Organocériens, électrocyclisations et applications à la synthèse de ...

Thèse
Pour l’obtention du Grade de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ DE POITIERS
(Facultés des Sciences Fondamentales et Appliquées)
(Diplôme National-Arrêté du 7 août 2006)
Ecole Doctorale : Ingénierie Chimique, Biologique, et Géologique
Secteur de recherche : Chimie organique, Minérale et Industriellle
Présentée par :
Jean Tallineau
*********************************
Organocériens, électrocyclisations et applications
à la synthèse de substances naturelles
M me M.-C. VIAUD-
MASSUARD
*********************************
Directeurs de thèse :
Jean-Marie COUSTARD, Professeur, Université de Poitiers
Frédéric LECORNUÉ, Maître de Conférences, Université de Poitiers
*********************************
Soutenue le 10 décembre 2009
devant la commission d’examen
*********************************
Jury
Professeur, Université de Tours, G.I.C.C. Rapporteurs
M r J. OLLIVIER Chargé de Recherche HDR-CNRS, Université Paris
Sud, LSOM - ICMMO
M me C. GUILLOU Directeur de recherche CNRS, ICSN, Gif s/ Yvette Examinateurs
M r P. KRAUSZ Professeur, Université de Limoges "
M r J.-M. COUSTARD Professeur, SRSN, Université de Poitiers
M r F. LECORNUÉ Maître de Conférences, SRSN, Université de Poitiers
"

Thèse
Pour l’obtention du Grade de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ DE POITIERS
(Facultés des Sciences Fondamentales et Appliquées)
(Diplôme National-Arrêté du 7 août 2006)
Ecole Doctorale : Ingénierie Chimique, Biologique, et Géologique
Secteur de recherche : Chimie organique, Minérale et Industriellle
Présentée par :
Jean Tallineau
*********************************
Organocériens, électrocyclisations et applications
à la synthèse de substances naturelles
M me M.-C. VIAUD-
MASSUARD
*********************************
Directeurs de thèse :
Jean-Marie COUSTARD, Professeur, Université de Poitiers
Frédéric LECORNUÉ, Maître de Conférences, Université de Poitiers
*********************************
Soutenue le 10 décembre 2009
devant la commission d’examen
*********************************
Jury
Professeur, Université de Tours, G.I.C.C. Rapporteurs
M r J. OLLIVIER Chargé de Recherche HDR-CNRS, Université Paris
Sud, LSOM - ICMMO
M me C. GUILLOU Directeur de recherche CNRS, ICSN, Gif s/ Yvette Examinateurs
M r P. KRAUSZ Professeur, Université de Limoges "
M r J.-M. COUSTARD Professeur, SRSN, Université de Poitiers
M r F. LECORNUÉ Maître de Conférences, SRSN, Université de Poitiers
"

« J’ai vu plus loin que les autres parce que je me suis juché sur les épaules d’un géant »
Sir Isaac Newton (1643-1727)
« En essayant continuellement on finit par réussir. Donc : plus ça rate, plus on a de chances
que ça marche »
Devise Shadock

Remerciements
Avant d’exposer mes travaux qui ont conduit à ce mémoire, je tiens à remercier
toutes celles et ceux qui ont permis, d’une manière ou d’une autre, sa réalisation.
Monsieur André Amblès, Professeur à l’Université de Poitiers, qui m’a accueilli
dans son laboratoire « Synthèse et Réactivité des Substances Naturelles » - UMR CNRS
6514.
Monsieur Jean-Marie Coustard, Professeur de l’Université de Poitiers, pour
m’avoir permis de rejoindre son équipe « Réactions en Milieu Super Acide » pour
terminer cette thèse et pour le réel intérêt qu’il a porté à ce travail.
Je remercie très sincèrement Frédéric Lecornué, Maitre de Conférences à
l’Université de Poitiers, pour avoir guidé ce travail durant ces trois années ponctuée de
repas arrosés, d’humour et de très bonne musique (ou pas). Merci pour avoir conduit ces
travaux lorsque l'ancien capitaine avait décidé que ce bateau n'était pas assez intéressant
pour lui.
Je tiens également à exprimer toute ma reconnaissance à Madame Catherine
Guillou, Directeur de recherche à l’Université de Gif s/ Yvette, qui m’a fait l’honneur de
présider le jury de thèse et de juger ce travail.
Merci également à Madame Marie-Claude Viaud-Massuard, Professeur à
l’Université de Tours, Monsieur Jean Ollivier, Chargé de recherche HDR-CNRS à
l’Université de Paris Sud et Monsieur Pierre Krausz, Professeur l’Université de
Limoges pour avoir accepté de juger et commenter ce travail.

