv cu valorile mari ale fibrinogenului (şi indirect, cu
activitatea bolii). Valorile gamaglobulinelor au variaţii în dinamică, iniţial fiind
semnificativ corelate cu prezenţa HAI, creşteri înregistrându-se şi în cazul
tratamentului cu IFN (corespondent clinic -urticarii fugace).
h. Bilirubinemia (totală, directă, indirectă)
Asocierea cu sdr.Gilbert (hiperbilirubinemie) nu a fost semnificativă statistic la
pacienţii incluşi în studiu, rezultatele fiind concordante cu datele din literatura de
specialitate. (221) Valorile bilirubinei totale nu prezintă diferenţe semnificative în
evoluţie şi în funcţie de tratamentul administrat. Rezultatele statistice în dinamică au
evidenţiat faptul că în cazul utilizării interferonului valorile bilirubinei totale sunt, totuşi,
uşor mai crescute comparativ cu cele înregistrate în cazul administrării lamivudinei
(sindromul Gilbert fiind corespondentul clinic al acestor valori). În schimb, variaţiile
fracţiunilor directă şi indirectă nu au fost semnificative statistic.
i. Profilul lipidic
În funcţie de tratamentul antiviral, valorile colesterolului au prezentat diferenţe
semnificative. S-a demonstrat că în cazul administrării interferonului valorile
colesterolului sunt mai mari comparativ cu cele întâlnite în cazul administrării
lamivudinei. Aşadar, se pot lua în discuţie dislipidemii apărute după tratamentul antiviral,
prin mecanism similar cu cel al antiretroviralelor utilizate în infecţia HIV (depleţia
limfocitelor CD4). Prevalenţa dislipidemiei (în special, a hipertrigliceridemiei) la
bolnavii cu hepatită cronică sub terapie antivirală poate fi pusă pe seama efectului
exercitat de Interferon care, asemănător antiretroviralelor, produce scăderea limfocitelor
CD4 pozitive, dar şi a IMC, a caracteristicilor individuale metabolice ale indivizilor, a
coexistenţei sau preexistenţei unor stări patologice.
j.Glicemia
În cazul administrării lamivudinei s-au remarcat scăderi semnificative ale valorilor
glicemiei, însă în tratamentul cu interferon nu s-au semnalat modificări ale curbei
glicemice. În literatură există studii care atestă modificări ale toleranţei orale la
glucoză la copiii trataţi cu Lamivudină, în sensul creşterii valorilor glicemiei mai ales

la două ore, date care sunt în contradicţie cu rezultatele obţinute la lotul studiat. (86, 219).
Trebuie avute în vedere şi particularităţile de vârstă, sex şi status imunologic, dar şi
momentul recoltei (aceasta se face, în mod obişnuit, după o perioadă de post).
k. Ureea
Atât în cazul administrării interferonului cât şi în cazul administrării lamivudinei nu
s−au remarcat modificări semnificative ale valorilor ureei pe parcursul tratamentului la
pacienţii testaţi, sindromul de retenţie azotată nefiind citat ca şi efect advers frecvent în
cazul terapiei antivirale. Acest fapt poate fi pus pe seama unor erori statistice rezultate
includerii în studiu a pacienţilor care aveau ca primă afectare hepatita cronică, nu şi a
celor care prezentau în primul rând afectare de tip renal (şi care sunt urmăriţi într-o
clinică de profil).
Cu toate acestea, asocierea hepatitelor cronice cu patologie de tip renal
(glomerulonefrite, sindrom nefrotic) este bine definită în literatura de specialitate.(136,
137, 138). Rămâne, aşadar, în observaţie evoluţia pacienţilor studiaţi privind această
patologie.
7. Momentul apariţiei manifestărilor extrahepatice
(la debut, în evoluţia bolii, după tratamentul antiviral cu interferon/lamivudină)
OBEZITATEA, EXCESUL PONDERAL
Evaluarea IMC în dinamică pe întreg lotul de studiu a evidenţiat o creştere
semnificativă a valorilor, probabil şi datorită particularităţilor de dezvoltare a copiilor în
diverse stadii (perioada de sugar, mica copilărie, adolescenţa). Valorile indicelui de
masă corporală au prezentat modificări semnificative în dinamică. În funcţie de
tratamentul antiviral, s-a remarcat o creştere semnificativă în cazul administrării
interferonului în primele 48 luni, fiind urmată de o scădere a valorilor IMC, încadrânduse
ulterior în limite normale. O creştere a IMC ce s-a menţinut însă şi peste 60 luni a fost
evidenţiată în cazul tratamentului cu hepatoprotectoare. În cazul tratamentului cu
lamivudină s-a remarcat o creştere a IMC în primele 60 luni urmând apoi o scădere
semnificativă ce încadrează copiii în limite normale din punct de vedere al IMC. Aceste
rezultate concordă cu studiile existente, care atestă un efect descendent asupra curbei
ponderale, mai ales în cazul terapiei antivirale cu Interferon.(219)
Evaluarea frecvenţei relative a prezenţei obezităţii la copiii lotului de studiu a
remarcat o creştere semnificativă în primele 60 luni, ajungând de la 4.18% la momentul
luării în evidenţă la 15.38% după 48 luni de la începerea tratamentului.
Faţă de alte terapii însă, în cazul tratamentului cu interferon la pacienţii cu hepatită
cronică este remarcată o prezenţă semnificativă a cazurilor cu obezitate.
Folosind analiza multivariantă, am stabilit corelaţii între obezitate şi valori crescute,
respectiv scăzute, ale diferiţilor parametri de laborator. Pe baza rezultatelor putem aprecia
faptul că hemoglobina, colesterolul şi glicemia vor creşte semnificativ în cazul
copilului cu hepatită cronică şi cu IMC crescut, în timp ce leucocitele, trombocitele şi
gamaglutamil transpeptidaza vor prezenta valori scăzute pentru IMC crescut.

ACROCIANOZA, ECHIMOZELE
În funcţie de momentul de apariţie, procentul pacienţilor care au prezentat
acrocianoză şi/sau echimoze a înregistrat o creştere semnificativă doar după 24 de luni
de la momentul luării în evidenţă, probabil pentru că acest moment a fost apropiat de
debutul bolii, iar aceste elemente clinice au apărut după o perioadă de latenţă în evoluţia
bolii.
Analiza în dinamică a frecvenţei cazurilor ce prezintă acrocianoză sau echimoze a
evidenţiat aspecte diferite funcţie de tratamentul antiviral. Dacă în cazul administrării
interferonului frecvenţa acestei manifestări extrahepatice scade semnificativ, ea
nemaifiind regăsită după 12 luni de la începerea tratamentului, în cazul administrării
lamivudinei prezenţa echimozelor a fost semnalată şi după 24 luni de la începerea
tratamentului şi ajunge să fie prezent la 50% din cazuri la 36 luni. Aceste rezultate
demonstrează asocierea semnificativă dintre tratament şi apariţia acrocianozelor sau
echimozelor, ştiut fiind efectul terapiei antivirale asupra factorilor coagulării (risc de
sângerări). Cu toate acestea, analiza corelaţională demonstrează absenţa unei corelaţii
între echimoze, valorile timpului Quick şi tratament, deşi prezenţa valorilor crescute ale
timpului Quick este de 3.28 ori mai mare în cazul apariţiei echimozelor.
Valorile hemoglobinei la cazurile ce au prezentat echimoze au fost semnificativ mai
mici comparativ cu cazurile ce nu au prezentat echimoze, acestea urmând o descreştere
semnificativă în special după 12 luni de la începerea tratamentului. Restul parametrilor
biologici nu s-au corelat semnificativ cu prezenţa echimozelor.
EPISTAXISUL
În funcţie de momentul de apariţie, procentul pacienţilor care au prezentat
epistaxis a înregistrat o scădere semnificativă între 24-30 de luni de la momentul luării în
evidenţă, probabil pentru că acest moment a coincis cu finalizarea terapiei antivirale.
Influenţa tratamentului asupra apariţiei epistaxisului la copii cu hepatită cronică a
urmărit evoluţia frecvenţei cazurilor în dinamică. Rezultatele demonstrează o asociere
moderată între tratament şi prezenţa epistaxisului, frecvenţele relative fiind calculate
raportând la numărul cazurilor care au putut fi evaluate la fiecare moment (număr total
cazuri corespunzător momentului).
Corelarea epistaxisului cu datele paraclinice a dovedit o creştere concomitentă a
valorilor TGP şi o scădere a hemoglobinei la pacienţii studiaţi, restul parametrilor
nefiind semnificativi din punct de vedere statistic. Explicaţia ar putea fi dată de
perioadele de reactivare virală, în care citoliza hepatică şi sindromul hepatopriv suferă
modificări importante, concomitent cu anemia care poate fi considerată în context
inflamator.
PALOAREA
Pe parcursul tratamentului antiviral, frecvenţa cazurilor ce au prezentat paloare a
avut modificări semnificative în dinamică. Analiza statistică evidenţiază o scădere
progresivă în primele 30 luni de tratament, după care se remarcă din nou o creştere a
frecvenţei cazurilor. Ca şi evoluţie în dinamică şi în funcţie de tratament, rezultatele

