liiiMIIIfl~UDliiiMIII~U - Biblioteca de la Universidad Complutense ...

Capítulo 1 Introducción
sistema de transporte dependiente de camitina que
transloca los acil-CoA a la matriz mitocondrial y
cuyo papel, crucial en la regulación del proceso de
oxidación de ácidos grasos, se estudia en detalle en
un apanado posterior.
Una vez en el interior de la mítocondria, los
acil-CoA son escindidos en fragmentos de acetil-
CoA a través de la ruta de la 13-oxidación. Estos
restos C 2 pueden ser completamente oxidados a
CO2 y 1-hO a través de la acción subsecuente del
ciclo de los ácidos tricarboxílicos y la cadena respiratoria
transportadora de electrones o bien ser
convertidos en cuernos cetónicos. En general se
puede considerar que la capacidad de oxidación de
ácidos grasos por el hígado (u otros tejidos) en una
situación fisiopatológica determinada está condicionada
por dos factores principales (Edstrom y
Grimby, 1986; Zammit, 1994): la disponibilidad de
sustrato y la capacidad del tejido en cuestión para
oxidar ácidos grasos. En lo que al primer factor se
refiere, la velocidad de oxidación de ácidos grasos
por el hígado aumenta de forma casi lineal con la
concentración de ácidos grasos en el medio, al
menos en el rango fisiológico de concentraciones
de estos sustratos. Así, suele considerarse que las
concentraciones de ácidos grasos que se consiguen
in vivo no son suficientes para saturar el sistema
oxidativo de ácidos grasos (Zammit, 1984). Por lo
que respecta a la capacidad de oxidación de ácidos
grasos podemos considerar cuatro procesos en la
oxidación de un acil-CoA; el transporte al interior
del orgánulo, la 13-oxidación, la cetogénesis, y el
ciclo de los ácidos tricarboxilicos. El transporte y
la 3-oxidación tienen lugar tanto en los peroxisomas
como en las mitocondrias, mientras que la
cetogénesis y el ciclo de los ácidos tricarboxílicos
se llevan a cabo exclusivamente en el interior de
las mitocondrias.
Transporte
Los ácidos grasos de cadena corta o media
pueden penetrar libremente en la mitocondria independientemente
de carnitina y ser posteriormente
activados a ésteres de CoA en la matriz mitocondrial
por la acción de acil-CoA sintetasas especificas
de ácidos grasos de cadena corta y media donde,
finalmente, sufrirán el proceso de 13-oxidación
(Bieber, 1988). Sin embargo, los acil-CoA de cadena
larga son capaces de atravesar solo la membrana
mitocondrial externa; para poder atravesar la
membrana mitocondrial interna deben esterificarse
con camitina para formar un complejo acilcamitína.
Esta reacción de síntesis del complejo acilcarnitina
la lleva a cabo una familia de enzimas denominadas
en su conjunto carnitina aciltransferasas.
El hígado de los mamíferos contiene tres actividades
carnitina aciltransferasa atendiendo a la
longitud de cadena del acíl-CoA sustrato (Bieber,
6
1988): una actividad carnitina aciltransferasa específica
de acil-CoA de cadena corta (actividad carnitina
acetiltransferasa, CAl), una actividad camitina
aciltransferasa específica de acil-CoA de cadena
intermedia (actividad camitina octanoiltransferasa,
COT) y una actividad carnitina aciltransferasa
específica de acil-CoA de cadena larga
(carnitina palmitolitransferasa, CPT). Estas tres
actividades enzimáticas se encuentran localizadas
en las mitocondrias y en los peroxisomas y en el
retículo endoplásmico. Sin embargo, existe una
cierta evidencia hoy en día de que las actividades
COT y CPT son en realidad dos actividades de una
misma enzima, que recibe en general el nombre de
CPT y que se estudia en detalle en un próximo
apartado.
/3-oxidación
El conocimiento de la 13-oxidación de ácidos
grasos ha aumentado en gran medida durante los
últimos años debido a la caracterización de distintas
enzimas implicadas en esta ruta y a la descripción
de una serie de defectos hereditarios asociados
a ella (Schulz, 1991; Bennet, 1994; Middleton,
1994; Vockley, 1994; Eaton et aL, 1996). La ruta
comprende dos etapas oxidativas (las reacciones
catalizadas por la acil-CoA deshidrogenasa y la L-
3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa), por lo que un
posible factor regulador podría ser la relación entre
las concentraciones intramitocondriales de
NADHINAD (Grunnet y Kondrup, 1986; Latipá~
el aL, 1986; Eaton el aL, 1994). Aunque existen
otra serie de efectores que pueden actuar a distintos
niveles en la ruta 13-oxidativa (Wang el a!,
1991; He el aL, 1992; Bennet, 1994; Eaton el a!,
1996), no existen evidencias directas de que las
enzimas de la 13-oxidación estén sometidas a regulación
alostérica o a modificación covalente in
vivo.
Celogénesis
La formación de cuernos cetónicos constituye
el destino metabólico principal del acetil-CoA
producido por la 13-oxidación de ácidos grasos en
el hígado. Así la contribución del ciclo de los ácidos
tricarboxilicos a la utilización de este acetil-
CoA es bastante reducida (menos del 10%) en
situaciones en las cuales la disponibilidad de glucosa
es la adecuada y prácticamente nula en estados
catabólicos tales como el ayuno y la diabetes,
en los que los ácidos grasos oxidados por el hígado
se desvían prácticamente en su totalidad hacia la
síntesis de cuerpos cetónicos (McGarry y Foster,
1980; Zammit, 1984; Sugden et aL, 1989). Algunos
estudios han sugerido la hipótesis de la canalización
de sustratos entre las enzimas de la ruta 3oxidativa
y la cetogénica, así como entre la oxida-