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NIERENZELLKARZINOM Neue Therapien des metastasierten Nierenzellkarzinoms ao. Univ.-Prof. Dr. Richard Zigeuner Nach der Ära der Immuntherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms mit enttäuschenden Ergebnissen bei gleichzeitig hoher Toxizität brach im Jahr 2005 ein neues vielversprechendes Zeitalter an. Nach Vorliegen von vielversprechenden Phase-III-Studienergebnissen wurde die antiangiogenetische Therapie, zuvor schon bei anderen Tumorentitäten erprobt, auch für das metastasierte Nierenzellkarzinom etabliert. Der gemeinsame Nenner der verschiedenen Vertreter dieses neuen Wirkprinzips ist die Hemmung der Tumorangiogenese, entweder durch direkte Blockade der Zellmembranrezeptoren mittels monoklonaler Antikörper oder durch Inhibierung der rezeptorabhängigen Tyrosinkinasen und damit Unterbindung der Signaltransduktion auf zytoplasmatischer Ebene. Gleich drei neue Substanzen ließen beim Kongress der „American Society of Clinical Oncology“ (ASCO) im Juni 2006 mit Phase-III-Daten aufhorchen. Einerseits konnte bei 903 Patienten in der TARGET-Studie von Tim Eisen et al. für Sorafenib (Nexavar ® ) eine Verdoppelung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu Placebo von 12 auf 24 Wochen nach vorangegangener Immuntherapie nachgewiesen werden.Andererseits wurde von Motzer et al. für Sunitinib (Sutent ® ) im First-line-Ansatz im Vergleich zu Interferonalpha an 750 Patienten ebenfalls eine Verdoppelung des PFS, diesmal von fünf auf elf Monate, gezeigt. Dieser Vorteil war auch in bei einer aktuellen Auswertung der Studie, präsentiert beim ASCO 2007, quer durch alle drei vom Memori- 36 2/2008 al Sloan Kettering Cancer Center (MS- KCC) definierten Risikogruppen nachweisbar. Dieses Risikoprofil, das sich ausschließlich auf bereits metastasierte Patienten bezieht, beinhaltet Parameter wie Resektion des Primärtumors, Allgemeinzustand (gemessen mittels Karnowsky-Index), Hämoglobin, korrigiertes Serumkalzium und LDH.Aus diesen wird ein Score errechnet, wonach eine Einteilung in favorable, intermediate und poor risk getroffen wird. Handelt es sich bei den beiden oben genannten Substanzen um orale Therapieformen, so ist der dritte im Bunde, Temsirolimus (Torisel ® ), ein parenteral zu applizierendes Medikament, welches von Hudes et al. in der prognostisch besonders schlechten Poor-risk-Gruppe an über 600 Patienten im Vergleich zu Interferon-alpha erprobt wurde. Dabei zeigt sich eine Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens von sieben auf elf Monate durch Temsirolimus. Beim ASCO-Kongress 2007 kam eine vierte Substanz ins Spiel, die in einer großen Phase-III-Studie einen positiven Effekt zeigte: Bevazizumab (Avastin ® ), ein Antikörper gegen den VEGF-Rezeptor und daher parenteral zu applizieren, wurde von Escudier et al. in Kombination mit Interferon-alpha versus Placebo plus Interferon-alpha als First-line-Therapie evaluiert. 649 Patienten wurden eingebracht, es zeigte sich eine Verbesserung des medianen PFS von 7,6 auf 12,9 Monate in der Favorable-risk und von 4,5 auf 10 Monate in der Intermediaterisk-Gruppe zugunsten der Avastin-In- terferon-Kombination. Lediglich die Poor-risk-Gruppe konnte von der Avastin-Therapie nicht profitieren. Was tut man nun im Falle einer Progression unter laufender Therapie? Aus oben genanntem geht hervor, dass die Patienten dann außerhalb von kontrollierten Studien mit einer anderen Substanz behandelt wurden. Die publizierte Datenlage hierzu ist allerdings bisher dürftig. Eine retrospektive, nicht randomisierte Serie von 90 Patienten zeigte ein Ansprechen beim Wechsel von Sorafenib auf Sunitinib und umgekehrt, mit einem PFS von vier bis sechs Monaten nach dem Wechsel. Dies ist insofern überraschend, da beide Substanzen Multikinase-Inhibitoren sind, die zumindest teilweise dieselben Targets hemmen. Erklärbar ist diese Beobachtung am ehesten dadurch, dass jede Substanz für sich noch weitere, bislang nicht bekannte Faktoren blockiert. Der tatsächliche Effekt einer sequentiellen Therapie bedarf jedoch noch der Bestätigung durch Phase- III-Studien. Sowohl Sorafenib als auch Sunitinib werden derzeit noch in sogenannten „expanded access trials“ evaluiert. Diese gaben jenen Patienten, welche aufgrund strikter Ein- und Ausschlusskriterien nicht in eine randomisierte Studien passten, die Möglichkeit, vor Zulassung der Medikamente diese Therapien zu erhalten. Vom streng wissenschaftlichen Standpunkt sind diese Studien zwar nur eingeschränkt beurteilbar, andererseits