demonstrează o asociere moderată între momentul evaluării şi prezenţa epistaxisului
în cazul tratamentului cu hepatoprotectoare. Tratamentul cu interferon şi lamivudină
nu au avut efecte asupra acestei manifestări (modificările frecvenţelor sunt
nesemnificative).
Paloarea nu s-a asociat semnificativ în studiul de faţă cu valorile hemoglobinei
(cum era de aşteptat), ci cu lipidele totale şi, indirect, cu excesul ponderal (hiperlipemiile
fiind frecvente la aceşti pacienţi). Una din explicaţii vizează modul de viaţă sedentar al
acestor pacienţi, în al căror profil se regăseşte şi paloarea.
Asocierea prezenţei palorii, a durerii osoase, a cefaleei şi asteniei cu tratamentul
antiviral cu Interferon standard corespunde cu datele din literatura de specialitate, Peg-
IFN fiind mult mai bine tolerat ca şi efecte secundare la copil. (90, 91, 93)
ADENOPATIILE
Influenţa tratamentului asupra apariţiei afectării sistemului ganglionar la copiii cu
hepatită cronică a urmărit evoluţia frecvenţei cazurilor în dinamică. Rezultatele
demonstrează o asociere moderată între tratament şi scăderea frecvenţei
adenopatiilor. De asemeni, analiza multivariată a arătat asocieri semnificative cu valori
crescute ale transaminazelor, cu hiposideremia, cu hipergamaglobulinemia, în contextul
unei inflamaţii subiacente (care ţine, în primul rând, de afectarea hepatică de bază). Fiind
cunoscută asocierea hepatitelor cronice cu leucemii şi limfoame, s-a urmărit stabilirea
unor corelaţii cu valorile leucocitelor, însă aceasta nu a fost semnificativă statistic.
Trebuie, de asemeni, să considerăm această patologie în contextul prezenţei focarelor de
infecţie subiacente (otice, urinare), ca urmare a leucopeniei şi/sau neutropeniei datorate
terapiei antivirale.
8. Stabilirea unui profil psihologic al pacientului pediatric cu hepatită cronică
şi MEH
Rezultatele demonstrează prezenţa unei asocieri semnificative între afectarea
psihică şi momentul apariţiei acesteia. Putem spune că manifestările psihice apar după
12 luni de la începerea tratamentului, frecvenţa acestora crescând semnificativ şi
ajungând să se manifeste cel mai frecvent la 36 luni de la începerea tratamentului.
Explicaţia ar putea fi tropismul cerebral demonstrat al VHC, în paralel cu efectele
secundare ale Interferonului utilizat la pacienţii cu HVB. (161, 162, 163). Cu toate
acestea, frecvenţa semnificativ mai mare s-a înregistrat în cazul HVB şi nu la pacienţii cu
HVC. După acest interval, frecvenţa cazurilor ce prezintă manifestări psihice datorate
tratamentului scad semnificativ.
De asemeni, analiza rezultatelor indică faptul că interferonul influenţează
semnificativ apariţia afectării psihice a copiilor cu hepatită cronică, fapt citat în
literatura de specialitate ca şi efect advers frecvent, manifestările putând varia, de la stări
depresive la tentative de suicid. (77, 91-93).
Influenţa tratamentului asupra apariţiei afectării psihice la copii cu hepatită cronică a
urmărit evoluţia frecvenţei cazurilor în dinamică. Rezultatele demonstrează o asociere

moderată între tratament şi prezenţa afectării psihice. Iată de ce este absolut necesar
realizarea unui profil psihologic al pacientului eligibil la terapia cu Interferon.
9. Predicţia riscului de complicaţii şi deces la pacienţii cu hepatită cronică şi
manifestări extrahepatice (ciroza hepatică)
Analiza evoluţiei pacienţilor în funcţie de manifestările extrahepatice nu relevă
diferenţe semnificativ statistice, deşi lipsa seroconversiei este mai frecventă la cei cu
manifestări extrahepatice (31,42% faţă de 22,18%). Aceste date sunt sprijinite de
studiile deja existente în literatură. (102, 210, 212).
Studiul prospectiv derulat în populaţia pediatrică urmărită a demonstrat faptul că
riscul apariţiei cirozei hepatice este de 3.03 ori mai mare la pacienţii de sex
masculin, conform datelor furnizate de alţi autori. (239)
Vârsta medie a fost de 12.88 ani, majoritatea copiilor fiind diagnosticaţi cu ciroză
hepatică dupa vârsta de 10 ani (cei cu diagnostic înainte de 10 ani s-au datorat
patologiilor malformative asociate sau nu infecţiei cronice virale B sau C).
Etiologia preponderentă care predispune la evoluţie cirogenă a fost hepatita cu
VHB, spre deosebire de hepatita de tip metabolic, care are o evoluţie mai blândă.
Comorbidităţile decelate la aceşti pacienţi au fost: distrofie şi malnutriţie, anemie
carenţială, spasmofilie, pe ultimul loc ca şi frecvenţă fiind manifestările cutanate.
Complicaţii decelate au inclus, pe primul loc ca şi gravitate hipertensiunea portală,
apoi ascita, pruritul, encefalopatia hepatică. Din punct de vedere al frecvenţei, pruritul a
avut ponderea cea mai mare, urmat de encefalopatia hepatică.
Ca şi evoluţie sub tratament, majoritatea pacienţilor au beneficiat de o terapie
adecvată, pe parcursul urmăririi înregistrându-se un deces şi relativ puţine cazuri de
ciroză decompensată, contrara studiilor raportate în literatură. (239, 240) Această
evoluţie favorabilă se poate datora, după cum am amintit anterior, unui tratament corect,
dar şi unor erori date de perioada relativ scurtă de urmărire. Aşadar, rămâne de urmărit în
timp evoluţia spre complicaţii şi deces a pacienţilor studiaţi.
10. Evaluarea calităţii vieţii la copilul cu hepatită cronică şi MEH
Chestionarul de evaluare a calităţii vieţii la copiii cu hepatită cronică de etiologie
frecvent virală (VHB) a avut o bună aplicare prin metodologia simplă şi variabilitatea
profilului investigat. Atât datorită vârstei (< 17 ani) cât şi prin faptul că formele de boală
nu au fost de gravitate crescută, la majoritatea domeniilor a rezultat o percepţie pozitivă
în raport cu starea de sănătate. Chiar dacă frecvenţa spitalizărilor a fost crescută (>4
spitalizări), percepţia copiilor privind starea lor de sănătate a fost bună, deoarece
majoritatea proveneau din mediul familial, deci cu un suport financiar şi moral
considerabil.
Evaluarea stării de sănătate la copiii cu afecţiuni cronice prin metoda de studiu a
calităţii vieţii este o primă etapă, chiar şi indirectă, în aprecierea eficienţei
tratamentului.
Studiul efectuat este o premieră în stabilirea aspectelor legate de aderenţa la terapie
şi statutul de bolnav cronic al copiilor în vârstă de până la 17 ani.

CONCLUZII
1. Profilul pacientului pediatric cu hepatită cronică şi manifestări extrahepatice
este al unui copil de sex masculin, cu vârsta cuprinsă între 10 şi 15 ani, cu
hepatită cronică cu VHB, provenind din mediul urban şi intrafamilial.
2. Principalele acuze subiective care duc la diagnostic sunt artralgiile, mialgiile
şi astenia, iar la examenul clinic s-au decelat frecvent paloarea şi
adenopatiile, însă starea la internare a fost bună, de cele mai multe ori. Cele
mai frecvente manifestări extrahepatice au fost de ordin hematologic şi
articular, la polul opus fiind patologia respiratorie.
3. În ceea ce priveşte transmiterea intrafamilială a hepatitei virale, aceasta a
fost mai mare pentru copiii ai căror mame au fost AgHbs pozitive
4. La unii copii ce prezentau hepatită cu virus C a fost remarcată prezenţa
mamelor cu hepatită cu virus B, rezultând ideea unei protecţii indusă,
posibil, prin prezenţa infecţiei cu VHC, a copiilor proveniţi din mame
infectate concomitent cu VHB (protecţie prin C pentru B).
5. Nu există o asociere semnificativă între antecedentele hepatitice ale tatălui şi
diagnosticul de hepatită cronică plus MEH a copilului, însă legătura a fost
demonstrată pentru HVB în cazul fratriilor (probabil datorită agregării
intrafamiliale ca rezultat al transmiterii verticale de la mamă).
6. S-a evidenţiat, de asemeni, riscul de transmitere verticală asociată cu
hepatită a dermatitei atopice şi a wheezingului, date care sunt citate şi în
literatura de specialitate.
7. Tratamentul în hepatita cronică la copil s-a axat în principal pe
administrarea de hepatoprotectoare, Interferon standard, Lamivudină (în
HVB) şi Interferon, Peg-Interferon cu sau fără Ribavirină (în HVC).
8. Din punct de vedere al patologiei asociate MEH, o frecvenţă crescută au avut
manifestările hematologice de tip trombocitopenie, dar şi spasmofilia şi
osteopenia, la capătul opus fiind decelate aplazia medulară, sdr. OVERLAP
şi colita nespecifică (câte 1 caz)
9. Crioglobulinemia a fost prezentă cu o frecvenţă scăzută, deşi este citată ca o
asociere relativ des întâlnită, cu precădere în HVC.
10. Dislipidemiile de tip hipercolesterolemie au avut o frecvenţă intermediară, ca
şi sdr. Gilbert şi diferitele tipuri de gastrită.
11. Prezenţa steatozei hepatice la copiii cu hepatită cronică cu VHC poate fi
legată de dislipidemie în majoritatea cazurilor.
12. Deşi steatoza nu influenţează semnificativ răspunsul virusologic susţinut,
prevenirea şi corecţia obezităţii la copil pot avea un rol important în
ameliorarea prognosticului acestor pacienţi.
13. Se poate afirma că manifestările psihice apar după 12 luni de la începerea
tratamentului, frecvenţa acestora crescând semnificativ şi ajungând să se
manifeste cel mai frecvent la 36 luni de la începerea tratamentului antiviral.
14. În unele cazuri, Interferonul declanşează sau poate agrava unele manifestări
extrahepatice cu mecanism imun (în principal manifestările de tip cutanat),
ceea ce face ca atenţia îndreptată acestor situaţii să fie crescută, sau chiar să
impună reconsiderarea opţiunilor terapeutice.

