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6 2 Theoretische Grundlagen
Evaluation neuer PET-Radioliganden zur Markierung der Adenosin-A1-Rezeptoren
Diese Studie untersucht die Eignung einer mit einem Radionuklid markierten Substanz zur
Visualisierung von Neurotransmitter-Rezeptoren, im Speziellen des Adenosin-A1-Rezeptors,
im Gehirn.
Rezeptoren stellen einen integralen Bestandteil der Signalübertragung im Zentralnervensystem
dar. An einer Leistung des Gehirns beteiligte Zellgruppen kommunizieren über Botenstoffe
(Transmitter), die an Transmitterrezeptoren ankoppeln. Rezeptoren sind Eiweißmoleküle
in der Membran der Nervenzellen und reagieren auf Transmitter. Jeder Rezeptor
akzeptiert nur einen Transmitter, dieser kann jedoch an verschiedenen Rezeptoren anbinden
und somit je nach Rezeptor eine unterschiedliche Wirkung auf diesen haben.
Im Gehirn von Parkinsonkranken, Epileptikern oder Schlaganfallpatienten verhalten sich Rezeptoren
anders als bei gesunden Menschen. Mit Hilfe radioaktiv markierter Moleküle (Tracer,
Radioligand) kann die Verteilung eines Rezeptors im lebenden Gehirn über die PET
sichtbar gemacht werden. Dazu werden Moleküle, die ein Positronen emittierendes Atom
enthalten, ansonsten aber das gleiche Verhalten wie natürliche Transmitter aufzeigen, in die
Blutbahn injiziert. PET-Aufnahmen von Gesunden und Kranken liefern im Vergleich Hinweise
auf Krankheitsursachen und unterstützen die Suche nach neuen Therapien und Medikamenten.
Die Veränderung des Adenosin-A1-Rezeptors wird als eine Ursache der Epilepsie, der hepatischen
Enzephalopathie, einer Hirnerkrankung infolge eines schweren Leberschadens, und
auch des Parkinson-Syndroms diskutiert [Geo05]. Im Rahmen dieser Studie wird die Eignung
eines neu entwickelten Radioliganden zur in vitro Darstellung der Verteilung dieses
Rezeptors im Gehirn untersucht.
Die Entwicklung eines neuen Radioliganden unterliegt einigen Restriktionen. Zum einen
muss dieser an einen - möglichst nur einem einzigen - Rezeptor anbinden. Zudem muss er die
Bluthirnschranke überwinden, die die Nervenzellen im Gehirn vor der Wirkung schädigender
Stoffe schützt. Da der Ligand in niedriger Dosierung für PET-Untersuchungen eingesetzt
werden wird, darf er außerdem in dieser Menge nicht für Patienten schädlich sein.
Im Rahmen dieser Studie werden verschiedene Datensätze an einem Rattenhirn generiert:
1. Magnetresonanztomographie zur Analyse des Zustands der Blut-Hirn-Schranke
2. Erstellung von horizontalen Schnitten des Rattenhirns zur histologischen Analyse
3. Erstellung von horizontalen Schnitten des Rattenhirns zur Analyse der Anreicherung
eines bereits bekannten Tracers
4. Erstellung von horizontalen Schnitten des Rattenhirns zur Analyse der Anreicherung
des neuen Tracers
Um diese Datensätze zu erhalten, wurden männlichen Winsor Ratten ein bereits im PET etablierter
Tracer, 2-[ F]-Fluor-2-Desoxy-D-Glukose (FDG), und der zu untersuchende Tracer,
[ H]8-CycloPentyl-1,3-DiPropylXantin (DPCPX), intravenös injiziert.
FDG ist ein Derivat von Glucose, an der eine Hydroxylgruppe durch [ F] ersetzt ist. Trotz
dieser Veränderung wird FDG von den Zellen wie Glucose aufgenommen, aber nach der
Phosphorylierung infolge der Radiomarkierung nicht weiter metabolisiert. Die Verteilung
von FDG im Körper erlaubt Rückschlüsse auf den Glukosestoffwechsel verschiedener Gewebe.