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Abb. 3: Anatomische Verbindungen zwischen somatosensorischem Kortex (Brodmann-Areale [BA] 1, 2, 3 und 5) und primär motorischem Kortex [BA4] Kontrollen (Abb. 4). Im Vergleich zu CIS-PatientInnen und Kontrollen zeigten RRMS- PatientInnen zusätzliche Aktivierung im Praecuneus, parietal und im rechten Gyrus fusiformis und rekrutierten zudem den Hippocampus bei zunehmender Komplexität. SPMS-Patientinnen zeigten funktionell weit reichende Störungen, mit Aktivierung zahlreicher Areale außerhalb des bei Gesunden charakterisierten Netzwerks. Anhand dieser Untersuchung konnten demzufolge adaptive Änderungen neuronaler Aktivierung mit Progression der MS in kognitiven Domänen gezeigt werden, mit zumindest anfänglich kompensatorischer Natur. Es besteht hochgradige Konnektivität. Der Thalamus agiert hierbei als Relais-Station für peripheren somatosensorischen Input Richtung Kortex. Thalamokortikale Verbindungen sind grau („taktile“ Inputs hellgrau, „tiefe“ Inputs dunkelgrau), kortikokortikale Verbindungen schwarz dargestellt. Quelle: Hummel & Cohen 2005 12 Dies war primär durch SPMS-PatientInnen bedingt. Die fMRT-Aufgabe war mit Aktivierung eines weit reichenden funktionellen Netzwerks assoziiert, das bilaterale mesiale, dorsolateral frontale, parietale und insuläre Kortexabschnitte sowie die Basalganglien und das Cerebellum involvierte. Die Aufgabe im Scanner konnte von allen PatientInnen bewältigt werden. Dennoch zeigten sich zunehmende Abweichungen vom Aktivierungsmuster der Kontrollen mit Progression der Erkrankung. PatientInnen benötigten bereits bei leichteren Aufgaben mehr neuronale Ressourcen als Abb. 4: Funktionelle Reorganisation in kognitiven Domänen bei MS Zerebrale Aktivierungsmuster bei Bewältigung eines Inhibitions-/Disinhibitonsparadigmas (Go-No-go-Task). PatientInnen (untere Reihe) rekrutieren bereits bei Absolvierung leichter Durchgänge mehr Ressourcen als Kontrollen (obere Reihe) bei leichteren Durchgängen. Aktivierte Regionen sind abhängig von der Stärke der statistischen Signifikanz rotgelb dargestellt, deaktivierte Regionen bei Patienten blau. Quelle: Loitfelder et al., 2011 15 Das Konzept der kognitiven Reserve Einen andere Zielsetzung als jene der Erfassung adaptiver funktioneller Reorganisation mit Rekrutierung neuer Hirnareale zur Limitation von Defiziten bei MS verfolgte eine weitere fMRT-Studie 16 , die sich primär der Fragestellung widmete, ob und inwieweit Änderungen in der funktionellen Interaktion zwischen Hirnarealen, die auch normalerweise bei bestimmten Aufgaben rekrutiert werden, als alternativer adaptiver Mechanismus im Kontext von MS-Pathologie zum Tragen kommen. Hierfür wurde eine fMRT-Version einer „Nback“-Aufgabe zum Studium des Arbeitsgedächtnisses bei PatientInnen mit früher MS implementiert 16 . Anhand funktioneller Konnektivitätsanalysen wurde auf entsprechende Unterschiede zu Kontrollen getestet. Interessanterweise unterschieden sich die beiden Gruppen nicht hinsichtlich Verhaltensperformanz oder zerebraler Aktivierungsmuster. Als Hauptbefund zeigte sich jedoch bei MS-PatientInnen im Vergleich zu Kontrollen eine substanziell geringere Zunahme an Hirnaktivierung mit zunehmender Komplexität der Aufgabe. Gesunde zeigten korrelierende Aktivierungen zwischen dem rechten dorsolateralen präfrontalen Kortex und superior frontalen/anterior cingulären Arealen. PatientInnen hingegen zeigten korrelierende Aktivierungen zwischen rechts- und linkshemisphäriellen präfrontalen Kortizes – ein Muster, das bei gesunden Kontrollen nicht zu beobachten war. u 15
GESELLSCHAFTS- NACHRICHTEN SCHWERPUNKT NEUROLOGIE IN ÖSTERREICH KONGRESS- HIGHLIGHTS FÜR DIE PRAXIS Zusammengefasst deutet dies darauf hin, dass in Frühstadien der MS zwar noch ähnliche Hirnareale zur Bewältigung einer kognitiven Aufgabe herangezogen werden, allerdings bereits subtile Unterschiede im Sinne einer reduzierten funktionelle Reserve für komplexere kognitive Prozesse bestehen dürften. Therapeutische Verstärkung der Kohärenz der Interaktionen zwischen Hirnregionen, Rekrutierung alternativer Areale oder Verwendung komplementärer kognitiver Strategien erscheinen demnach grundlegend als zukünftig denkbare Mechanismen zur Reduktion der Ausprägung kognitiver Beeinträchtigungen bei MS. Ein neuer Schwerpunkt der Kognitionsforschung bei MS bezieht sich folglich auch tatsächlich auf das Konzept der „kognitiven Reserve“, welche die nachteiligen Effekte von MS-Pathologie auf Kognition modulieren könnte und – wie auch beispielsweise bei Demenzen – die Dissoziation zwischen Ausmaß der Hirnschädigung und klinischem Bild erklären helfen soll. Hintergrund dieser Überlegungen ist der Umstand, dass hohe interindividuelle Variabilität im Muster und Schweregrad kognitiver Defizite zwischen MS-PatientInnen besteht 17 . Es verdichtet sich die Evidenz, dass individuelle Faktoren wie etwa Ausbildungsgrad