15. Putem aprecia faptul că manifestările hematologice sunt cele mai frecvente
din manifestările extrahepatice apărute ca urmare a tratamentului antiviral
cu Interferon, dar şi că întreruperea terapiei nu influenţează semnificativ
evoluţia manifestărilor extrahepatice, reversibilitatea acestora fiind evidentă
doar în cazul depresiei.
16. În studiul nostru s-a remarcat o evoluţie favorabilă a obezităţii, cu scăderea
curbei ponderale şi a indicelui de masă corporală la unii pacienţi care au
primit tratament antiviral cu Interferon alfa, în unele cazuri scăderea în
greutate corelându-se şi cu scăderea gradului de steatoză hepatică decelată
ecografic.
17. Statinele şi fibraţii ar trebui administrate cu reticenţă în cazul dislipidemiilor
(mai ales la pacientul pediatric), având în vedere efectul musculotoxic, ştiut
fiind faptul că infecţia hepatitică cronică se asociază frecvent cu manifestări
extrahepatice de tip mialgii, miozite sau rabdomioliză.
18. Ca şi predicţie a riscului de complicaţii (ciroza hepatică), analiza evoluţiei
pacienţilor în funcţie de manifestările extrahepatice nu relevă diferenţe
semnificativ statistice, deşi lipsa seroconversiei este mai frecventă la cei cu
manifestări extrahepatice.
19. Studiul prospectiv a demonstrat faptul că riscul apariţiei cirozei hepatice este
de 3.03 ori mai mare la pacienţii de sex masculin, majoritatea copiilor fiind
diagnosticaţi cu ciroză hepatică dupa vârsta de 10 ani
20. Etiologia preponderentă care predispune la evoluţie cirogenă a fost hepatita
cu VHB.
21. Chestionarul de calitate a vieţii la copiii cu hepatite cronice de etiologie
frecvent virală (VHB) a avut o bună aplicare prin metodologia simplă şi
variabilitatea profilului investigat.
22. Atât datorită vârstei (< 17 ani) cât şi prin faptul că formele de boală nu au
fost de gravitate crescută, la majoritatea domeniilor a rezultat o percepţie
pozitivă în raport cu starea de sănătate. Chiar dacă frecvenţa spitalizărilor a
fost crescută, percepţia copiilor privind starea lor de sănătate a fost bună
deoarece majoritatea proveneau din mediul familial, deci cu un suport
financiar şi moral considerabil.
23. Neizolarea de anturaj şi societate, manifestare specifică vârstei, creează
premisele pentru această categorie de bolnavi de a fi inseraţi în mediul lor,
fără a se considera marginalizaţi datorită bolii. Aşadar, evaluarea stării de
sănătate la copiii cu afecţiuni cronice prin metoda de studiu a calităţii vieţii
este o primă etapă, chiar şi indirectă, în aprecierea eficienţei tratamentului.
24. Tratamentul optim al manifestărilor extrahepatice şi al patologiei asociate
hepatitelor cronice rămâne în discuţie, datorită datelor insuficiente care să
ateste eficacitatea terapiilor utilizate. Se ridică, astfel, necesitatea unor
ghiduri terapeutice care ar trebui bazate în principal pe partea
simptomatică, de vreme ce patogenia acestor manifestări rămâne incertă.
25. Atât terapia antivirală, cât şi cea imunosupresivă şi plasmafereza şi-au
dovedit utilitatea, cu toate că administrarea lor în monoterapie sau în
combinaţie comportă riscuri.

26. Exacerbarea manifestărilor autoimune trebuie monitorizată atent, atât
înainte, în timpul, cât şi la terminarea tratamentului. Se impun, aşadar,
cuantificarea funcţiei renale şi a viremiei pe toată perioada administrării
terapiei.
27. Tratamentul trebuie individualizat, în funcţie de eficacitate, eligibilitate, cost
şi riscuri, putând fi recomandat şi susţinut în cazurile când beneficiul
depăşeşte aceste piedici.
BIBLIOGRAFIE
1. Moraru E., Hepatita cronică la copil, Iaşi, Ed. Polirom,1999,:38-42
1. Armstrong GL, Simard EP, Waslez A, Mc Quillian GM, Kuhnert WL, Alter MJ
The prevalence of hepatitis C infection in the United States 1999-2002,
Hepatology 2004; 40 (suppl 1), 176-179
2. McMahon BJ, Alward WL, Hall DB, et al. Acute hepatitis B virus infection:
relation of age to the clinical expression of disease and subsequent development
of the carrier state. J Infect Dis 1985;151(4):599
3. ICTVdB Management (2006). 00.030.0.01.001. Hepatitis B virus. In: ICTVdB -
The Universal Virus Database, version 4. Büchen-Osmond, C. (Ed), Columbia
University, New York, USA
4. Bukh J, Miller RH, Purcell RH. Biology and genetic heterogenity of hepatitis C
virus. Clin Exp Rheumatol 1995, Suppl 13:S3-7
5. Choo QL, Richman KH, Han JH, et al. Genetic organization and diversity of the
hepatitis C virus. Proc Natl Acad Sci U S A 1991, 88:2451-2455
6. Dikici B, Ozgenc F, Kalayci AG, Targan S, Ozkan T, Selimoglu A, Doganici T,
Kansu A, Tosun S, Arslan N, Kasirga E, Bosnak M, Haspolat K, Buyukcebiz B,
Aydogdu S, Girgin N, Yaggi RV. Current therapeutic approaches in childhood
chronic hepatitis B infection: a multicenter study. J Gastroenterol Hepatol.2004
Feb;19(2):127-33
7. Francois M, Dubois F, Brand D, et al. Prevalence and significance of hepatitis C
virus (HCV) viremia in HCV antibody-positive subjects from various populations.
J Clin Microbiol 1993;31(5):1189
8. Lauer GM, Walker BD. Hepatitis C virus infection. NEJM, 2001;345(1):41
9. Taylor JM, Nie X, Chang J. Characterization of RNA-directed transcription of
human hepatitis delta virus RNA. J Clin Virol 2006 36(S2-S2)
10. Hadziyannis SJ. Review: hepatitis delta. J Gastroenterol Hepatol 1997;
12(4):289-298
11. Taylor JM. Hepatitis delta virus. Encyclopedia of Virology, third edition. eds.
BWJ Mahy and MHV Van Regenmortel. Oxford: Elsevier, 2008 pp. 375-377
12. Su CW, Huang YH, Huo TI, Shih HH, Sheen IJ, Chen SW et al. Genotypes and
viremia of hepatitis B and D viruses are asso-ciated with outcomes of chronic
hepatitis D patients. Gastroenterology 2006;130(6):1625-1635
13. Zachou K, Yurdaydin C, Dienes HR, Dalekos GN, Erhardt A, Cakaloglu Y et al.
Significance of HDV-RNA and HBsAg levels in delta hepatitis: First data of the
HEP-NET/International HDV Intervention Trial. JHepatol 2006; 44:S178

