Сахарный диабет - Новая Медицина Тысячелетия

УРОЛОГИЯУРОЛОГИЯЦелесообразность скрининга в отношении рака предстательной железы продолжает оставатьсяпредметом дискуссий, несмотря на публикацию в недавнем прошлом результатов двух масштабныхисследований. Принципиально важным здесь является тот факт, что все большим числом специалистовпризнается принцип, что не все случаи заболевания обязательно необходимо, в том числе агрессивно,лечить. Среди же вариантов такой терапии робот-ассистируемая простатэктомия является новойи все более широко применяемой технологией, хотя открытая ретропубикальная радикальнаяпростатэктомия продолжает оставаться референсным стандартом в онкоурологии.Рак предстательнойжелезыНаряду с тем, что рак предстательной железы(РПЖ) – наиболее частая форма злокачественныхэпителиальных новообразований(кроме рака кожи), данная нозологияхарактеризуется широким диапазоном биологическихсвойств, включая большую вариабельностьриска для жизни. И в светеэтого, помимо собственно своевременнойдиагностики, важной задачей является выявлениеагрессивных форм РПЖ и их радикальноелечение при менее интенсивныхвмешательствах в отношении медленнорастущих новообразований (Welch H.G., AlbertsenP.C., 2009).Скрининг ПСАВедущим параметром при осуществлениискрининга РПЖ является определяемая концентрацияпростатспецифического антигена(ПСА). Белок продуцируется в организмеэпителиоцитами простаты и представляетсобой калликреинподобную серинпротеазу(семейство тканевых калликреинов), принимающуюучастие в обеспечении текучестисеменной жидкости. А именно, первичноПСА продуцируется в простатических протокахи ацинарном эпителии, затем секретируетсяв семенной проток, где расщепляетсеменогелин I и II и участвует в разжиженииспермы (Lilja H. et al., 1987). Не исключены ииные функциональные свойства ПСА длярепродуктивной системы мужчин (KodakJ.A. et al., 2006). Начиная с конца 1980-х годов,определение ПСА стало ведущим методомв скрининге РПЖ. Верхним пороговымзначением нормы для данного маркерабольшинство специалистов считает 4 нг/мл(Hernandez J., Thompson I.M., 2004), однакотщательное рассмотрение имеющихся данныхприводит к мысли об индивидуальныхособенностях у пациентов и неоднозначностиединообразной интерпретации данных.Исследование профилактики рака простаты(The Prostate Cancer Prevention Trial) показало,что среди 1950 мужчин, у кого концентрацияПСА была менее 4 нг/мл, распространенностьРПЖ была 15,2%, а среди выявленныхслучаев заболевания индекс Глисона7 и выше (существенный риск раковойпрогрессии) имел место у 14,9% из них(Thompson I.M. et al., 2004). В этой связи определяемыеконцентрации маркера следуетс осторожностью интерпретировать по отношениюк пороговому значению 4 нг/мл.Уровень ПСА характерно, в среднем, увеличиваетсяс возрастом (таблица 2). Причемна возрастную зависимость референсныхзначений сотрудники группы под руководствомJ.E. Oesterling указали еще в 1993 году.Значение такой зависимости несомненно,поскольку повышается надежность выявленияРПЖ в более молодом возрасте, когдарадикальное лечение реально обеспечиваетулучшение выживаемости, и становитсяочевидной ненужность проведения биопсиив ряде случаев у пожилых и особо пожилыхлиц. Отдельного упоминания заслуживаетэтнический аспект вопроса: у мужчинафроамериканцевуровни ПСА в норме выше,чем в других популяциях, из-за чего былисоставлены рассоспецифические нормызначений маркера (Klein E.A. et al., 2007).Таблица 2. Референсные значения концентрации ПСА(Wosnitzer M.S., Rutman M.P., 2009)Возраст, летКонцентрация ПЦА, нг/мл40–49 0–2,550–59 0–3,560–69 0–4,570–79 0–6,5Природа антигенаПСА экспрессируется при РПЖ большейчастью опухолью, хотя уровень экспрессиив расчете на одну клетку ниже, чем в нормальномэпителии (Magklara A. et al.,2000). Эта экспрессия отображает транскрипционнуюактивность андрогеновыхрецепторов большинства злокачественныхновообразований предстательной железы(Oettgen P. et al., 2000). Важно, что хотяснижение уровня ПСА при антиандрогеновойдепривации вызывается частично гибельюклеток опухоли, это также отображаетрезультат снижения андрогеной стимуляциипродукции антиена, который повышаетвыживаемость клеток новообразования.Как результат этого процесса – андрогеноваядепривация может сильнее отрицательновлиять на продуцирование ПСА,чем на выживаемость опухоли. В частности,полная андрогеновая блокада в сочетании скастрацией и назначение антагонистов андрогеновыхрецепторов (по сравнению содиночной кастрацией) приводят к болеебыстрому снижению ПСА до минимальныхзначений, хотя это не обусловливает явногоулучшения выживаемости больных. Самаже степень снижения ПСА, тем не менее,показывает эффективность подобной терапиии может быть использована при сравненииразличных вариантов лечения.ПСА нередко экспрессируется у больныхРПЖ даже после андрогенной депривации(гормоно-резистентные или андрогено-независимыеопухоли). Факторы, регулирующиеэкспрессию ПСА при андрогено-независимыхРПЖ, не ясны, но андрогенные рецепторысоответственно выражены и, похоже,имеют транскрипционную активность вбольшинстве случаев. Отсутствие андрогенныхрецепторов или их мутация приводятк развитию андрогено-резистентногоРПЖ и прогрессии опухолевого процесса(Taplin M.E. et al., 1995).