Je voudrais dire un grand merci à tous les Gamers qui ont égaillé nos week-end
de parties sans fin teintées de coup-bas, de mauvaise foi mais surtout de grands
moments: Aurélien "Paulo" Lavaud, Benjamin "Kenny" Ovide, Nicolas "Gros Moche"
Cimetière, Maxence "Maréchal des Logis" Vidal, Marie Fricaut, Emanuel "Manu"
Rousselière, Eglantine "Glanglan" Bazeille. Merci pour tous ces moments qui ont rendu
ces trois années extrêmement agréables.
Je tiens aussi à remercier Hervé "Roger" Rogeon: merci pour ces soirées Ligue
Des Champions ainsi que pour nos "After Foot" ont largement contribués à rendre ces
trois années de thèse inoubliables.
Courrage nos souffrances s'arreteront avec l'éviction du Christophe Rocancourt
du Football en 2010. Prends ça Raymond Demonech !!! Une question reste cependant
sans réponse : comment peut-on connaitre autant de choses sur autant de sports et
supporter le PSG ?
Sébastion "Saul" Picard: merci pour ton acceuille dans le laboratoire, tu as
largement participé à la réalisation de ces travaux par ta bonne humeur, ta bonne
musique (ou pas ) ainsi que par ta gentillesse (sans oublier les cafés au saké).
Merci aux autres thésard encore en activité a l'heure ou j'écris ces mots: Marion
Grinda, Thibaut Legigand, Fei Liu, Guillaume Compain, David Kpogbemabou, Céline
Estournel et Marie-Anne Guglielmi.
Mes remerciement vont aussi à tous les permanents qu'il m'ai été donné de
cotoyer durant ces trois années:
Sébastien Papot: merci pour ces discussions parfois constructives et parfois
complètement hors de propos que se soit à propos de chimie ou bien de sujet dont je ne
peut écrire un seul de tes mots sur cette page.
Isabelle "Miss RMN" Opalinski: merci pour pour ta bonne humeur (sauf quand

les pains au chocolats du vendredi matin n'étaitent pas encore arrivés à 9h01) ainsi que
ton aide extrêmement précieuse lors que notre chère RMN 300 faisait des siennes.
Sans oublier Bruno Violeau, Sébastien Thibaudeau, Brigitte Renoux, Jean-
François Chollet, Martine Mondon, Agnès Mingot, Hélène Carreyre, Jérôme Désiré,
Laurent Grasset, Yves Blériot, Laurent Lemée, Joëlle et Francis Barbot, Claire
Guichard, Lilian Ripault et Sylvie Liu. Merci à tous pour votre présence et votre bonne
humeur qui ont permis à ces trois années de devenir inoubliables.
Les anciens qui naviguent maintenant sous d'autres horizons: Poulos, Coucouille,
P'ti Ju, Vincent, Cédric, Grand Ju, Ouercho, Emilie, Sophie, Florian: merci pour vote
acceuille et votre présence qui a emmaillé ces trois années de bons moments et de
discussions qui nous ont plus ou moins permis de refaire le monde.
Ces remerciements ne seraient pas complet sans quelques mots pour ma famille
qui m'a toujours soutenu et encouragé dans mon parcours universitaires mais aussi dans
mon parcours personnel. Un grand remerciement pour Nathalie Robineau pour m'avoir
elle aussi soutenu et supporter durant ces 3 années.

SOMMAIRE
INTRODUCTION GENERALE 5
I. Les Lanthanides en synthèse organique 6
II. Préparation des organocériens 7
1. A partir d’organolithiens 7
2. A partir de réactifs de Grignard 8
3. Par énolisation 8
a. A partir d’énolates de lithium 8
b. A partir de cétones a-halogénées. 9
4. Structure des organocériens 10
a. Alkyl-, allyl-, alcynyl- et arylcériens 10
b. Enolates de cérium 10
c. Chlorure de cérium 11
III. Réactivité des organocériens 11
1. Réactions d’addition des organocériens sur des dérivés carbonylés 12
a. Addition sur les cétones. 12
b. Addition sur les cétones a!b-insaturées. 14
c. Addition sur les acides carboxyliques et leurs dérivés. 14
d. Addition sur les fonctions nitriles, imines et nitro. 16
e. Mise en œuvre des réactions 18
2. Réactivité des énolates de cérium 20
a. Addition sur les composés carbonylés 20
b. Addition sur les imines 21
IV. Application des organocériens en synthèse totale. 22
1. Synthèse totale du (±)-Pleurotine 22
2. Synthèse totale de la Roseophiline 22
3. Synthèse totale de (±)-Dihydro-epi-déoxyarteannium B 23
OBJECTIF DE THESE 25
CHAPITRE I : SYNTHESE D’ARYLCYCLOALCENES ET SYNTHESE TOTALE DU
(±)-LAUROKAMURENE B 26
1 ERE PARTIE : SYNTHESE EN UN SEUL POT D’ARYLCYCLOALCENES 27
I. Introduction 28
II. Réactions de couplages 28
1. Réactions de couplages pallado-catalysés 28
a. Couplage de Heck 28
b. Couplage de Suzuki-Miyaura 31