14. Farci P. Delta hepatitis: an update. J Hepatol 2003; 39 Suppl 1:S212-S219
15. Fattovich G, Bortolotti F, Donato F. Natural history of chronic hepatitis B: special
emphasis on disease progression and prognostic factors. J Hepatol
2008;48(2):335
16. Dienes HP, Purcell RH, Popper H, Ponzetto A. The significance of infections with
two types of viral hepatitis demonstrated by histologic features in chimpanzees. J
Hepatol 1990; 10(1):77-84
17. Radjef N, Gordien E, Ivaniushina V, Gault E, Anais P, Drugan T et al. Molecular
phylogenetic analyses indicate a wide and ancient radiation of African hepatitis
delta virus, suggesting a deltavirus genus of at least seven major clades. J Virol
2004; 78(5):2537-2544
18. Zachou K, Yurdaydin C, Dienes HR, Dalekos GN, Erhardt A, Cakaloglu Y et al.
Significance of HDV-RNA and HBsAg levels in delta hepatitis: First data of the
HEP-NET/International HDV Intervention Trial. JHepatol 2006; 44:S178
19. Gregorio GV, Portmann B, Reid F, et al. Autoimmune hepatitis in childhood: a
20-year experience. Hepatology. Mar 1997;25(3):541-7
20. Czaja AJ, Cassani F, Cataleta M, et al. Frequency and significance of antibodies
to actin in type 1 autoimmune hepatitis. Hepatology. Nov 1996;24(5):1068-73
21. Mieli-Vergani G, Vergani D. Autoimmune paediatric liver disease. World J
Gastroenterol. Jun 7 2008;14(21):3360-7
22. Alvarez F, Berg Pa, Bianchi Fb et al. (1999) International Autoimmune Hepatitis
Group Report review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J.
Hepatology 31:929-938
23. Beaune Ph, Lecoeur S, Bourdi M et al. (1996) Anti-cytochrome P450
autoantibodies in drug-induced disease. Eur J Haematol Suppl 60:89-92
24. Wen L, Peakman M, Lobo-Yeo A, et al. T-cell-directed hepatocyte damage in
autoimmune chronic active hepatitis. Lancet. Dec 22-29 1990;336(8730):1527-30
25. Beuers U, Rust C (2005) Overlap syndromes. Semin Liver Dis 25:311-320
26. Lurman A.Eine icterus epidemic. Berl Klin Woschenschr 1885;22:20-3
27. Blumberg, B. S. et al.: A „new‟ antigen in leukaemia sera. JAMA, 1965, 191 , 541
28. Beasley RP, Trepo C, Stevens CE, Szmuness W. The e antigen and vertical
transmission of hepatitis B surface antigen. Am J Epidemiol. 1977 Feb;105(2):94–
98
29. WHO (World Health Organization): Hepatitis B. World Health Organization.
Department of Communicable Disease Surveillance and Response
http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/HepatitisB_whocdscsredc2000_7.pdf
30. Seeff LB, Beebe GW, Hoofnagle JH, et al. A serologic follow-up of the 1942
epidemic of post-vaccination hepatitis in the United States Army. NEJM.
1987;316:965–970
31. Beasley RP, Hwang LY, Lin CC, et al.Hepatocellular carcinoma and hepatitis B
virus: a prospective study of 22,707 men in Taiwan. Lancet 1981;2:1129-33
32. Hauri AM, Armstrong GL, Hutin YJF. The global burden of disease attributable
to contaminated injections given in health care settings. Int J STD AIDS
2004;15:7-16
33. Lin DB, Wang HM, Lee YL, et al.Immune status in preschool children born after
mass hepatitis B vaccination program in Taiwan. Vaccine 1998;16:1683-7

34. Iashina TL, Favorov MO, Shakhgil'dian IV, et al. The prevalence of the markers
of viral hepatitis B and delta among the population in regions differing in the level
of morbidity. (In Russian). Vopr Virusol 1992;37:194-6
35. Brasil LM, da Fonseca JC, de Souza RB, et al. Prevalence of hepatitis B virus
markers within household contacts in the State of Amazonas. Rev Soc Bras Med
Trop 2003;36:565-70
36. Duca E., Cercetări epidemiologice, clinice şi de laborator pentru evidenţierea
particularităţilor procesului epidemiologic în hepatita virală B, în Judeţul Iaşi, în
perioada 1991-2006. Teză de doctorat, conducător ştiinţific Prof. dr. A.Ivan,
Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr.T.Popa” Iaşi, 2007
37. Poethko-Muller C, Kuhnert R, Schlaud M. Vaccination coverage and predictors
for vaccination level. Results of the German Health Interview and Examination
Survey for Children and Adolescents (KiGGS). Bundesgesundheitsblatt
Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz 2007;50(5-6):851
38. Wasley A, Grytdal S, Gallagher K. Surveillance for acute viral hepatitis--United
States, 2006. MMWR Surveill Summ 2008;57(2):1
39. Haley RW, Fischer RP. Commercial tattooing as a potentially important source of
hepatitis C infection. Clinical epidemiology of 626 consecutive patients unaware
of their hepatitis C serologic status. Medicine (Baltimore) 2001;80(2):134
40. Danta M, Brown D, Bhagani S, et al. Recent epidemic of acute hepatitis C virus
in HIV-positive men who have sex with men linked to high-risk sexual
behaviours. Aids 2007;21(8):983
41. Alter MJ, Kruszon-Moran D, Nainan OV, et al. The prevalence of hepatitis C
virus infection in the United States, 1988 through 1994. NEJM 1999;341(8):556
42. Wedemeyer H, Heidrich B, Manns MP. Hepatitis D virus infection - Not a
vanishing disease in Europe! Hepatology 2007; 45(5):1331-1332
43. Niro GA, Casey JL, Gravinese E, Garrubba M, Conoscitore P, Sagnelli E et al.
Intrafamilial transmission of hepatitis delta virus: molecular evidence. J Hepatol
1999; 30(4):564-569
44. Wedemeyer H., Yurdaydin C. Delta Hepatitis. In: Tillman HL, editor. Handbuch
Hepatitis B: Diagnostik, Verlauf,Therapie. Bremen: Uni-Med, 2007: 96-103
45. Gaeta GB, Stroffolini T, Chiaramonte M, Ascione T, Stornaiuolo G, Lobello S et
al. Chronic hepatitis D: a vanishing Disease? An Italian multicenter study.
Hepatology 2000; 32(4 Pt 1):824-827
46. Wedemeyer H., Yurdaydin C. Delta Hepatitis. In: Tillman HL, editor. Handbuch
Hepatitis B: Diagnostik, Verlauf, Therapie. Bremen: Uni-Med, 2007: 96-103
47. Degertekin H, Yalcin K, Yakut M, Yurdaydin C. Seropositivity for delta hepatitis
in patients with chronic hepatitis B and liver cirrhosis in Turkey: a meta-analysis.
Liver Int 2008; 28(4):494-498
48. Tsatsralt-Od B, Takahashi M, Nishizawa T, Endo K, Inoue J, Okamoto H. High
prevalence of dual or triple infection of hepatitis B, C, and delta viruses among
patients with chronic liver disease in Mongolia. J Med Virol 2005; 77(4):491-499
49. Zacharakis GH, Koskinas J, Kotsiou S, Papoutselis M, Tzara F, Vafeiadis N, et al.
Natural history of chronic HBV infection: a cohort study with up to 12 years
follow-up in North Greece (part of the Interreg I-II/EC-project). J Med Virol.
2005 Oct;77(2):173-9

50. Cancado Elr, Porta G, Autoimmune hepatitis in South America. Kluwer Academic
Publishers, 2000, Dordrecht, Boston, London
51. Sorrell MF, Belongia EA, Costa J, et al. National Institutes of Health Consensus
Development Conference Statement: management of hepatitis B. Hepatology.
May 2009;49(5 Suppl):S4-S12
52. Dienstag JL. Hepatitis B virus infection. NEJM, 2008;359(14):1486
53. Oettinger R, Brunnberg A, Gerner P, et al. Clinical features and biochemical data
of Caucasian children at diagnosis of autoimmune hepatitis. J
Autoimmun. Feb 2005;24(1):79-84
54. Casswall TH, Németh A, Nilsson I, Wadström T, Nilsson HO. Helicobacter
species DNA in liver and gastric tissues in children and adolescents with chronic
liver disease. Scand J Gastroenterol. 2010;45(2):160-7
55. de Franchis R, Hadengue A, Lau G, Lavanchy D, Lok A, McIntyre N, et al. EASL
International Consensus Conference on Hepatitis B. 13-14 September, 2002
Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version). J Hepatol. 2003;39
Suppl 1:S3-25
56. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, Jacobson IM, Martin P, Schiff ER, et al. A
treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in
the United States: an update. Clin Gastroenterol Hepatol.2006 Aug;4(8):936-62
57. Liaw YF, Leung N, Guan R, Lau GK, Merican I, McCaughan G, et al. Asian-
Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2005
update. Liver Int. 2005 Jun;25(3):472-89
58. Cornberg M, Protzer U, Dollinger MM, et al. Prophylaxis, diagnosis and therapy
of hepatitis B virus (HBV) infection: the German guidelines for the management
of HBV infection.Gastroenterol 2007;45(12):1281
59. Manesis EK, Papatheodoridis GV, Sevastianos V, Cholongitas E, Papaioannou C,
Hadziyannis SJ. Significance of hepatitis B viremia levels determined by a
quantitative polymerase chain reaction assay in patients with hepatitis B e
antigen-negative chronic hepatitis B virus infection. Am J Gastroenterol.2003
Oct;98(10):2261-7
60. Conjeevaram HS, Lok AS. Occult hepatitis B virus infection: a hidden menace?
Hepatol. 2001Jul;34(1):204-6
61. Torbenson M, Thomas DL. Occult hepatitis B. Lancet Infect Dis. 2002
Aug;2(8):479-86
62. Erhardt A, Blondin D, Hauck K, Sagir A, Kohnle T, Heintges T, et al. Response
to interferon alfa is hepatitis B virus genotype dependent: genotype A is more
sensitive to interferon than genotype D. Gut. 2005 Jul;54(7):1009-13
63. Duseja A, Arora L, Masih B, et al. Hepatitis B and C virus--prevalence and
prevention in health care workers. Trop Gastroenterol 2002;23(3):125
64. Morishima C, Chung M, Ng KW, Brambilla DJ, et al. (2004). Strengths and
limitations of commercial tests for hepatitis C virus RNA quantification. J Clin
Microbiol 42(1): 421-5
65. Chang, MH et al, Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence
of hepatocellular carcinoma in children. Taiwan Childhood Hepatoma Study
Group,1997, N Engl J Med. 1997 Jun 26;336(26):1855-9

