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3. Discusión Generaly Conclusiones
Cavitulo .3 ¡3kcu~ión General y Conclusiones Desde que hace ahora 20 años, McGarry y colaboradores descubrieran que la CPT-l es inhibida por malonil-CoA dicha inhibición (que permite el establecimiento de un control coordinado de síntesis y oxidación de ácidos grasos) ha venido siendo considerada como el principal mecanismo de regulación de esta enzima (McGarry y Erowra, 1997). Sin embargo, a lo largo de los últimos años se ha puesto de manifiesto que la regulación de la CPT-l también depende de un mecanismo independiente de malonil-CoA (Guzmán y Geelen, 1993; la presente memoria), que se basaría en la existencia de interacciones entre ciertos componentes del citoesqueleto (probablemente los filamentos intermedios) y las mitocondrias. Así, el control de la actividad GPT-I podría ejercerse a tres niveles (Esquema 1): i) Actividad de la ACO/niveles de malorail- CoA. u) Interacciones citoesqaeleto-mitocondrias. iii) Localización subcelular de la ACC. 1. Regulación a corto plazo de la CPT-I z) Actividad ACC. El primer punto de control de la actividad CPT-l seria el de los niveles de malonil-CoA, que vienen Esquema 1 ~ccAc 6-. 2 Estimulación de la CPT-I e ¾ e CPT-I (mas activa) determinados por la actividad de la ACG. El control de esta actividad enzimática en hígado depende de diferentes factores, pero fundamentalmente del grado de fosforilación dela enzima y por tanto de la actividad de las quinasas implicadas en su fosforilación (Hillgartner el aL, 1995). ~0Interacciones citoesquelet¿-mitocondrias. En el interior de la célula podrían establecerse una serie de interacciones entre diferentes componentes del citoesqueleto (probablemente las citoqueratinas) y la CPT-l (o alguna otra proteína que pudiera estar implicada en regularía). Estas interacciones podrían constituir un mecanismo regalador de la CPT-I, de tal manera que su ruptura produjese un aumento de la actividad de la enzima (Capítulo 2.2). - La naturaleza de estas interacciones aún no ha sido determinada, pero el hecho de que la CPT-l pueda adoptar diferentes conformaciones en función de la concentración de malonil-OoA a la que ha sido expuesta (Zammit, 1994), junto a que la mayor parte de la enzima (incluyendo los dominios catalítico y regulador parecen encontrarse localizados hacia la cara citoplásmica de la membrana mitocoradrial extema (Fraser et aL, 1997), posibilitaría la existencia de contactos con proíef- (menos activa), Esquema 1. Modelo de regulación acorto plazo de la actividad CPT-I. La actividad CPT-l podría verse regulada acorto plazo a tres niveles: 1) Actividad ACC/niveles de malonil-CoA. 2) Jnteracciones entre citoesqueleto y mitocondrias. 3) Localización subcelular de la ACC. Estos tres niveles de regulación podrían actuar de manera coordinada para determinar la actividad de la CPT-l en las diferentes situaciones fisiopatológicas. Abreviaturas: ACC, acetil-CoA carboxilasa; CPT-l, carnitina palmitoiltransferasa 1; M-CoA, malonil-CoA
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UNiVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID F
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1. INTRODUCCIÓN ÍNDICE 1.1. ASPEC
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L Introducción
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Canítulo 1 Introducción en forma
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Capítulo 1 Introducción sistema d
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Capitulo ¡ Introducción Preincuba
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