oder Ähnliches Betroffene differenziell vor kognitivem Abbau schützen könnten. So erlitten z. B. in einer Studie MS-Betroffene mit über 14-jähriger Ausbildungszeit im Längsschnitt keinen kognitiven Abbau (gemessen anhand des „Symbol Digit Modalities Test“) im Gegensatz zu PatientInnen mit einer Ausbildungszeit unter 14 Jahren. Es bestehen auch Hinweise, dass über die kognitive Reserve partiell der negative Effekt zerebraler Atrophie ausgeglichen werden könnte 17 . Herausforderungen für die zukünftige Forschung Brückenschlag zur klinischen Anwendung: Fasst man nun die zitierten Befunde zusammen, so haben Forschungsergebnisse zur Neuroplastizität bei MS anhand der fMRT in der letzten Dekade eine bislang ungeahnte Fähigkeit auch des adulten Gehirns, adaptiv mit Schädigungen umzugehen, zu Tage gebracht und Einblicke in beteiligte Mechanismen ermöglicht. Dies steht im Einklang mit der klinischen Erfahrung aus der Neurorehabilitation <strong>neurologisch</strong>er Erkrankungen, dass erstaunliche Fortschritte auch noch längere Zeit nach Schädigung des ZNS erzielt werden können. Allerdings bleibt die funktionelle Restitution oftmals inkomplett, mit individueller Variation und schlechter Vorhersehbarkeit im Ansprechen auf rehabilitative Interventionen. Auf dem Gebiet der MS konkurrieren und interagieren in diesem Zusammenhang sehr wahrscheinlich verschiedenste pathologische Prozesse, wie etwa fokale Marklagerschädigungen unterschiedlichen Destruktionsgrades, diffuse inflammatorische Prozesse, Leitungsunterbrechungen zu/von und in zentralen Relaisstationen, kortikale und spinale Pathologie, globale zerebrale und regional verstärkte Atrophie oder auch Medikamenteneffekte. Während einige dieser Prozesse in schubförmigen Attacken die Integrität des ZNS bedrohen, ist es wahrscheinlich, dass andere Prozesse (subklinisch) progredient zu RESÜMEE Einblicke aus der fMRT zur Neuroplastizität bei MS • Konvergierende Evidenz für kortikale Reorganisation mit Fortschreiten des Erkrankungsprozesses bei MS. • Diese ist bereits vor Manifestation klinisch fassbarer Defizite oder psychometrisch erfassbarer Dysfunktion vorhanden und dürfte daher in früheren Erkrankungsstadien zumindest teilweise adaptiv sein. • Mit Fortschreiten der MS-Pathologie scheint die funktionelle „zerebrale Reserve“ zunehmend zu erschöpfen. • Aufgabenspezifisches Training dürfte Neuroplastizität bis zu einem gewissen Ausmaß induzieren, eine positive Beeinflussung der zerebralen Reserve im kognitiven Bereich durch intellektuelle Stimulierung scheint möglich. • Die Dynamik der Erkrankung erschwert das Design und die Interpretierbarkeit longitudinaler (Trainings-)Studien bei MS. nachhaltiger kumulativer Schädigung von zerebralen Ressourcen führen. Eine Herausforderung für die zukünftige Plastizitätsforschung auf dem Gebiet der MS wird es daher sein, den differenziellen Beitrag dieser Prozesse zu erfassen bzw. partiell methodisch zu isolieren. Hilfreich dabei sollte die hervorragende Eigenschaft der fMRT sein, Prozesse auf neuronaler Systemebene zu visualisieren und zu quantifizieren – und damit Informationen bereitzustellen, welche die klinische Beobachtung, Skalen und Scores auf Verhaltensebene oder psychometrische Verfahren alleine niemals bieten können. Leider erschwert die dynamische Natur der Erkrankung die Interpretation und das Design longitudinaler fMRT-Studien, die jedoch zwingend nötig wären, um wechselnde Muster funktionell-adaptiver Veränderungen oder Effekte spezifischer medikamentöser oder anderwärtiger Interventionen auf die Funktion des ZNS zu erfassen. Im Gegensatz zum Schlaganfall (wo Impact und Lokalisation der zur Klinik veranlassenden Läsion besser charakterisierbar sind und ein einzeitiges Ereignis definiert werden kann) existieren bislang auf dem Gebiet der MS keine Studien, die das Ansprechen funktioneller Netzwerke auf beispielsweise gezieltes motorisches Training untersuchten. In einer Gruppe von MS-Betroffenen mit milden motorischen Beeinträchtigungen der rechten oberen Extremität konnte allerdings mittels fMRT im Vergleich zu Kontrollen bereits nach 30-minütigem motorischen Training eine herab gesetzte Fähigkeit zur Optimierung des motorischen Netzwerks nach Training beobachtet werden 18 . Im Gegensatz dazu reduzierte sich bei Gesunden die Aktivierung im primären Sensorimotorkortex und parietalen Assoziationskortex, als Zeichen für gesteigerte neuronale Effizienz. Im kognitiven Bereich wiederum deuten erste Ergebnisse anhand eines ereignisbezogenen fMRI-Paradigmas mit „Stroop-Interferenz“ darauf hin, dass MS-PatientInnen nach spezifischer Rehabilitation (im Gegensatz zu nicht trainierten PatientInnen) vermehrt den präfrontalen und zingulären Kortex zu rekrutieren vermögen 19 . Da diesen Hirnarealen eine bedeutende Rolle bei Prozessen der Entscheidungsfindung und Informationsverar- 16
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