66. Zuckerman J, van Hattum J, Cafferkey M, Gjørup I, Hoel T, Rummukainen ML,
Weiland O. Should hepatitis B vaccination be introduced into childhood
immunisation programmes in northern Europe? Lancet Infect Dis. 2007
Jun;7(6):410-9
67. Ranger-Rogez, S., 2004, Hepatitis B mother--to--child transmission, Expert Rev
Anti Infect Ther. 2004 Feb;2(1):133-45
68. Rehermann B., 2005, Immunology of hepatitis B virus and hepatitis C virus
infection, Nat Rev Immunol 5, 215-229 (March 2005), doi:10.1038/nri1573
69. TJ Liang. The Current Status of HCV Vaccine Development. 13th International
Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease (ISVHLD). Washington, DC.
May 20-24, 2009
70. Houghton M, Abrignani S. Prospects for a vaccine against the hepatitis C virus.
Nature 436: 961-966. 3 M. Houghton, Abrignani S. 2005
71. Reed SG, Bertholet S, Coler RN, Friede M. New horizons in adjuvants for
vaccine development. Trends in Immunology . 5 SG. Reed, Bertholet S, Coler RN,
Friede M. December 2, 2008
72. Bowen DG, Walker CM. 4. Bowen DG, Walker CM. Adaptive immune responses
in acute and chronic hepatitis C virus infection. Nature 436: 946-952.2005
73. CJ Liu, JH Kao, DS Chen. Therapeutic implications of hepatitis B virus
genotypes. Liver Int 2005; 25: 1097–107
74. Chan HL, Heathcote, Marcellin P EJ, et al. Treatment of hepatitis B e antigen
positive chronic hepatitis with telbivudine or adefovir: a randomized trial. Ann
Intern Med 2007; 147: 745–54
75. Hann HW, Chae HB, Dunn SR: Tenofovir (TDF) has stronger antiviral effect than
adefovir (ADV) against lamivudine (LAM)-resistant hepatitis B virus
(HBV).Hepatol Int 2008, 2:244-249
76. Bortolotti F, Jara P, Barbera C, et al . Bortolotti F, P Jara, C Barbera, et al. Long
term effect of alpha interferon in children with chronic hepatitis B. Gut 2000; 46:
715–8
77. Marx G, Martin SR, Chicoine JF, Alvarez F. Long-term follow-up of chronic
hepatitis B virus infection in children of different ethnic origins. J Infect Dis
2002; 186: 295–301
78. Hsu HY, HY Tsai, TC Wu, et al. Interferon-alpha treatment in children and young
adults with chronic hepatitis B: a long-term follow-up study in Taiwan. Liver Int
2008; 28: 1288–97
79. Narkewicz MR, Smith D, Silverman A, Vierling J, Sokol RJ.Clearance of chronic
hepatitis B virus infection in young children after alpha interferon treatment. J
Pediatr 1995; 127: 815–8
80. Dixon JS, Boehme RE.Lamivudine for the treatment of chronic hepatitis B. Acta
Gastro-Enterologica Belgica 2000; 63:348-56
81. Jonas MM, Mizierski J, Badia IB, Areias JA, Schwarz KB, Little NR, et al .
Clinical trial of lamivudine in children with chronic hepatitis B. NEJM,
2002;3461706-13
82. Hartman C, Berkowitz D, Shouval D, Eshach-Adiv O, Hino B, Rimon N, et al .
Lamivudine treatment for chronic hepatitis B infection in children unresponsive to
interferon.Pediatr Infect Dis J 2003; 22:224-9

83. Jonas MM, Mizierski J, Badia IB, Areias JA, Schwarz KB, Little NR, et al .
Clinical trial of lamivudine in children with chronic hepatitis B. NEJM, 2002;
346:1706-13
84. Lebensztejn DM, Skiba E, Sobieniec-Lotowska M, Kaczmarski M. The
HBe/antiHBe seroconversion as a result of lamivudine treatment in children with
chronic hepatitis B unresponsive to previous interferon alfa therapy. Pol
Merkuriusz Lek 2004;16:557-9
85. Ertekin V., Selimoğlu M. A.,Orbak. Et al, Effects of lamivudine therapy on the
glucose metabolism in children with chronic hepatitis B: first year follow-up
results. Eur Jour of Gastroenterol & Hepatol(2005)
86. Perrillo RP, Lai CL, Liaw YF, Dienstag JL, Schiff ER, Schalm SW, et al .
Predictors of HBeAg loss Lamivudine treatment for chronic hepatitis B.
Hepatology 2002;36:186-94
87. Niesters HG, de Man RA, Pas SD, Fries E, Osterhaus AD. Identification of a new
variant in the YMDD motif of the hepatitis B virus polymerase gene selected
during lamivudine therapy. J Med Microbiol 2002;51:695-9
88. Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D. Complex management issues: management of
HCV in the atypical patient. Baillière's Clin Gastroenterol 2000;1 4:277–91
89. Jara;P.,Hierro L., Treatment of Hepatitis C in children, Expert Rev Gastroenterol
Hepatol. 2010;4(1):51-61
90. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for
chronic hepatitis C virus infection. NEJM; 2002;347:975–82
91. Heathcote EJ, Shiffman ML, Cooksley WG et al. Peginterferon alfa-2a in patients
with chronic hepatitis C and cirrhosis. NEJM 2000;343:1673–80
92. Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J et al. Peginterferon alfa-2a in patients with
chronic hepatitis C. NEJM, 2000;343:1666–72
93. Alvarez F, Ciocca M, Canero-Velasco C, et al. Short-term cyclosporine induces a
remission of autoimmune hepatitis in children. J Hepatol. Feb 1999;30(2):222-7
94. Sciveres M, Caprai S, Palla G, et al. Effectiveness and safety of ciclosporin as
therapy for autoimmune diseasesof the liver in children and adolescents. Aliment
Pharmacol Ther. Jan 15 2004;19(2):209-17
95. Aw MM, Dhawan A, Samyn M, Bargiota A, Mieli-Vergani G. Mycophenolate
mofetil as rescue treatment for autoimmune liver disease in children: a 5-year
follow-up. J Hepatol. Jul 2009;51(1):156-60
96. Peek S.F. et al, Antiviral activity of clevudine [L-FMAU, (1-(2-fluoro-5-methylβ,
L-arabinofuranosyl) uracil)] against woodchuck hepatitis virus replication and
gene expression in chronically infected woodchucks (Marmota monax), Hepatol,
Ian 2001, 33( 1) :254-266
97. van Bömmel F. et al, Tenofovir for patients with lamivudine-resistant hepatitis B
virus (HBV) infection and high HBV DNA level during adefovir therapy, Mar
2006, Hepatol, 44 (2) :318-325
98. Ka Lau G., et al, Combination therapy with lamivudine and famciclovir for
chronic hepatitis B–infected Chinese patients: A viral dynamics study, Hepatol,
Aug. 2000, 32(2):394-399

