neurologisch - Österreichische Gesellschaft für Neurologie

NEUROLOGIE AKTUELL
Neuroonkologie
Zusammengestellt von
Prim. Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Grisold
Kaiser-Franz-Josef-Spital Wien
Chemotherapieinduzierte Neuropathien
Chemotherapieinduzierte Neuropathien
(CIPN) gewinnen zunehmend an Bedeutung.
Im US-amerikanischen NIH (National Institutes
of Health, Washington) fand eine Sitzung
mit ca. 80 internationalen ExpertInnen zu diesem
Thema statt, bei der die Bedeutung, klinische
Aspekte, Differenzialdiagnosen und
Grundlagen in Workshops bearbeitet wurden.
Das NIH investiert jährlich 120 Mio. Euro
die Erforschung von Neuropathien wie neuropathischer
Schmerz, Trauma der peripheren
Nerven, systemische Polyneuropathien wie
Diabetes und HIV und hereditäre Neuropathien.
Bisher wurden noch keine Mittel für
die Erforschung der CIPN bereitgestellt.
Die CIPN werden aufgrund der immer häufiger
angewandten Tumortherapie zunehmend
wichtiger. Es handelt sich um dosislimitierende
Nebenwirkungen, die einerseits
zu Gefühlsstörungen und Schmerzen, andererseits
zu Funktionseinschränkungen führen.
Es ist davon auszugehen, dass etwa 25 %
der ca. 1 Million Krebspatienten in den USA
betroffen sind. Daten aus den USA zeigen,
dass jährlich zwischen 390.500 und 465.400
PatientInnen eine CIPN entwickeln, die Kosten
belaufen sich auf 2,39–2,73 Milliarden
Dollar.
Ein wichtiger Beitrag beschäftigte sich mit
den Fragen der Therapie, einerseits im Sinn
der Prophylaxe, andererseits symptomatisch.
Während die Prophylaxe weiterhin ungelöst
ist, sind zahlreiche symptomatische Therapien
bei Schmerzen oder Parästhesien möglich.
Auch die Behandlung der Akuttoxizität von
Oxaliplatin hat Fortschritte gemacht. Ein nicht
zu unterschätzender und wenig bearbeiteter
Aspekt ist die potenzielle Reversibilität der
CIPN und das Fortdauern der Beschwerden
auch über Jahre nach Beendigung der Chemotherapie.
Klinische Aspekte
Die Erfassung der CIPN ist ein großes ungelöstes
Problem. Bei den verfügbaren Skalen
bestehen große Unterschiede, wobei auf der
einen Seite die onkologischen Toxizitätsskalen,
auf den neurologischen Seite komplexere
Skalen wie der TNS (Total Neuropathy Score)
stehen. Eine sehr intensive Entwicklung wird
durch ein europäisches Konsortium im Rahmen
des Projektes „Perinoms“ durchgeführt.
Die Verbesserung der derzeitigen Erfassung
und Einführung von gut verwendbaren und
leicht anwendbaren Skalen sollte auch von
OnkologInnen leicht durchführbar sein.
Eher kritisch wird die Rolle der Elektrophysiologie
gesehen, die nur sehr ungenau mit
den klinischen Symptomen korreliert. Nervenbiopsien
sind ausschließlich im Rahmen von
Studien möglich, die Rolle der Hautbiopsie
könnte zunehmen.
Einige der verwendeten Substanzen können
auch mit neuropathischen Schmerzen einhergehen.
Besonders bei der akuten Oxaliplatin-
Nebenwirkung scheint die Aufregulierung
von TRP-Rezeptoren eine Rolle zu spielen.
Substanzen wie spezifische Rezeptorantagonisten
könnten therapeutisch eingesetzt werden.
Anhand von hereditären neuropathischen
Schmerzsyndromen und damit verbundenen
nachgewiesenen Kanalerkrankungen
wird die Problematik verglichen.
Experimentell werden von zahlreichen Zentren
Tierversuche (vorwiegend mit Ratten, nunmehr
zunehmend mit Mäusen) durchgeführt.
Es wurde auch hingewiesen, dass Versuchstiere
mit definierten Tumoren zunehmend verwendet
werden. Von den Tiermodellen ist das
wlds/C57BL/Ola-Mausmodell („slow wallerian
degeneration“) zu erwähnen, bei dem auch
nach der klassischen Nervendurchtrennung
zunächst keine distale Wallersche Degeneration
auftritt, sondern die distalen Axone als
auch Mitochondrien längere Zeit überleben.
Eine andere Richtung sind Drosophila-Tiermodelle,
bei denen sowohl die Toxizität als auch
mutagene Veränderungen analysiert werden
können. Auch Laboruntersuchungen wie Mikrofluid-Kammern
machen es möglich, Stoffwechselvorgänge
an Axonen zu erforschen
und Tierversuche zu reduzieren.
Die Rolle der Mitochondrien scheint eine der
Entwicklungsrichtungen der geplanten Forschungen
zu sein. Besonders bei Bortezomib,
Paclitaxel und Vincaalkaloiden kommt es experimentell
bald zu einer Reduktion der Beweglichkeit
der Mitochondrien. Strukturelle
Veränderungen wie Vakuolisierung und
Membrandefekte werden bei Platin-Derivaten
beschrieben. Andererseits kommt es mit
zunehmendem Alter auch zu zunehmenden
DNA-Veränderungen der Mitochondrien.
Auch wird beschrieben, dass die Mitochondriopathien
in den distalen Abschnitten der
peripheren Nerven besonders ausgeprägt ist.
Bortezomib hingegen hat einen deutlichen
Effekt auf die Mikrotubuli. Die Transportmechanismen
von Chemotherapien in und aus
den Neuronen und Axonen sind nicht geklärt,
und es werden mehrere Transportmechanismen
diskutiert (MDR P, CTR, OCT, CTR-1).
Dieses erste Treffen zum Thema der CIPN im
NIH unterstrich die Wichtigkeit dieser substanzabhängigen
Krankheitsbilder und verdeutlichte
auch, dass trotz klinisch guter Charakterisierung
der verschiedenen Typen der
CIPN wichtige Grundlagen zu deren Entstehung
fehlen, welche die Grundlage zur Prophylaxe
und Therapie sein sollten. Ein Grundlagenpapier
zum Thema CIPN wird vom NIH
erstellt und soll die Basis für weitere Entwicklungen
sein.
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