Introduction générale
c. Couplage de Stille 32
d. Couplage de Negishi 32
2. Autres réactions métallo-catalysées 32
a. Le nickel 32
b. Le Fer 33
c. Le Cuivre 34
d. Le Colbalt 34
e. Mise en œuvre des réactions de couplages métallo-catalysées 35
3. Addition nucléophile / déshydratation 37
a. Addition nucléophile 37
b. Elimination 38
4. Synthèse d’arylcycloalcènes par réarrangement semi-pinacolique/fragmentation de Grob. 39
III. Synthèse en un seul-pot d’arylcycloalcènes. 40
1. Mise au point des conditions opératoires 41
2. Synthèse d’arylcycloalcènes 43
a. Influence de la taille de cycle. 44
b. Influence des substituants sur le dérivé carbonylé et/ou l’organocérien. 44
c. Substrats azotés 46
d. Synthèse d’hétéroarylcycloalcènes 48
2 EME PARTIE : SYNTHESE TOTALE DU (±)-LAUROKAMURENE B 49
I. Introduction 50
II. Précédentes synthèses du Laurokamurène B 50
1. Synthèse totale du (±)-Laurokamurène B 50
2. Synthèse totale du (+)-Laurokamurène B 52
III. Application des organocériens à la synthèse du (±)-Laurokamurène B 53
1. Synthèse de la (±)-2,2,3-triméthylcyclopentanone 54
a. Rétrosynthèse 54
b. Voie A 54
c. Voie B 55
d. Voie C 56
e. Voie D 56
2. Addition d’organocérien sur la 2,2,3-triméthylcyclopentanone (±)-62 60
IV. Conclusion du chaptire I 61
CHAPITRE II : SYNTHESE DE BENZAZEPINES PAR ELECTROCYCLISATION-1,7
D’YLURES D’AZOMETHINES A,B;G,D-INSATURES 62
1 ERE PARTIE : SYNTHESE DE CYCLOALCENYLBENZALDEHYDES 63
I. Introduction 64
1. Synthèses existantes des 2-cycloalcénylbenzaldéhydes 64
a. Synthèse par ouverture d’oxazolines 64
b. Synthèse par réactions combinées de Shapiro-Suzuki 66
2

Introduction générale
2. Réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire 67
a. Généralités 67
b. Les dipôles-1,3 67
c. Les ylures d’azométhines stabilisés 69
d. Les ylures d’azométhines non-stabilisés 70
3. Electrocyclisation-1,7 d’ylures d’azométhines 71
a. Electrocyclisation-1,7 d’ylures d’azométhines non-stabilisés 72
b. Electrocyclisation-1,7 d’ylures d’azométhines stabilisés 73
II. Synthèse des 2-cycloalcénylbenzaldéhydes à 5, 6 et 7 chaînons 75
1. Etude rétrosynthétique 75
2. Synthèse des alcools tertiaires 93-95 76
a. Addition d’organolithiens 76
b. Utilisation d’organocériens 78
3. Obtention des cycloalcénylbenzaldéhydes 77-79 79
a. Elimination E2 de la fonction alcool 79
b. Déprotection de la fonction aldéhyde 80
c. Cyclisation intramoléculaire 82
4. Optimisation de la synthèse des aldéhydes 77-79 83
a. Synthèse des aldéhydes 77 et 78 à partir des alcools 93 et 94 83
b. Synthèse des aldéhydes 77 et 78 à partir de l’acétal 96 84
III. Conclusion 84
2 EME PARTIE : SYNTHESE DE BENZAZEPINES PAR REACTION
D’ELECTROCYCLISATION-1,7 D’YLURES D’AZOMETHINES 86
I. Addition de dérivés d’acides aminés sur les aldéhydes 77-78 87
1. Préparation des dérivés d’acides aminés 87
2. Premiers résultats 87
3. Piégeage des ylures d’azométhines intermédiaires 90
4. Synthèse de diverse benzazépines substituées 91
a. Obtention des benzazépines substituées 91
b. Structure des benzazépines 93
II. Conclusion du chapitre II 95
CHAPITRE III : ESSAIS VERS LA SYNTHESE TOTALE DE LA (±)-MORPHINE 96
I. Introduction 97
1. Historique 97
2. Généralités sur la morphine 97
3. Synthèses précédentes de la morphine 98
a. Synthèse de Gates (1956) 98
b. Synthèse de Mulzer 101
c. Synthèse d’Ogasawara 104
II. Etude rétrosynthètique 106
1. Rappels 106
2. Schéma rétrosynthétique 107
3

Introduction générale
III. Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine 108
1. 1 ère stratégie de synthèse : voie A 108
a. Bromation de l’isovanilline 108
b. Fonctionnalisation de la bromo-isovanilline 165 109
c. Synthèse des alcools tertiaires 110
d. Déprotection de la fonction aldéhyde et cyclisation intramoléculaire 113
2. 2 ème stratégie de synthèse 115
a. Schéma rétrosynthétique envisagé 115
b. Synthèse du synthon 188 116
c. Synthèse de l’aldéhyde 164 117
d. Cyclisation intramoléculaire 118
3. 3 ème stratégie de synthèse 120
a. Synthèse du 1,3-dithiane 199 121
b. Synthèse de l’aldéhyde 198 123
IV. Conclusion du chapitre III 126
PARTIE EXPERIMENTALE 133
INDICATION GENERALES 134
PARTIE EXPERIMENTALE DU CHAPITRE I 136
PARTIE EXPERIMENTALE DU CHAPITRE II 156
PARTIE EXPERIMENTALE DU CHAPITRE III 187
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 212
4