99. Gish G. R., et al, Safety and antiviral activity of emtricitabine (FTC) for the
treatment of chronic hepatitis B infection: A two-year study, Jour of Hepatol, Ian
2005, 43(6):60-66
100. Gish G., R., et al, Ganciclovir treatment of hepatitis B virus infection in
liver transplant recipients, Hepatol, Jan 1996, 23(3):1-7
101. Gumber SC, Chopra S. Hepatitis C: a multifaceted disease. Review of
extrahepatic manifestations. Ann Intern Med 1995; 123:615–20
102. Craxi A, Giacomo L, Zignego AL. Hepatitis C virus (HCV) infection: A
systemic disease. Mol.Aspects Med 2008; 29 (1-2): 85-95
103. Giannelli F, Moscarella S, Giannini C, Caini P, Monti M, et al. Effect of
antiviral treatment in patients with chronic HCV infection and t(14;18)
translocation. Blood 2003; 102: 1196-201
104. Misiani, R Bellavita P, Fenili D. Interferon alpha-2a therapy in
cryoglobulinemia associated with hepatitis C virus. NEJM 1994; 330:751–6
105. Zignego AL, Ferri C, Pileri SA, Caini P, Bianchi FB. Extrahepatic
manifestations of the Hepatitis C Virus infection: a general overview and
guidelines for clinical approach. Dig Liver Dis 2007; 39: 2-17
106. Choo QL, Kuo G, Weiner AJ et al. Isolation of cDNA clone derived from
a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science 1989; 244:359–62
107. Trejo O, Ramos-Casals M, García-Carrasco M et al. Cryoglobulinemia:
Study of etiologic factors and clinical and immunologic features in 443 patients
from a single center. Medicine (Baltimore) 2001; 80:252–62
108. Agnello V. Therapy for cryoglobulinemia secondary to hepatitis C virus:
The need for tailored protocols and multiclinic studies. J Rheumatol 2000; 27:9–
11
109. Vassilopoulos D, Calabrese LH. Hepatitis C virus infection and vasculitis.
Implications of antiviral and immunosuppressive therapies. Arthritis Rheum 2002;
46:585–97
110. Bonomo L, Casato M, Afeltra A. Treatment of idiopathic mixed
cryoglobulinemia with alpha interferon. Am J Med 1987; 83:726–30
111. Dammacco F, Sansonno D, Han JH et al. Natural interferon alfa versus its
combination with 6-methyl-prednisolone in therapy of type II mixed
cryoglobulinemia: A long term, randomized, controlled study. Blood 1994;
84:3336–43
112. Johnson RJ, Gretch DR, Yamabe H et al. Membranoproliferative
glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection. NEJM 1993;
328:465–70
113. Agnello V, Chung R, Kaplan L. A role for hepatitis C virus infection in
type II cryoglobulinemia. NEJM 1992; 327:1490–5
114. Rockstroh JK, Spengler U, Sundho T et al. Immuno-suppression may lead
to progression of hepatitis C virus (HCV) associated liver disease in HIV–HCV
co-infected hemophiliacs. Am J Gastroenterol 1996;91:2563–8
115. Ferri C., Zignego A. L. , D. Giuggioli et al. HCV and cryoglobulinemic
vasculitis.Clev Clin Journ of Med;69, suppl II

116. Buskila D, Shnaider A, Neumann L. Musculoskeletal manifestations and
autoantibody profile in 90 hepatitis C virus infected Israeli patients. Semin
Arthritis Rheum 1998;28:107–13
117. Toda G. Interferon or corticosteroid: treatment of patients with chronic
hepatitis C positive for serum markers of autoimmune disease. Intern Med
1997;36:233–5
118. Wener MH, Johnson RJ, Sasso EH, Gretch DR. Hepatitis C virus and
rheumatic disease. J Rheumatol 1996;23:953–9
119. Lovy M, Starkebaum G, Uberoi S. Hepatitis C infection with rheumatic
manifestations a mimic of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1996;23:979–83
120. Weidensaul D, Imam T, Holyst MM et al. Polymyositis, pulmonary
fibrosis and hepatitis C. Arthritis Rheum 1995;38:437–9
121. Horsmans Y, Geubel AP. Symptomatic myopathy in hepatitis C infection
without interferon therapy. Lancet 1995;345:1236
122. Harada M, Sata M, Yoshida H et al. Inflammatory myopathy associated
with hepatitis C virus infection: a report of four cases. Int Hepatol Commun
1995;4:195–200
123. Arai H, Tanaka M, Ohta K et al. Symptomatic myopathy associated with
interferon therapy for chronic hepatitis C. Lancet 1995;345:582
124. Alric L, Partensky J, Reynaud D, Rauzy O, Duffaut M. Association
between polymyositis and hepatitis C infection. Treatment-related difficulties.
Rev Med Intern 2000;21:542–6
125. Tran A, Benzaken S, Yang G et al. Chronic hepatitis C and autoimmunity:
good response to immunosuppressive treatment. Dig Dis Sci 1997;42:778–80
126. Willson RA, Kirby P, Hart J. Association of chronic hepatitis C and
porphyria cutanea tarda [abstract]. Hepatology 1992;16:225A
127. Cervoni JP, Serfaty L, Picard O, Imber JC, Poupon R. The treatment of
hepatitis B and C with interferon-alpha can induce or aggravate psoriasis.
Gastroenterol Clin Biol 1995;19:324–5
128. Funk J, Langeland T, Schrumpf E, Hanssen LE. Psoriasis induced by
interferon-alpha. Br J Dermatol 1991;125:463–5
129. Garcia-Lora E, Tercedor J, Massare E, López-Nebot MA, Skiljo M,
García-Mellado V. Interferon-induced psoriasis in a patient with chronic hepatitis
C. Dermatology 1993;187:280
130. Georgetson MJ, Yarze JC, Lalos AT, Webster GF, Martin P. Exacerbation
of psoriasis due to interferon-alpha treatment of chronic active hepatitis. Am J
Gastroenterol 1993;88:1756–8
131. Areias J, Velho GC, Cerqueira R et al. Lichen planus and chronic hepatitis
C: exacerbation of the lichen under interferon-alpha 2a therapy. Eur J
Gastroenterol Hepatol 1996;8:825–8
132. Protzer U, Ochsendorf FR, Leopolder-Ochsendorf A, Holtermüller KH.
Exacerbation of lichen planus during interferon alpha 2a therapy for chronic
active hepatitis C. Gastroenterology 1993;104:903–5
133. Bernstein D, Reddy KR, Jeffers L, Schiff E. Canities and vitiligo
complicating interferon therapy for hepatitis C. Am J Gastroenterol
1995;90:1176–7

134. Simsek H, Savas C, Akkiz H, Telatar H. Interferon-induced vitiligo in a
patient with chronic hepatitis C infection. Dermatology 1996;193:65–6
135. Harle J, Disdier P, Dussol B et al. Membranoproliferative
glomerulonephritis and hepatitis C infection. Lancet 1993;341:904
136. Davda R, Peterson J, Weiner R, Croker B, Lau J. Membranous
glomerulonephritis in association with hepatitis C virus infection. Am J Kidney
Dis 1993;22:452–5
137. Yamabe H, Johnson R, Gretch D et al. Membranoproliferative
glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection responsive to
interferon-alpha. Am J Kidney Dis 1995;25:67–9
138. D'Amico G, Fornasieri A. Cryoglobulinemic glomerulonephritis: a
membranoproliferative glomerulonephritis induced by hepatitis C virus. Am J
Kidney Dis 1995;25:361–9
139. Kaupke CJ, Vaziri ND. Renal complications of hepatitis C virus infection.
West J Med 1996;164:442–3
140. Stehman-Breen C, Alpers CE, Couser WG et al. Hepatitis C virus
associated membranous glomerulonephritis. Clin Nephrol 1995;44:141–7
141. Gilli P, Stabellini N, Storari A et al. Effect of human leukocyte alpha
interferon on cryoglobulinemic membranoproliferative glomerulonephritis
associated with hepatitis C virus infection Nephrol Dial Transplant 1996;11:526–
8
142. Sarac E, Bastacky S, Johnson J. Response to high-dose interferon-alpha
after failure of standard therapy in MPGN associated with hepatitis C virus
infection. Am J Kidney Dis 1997;30:113–5
143. Kanai K, Kako M, Okamoto H. HCV genotypes in the chronic hepatitis C
and response to interferon. Lancet 1992;339:1543
144. Karino Y, Toyota J, Sugawara M et al. Early loss of serum hepatitis C
virus RNA can predict a sustained response to interferon therapy in patients with
chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 1997;92:61–5
145. Hino K, Sainokami S, Shimoda K et al. Genotypes and titers of hepatitis C
virus for predicting response to interferon in patients with chronic hepatitis C. J
Med Virol 1994;42:299–305
146. Lopes E, Lopes LV, Silva AE. Mixed cryoglobulinemia and
membranoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis C virus
infection. Ann Intern Med 1996;125:781–2
147. Blanche P, Bouscary D. Ribavirin therapy for cryoglobulinemia and
thrombocytopenia associated with hepatitis C virus infection. Clin Infect Dis
1997;25:1472–3
148. Morosetti M, Sciarra G, Meloni C et al. Membranoproliferative
glomerulonephritis and hepatitis C: effects of interferon-alpha therapy on clinical
outcome and histological pattern. Nephrol Dial Transplant 1996;11:532–4
149. Liaw Y, Sheen I, Lin S et al. Effects of prednisolone pretreatment in
interferon alpha therapy for patients with chronic non-A, non-B hepatitis. Liver
1993;13:46–50
150. Rollino C, Roccatelli D, Giachino O et al. Hepatitis C virus infection and
membranous glomerulonephritis. Nephron 1991;59:319–20