Андрогенная депривация обусловливаетвыборочные изменения на эпигенетиче-ском и генетическом уровнях в андрогеновыхрецепторах и в андрогено-рецепторотранскрипционныхкоактиваторных белках,результатом чего является андрогено-рецепторнаятраскрипционная активность,несмотря на кастрационный уровень андрогенов(Gregory C.W. et al., 2001). Даннаяандрогено-рецепторная активность, по-видимому,имеет относительную резистентностьк андрогено-рецепторным антагонистами способствует персистентной экспрессииПСА при андрогено-независимых опухоляхпростаты. Кроме того, связь междуэтой экспрессией и ростом клеток опухолименее значительна, чем в андрогено-зависимыхзлокачественных новообразованияхПЖ (Solvov V.A., 2005).Дополнительный показательКак дополнительный параметр в ходе скринингапредложено использовать скоростьизменения (нарастания) уровня ПСА со временем(PSA velocity – PSAV). Так, F.H. Schroderи соавторы (2007) настаивают, что PSAV> 0,35 нг/мл/год у мужчин до 60 лет следуетсчитать основанием для проведения биопсии(при условии трех исследований ПСА синтервалом 3 месяца после предшествующейсерии за 18–24 месяца до того). Для лицстарше 60 лет предлагается пороговое значениеPSAV > 0,75 нг/мл/год. При этом подчеркиваетсябОльшая информативность показателяв диагностике агрессивных формРПЖ (Carter H.B. et al., 1995).Так как бОльшая часть циркулирующегоПСА связана с белками сыворотки, и этасвязь зависит от протеолитического процессингаантигена, по не вполне понятным причинамограниченного при РПЖ, то у такихбольных свободная фракция ПСА (f-ПСА) 1может быть уменьшена. А именно, f-ПСАсвыше 25% при содержании общего ПСА4–10 нг/мл соответствует 8% риску наличияРПЖ, в то время как f-ПСА менее 10% припрочих равных условиях указывает на рискболее 50%. Кроме того, меньшее процентноеколичество свободного ПСА связываютс худшими прогностическими характеристикамипосле проведения радикальнойпростатэктомии. В дополнение к этому, определениеf-ПСА высоко (если не наиболее)информативно для оценки необходимостиповторного проведения биопсиипосле негативных результатов ранее выполненногодиагностического вмешательства(Gretzer M.B., Partin A.W., 2007; Loeb S., CatalonaW.J., 2007).НеточностиНа результат определения ПСА влияет рядфакторов. Прежде всего, прием препаратов5-α-редуктазы (финастерид, династерид)сопровождается снижением содержанияПСА в сыворотке на ~50% в течение года терапии.Искажаются результаты также нафоне инфекционных заболеваний мочевыхпутей, после проведения катетеризацииПреимущественная часть железистойткани простаты находитсяв периферической зоне, где продуцируетсясеменная жидкость,которая попадает в 12–20 экскреторныхпротоков, а затем – вуретру. Концентрация ПСА в семеннойжидкости – 0,5–2,0нг/мл. Простатическая железкасостоит из одиночного слоя секреторныхэпителиальных клеток,которые окружены непрерывнымслоем базальных клеток ибазальной мембраной. ПСА продуцируетсяэтими секреторнымиэпителиальными клетками в ацинусыи протоки. Ранние признакирака предстательной железы –разрушение базального клеточногослоя и базальной мембраны.Нарушение нормальногостроения железки приводит к повышениюуровня ПСА путем прямогопоступления в периферическийкровоток. ПСА в норме находятв очень низких концентрацияхв парауретральных и перианальныхжелезах, апокриновых,молочной и щитовидной железах,а также – в плаценте. ПродуцированиеПСА этими железами иплацентой не влияет на уровеньмаркера в периферической крови,так как после радикальнойпростатэктомии таковой падаетдо неопределяемого значения.ПСА также продуцируется и другимизлокачественными опухолями,включая рак молочной железы.Функция ПСА в этих тканях неясна, а польза определения маркерадля диагностики злокачественныхновообразований другихлокализаций не установлена (LovgrenJ. et al., 1999).1 70–90% ПСА, попадающего в периферический кровоток, неактивны и циркулируют как80–90 кДа комплекс с ингибитором протеазы α1-антихимотрипсином. Меньшая частьсвязана с другими ингибиторами протеаз, включая α2-макроглобулин и α1-антитрипсин.Применяемые в лабораторной диагностике методы (на основе наборов антител) в большинствеслучаев распознают и свободный, и комплексированный ПСА, но не один наборне распознает комплекс с α2-макроглобулином, так как он полностью окружен белком.ПСА в периферической крови каталитически неактивен, не образует комплексы с ингибиторамипротеаз и другими белками и циркулирует как свободный ПСА (f-ПСА) в концентрации10–30% от общего ПСА. Каталитические же расщепления происходят в семеннойплазме и представлены более низкими концентрациями в злокачественных новообразованияхпредстательной железы предположительно из-за нарушения нормальнойсекреции ПСА в протоки. Вследствие этого отношение свободного к общему ПСА(f/t-ПСА) у многих пациентов с РПЖ ниже, что и используется при диагностике данногозаболевания (Соловов В.А., 2005). Прим. ред.24НОВАЯ МЕДИЦИНА ТЫСЯЧЕЛЕТИЯ1/20121/2012 НОВАЯ МЕДИЦИНА ТЫСЯЧЕЛЕТИЯ 25