Introduction générale
Introduction générale
5

I. Les Lanthanides en synthèse organique
Introduction générale
Depuis les années 1970, l’utilisation des lanthanides en synthèse organique est sans cesse
croissante et décrite dans la littérature pour un grand nombre de réactions telles que des réactions
d’oxydation et de réduction. Cependant, la possibilité d’accéder à des composés
organolanthanides permettant de créer des liaisons C-C par additions nucléophiles reste l’attrait
principal cette famille. 1
Le lanthanide le plus employé à ce jour est le samarium, principalement utilisé sous la
forme d’iodure de samarium(II) : SmI2. Depuis sa première utilisation en synthèse organique par
Kagan en 1977, 2 l’iodure de samarium(II) est largement employé pour des réactions aussi variées
qua la création de liaisons carbone-carbone ou des réactions de cyclisation (Schéma 1). 3
Br
R 1
SmI 2X
O
Ph
O
+
R 2
O
O
Me
R 3
puis hydrolyse
SmI 2
THF, -78°C, 15 min
95%
Schéma 1
R 1
H
OH
R 3
O
R 2
O
OH
Ph Me
Le nitrate d’ammonium cérique (CAN : (NH4)2Ce(NO2)6) est aussi utilisé en synthèse
organique en tant qu’agent d’oxydation doux. 4
En 1982, Imamoto et coll. furent les premiers à préparer une série d’organocériens à partir
d’organolithiens et de CeI3. 5 Ils étudièrent les propriétés des organocériens et en particulier leur
addition nucléophile sur des cétones conduisant à la formation d’alcools tertiaires avec
d’excellents rendements. Les organocériens sont maintenant largement utilisés quand
l’utilisation de réactifs de Grignard ou d’organolithiens classiques ne permettent pas l’obtention
de résultats satisfaisants. 6
1 a) G. A. Molander, Chem. Rev. 1992, 92, 29
b) H. B. Kagan, J.-L. Namy, Lanthanides : Chemistry and Use in Organic Synthesis, Ed. S. Kobayashi, Springer-
Veslag, 1999.
c) P. G. Steel, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2001, 2727.
d) H. B. Kagan, Tetrahedron 2003, 59, 10351.
2 a) J. L. Namy, P. Girard, H. B. Kagan, Nouv. J. Chim. 1977, 1, 5.
b) J. L. Namy, P. Girard, H. B. Kagan, J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 2693.
3
D. J. Edmonds, D. Johnston, D. J. Procter, Chem. Rev. 2004, 104, 3371 et références citées.
4
T.-L. Ho, Synthesis 1973, 347.
5
T. Imamoto, T. Kusumoto, M. J. Yokoyama, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982, 1042.
6 H.-J. Liu, K.-S. Shia, X. Shang, B.-Y. Zhu, Tetrahedron 1999, 55, 3803.
6

II. Préparation des organocériens
Introduction générale
Les organocériens sont généralement préparés in-situ par transmétallation
d’organomagnésiens ou d’organolithiens en présence de CeX3 (X = I, Cl). Ils sont utilisés
directement in-situ car ils ne peuvent pas être stockés du fait de la forte hygroscopie des
halogénures de cérium.
1. A partir d’organolithiens
Le premier organocérien a été obtenu par Imamoto et al. 5 en 1982 par traitement de nbutyllithium
par du triiodure de cérium(III) préparé in-situ à partir de cérium métal et de diiode
(Schéma 2).
n-BuLi + CeI 3
THF, -78°C
Schéma 2
n-BuLi,CeI 3
Sur un plan pratique, une nouvelle procédure fut mise au point utilisant du chlorure de
cérium(III) heptahydraté CeCl3.7H2O dont l’eau est éliminée par chauffage (140°C) sous
pression réduite (0,2 mmHg). Le chlorure de cérium(III) anhydre ainsi obtenu est alors mis en
suspension dans le THF anhydre afin de créer le complexe CeCl3.nTHF. Ce dernier traité par un
organolithien conduit à la formation de l’organocérien désiré : cette méthode reste la plus
utilisée à ce jour. 7,8 Imamoto et al. ont ainsi obtenu la première série d’organocériens (Schéma
3). 9
R-Li
CeCl 3
R = alkyle, allyle, alcyne
alcényle et aryle
THF, -78°C
Schéma 3
RLi,CeCl 3
Les organocériens obtenus à partir d’organolithiens sont peu stables thermiquement. Ceux
possédant des hydrogènes en ! se décomposent à 0°C tandis que ceux n’en ayant pas peuvent
s’avérer stables jusqu’à des températures avoisinant les 60°C. Pour ces raisons, les réactions
impliquant l’utilisation des organocériens sont la plupart du temps menées à basse température
(T < -60°C).
7 T. Imamoto, Y. Sugiura, N. Takiyama, Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4233.
8 V. Dimitrov, K. Kostova, M. Genov, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6787.
9 T. Imamoto, T. Kusumoto, Y. Tawarayama, Y. Sugiura, T. Mita, J. Org. Chem. 1984, 49, 3904.
7