151. Treichel U, Wandel E, Gerken G et al. HCV associated cryoglobulinemia
presenting with vasculitis, hepatitis, and glomerulonephritis: a therapeutic
dilemma. Nephrol Dial Transplant 1996;11:1168–71
152. Quigg RJ, Brathwaite M, Gardner DF et al. Successful cyclophosphamide
treatment of cryoglobulinemic membranoproliferative glomerulonephritis
associated with hepatitis C virus infection. Am J Kidney Dis 1995;25:798–800
153. Gournay J, Ferrell LD, Roberts JP, Ascher NL, Wright TL, Lake JR.
Cryoglobulinemia presenting after liver transplantation. Gastroenterology
1996;110:265–70
154. Lidove O, Cacoub P, Hausfater P et al. Cryoglobulinémie et hépatite C:
aggravation de la neuropathie périphérique après prise d'interféron alpha.
Gastroenterol Clin Biol 1999;23:403–6
155. Scelsa SN, Herskowitz S, Reichler B. Treatment of mononeuropathy
multiplex in hepatitis C virus and cryoglobulinemia. Muscle Nerve 1998;21:1526–
9
156. Dawson TM, Starkebaum G. Isolated central nervous system vasculitis
associated with hepatitis C infection. J Rheumatol 1999;26:2273–6
157. Heckmann JG, Kayser C, Heuss D, Manger B, Blum HE, Neundörfer B.
Neurological manifestations of chronic hepatitis C. J Neurol 1999;246:486–91
158. Apartis E, Léger JM, Musset L et al. Peripheral neuropathy associated
with essential mixed cryoglobulinemia: a role for hepatitis C virus infection? J
Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60:661–6
159. Khella SL, Frost SL, Hermann GA et al. Hepatitis C infection,
cryoglobulinemia, and vasculitic neuropathy. Treatment with interferon alpha:
case report and literature review. Neurology 1995;45:407–11
160. Kramer L, Bauer E, Funk G et al. Subclinical impairment of brain
function in chronic hepatitis C infection. J Hepatol 2002; 37: 349–354
161. Forton DM, Allsop JM, Main J, Foster GR, Thomas HC Taylor-Robinson
SD,. Evidence for a cerebral effect of the hepatitis C virus. Lancet 2001; 358: 38–
39
162. Forton DM, Thomas HC, Murphy CA et al. Hepatitis C and cognitive
impairment in a cohort of patients with mild liver disease. Hepatology 2002; 35:
433–439
163. Limaye AP, Schmidt RA, Glenny RW, Davis CL, Kowdley KV.
Successful treatment of severe hepatitis C-associated pulmonary vasculitis in a
liver transplant recipient. Transplantation 1998;65:998–1000
164. Gomez-Tello V, Onoro-Canaveral JJ, de la Casa Monje RM et al. Diffuse
recidivant alveolar hemorrhage in a patient with hepatitis C virus-related mixed
cryoglobulinemia. Intensive Care Med 1999;25:319–22
165. Ramos-Casals M, Font J, Ingelmo M. Prevalence and clinical significance
of hepatitis C virus infection in systemic autoimmune diseases. Med Clin
(Barcelona) 2001;116:701–9
166. Tran A, Quaranta JF, Beusnel C et al. Hepatitis C virus and Hashimoto's
thyroiditis. Eur J Med 1992;1:116–8

167. Quaranta JF, Tran A, Regnier D et al. High prevalence of antibodies to
hepatitis C virus in patients with anti-thyroid autoantibodies. J Hepatol
1993;18:136–8
168. Tran A, Quaranta JF, Banzaken S et al. High prevalence of thyroid
autoantibodies in a prospective series of patients with chronic hepatitis C before
interferon therapy. Hepatology 1993;18:253–7
169. Custro N, Montalto G, Scafidi V et al. Prospective study on thyroid
autoimmunity and dysfunction related to chronic hepatitis C and interferon
therapy. J Endocrinol Invest 1997;20:374–80
170. Boadas J, Rodriguez-Espinosa J, Enriquez J et al. Prevalence of thyroid
autoantibodies is not increased in blood donors with hepatitis C virus infection. J
Hepatol 1995;22:611–5
171. Metcalfe RA, Ball G, Kudesia G et al. Failure to find an association
between hepatitis C virus and thyroid autoimmunity. Thyroid 1997;7:421–4
172. Preziati D, LaRosa L, Covini G et al. Autoimmunity and thyroid function
in patients with chronic active hepatitis treated with recombinant interferon-alpha
2a. Eur J Endocrinol 1995;132:587–93
173. Watanabe U, Hashimoto E, Hisamitsu T et al. The risk factor for
development of thyroid disease during interferon alpha therapy for chronic
hepatitis C. Am J Gastroenterol 1994;89:399–4031
174. Marcellin P, Pouteau U, Benhamou JP. Hepatitis C virus infection, alpha
interferon therapy and thyroid dysfunction. J Hepatol 1995;22:364–9
175. Baudin E, Marcellin P, Pouteau M et al. Reversibility of thyroid
dysfunction induced by recombinant alpha interferon in chronic hepatitis C. Clin
Endocrinol 1993;39:657–61
176. Lisker-Melman M, DiBisceglie A, Usala S et al. Development of thyroid
disease during therapy of chronic viral hepatitis with interferon alpha.
Gastroenterology 1992;102:2155–60
177. Fabris, P.et al, Type 1 diabetes mellitus in patients with chronic hepatitis
C before and after interferon therapy, Alim Pharmacol and Ther, Sept 2003,
18(6):549-558
178. Aytaman A, Bahtiyar G, McFarlane S.I, Interferon-α therapy and Type 1
diabetes mellitus in patients with hepatitis C: pathophysiologic insights, Future
Med, May 2005, 2(3):439-446
179. Plöckinger U; Krüger D; Bergk A; Weich V; Wiedenmann B; Berg T,
Hepatitis-C patients have reduced growth hormone (GH) secretion which
improves during long-term therapy with pegylated interferon-alpha.Am journal of
gastroenterol 2007;102(12):2724-31
180. Matsumori, A, Matoba Y; Sasayama, S, Dilated Cardiomyopathy
Associated With Hepatitis C Virus Infection, Circulation, 1995;92:2519-2525
181. Bellary S, Schiano T, Hartman G et al. Chronic hepatitis with combined
features of autoimmune chronic hepatitis and chronic hepatitis C: favorable
response to prednisone and azathioprine. Ann Intern Med 1995;123:32–4
182. Matsumori, A et al, Hepatitis C Virus Infection and Heart Diseases : A
Multicenter Study in Japan, Jpn Circ J,1998, 62:389-391

183. Casato M, Agnello V, Pucillo LP et al. Predictors of long-term response to
high-dose interferon therapy in type II cryoglobulinemia associated with hepatitis
C virus infection. Blood 1997;90:3865–73
184. Cacoub P, Lidove O, Maisonobe T et al. Interferon- and ribavirin
treatment in patients with hepatitis C virus-related systemic vasculitis. Arthritis
Rheum 2002;46:3317–26
185. Lamprecht P, Gause A, Gross WL. Cryoglobulinemic vasculitis resistant
to intermittent intravenous pulse cyclophosphamide therapy. Scand J Rheumatol
2000;29:201–2
186. Safadi R, Shouval D, Kaspa RT, Ashur Y, Llan Y. Beneficial effect of
ribavirin on hepatitis C-associated cryoglobulinemia after liver transplantation.
Liver Transpl Surg 1996;2:263–8
187. Hibbs, J.R. et al, Aplastic Anemia and Viral Hepatitis, JAMA,
1992;267(15):2051-2054
188. Pol, S. Et al, Lack of evidence for a role of HCV in hepatitis-associated
aplastic anaemia, Brit J of Haem, 85(4):808-810
189. Rockstroh JK, Spengler U, Sundho T et al. Immuno-suppression may lead
to progression of hepatitis C virus (HCV) associated liver disease in HIV–HCV
co-infected hemophiliacs. Am J Gastroenterol 1996;91:2563–8
190. Pockros, P.J., New drugs for HCV, Expert Review of Gastroenterol and
Hepatol, Oct 2007, 1(1): 145-154
191. Weitz I.C, Treatment of immune thrombocytopenia associated with
interferon therapy of hepatitis C with the anti-CD20 monoclonal antibody,
rituximab, Am J of Hematol, Febr.2005, 78(2):138-141
192. de Vita, S, Hepatitis C virus within a malignant lymphoma lesion in the
course of type II mixed cryoglobulinemia, Blood Sept1995, 86(5)1887-1892
193. Collier J.D.et al, No association between hepatitis C and B-cell
lymphoma, Hepatol, Apr.1999, 29(4):1259-1261
194. Zuckerman E et al, Hepatitis C Virus Infection in Patients with B-Cell
Non-Hodgkin Lymphoma, Ann of Int Med, Sept1997,127(6): 423-428
195. Ferri C. et al, Hepatitis C virus infection in patients with non-Hodgkin's
lymphoma, Brit J of Haematol,Oct 1994,88(2):392-394
196. Vallisa D et al, Role of Anti-Hepatitis C Virus (HCV) Treatment in HCV-
Related, Low-Grade, B-Cell, Non-Hodgkin's Lymphoma: A Multicenter Italian
Experience, J of Clin Oncol, Jan 2005, 23(3):468-473
197. Mele A et al, Hepatitis C virus and B-cell non-Hodgkin lymphomas: an
Italian multicenter case-control study, Neoplasia, Aug 2003, 100(3):996-999
198. Prieta J. et al, Anticardiolipin antibodies in chronic hepatitis C:
Implication of hepatitis C virus as the cause of the antiphospholipid syndrom,
Hepatol, Febr 1996 , 23(2):199-204
199. Munoz-Rodriguez, F.J.et al, Prevalence of hepatitis C virus infection in
patients with antiphospholipid syndrome, J of Hepatol, May 1999, 30(5):770-773
200. Gocke D.J.et al, Association between Polyarteritis and australia Antigen,
The Lancet, Dec. 1970, 296(7684):1149-1153

