Revista Fedhemo nº 65 - Hemofilia

CIENCIA I ARTÍCULOS40Tipo de factorLa utilización de un tipo u otro defactor, plasmático o recombinanteha suscitado y sigue creando muchodebate. Por los datos de los que sevan disponiendo, aún sin poder haceruna comparación precisa retrospectivaen relación a concentradosde origen plasmático ya que no seestudiaba la incidencia de inhibidoreshace unas décadas, en la actualidadhay una tendencia a concluirque la incidencia de inhibidores conun tipo u otro de factores es similar.Se ha podido comprobar que la altavariabilidad de unos datos a otros sepuede haber debido a un mal diseñode los estudios más que al tipo defactor.Se debate también sobre si aquellosfactores plasmáticos que presentanfactor de von Willebrand ensu composición pudieran ser menosinmunogénicos. Los principios enlos que se sustenta esta hipótesisson: la competencia antigénica, elenmascaramiento de epítopos, laprotección de la endocitosis, y lasvariaciones en los niveles de citoquinas,aspectos todos ellos, teóricossolamente.La competencia antigénica describeel fenómeno por el cual la respuestainmune se ve inhibida por lapresencia de otros antígenos, de talforma que aquellos preparados defactor plasmático que presentanfactor de von Willebrand y otras muchasproteínas antigénicas, la respuestainmune se puede dispersar yel factor coagulante no se presentacomo el antígeno principal ni único.Por su parte el enmascaramiento deepítopos parece más factible de talforma que el factor de von Willebrandpudiera enmascarar o cubrirlos epítopos (zonas que activan larespuesta inmune) sobre todo el dominioC2 que es el más inmunogénicodel factor VIII, por ejemplo, y asíevitar la generación de anticuerpos.Esto sería muy asumible si no fueraporque existen otros epítopos en lamolécula de factor VIII como el dominioA2 o A3 que son también muyinmunogénicos.El concepto de endocitosis sebasa en que para generar un anticuerpofrente a un determinado antígeno,éste se debe fagocitar porlas células llamadas dendríticaspara presentar éstas los componentesantigénicos en su membranapara estimular así a los linfocitosCD4 + y éstos a su vez a los linfocitosB productores de anticuerpos. Puesbien, experimentos llevados a caboin vitro y en presencia de concentracionescrecientes de factor de vonWillebrand han demostrado que elproceso de endocitosis se ve disminuido.Por último, los niveles de citoquinasque son moléculas peptídicasque interconexionan informaciónentre los distintos tipos de linfocitos,parecen estar regulados de formadiferente por factores recombinantesy por factores plasmáticos. Asílos niveles de citoquinas aumentanen mayor proporción en presenciade un factor plasmático rico en factorde von Willebrand con respecto aun factor recombinante, expresandoademás diferentes tipos de citoquinas.Todos estos aspectos se confirmanen experimentos in vitro e invivo en ratones hemofílicos pero interesasaber si esto se correlacionacon la clínica. En este sentido se hainiciado un estudio en niños previamenteno tratados (estudio SIPPET)con el objetivo de comparar la incidenciade inhibidores utilizando factoresrecombinantes y plasmáticosricos en factor de von Willebrand.Este estudio se espera que concluyaen 2014.Polimorfismo del factorcoagulanteOtra de las cuestiones sobre eldesarrollo de inhibidores se refiere alo que se denomina polimorfismo enun gen. Esto significa que para unmismo gen que da lugar a una proteínase dan distintas formas o isoformascon secuencias diferentespero que al final dan la misma proteínafuncional y con una actividadcoagulante. Por ejemplo, para elfactor VIII se han descrito seis polimorfismosdiferentes (H1 a H6). Lasisoformas del gen H1 y H2 aparecenen todos los grupos raciales y sonlas únicas proteínas de FVIII encontradashasta la fecha en la poblaciónblanca. Los haplotipos H3, H4 y H5sólo se han encontrado en personasde raza negra, y el haplotipo H6 sóloen personas chinas. Los productosde factor VIII que actualmente seutilizan corresponden a la secuenciade aminoácidos de H1 y H2 y, por lotanto, su potencial inmunogénicopuede ser mayor cuando se utilizaen pacientes con otros isotipos mayoritarios.Este condicionante, quetiene que ver con la raza, es uno delos determinantes más importantesjunto con el tipo de mutación en losgenes en el riesgo de aparición deinhibidores.CONDICIONANTESGENÉTICOS(No modificables)• Tipo de mutaciónen el gen.•Historia familiarde inhibidores.•Polimorfismos (raza).CONDICIONANTESNO GENÉTICOS(Modificables)• Edad de la primerainfusión de factor.• Intensidad deltratamiento.• Tipo de régimenprofiláctico / demanda.• Tipo de factor.• Superposición deantígenos (vacunas...).fedhemo nº65 marzo 2013