2. A partir de réactifs de Grignard
Introduction générale
Les réactifs de Grignard peuvent aussi être convertis en organocériens via une
transmétallation avec CeCl3. La procédure est similaire à celle décrite précédemment en
effectuant l’addition du réactif de Grignard à une suspension de CeCl3 dans le THF à 0°C. Cette
méthode est applicable pour l’obtention d’une large gamme d’organocériens exceptés pour la
formation d’alcénylcériums. 10 Ces derniers n’étant pas stables à 0°C, ils sont générés par
transmétallation à -78°C. 11 Les organocériens préparés à partir d’organomagnésiens sont plus
stables thermiquement que ceux issus d’organolithiens ce qui permet de les préparer vers 0°C
(Schéma 4).
RMgX CeCl 3
RMgX CeCl 3
3. Par énolisation
THF, 0°C
THF, -78°C
a. A partir d’énolates de lithium
La méthode la plus courante pour obtenir un énolate de cérium consiste à effectuer une
transmétallation entre un énolate de lithium et du chlorure de cérium(III). Cette méthode peut
être appliquée à différents substrats énolisables tels que les cétones, 12 les esters, les amides 13 et
les nitriles. 14
Le substrat subit tout d’abord une déprotonation par une base lithiée (N,Ndiisopropylamidure
de lithium (LDA) ou bis(triméthylsilyle)amidure de lithium (LiHMDS)).
L’addition de cet énolate à une suspension de chlorure de cérium(III) dans le THF à -78°C donne
lieu à une transmétallation permettant d’obtenir l’énolate de cérium souhaité (Schéma 5).
10 a) T. Imamoto, N. Takiyama, K. Nakamura, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 4763.
b) T. Imamoto, N. Takiyama, K. Nakamura, T.Hatajima, Y. Kamiya, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4392.
11 T. Imamoto, T. Hatajima, K. Ogata, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2787.
12 T. Imamoto, T. Kusumoto, M. Yokoyama, Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5233.
13 H. J. Liu, N. H. Al-Said, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5473.
14 X. Shang, J. H. Liu, Synth. Commun. 1994, 24, 2485.
Schéma 4
RMgX,CeCl 3
R = alkyle, alcyne et aryle
RMgX,CeCl 3
R = alcényle
8

a
CH3CO2Et Cl2CeCH2CO2Et a
O OCeCl2 b
CH3CN Cl2CeCH2CN Introduction générale
CH3CONMe c
2
Cl2CeCH2CONMe2 a : LDA, -78°C, THF, puis CeCl3, -78°C ; b : LiHMDS, -78°C, THF, puis CeCl3, -78°C ; c :
LDA, -78°C, THF, puis CeCl3, -78°C à 20°C.
Schéma 5
b. A partir de cétones "-halogénées.
La formation d’énolates de cérium peut aussi être effectuée à partir d’"-bromocétones.
Cette méthode nécessite l’utilisation d’iodure ou de chlorure de cérium(III) en présence d’une
quantité stoechimétrique de NaI. 15
Le mécanisme supposé de la formation est décrit par une réaction concertée durant laquelle
le dérivé "-halogéné subit simultanément une chélation de l’atome d’oxygène par l’atome de
cérium et une déhalogénation (Schéma 6).
Ph
Ph
O
O
Br
Br
CeI 3
CeCl 3
THF
20°C
NaI, THF
20°C
Ph
Ph
O
O
Schéma 6
I
Cl
Ce
Ce
I
Br
Cl
Br
I
Cl
I
-IBr
-IBr
Ph
Ph
OCeCl 2
OCeCl 2
Cette dernière méthode n’est pas applicable aux esters "-halogénés. L’utilisation de
benzènetelluronate de lithium (PhTeLi) en présence de chlore de cérium(III) est nécessaire afin
15 S. I. Fukusawa, T. Tsuruta, T. Fujinami, S. J. Sakai, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1987, 1473.
9

