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Abb. 2: Einbettung der Mitochondrien in die Grundregulation. Verknüpfung
zwischen Mitochondrien und dem endoplasmatischen
Retikulum (ER) über Mitochore (rote Elipsen) und Ca2 + -Ionenaustausch
über Inositol –1, 4, 5 –triphosphat Rezeptoren (IP3R;
Schwarze Pfeile). Das Mito-Signalosom erkennt intrazellulär eingedrungene
Mikroben (NOD2) und organisiert deren Abwehr über
den NFκB mit Bildung von TNF-α, IL-1 und IL-6. BAX und BAK organisieren
die Zellapoptose. Über die extrazelluläre Matrix, Integrine
und das Mikrofilamentsystem erreichen Signaltransduktionskaskaden
die Uhrgene im Zellkern, deren Uhrproteine den Zirkadianrhythmus
steuern. Der zelluläre Energiesensor Adenosinmonophosphatkinase
(AMPK) regelt den notwendigen Energiehaushalt
der genannten Beziehungen.
nem intrazellulären Toll-Rezeptor. Derartige Rezeptoren erkennen
Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) z.B. an der
Oberfläche von Bakterien und bei Zellschädigung auftretende
Molekülmuster (DAMPs), wobei z.B. Hitzeschockproteine, DNS
und RNS-Bruchstücke gebildet werden (Übersicht bei iWaSaKi
und MeDzHitov 2010). Die wichtigste Aufgabe der NLRs ist die intrazelluläre
Registrierung von entzündungsförderndem Material
aus Mikroben und endogenen Proteinen mit Aktivierung des sog.
Inflammosoms . Dabei handelt es sich um einen Signalkomplex
aus NLR, dem Adaptor-Protein ASC (apoptitic speck-containing
protein with a CARD [N-terminale Caspase Aktivierungs- und Rekrutierungsdomain])
und Procaspase-1.
Von großer Bedeutung für den Einfluss der Mitochondrien
auf die Grundregulation ist, dass NLRs an einen multimeren Komplex
der äußeren Mitochondrienmembran (MAVS mitochondrial
antiviral signaling protein) binden können, wodurch das sogenannte
Mito-Signalosom gebildet wird (Abb. 2). Es aktiviert eine
Signalkaskade, die zur Bildung des proentzündlichen NFκB (nukleärer
Faktor kappa B) führt, der als Transkriptionsfaktor Gene
aktiviert, die für Entzündungszytokine (u.a. IFN-α, -β, IL-1, IL-6 und
TNF-α) kodieren (iWaSaKi und MeDzHitov 2010, Übersicht bei tinG
et al. 2010). Freigesetzt gelangen diese Zytokine über die Blutbahn
auch ins Gehirn. Eintrittsstellen sind die zirkumventrikulären
Organe, denen eine Blut-Gehirnschranke fehlt wie z. B. dem
Hypothalamus. Von dort wird das limbische System informiert,
Aus der Grundlagenforschung
Abb. 3: Der Nucleus suprachiasmatis als Taktgeber aller rhythmisch
gesteuerten Stoffwechselvorgänge im Körper (aus Heine 2005).
in dem unsere psychische Tönung lokalisiert ist (Heine und Heine
2009). Die unterhalb der akuten Entzündungsschwelle subklinisch
konzentrierten Entzündungs zytokine können dort das Erschöpfungssyndrom
initiieren ( Heine 2001). Da Entzündungszytokine
z.T. auch bei Infektionen diesen Weg nehmen, treten auch
hier z.B. Abgeschlagenheit, Müdigkeit und Antriebslosigkeit auf
(Heine 2001).
Über das proinflammatorische Mito-Signalosom sind daher
die Mitochondrien auch an das Abwehrsystem angeschlossen,
da z.B. IL-1, IL-6 und TNF-α Makrophagen, dendritische Zellen und
TH-1 Lymphozyten aktivieren können. Es darf nicht übersehen
werden, dass auch im Stressgeschehen über die Hypothalamus-
Hypophysen-Nebennierenschiene Entzündungszytokine generiert
werden. Zusammen mit den über das Mito-Signalosom
entstandenen kommt es letztlich zur Ausprägung eines chronischen
Erschöpfungssyndroms (Heine 2001).
Diese Zusammenhänge zeigen deutlich den Unterschied
zu den erblichen Mitochondriopathien. Es sei daher vorgeschlagen,
bei Regulationsstörungen besser von „Mitochondrien assoziierten
Störungen der Grundregulation (MASG)“ zu sprechen.
Das würde bedeuten, dass bei jedem Syndrom auch mit der
Möglichkeit einer mitochrondialen Beteiligung zu rechnen ist
( DiMauro und ScHon 2003).
Zirkadianrhythmischer Steuerung
metabolischer Beziehungen zwischen
Mitochondrien und Zelle
Der Zellmetabolismus ist abhängig vom zellulären AMP/ATP-
Verhältnis. Der zentrale zelluläreSensor für den ATP-Haushalt ist
die Adenosin-Monophosphat-Aktivierte Proteinkinase (AMPK)
(laMia et al. 2009). Bei Unterschreiten eines bestimmten AMP/
ATP-Verhältnisses wird das Enzym durch AMP phosphoryliert
und die ATP-Synthese hochgeregelt. Ist dies bei Zellschädigung
6 2/2010