neurologisch - Österreichische Gesellschaft für Neurologie

GESELLSCHAFTS-
NACHRICHTEN
SCHWERPUNKT
NEUROLOGIE IN
ÖSTERREICH
KONGRESS-
HIGHLIGHTS
FÜR DIE PRAXIS
Menge an Amyloid bei PatientInnen mit Alzheimer-Demenz
im Vergleich zu altersentsprechenden
Kontrollpersonen gezeigt werden.
96 % der PatientInnen, die eine positive
Florbetapir-PET hatten, erfüllten post mortem
auch die pathologischen Kriterien einer Alzheimer-Demenz.
Weiters korrelierte die regionale
PET-Amyloidlast mit immunhistochemischen
Parametern 3 .
Florbetaben wiederum bietet eine langsame
Eliminationskinetik, die ein längeres Zeitfenster
für PET-Aufnahmen ermöglicht. In der
größten Phase-II-Studie lag die diagnostische
Sensitivität bei 80 % und die Spezifität bei
91 % 4 . Eine aktuell laufende Phase-III-Studie
soll die Wertigkeit des 18 F-Florbetaben-PET
gemessen am Goldstandard der histopathologischen
Bestimmung des Amyloid- zeigen.
Veränderungen der Amyloid--Konzentrationen
im Gehirn finden bereits initial in noch
nicht symptomatischen Stadien der Erkrankung
statt. Deshalb eignet sich für die Früherkennung
gerade das PET mit Liganden, die
offenbar eine hohe Sensitivität bieten. Zurzeit
dient das PET mit Amyloid--Liganden zahlreichen
Studien zum Wirknachweis von Medikamenten/Antikörper
gegen Amyloid-.
Krankheitsmodifizierende
Therapien
Die derzeit für die Therapie der Alzheimer-
Demenz eingesetzten zwei Substanzklassen
wirken hauptsächlich symptomatisch. Das
Hauptaugenmerk der derzeitigen Forschung
liegt auf der Entwicklung krankheitsmodifizierender
Therapeutika, welche die Entstehung
der Pathologie beeinflussen sollen.
Zahlreiche randomisierte Studien mit Cho -
linesterase-Inhibitoren in verschiedenen Stadien
der AD belegen einen eindeutigen Benefit
im Vergleich zu Placebo in Bezug auf
kognitive Defizite sowie die Verbesserung der
ADL (activities of daily living) 5, 6 .
Es gibt zudem starke Hinweise aus experimentellen
Studien, die zeigen, dass Cholin -
esterase-Inhibitoren, wie Galantamin die Akkumulation
von Amyloid- in kultivierten
Neuronen sowie die A1-40-induzierte
Apoptose reduzieren 7 . In einer Studie, in der
Tab.: Übersicht über derzeit laufende Studien
Colostrinin Hemmung der A-Aggregation Phase II
Scyllo-Inositol (AZD103) Hemmung der A-Aggregation Phase II
Bapineuzumab A – passive Immunisierung Phase III
LY2062430 A – passive Immunisierung Phase III
Simvastatin Cholesterinreduktion Phase III
MTC (Rember) Hemmung der Tau-Aggregation Phase II
Clioquinol
hemmt Zink- und Kupferbindung an A Phase II
12 PatientInnen mit Lewy-Body-Demenz mit
und ohne Cholinesterase-Therapie verglichen
wurden, konnte post mortem 68 % weniger
parenchymale Amyloidakkumulation in der
Gruppe mit Cholinesterase-Therapie nachgewiesen
werden. Dieser Effekt lässt stark vermuten,
dass diese Substanzklasse neben
einer symptomatischen auch eine krankheitsmodifizierende
Wirkung aufweist 8 .
Auch bei Memantin, einem NMDA-Antagonisten,
wird eine mögliche krankheitsmodifizierende
Wirkung postuliert. Eine longitudinale
Untersuchung konnte zeigen, dass unter
der Therapie mit Memantin die Phosphorylierung
des Tau-Proteins im Liquor signifikant
abnahm 9 . Eine Metaanalyse mit 3 Studien,
welche Memantin bei milder AD untersuchten,
zeigte keinen Benefit bei der milden AD
und eine wenig zufrieden stellende Wirkung
in der mittelschweren AD 10 . Im Gegensatz
dazu konnte eine Metaanalyse mit 3 randomisierten,
placebokontrollierten Studien mit
Memantin bei Patienten mit mittelschwerer
bis schwerer AD verglichen mit Placebo bzw.
einer bereits vorbestehenden Therapie mit
Donepezil nach 6 Monaten einen signifikanten
positiven Effekt in Bezug auf kognitive
Funktionen, ADL sowie der CIBIC (clinical
impression of change) nachweisen 11 .