d’accéder de manière satisfaisante à l’énolate de cérium désiré (Schéma 7). 16
EtO
O
Br
PhTeLi (2 éq.)
CeCl 3 (1 éq.)
Et 2O, 0°C à 20°C
EtO
4. Structure des organocériens
O
Schéma 7
CeCl 3
a. Alkyl-, allyl-, alcynyl- et arylcériens
Br
PhTe
Introduction générale
-LiCl
PhTeBr PhTeLi
EtO
PhTeTePh
OCeCl 2
Bien que la chimie des organocériens ait éveillé l’intérêt de nombreux chimistes depuis le
début des années 1980, il est important de noter que la structure réelle des organocériens n’a pu
être déterminée avec précision. Comme décrit précédemment, les organocériens issus de réactifs
de Grignard sont moins sensibles à la température que ceux issus d’organolithiens. Il est évident
que l’ion métallique précurseur intervient dans la structure de l’organocérien, influençant sa
stabilité, et donc qu’il est impératif de les différencier dans leur description. Pour cela, dans ce
manuscrit, les organocériens seront toujours décrits en tenant compte de leurs « origines »
(Schéma 8).
Organocériens issus d'organolithiens
CeCl 3
RLi RLi,CeCl 3
Organocériens issus d'organomagnésiens
RMgX CeCl3 RMgX,CeCl3 b. Enolates de cérium
Schéma 8
De la même manière, la structure des énolates de cérium n’a pu être déterminée avec
précision. Les énolates de cérium peuvent être écrits de deux manières différentes si l’on
considère que leur formation réside en la création d’une liaison carbone-cérium ou bien une
liaison oxygène-cérium (Schéma 9).
16 S.-I. Fukusawa, K. Hirai, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1993, 1963.
10

H 3C
O
LDA puis CeCl 3
NMe 2 H2C
c. Chlorure de cérium
Schéma 9
OCeCl 2
NMe 2
ou
Cl 2CeH 2C
Introduction générale
O
NMe 2
Le chlorure de cérium(III) nécessaire à l’obtention d’organocériens est décrit comme étant
« anhydre » du fait que les organomagnésiens et organolithiens sont extrêmement sensibles à la
présence d’eau dans le milieu. Cependant la procédure de déshydratation du chlorure de
cérium(III) heptahydraté ne permet pas d’éliminer toutes les molécules d’eau. 17 Il apparaît que le
chlorure de cérium(III) se présente sous la forme d’un complexe dans le THF dont l’unité
monomère possède pour formule [Ce(µ-Cl)3(THF)(H2O)], c’est à dire avec une molécule d’eau
sous forme de ligand lié au cérium. On ne peut donc pas à proprement parler de chlorure de
cérium(III) anhydre.
III. Réactivité des organocériens
Ce chapitre va traiter des propriétés des organocériens. Pour mieux comprendre celles-ci, il
est essentiel de parler de l’oxophilie du cérium. En effet, la réactivité et la régioseléctivité de ces
composés peuvent s’expliquer par la chélation de l’atome de cérium avec les doublets non-liants
de l’oxygène des dérivés carbonylés. Par analogie, lors de l’addition d’organocériens sur des
imines ou des nitriles, le cérium se chélate aux doublets non-liants de l’atome d’azote (Schéma
10).
R 1
R 3
R 1
O
N
R 2
R 2
RLi,CeCl 3
RLi,CeCl 3
R 1
R 3
R 1
O
R 2
N
R 2
Cl 2
Ce
R
Cl 2
Ce
R
Schéma 10
17 W. J. Evans, J. D. Feldman, J. W. Ziller, J. Am. Chem. Soc. 1996 118, 4581.
Cl
Li
Cl
Li
H 3O
H 3O
R 1
R 1
OH
R 2
R
NHR 3
R 2
R
11

Introduction générale
1. Réactions d’addition des organocériens sur des dérivés carbonylés
a. Addition sur les cétones.
Imamoto et al. 5 furent les premiers en 1982 à démontrer que l’addition nucléophile
d’organocériens sur des cétones conduit à la formation d’alcools tertiaires avec d’excellents
rendements.
L’exemple le plus frappant est celui concernant l’addition de l’iodure de n-butylcérium sur
la p-iodoacétophénone conduisant à la formation de l’alcool 1 de manière quantitative. A titre
comparatif, l’addition de n-butyllithium ne permet ni d’obtenir le produit d’addition ni de
récupérer le produit de départ en raison d’un échange lithium-iode conduisant après hydrolyse à
la formation d’acétophénone (Schéma 11).
I
O
Me
THF, -65°C, 3h
n-BuLi,CeI 3 : Rdt = 99%
n-BuLi : Rdt = 0%
Schéma 11
Les organocériens permettent d’effectuer des réactions d’addition sur des cétones
facilement énolisables, chose difficilement réalisable par des organolithiens. L’addition d’iodure
de n-butylcérium sur la 1,3-diphénylpropan-2-one permet d’obtenir l’alcool 2 avec un rendement
quantitatif alors que l’utilisation de n-butyllithium ne permet d’obtenir que 33% d’alcool 2 et de
récupérer 61% de la cétone de départ, ceci étant dû à son énolisation (Schéma 12). 5
Ph
O
Enolisation de la cétone
Ph
O
n-Bu Li
H
Ph
Ph
- Butane
THF, -65°C, 3h
n-BuLi,CeI 3 : Rdt = 98%
n-BuLi : Rdt = 33%
Ph
OLi
Schéma 12
I
1
n-Bu
n-Bu OH
OH
Ph Ph
Ph H 2O, H Ph
2
O
Me
Ph
12