epräsentieren sie genau die tägliche klinische Praxis, mit der wir täglich außerhalb von Studien umgehen müssen.Aufgrund der Größe dieser beiden Studien (2.500 bzw. 4.500 Patienten) sind jedoch trotz sehr heterogener Patientenpopulationen interessante Subgruppenanalysen zu erwarten. Diese stehen derzeit aus, soweit die Datenlage aktuell ausgewertet ist, dürften sich beide Substanzen bei einem PFS von etwa neun Monaten einpendeln, diese Daten sind allerdings vorläufig. Auf die Fülle von ebenfalls am ASCO 2007 präsentierten Phase-II-Studien, welche teils mit Kombinationstherapien der genannten Substanzen, teils mit neuen Pipelineprodukten arbeiten, kann hier nicht eingegangen werden, es ist jedoch in Zukunft eine Reihe weiterer Substanzen zu erwarten. Sie werden sich fragen, warum immer nur vom PFS die Rede ist, und nicht vom Gesamtüberleben, das letztlich für die betroffenen Patienten das einzig Ent sachen. Zum einen muss heute jede prospektiv randomisierte Studie eines onkologischen Präparates ein Cross-over-Design aufweisen. Das bedeutet, dass jeder Patient, der in der Kontrollgruppe einen Progress erleidet, automatisch die zu erprobende Therapie erhält. Zum anderen werden Patienten, die in der Verum- Gruppe progredient werden, dann aus der Studie genommen und anschließend mit einer anderen Substanz weiterbehandelt. Diese multiplen sequentiellen Therapieansätze beeinflussen additiv das Gesamtüberleben so, dass dieses letztlich keiner Einzelsubstanz mehr zugeordnet werden kann, sondern aus der Summe der multimodalen Therapie resultiert. Daher war auch die einhellige Schlussfolgerung beim ASCO 2007, dass nur das PFS einen verlässlichen Studienendpunkt darstellen kann. Dies ist auch der Grund, warum ich auf die früher meist gebräuchlichen Remissionsraten mangels Platz nicht eingehe. Aus oben genannten Gründen ergibt sich, dass ein Überlebensvorteil nur durch indirekte Vergleiche mit historischen Kollektiven vor Einführung der neuen Therapien möglich, aber eben darum nur bedingt interpretierbar ist. Lag das mediane Überleben von Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom historisch bei unter einem Jahr, konnte es durch die Immuntherapie um bescheidene drei Monate auf 14 bis 15 Monate gehoben werden. Hierzu trägt allerdings auch bei, dass in zwei großen randomisierten Studien alleine die Resektion des Primärtumors bei bereits metastasierten Patienten bereits eine Verbesserung des Überlebens von einigen Monaten zeigen konnte. Seit Einführung der neuen Substanzen dürfte nach vorsichtigen Schätzungen und unter Berücksichtigung oben genannter Faktoren, auch unter Zuhilfenahme sequentieller und multimodaler Therapieansätze, das mediane Gesamtüberleben in einem Bereich von zwei Jahren, vielleicht auch darüber, liegen. Dies ist zwar von der Vision einer Heilung oder auch Überführung in eine chronische, nicht tödliche Erkrankung noch weit entfernt, aber immerhin ein Fortschritt, der noch vor wenigen Jahren undenkbar schien. Nebenwirkungen Nun, bekanntlich gibt es kein Licht ohne Schatten.Wo eine Wirkung, da auch Nebenwirkungen. Die Angiogenese, von Metastasen aufgrund des eigenen Bedarfs hochreguliert um die proliferierenden Tumorzellen ernähren zu können, spielt auch unter physiologischen Bedingungen im Organismus eine Rolle, woraus sich zum Teil das Nebenwirkungsprofil erklärt. Zwar ist eine Toxizität des Grades 3 bis 4, die zu stationärer Behandlung oder gar zu Dauerschäden oder Tod durch die Therapie führt, selten, jedoch gibt es eine nicht unerhebliche Toxizität, welche die Lebensqualität nicht selten auch beeinträchtigt. Das Hand-foot-Syndrom, charakterisiert durch mitunter auch schmerzhafte Blasenbildungen an Handflächen und Fußsohlen, zwingt nicht selten zu Dosisreduktion oder vorübergehender Therapiepause. Hypertonie und Diarrhoe sowie auch Verschlechterung bestehender kardiovaskulärer Erkrankungen werden ebenfalls typischerweise beobachtet. Daher sollten diese Therapien bei Patienten mit ausgeprägter kardiovaskulärer Komorbidität nicht angewandt werden. Generell sollte vor Therapiebeginn eine kardiologische Abklärung erfolgen, da es auch bei bisher kardial asymptomatischen Patienten zu koronaren Komplikationen kommen kann. Ebenso ist bei Gerinnungsstörungen sowie unter oraler Antikoagulation aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos Vorsicht geboten. Eine für Sunitinib typische Nebenwirkung ist die Entwicklung einer Hypothyreose. NIERENZELLKARZINOM Aus den genannten Gründen erfordern diese neuen Therapien engmaschige interdisziplinäre Kontrollen, speziell in der Initialphase der Behandlung. Ein weiterer, nicht zu vernachlässigender Faktor sind wie immer die Kosten. Die genannten Therapien belaufen sich auf € 3.500 bis € 5.000, pro Monat wohlgemerkt. Dass dieses Faktum den zuständigen Chefärzten der Krankenkassen Kopfzerbrechen bereitet, ist nachvollziehbar. Wohin dies unter dem Aspekt laufender Kombinationstherapie- Studien noch führen wird, ist derzeit nicht absehbar. Zusammenfassend hat sich in kürzeter Zeit auf diesem Gebiet sehr viel getan und es scheint, als seinen wir gerade am Beginn eines vielversprechenden wenn auch teuren Weges. Aufgrund des vielschichtigen und komplexen Nebenwirkungsprofils kommt gerade bei diesen neuen Therapien den Hausärzten als primären Ansprechpartnern der Patienten ebenso wie als Bindeglied zu den Kliniken eine große Bedeutung zu. ao. Univ.-Prof. Dr. Richard Zigeuner Univ.-Klinik für Urologie Auenbruggerplatz 7, A-8036 Graz Tel.: +43(0)316/385-81 967 Fax-Dw: -35 50 richard.zigeuner@meduni-graz.at 2/2008 37
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