liiiMIIIfl~UDliiiMIII~U - Biblioteca de la Universidad Complutense ...

Canilulo 1
ellas la isoforma hepática (conocida como
FAEP), cuya expresión aumenta en presencia de
diferentes ácidos grasos (Meunier-Durmont el al.,
1996). Por otra parte también se ha descubierto la
existencia de unas proteínas ligantes de acil-CoA
(ACEP) (Gossett el aL, 1996) que podrían estar
implicadas en la regulación de las enzimas que
utilizan acil-CoA, como sustrato o como modulador,
a través de la mayor o menor disponibilidad
de acil-CoA libre (Faergeman y Knudsen, 1997).
Activación
La activación de ácidos grasos a sus tioésteres
de CoA es un requisito previo a su utilización
por la célula. Esta reacción es catalizada por una
familia de acil-CoA sintetasas que difieren en su
especificidad por la longitud de cadena del ácido
graso y en su localización subcelular (Zammit,
1984; Schulz, 1991; Waku, 1992). De esta manera
el hígado contiene acil-CoA sintetasas específicas
para acil-CoA de cadena corta, cadena media,
cadena larga y de cadena muy larga. Aunque la
acil-CoA sintetasa de cadena larga es inducible por
la dieta (Suzuki el al., 1990; Schoojans el al.,
1993), y las acil-CoA sintetasas de cadena corta y
media son reguladas in vitro por el cociente
ATP/ADP (Zammit, 1994).
Síntesis de novo
La síntesis de novo de ácidos grasos se encuentra
regulada en primer lugar por la disponibilidad
de sustrato. Así, el flujo a través de la glicolisis,
el suministro de lactato y la conversión de
piruvato en acetil-CoA por el complejo de la piruvato
deshidrogenasa son factores de gran importancia
que intervienen en el control de la velocidad
de síntesis de ácidos grasos (Geelen el aL, 1980;
Wakil el aL, 1983; Hillgartner eta!, 1995). Además,
las dos enzimas implicadas en la ruta de biosíntesis
de novo de ácidos grasos, esto es, la acetil-
CoA-carboxilasa (ACC) y la ácido graso sintasa
(FAS), se encuentran sometidas a un estrecho control
por diferentes tipos de mecanismos (Wakil el
al, 1983; Hardie, 1992; Hardie y Carling, 1997).
Esto es especialmente cierto para la ACC, enzima
que cataliza la etapa limitante del proceso biosintético
de los ácidos grasos (Bijíeveld y Geelen,
1987; Hardie, 1992). La ACC está sometida a
diferentes mecanismos de regulación: alostérica,
con el precursor biosintético citrato como principal
activador (Thampy y Wakil, 1988) y el producto
malonil-CoA como retroinhibidor (Geelen el al?,
1980; Powell el aL, 1985); los acil-CoA de cadena
larga son asimismo potentes inhibidores alostéricos
de la ACC (Wakil el aL, 1983). La ACC se regula
además por cambios en su estado de agregación
(Geelen el al., 1980) y por mecanismos de fosfori-
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Introducción
lación-desfosforilación. En general la activación de
la ACC resulta de su desfosforilación (Swenson y
Porter, 1985; Bijíeveld y Geelen, 1987; Thampy y
Wakil, 1988). La proteína quinasa dependiente de
AMP (AMPK) parece ser la responsable principal
del control de la actividad de la enzima hepática
(Carling el al?, 1989; Moore el aL, 1991; Hardie y
Carling, 1997). Se han descrito dos especies de
ACC en hígado (Thampy, .1989; Bianchi el al.,
1990). Se ha sugerido que la especie de 280 KDa
está probablemente implicada en la sintesis de
malonil-CoA para el control de la actividad CPT-l
(Bianchi el aL, 1990; Ha el aL, 1996), aunque este
aspecto no está aún clarificado (Winz el aL, 1994;
Guzmán el aL, 1995). La isoenzima de 265 KDa
parece tener dos isoformas diferentes que difieren
es su capacidad para ser fosforiladas por la proteína
quinasa dependiente de cAMP (PKA) (Kong el
aL, 1990; Winz el aL, 1994). El hígado contiene
principalmente la isoenzima no fosforilablepor
¡‘KA (Kong el aL,1990), lo que es coherente con la
idea de que la fosforilación de la ACC hepática in
vivo es llevada a cabo principalmente por la
AMPK (Hardie y Carling, 1997).
Esterificación
La esterificación de ácidos grasos se encuentra
regulada en el hígado de forma coordinada con
su oxidación (Zammit, 1994). Así, las variaciones
en el estado nutricional y hormonal del animal
pueden estimular en el hígado la esterificación y
disminuir la oxidación de los ácidos grasos (como
son los casos de la realimentación tras el ayuno o
el hipotiroidismo) o viceversa (como ocurre en el
ayuno, la diabetes o el hipertiroidismo). La esterificación
de ácidos grasos a triacilgliceroles se
encuentra regulada a niVel de distintas etapas enzimáticas,
destacando la glicerol 3-fosfato-acil
transferasa (regulada por fosforilacióndesfosforilación),
la fosfatidato fosfohidrolasa
(regulada por fosforilación - desfosforilación, por
traslocación citoplasma-retículo endoplásmico y
por ácidos grasos) y la diacilglicerol acil transferasa
(posiblemente regulada por fosforilacióndesfosforilación)
(Tijburg el al, 1989).
Oxidación
En el hígado, los ácidos grasos de procedencia
exógena o endógena son convertidos en sus
correspondientes ésteres de CoA por las distintas
acil-CoA sintetasas (Zammit, 1984; 1994). En caso
de no ser esterificados a lípidos complejos, los
acil-CoA pueden ser oxidados en las mitocondrias,
aunque también pueden hacerlo en los peroxisomas
(Osmundsen el al., 1991). Sin embargo, la membrana
mitocondrial interna es impermeable a los
acil-CoA de cadena larga, por lo que existe un