201. Trepo C, Guillevin L, Polyarteritis Nodosa and Extrahepatic
Manifestations of HBV Infection: The Case Against Autoimmune Intervention in
Pathogenesis, J of Autoimm, Mar 2002, 16(3):269-274
202. Guillevin, L et al, Polyarteritis Nodosa Related to Hepatitis B Virus: A
Prospective Study with Long-Term Observation of 41 Patients, Medicine, Sept
1995, 74(5):238-253
203. Trepo C.G, The role of circulating hepatitis B antigen/antibody immune
complexes in the pathogenesis of vascular and hepatic manifestations in
polyarteritis nodosa, Clin Pathol 1974;27:863-868
204. Guillevin L, Treatment of polyarteritis nodosa related to hepatitis B virus
with short term steroid therapy associated with antiviral agents and plasma
exchanges. A prospective trial in 33 patients, J Rheumatol. 1993 Feb;20(2):289-
98
205. Treatment of polyarteritis nodosa related to hepatitis B virus with
interferon-alpha and plasma exchanges, Ann Rheum Dis 1994;53:334-337
206. Lai, K.N et al, The Clinico-pathologic Features of Hepatitis B Virusassociated
Glomerulonephritis, QJM (1987) 63 (1): 323-333
207. Shapiro J et al, Remission of Nephrotic Syndrome of HBV-Associated
Membranous Glomerulopathy following Treatment with Interferon, Am J Nephrol
1995;15:343-347
208. Connor, F.L, HBV associated nephrotic syndrome: resolution with oral
lamivudine, Arch Dis Child 2003;88:446-449
209. Baig S, The Extrahepatic Manifestations of Hepatitis B Virus, J Coll
Physicians Surg Pak, 2008, 18 (7): 451-457
210. Galli M et al, Hepatitis B virus-related markers in secondary and in
essential mixed cryoglobulinemias: a multicentric study of 596 cases. The Italian
Group for the Study of Cryoglobulinemias (GISC), Ann Ital Med Int. 1992 Oct-
Dec;7(4):209-14
211. Pyrsopoulos N, Extrahepatic manifestations of chronic viral hepatitis,
Current Gastroenterol Rep, 3(1), 71-78
212. McElguun, PSJ, Dermatologic manifestations of hepatitis B virus
infection, JAAD 8(4),April 1983, 539-548
213. Caputo R et al, Gianotti-Crosti syndrome: a retrospective analysis of 308
cases, JAAD, Febr. 1992,26(2):207-210
214. Csepregy A, et al, Rheumatoid arthritis and hepatitis B virus: evaluating
the pathogenic link, J of Rheumatol, 28(3),474-477
215. Li,S et al, Use of tumor necrosis factor-α (TNF-α) antagonists infliximab,
etanercept, and adalimumab in patients with concurrent rheumatoid arthritis and
hepatitis B or hepatitis C: a retrospective record review of 11 patients, Clin
Rheumat, Volume 28, Number 7, July 2009 , pp. 787-791(5)
216. Girard M, Autoimmune hazards of hepatitis B vaccine, Autoimmunity
Reviews 4(2), Febr 2005:96-100
217. Nyu, M et al, Recombinant hepatitis B vaccination of neonates and
infants: emerging safety data from the Vaccine Adverse Event Reporting System,
Ped Inf Dis J, Sept1996,15( 9):771-776

218. Negro, F, Clement, S, Impact of obesity, steatosis and insulin resistance on
progression and response to therapy of hepatitis C, J of Vir Hep, Oct 2009,
16(10):681-688
219. Su T.C, Chronic hepatitis B virus infection and dyslipidemia, Journ of the
Formosan Medical Association, 2004, vol. 103, n o 4, pp. 286-291
220. Deterding K.et al. Gilberts syndrome and antiviral therapy of chronic
hepatitis C, Ann of Hepatol, jul-sept, vol8, no3,2009:246-250
221. Cribier B, Urticaria and hepatitis, Clin Rev Allergy Immunol. 2006;
30(1):25-9
222. Vaida GA; Goldman MA; Bloch KJ, Testing for hepatitis B virus in
patients with chronic urticaria and angioedema, J Allergy Clin Immunol. 1983;
72(2):193-8
223. Băicuş C., Medicina bazată pe dovezi: Cum înţelegem studiile; Bucureşti
Ed.Medicală, 2007:24-37
224. Băicuş C., Dicţionar de epidemiologie clinică şi medicină bazată pe
dovezi, Bucureşti, Ed.Medicală 2001:33-36
225. Azoicăi D.,Boiculese L., Pisică-Donose G., Noţiuni de metodologie
epidemiologică şi statistică medicală, Iaşi, Ed. Dan, 2001: 22-41
226. Azoicăi D., Ancheta epidemiologică în practica medicală, Iaşi,
Ed.Polirom, 1998:12-16
227. K Moriya, K Nakagawa, T Santa, Y Shintani, H Fujie, H Miyoshi, T
Tsutsumi, T Miyazawa, K Ishibashi, T Horie, K Imai, T Todoroki, S Kimura, K
Koike, Oxidative stress in the absence of inflammation in a mouse model for
hepatitis C virus-ass, Cancer Res (2001) 61: 4365-70
228. Tel'nykh IuV, Maevskaia MV, Glushenkov DV, The use of
hepatoprotector LiverPro in combined therapy of chronic viral hepatitis C, Klin
Med (Mosk). 2008;86(11):60-2
229. M. Nishioka Treatment of interferon non –responder patients with chronic
hepatits C in Asia Chronic hepatitis:metabolic,cholestatic,viral and autoimmune
ed Duke University MedicalCcenter,Durham , NC,USA
230. Tsubota A, Kumada H, Arase Y et al Combined ursodeoxyicolic acid and
glycyrrhizin therapy for chronic hepatitits C virus infection: a randomized
controled trial in 170 patients. Eur, J. Gastroeterol Hepatol. 1999; 11: 1077-83
231. Ikeda K, Arase Y, Kobayashi M et. Al. A long- term glycyrrhizin therapy
injection reduces hepatocellular carciongenesis rate in patients with interferon
resistant active chronic hepatitis C: a cohort study of 1249 patients. Dig. Dis Sci.
2006; 5; 603-9
232. Choi, J, Ou JHJ, Mechanisms of Liver Injury. III. Oxidative stress in the
pathogenesis of hepatitis C virus, Am J of Phys, May 2006, 290(5 ),847-851
233. Abdalla MY, Ahmad IM, Spity DR, et al. Hepatitis C virus-core and
nonstructural proteins lead to different effects on cellular antioxidant defenses. J
Med Virol. 2005; 76: 489-497
234. Bureau C, Bernard J, Chaouche N, et al. Nonstructral 3 protein hepatitis C
virus triggers an oxidative burst in human monocytes via activation of NADPH
oxidase. J Biol Chem. 2001; 276: 23077-23083

235. Moriya K, Nakgawa K, Santa T, et al. Oxidative stress in the absence of
inflammation in a mouse model for hepatitis C virus-associated
hepatocarcinogenesis. Cancer Res. 2001; 61: 4365-4370
236. Okuda M, Li K, Beard MR, et al. Mithocondrial injury, oxidative stress,
and antioxidant gene expression are induced by hepatitis C virus core protein.
Gastroenterology. 2002; 122: 366-375
237. Lenard I, Stresul oxidativ în infecţia cu virusul hepatitei C, Teză de
doctorat, Conducător ştiinţific Prof. Dr. Spineanu R, UMF Oradea, 2008
238. Jara P.et al, Chronic Hepatitis C Virus Infection in Childhood: Clinical
Patterns and Evolution in 224 White Children, Clin Infect Dis. (2003) 36 (3): 275-
280
239. Fonkalsrud E, Myers N.,A, Robinson M,J, Management of Extrahepatic
Portal Hypertension in Children, Ann Surg. 1974 Oct; 180(4): 487–491