Introduction générale
Imamoto et al. ont aussi démontré que l’addition nucléophile d’un organocérien n’est pas
ou que très peu influencée par l’encombrement stérique des substrats. Ainsi l’addition de sbutylcérium
sur l’acétophénone conduit à l’alcool 3 avec un rendement quantitatif (Schéma 13).
O
s-Bu OH
THF, -65°C, 3h Me
s-BuLi,CeCl 3
98%
Schéma 13
Par la suite, Imamoto et al. ont montré que les organocériens obtenus par transmétallation
avec du chlorure de cérium(III) possédaient la même réactivité que ceux obtenus à partir
d’iodure de cérium(III). Dès lors, la préparation d’organocériens s’est principalement effectuée à
partir de chlorure de cérium(III) heptahydraté, composé commercial et peu onéreux.
L’utilisation d’organocériens permet de limiter les réactions d’aldolisation et de réduction
des cétones habituellement observées avec les réactifs de Grignard (Schéma 14). L’addition du
chlorure d’isopropylmagnésium sur la cyclopentanone conduit à la formation d’un produit
majoritaire 5 issu de la réaction d’auto-aldolisation, le poduit d’addition quant à lui n’est formé
qu’à hauteur de 3%. La même réaction effectuée en présence de chlorure de cérium(III) permet
d’obtenir 80% de l’alcool 4 souhaité en supprimant la réaction d’aldolisation. 18 Ceci s’explique
par la très faible basicité des organocériens qui n’est pas suffisante pour déprotonner la cétone en
". La réaction d’aldolisation est alors « bloquée » et la réaction d’addition nucléophile est
favorisée.
O HO
HO
THF, 0°C, 1h
i-PrMgCl
i-PrMgCl,CeCl 3
4 5
3%
88%
80%
Schéma 14
18 T. Imamoto, T. Hatajima, K. Ogata, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2787.
3
traces
O
13

. Addition sur les cétones ",!-insaturées.
Introduction générale
L’addition d’organomagnésiens sur des cétones ",!-insaturées conduit à la formation de
régioisomères issus de la compétition entre l’addition-1,2 et l’addition-1,4 alors que l’utilisation
d’organocériens conduit majoritairement à la formation de produit d’addition-1,2. En effet,
l’addition de chlorure d’isopropylmagnésium sur la (E)-4-phénylbut-3-ène-4-one donne les
produits 6 et 7 avec des rendements respectifs de 12% et 53%. L’utilisation de l’organocérien
correspondant permet d’obtenir le produit 6 à hauteur de 91% (Schéma 15).
Ph
O
THF, 0°C, 1h
i-PrMgCl
i-PrMgCl,CeCl 3
OH
Ph Ph
6 7
12%
53%
91%
Schéma 15
Cette régiosélectivité peut s’expliquer à nouveau par l’oxophilie du cérium. Lors de
l’addition d’un organocérien sur une cétone ",!-insaturée, le cérium vient se chélater sur
l’oxygène du carbonyle favorisant ainsi l’addition-1,2.
c. Addition sur les acides carboxyliques et leurs dérivés.
L’addition d’organocérien sur des acides carboxyliques, 19 des amides de Weinreb, 20 des
chlorures d’acides, 21 des esters 22 et de cétènes 23 permet d’obtenir facilement des cétones
(Schéma 16).
19 Y. Anh, T. Cohen, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 203.
20 G. Brenner-Weib, A. Giannis, K. Sandhoft, Tetrahedron 1992, 48, 5855.
21 N. R. Natale, S. G. Yocklovich, B. M. Mallet, Heterocycles 1986, 8, 2175.
22 K. Blades, T. P. Lequeux, J. M. Percy, Tetrahedron 1997, 53, 10623.
23 Y. Kita, S. Matsuda, S. Kitagaki, Y. Tsuzuki, S. Akai, Synlett 1991, 401.
5%
O
14

i-Pr
N
Ph
O
Ph
O
O
CO 2Et
O
OH
NMe(OMe)
Li,CeCl 3
N(i-Pr) 2
Me 3SiHC C O
PhLi (1 éq.), CeCl 3 (2 éq.)
THF, -78°C, 95%
n-BuMgBr,CeCl 3 (2 éq.)
THF, 0°, 66%
PhCOCl (1 éq.)
THF, -78°C, 50%
(EtO) 2P(O)CF 2LiCeCl 3 (1 éq.)
THF, -78°C
71%
PhLi,CeCl 3 (1,5 éq.)
THF, -78°C
puis NH 4Cl
79%
Schéma 16
N
i-Pr
Ph
Ph
Ph
O
O
O
Introduction générale
O
O
SiMe 3
Ph
n-Bu
O
N(i-Pr) 2
O
Ph
CF 2PO(OEt) 2
L’utilisation de conditions adéquates permet l’obtention d’alcools tertiaires et
d’allylsilanes à partir d’esters 8,24 de lactones 25 et de chlorures d’acides (Schéma 17). 26
24 a) B. A. Narayama, W. H. Bunnelle, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6261.
b) W. H. Bunnelle, B. A. Winterfeldt, Org. Synth. 1990, 69, 89.
25 a) T. V. Lee, J. A. Channon, C. Cregg, J. R. Porter, F. S. Roden, H. T. L. Yeoh, Tetrahedron 1989, 45, 5877.
b) T. V. Lee, J. R. Porter, F. S. Roden, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5009.
26 M. B. Anderson, P. L. Fuchs, Synth. Commun. 1987, 17, 621.
15