Krankheitsmodifizierende Medikamente sollen
direkt in die Entstehung der Pathologie
eingreifen und somit z. B. die Akkumulation
von extrazellulärem Amyloid-, die intrazellulären
neurofibrillären Bündeln Inflammation,
oxidativen Stress, die Eisendysregulation oder
den Cholesterinmetabolismus modulieren.
Viel versprechend schien dabei der -Sekretase-Inhibitor
Semagacestat (LY450139) zu
sein, allerdings kam es – trotz guter Ergebnisse
in der präklinischen Phase – zu einer
kognitiven Verschlechterung bei den PatientInnen,
sodass Eli Lilly 2010 die Phase-III-Studien
(IDENTITY 1 und 2) abbrach. Weiters
konnte das kognitive Ausgangsniveau der PatientInnen
7 Monate nach Beendigung der
Studien nicht wieder erreicht werden. Angestrebt
wird nun eine selektive Enzymmodulation.
Weitere Substanzen mit teilweise zufrieden
stellenden präliminären Ergebnissen
werden zurzeit getestet. Die Tabelle soll einen
Überblick über einige derzeit laufende Studien
geben 12 .
n
1 Wimo A, Winblad B, Aguero-Torres H, von Strauss E,
The magnitude of dementia occurrence in the world.
Alzheimer Dis Assoc Disord 2003; 17(2):63–7
2 Braak H., Braak E. Neuropathological stageing of
Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol 1991;
82(4):239–59
3 Clark CM, Schneider JA, Bedell BJ, Beach TG, Bilker
WB, Mintun MA et al., Use of florbetapir-PET for imaging
beta-amyloid pathology. JAMA : the journal of the
American Medical Association 2011; 305(3):275–83
4 Barthel H, Gertz HJ, Dresel S, Peters O, Bartenstein P,
Buerger K, Hiemeyer F, Wittemer-Rump SM, Seibyl J,
Reininger C, Sabri O, Florbetaben Study Group. Cerebral
amyloid--PET with florbetaben (18F) in patients with
Alzheimer's disease and healthy controls: a multicentre
phase 2 diagnostic study. Lancet Neurol 2011;
10(5):424–35
5 Loy C, Schneider L, Galantamine for Alzheimer’s
disease and mild cognitive impairment. Cochrane
Dementia and Cognitive Improvement Group.
Cochrane Database Syst Rev 2007; 3
6 Birks J, Grimley Evans J, Iakovidou V, et al Rivastigmine
for Alzheimer’s disease. Cochrane Dementia and
Cognitive Improvement Group. Cochrane Database
Syst Rev 2007; 3
7 Matharu B, Gibson G, Parsons R, Huckerby TN, Moore
SA, Cooper LJ et al., Galantamine inhibits beta-amyloid
aggregation and cytotoxicity. Journal of the neurological
sciences 2009
8 Ballard CG, Chalmers KA, Todd C, McKeith IG,
O'Brien JT, Wilcock G, Love S, Perry EK, Cholinesterase
inhibitors reduce cortical Abeta in dementia with Lewy
bodies. Neurology 2007; 68(20):1726–9
9 Degerman Gunnarson M, Klialnder L., Basu H.,
Lannefelt L, Reduction of phosphorylatedd tau during
memantine treatment of Alzheimer’s disease. Dement
Geriatr Cogn Disord 2007; 24(4):247–52
10 Schneider LS, Dagerman KS, Higgins JP, McShane R,
Lack of evidence for the efficacy of memantine in mild
Alzheimer disease. Arch Neurol 2011; 68(8):991–8
11 McShane R, Areosa Sastre A, Minakaran N. Memantine
for dementia. Cochrane Database Syst Rev 2006;
19(2):CD003154
12 Galimberti D, Scarpini E, Disease-modifying treatments
for Alzheimer’s disease. Ther Adv Neurol Disord 2011;
4(4):203–16
70