liiiMIIIfl~UDliiiMIII~U - Biblioteca de la Universidad Complutense ...

Capítulo 1
ción de piruvato y el ciclo de los ácidos tricarboxílicos.
Así, el acetil-CoA producido en la 13oxidación
de ácidos grasos es desviado de manera
preferencial hacia la ruta cetogénica, mientras que
el formado por la piruvato deshidrogenasa es principalmente
utilizado por el ciclo de los ácidos
tricarboxílicos (Baranyai y Blum, 1989; Norsten y
Cronholm, 1990; Des Rosiers el aL, 1991). Actualmente
está bien establecido que la cetogénesis
hepática está controlada tanto a corto como a largo
plazo por el estado nutricional y hormonal del
animal (McGarryy Foster, 1980; Zarnmit, 1994).
El primer paso de la formación de cuernos
cetónicos es la condensación de dos moléculas de
acetil-CoA para generar acetoacetil-CoA, en reacción
catalizada por la acetil-CoA acetiltransferasa.
La formación de acetoacetil-CoA catalizada por la
acetiltransferasa es inhibida por uno de sus productos,
la CoA libre, que disminuye la afinidad de
la enzima por su sustrato, el acetil-CoA (Zamniit,
1994). Éste podría constituir un mecanismo para la
regulación de la cetogénesis a través de cambios en
la relación intramitocondrial de [acetil-
CoA]/[CoAJ (Wang el aL, 1991).
El acetoacetil-CoA es un importante metabolito
implicado en el control del metabolismo mitocondrial
de ácidos grasos en hígado. Se ha observado
que el acetoacetil-CoA inhibe iii viíro a la
acil-CoA deshidrogenasa, la primera enzima implicada
en la 13-oxidación de ácidos grasos, y que
e¡erce inhibición por producto sobre la acetil-CoA
acetíltransferasa y por sustrato sobre la 3-hidroxi-
3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) sintasa (Lowe y
Tubbs, 1985). La HMG-CoA sintasa mitocondrial
cataliza la síntesis de HMG-CoA para la formación
de cuerpos cetónicos y parece representar la principal
etapa limitante del flujo en la cetogénesis a
partir de acetil-CoA (Quant el a!, 1990; 1993). La
actividad de la l-IMG-CoA sintasa mitocondrial
está controlada por dos mecanismos que operan de
manera coordinada: (i) modificaciones a corto
plazo de las moléculas de enzima preexistentes a
través de un proceso de modificación covalente
(succinilación ¡ desuccinilación) (Quant el a!,
1990; Zammit, 1994); (u) cambios a largo píazo
que afectan a los niveles de mRNA que codifica
para la enzima y también a la cantidad de proteína
inmunorreactiva (Casals el a!, 1992; Rodríguez el
a!, 1994).
Ciclo de ¡os ácidos Iricarboxiícos
La oxidación completa de acetil-CoA. a CO 2
tiene lugar en la matriz mitocondrial por las enzimas
del ciclo de los ácidos tricarboxilicos. Como
ya se ha mencionado en el apanado anterior, la
contribución del ciclo de los ácidos tricarboxílícos
a la utilización del acetil-CoA producido por la 13oxidación
hepática de ácidos grasos es práctica-
7
Introducción
mente nula comparada con la utilización de dicho
acetil-CoA para la síntesis de cuerpos cetónicos.
Los mecanismos de control del ciclo son muy
variados e incluyen modulación alostérica, control
por carga energética 2~ y control y potencial por volumen redox, mitocondrial. regulación
por El lector iones Ca interesado puede consultar una serie de
revisiones publicadas en los últimos años
(Halestrap, 1989; McCormack y Denton, 1990;
McCormack eta!, 1990; Brown, 1992; Halestrap,
1994).
Oxidaci¿n de ácidos grasos enperoxisomas
Los peroxisomas poseen un equipamiento
enzimático particular para13-oxidar ácidos grasos,
ácidos dicarboxílicos, prostaglandinas, ácidos 513colestanóícos
hidroxilados y diversos análogos de
ácidos grasos (Osmundsen el al?, 1991; Osumi,
1993; Reddy y Mannaerts, 1994; Singh, 1997).
Comparada con la 13-oxidación mitocondrial, la ¡3oxidación
en peroxisomas posee una especificidad
de sustrato más amplia, siendo especialmente activa
con ácidos grasos de cadena muy larga
(Osmundsen el a!, 1991; Reddy y Mannaerts,
1994). De esta manera, los peroxisomas acortarían
la cadena hidrocarbonada de los ácidos grasos que,
debido a su longitud, dificilmente podrían ser oxidados
en la mitocondria (Osmundsen el a!, 1991;
Pourfarzam y Barlett, 1992). Los productos de la
oxidación en los peroxisomas son transferidos al
citoplasma y posteriormente a la matriz mitocondrial,
donde continúan su metabolización (Bieber,
1988; Osmundsen el a!, 1991; Mannaerts y van
Veldhoven, 1993). La contribución de la ¡3oxidación
en peroxisomas a la oxidación total de
ácidos grasos de cadena larga en hepatocitos depende
tanto de la concentración como de la longitud
de cadena de los ácidos grasos utilizados
(Skorin el aL, 1992). En ratas alimentadas oscila
en un rango desde el 20 al 35% si se utiliza palmitato
u oleato como sustrato (Rongstad, 1991; Guzmán
y Geelen, 1992; Skorin el a!, 1992). La ¡3oxidación
en peroxisomas puede ser fácilmente
inducida por la dieta, así como por la administración
a largo plazo de una serie de agentes hipolipídémícos
y xenobióticos (osmundsen el a!, 1991;
Moody el a!, 1992; Reddy y Mannaerts, 1994).
CARNITINA PALMITOILTRANSFERASA..I
Como se ha mencionado anteriormente, los
ácidos grasos de cadena larga no pueden atravesar
la membrana mitocondrial interna. Para poder
hacerlo, los acil-CoA procedentes de dichos ácidos
grasos deben ser transformados en acilcarnitinas
que, finalmente, son transportadas al interior de la
mitocondria. Las CPT catalizan de forma reversi-