O
O
PhCO 2 Me
i-PrMgCl,CeCl 3(2 éq.)
THF, 0°C
97%
C9H19COCl TMSCH2Li,CeCl3 (4 éq.)
THF, -78°C
87%
TMSCH 2MgCl,CeCl 3 (2 éq.)
THF, -70°C à t° amb.
74%
Schéma 17
Ph
C 9H 19
OH
Introduction générale
TMS
HO TMS
La formation des allysilanes s’explique par une double addition de l’organocérien suivie
d’une élimination de triméthylsilanol (Schéma 18).
R 1
O
X
X = groupement partant
TMSCH2Li,CeCl3 (2 éq.)
R 1
OH
TMS
Schéma 18
TMS - HOSiMe 3
d. Addition sur les fonctions nitriles, imines et nitro.
Les amines peuvent être obtenues par addition nucléophile d’organométalliques sur des
imines ou leurs dérivés (oximes, hydrazones, etc…). Cependant, le faible caractère électrophile
de la liaison C=N ne permet pas l’obtention de bons rendements et l’emploi de ces méthodes en
synthèse organique reste donc limité.
En 1986, Lipshutz et al. ont décrit la l’addtition d’un organocérien sur l’imine 8 pour
conduire à la formation du bisamide 9 avec un bon rendement (Schéma 19). 27
O
N
i-Pr
O
NHOMe
n-BuLi,CeCl 3
THF, -78°C
75%
8 9
Schéma 19
27 B. H. Lipshutz, B. Huff, W. Vaccaro, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4241.
O
i-Pr
N
H
R 1
n-Bu
O
NHOMe
TMS
16

Introduction générale
Par la suite, Denmark et al. 28 ont publié une nouvelle méthode de synthèse d’amine chirale.
L’addition d’organocériens sur la SAMP-hydrazone 10 permet la création d’un centre stéréogène
avec un bon rendement et une très bonne diastéréosélectivité en composé 11. L’addition d’un
organocérien sur la SAMP hydrazone ",!-insaturée 12 conduit à nouveau à la formation
préférentielle du produit d’addition-1,2 13 tout en conservant un très bon excès
diastéréoisomérique (Schéma 20).
Ph
N
10
N
12
N
H
N
H
OMe
OMe
1) MeLi,CeCl 3, THF, -78°C
2) ClCO 2Me
1) MeLi,CeCl 3, THF, -78°C
2) ClCO 2Me
Schéma 20
Ph
MeO
MeO
O
N
N
Me
H
81% (ed = 96%)
O
N
N
Me
H
82% (ed = 92%)
L’addition d’un organocérien issu d’un organolithien sur une fonction nitrile conduit à la
formation d’une amine avec un très bon rendement. Dans le cas d’un nitrile ",!-insaturé, la
régiosélectivité des organocériens pour l’addition-1,2 est à nouveau observée. 29 De plus, on
observe une très bonne chimiosélectivité des organocériens vis-à-vis des cétones et aldéhydes
par rapport à d’autres fonctions telles que les nitriles (Schéma 21). 30
28 S. E. Denmark, T. Weber, D. W. Piotrowski, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 2224.
29 a) E. Giganek, J. Org. Chem. 1992, 57, 4521.
b) J. Limanto, B. Dorner, P. N. Devine, Synthesis 2006, 24, 4143.
30 R. M. Lett, L. E. Overman, J. Zablocki, Tetrahedron Let. 1988, 50, 6541.
OMe
OMe
17
11
13

Ph(H 2C) 2
Ph
N CN
H
N
CN
CN
CHO
OBn
n-BuLi,CeCl 3 (3 éq.), THF
-65°C à 25°C, 2h
90%
CH 3Li,CeCl 3 (3 éq.), THF
-65°C à 25°C, 2h
77%
TMS Bu
CeCl 3,Li
THF, -78°C, 71%
Schéma 21
Ph(H 2C) 2
Introduction générale
N
Ph NH 2
Les hydroxylamines N,N-disubstituées peuvent être obtenues avec d’excellents rendements
par l’addition d’organocériens issus de réactifs de Grignard sur des composés nitro (Schéma
22). 31
NO 1) n-PrMgBr,CeCl
2 3 (2 éq.), -40°C, THF
2) 10% CH3CO2H 90%
Schéma 22
e. Mise en œuvre des réactions
La mise en œuvre de ces réactions d’addition est généralement effectuée par l’emploi d’un
excès d’organocériens conduisant à l’obtention de milieux réactionnels fortements
hétérogènes. 32
Il existe plusieurs manières de mettre en oeuvre ces réactions d’addition nucléophile
d’organocériens sur des dérivés carbonylés.
La première procédure (Imamoto) consiste à effectuer l’addition d’un réactif de Grignard
ou un organolithien à une suspension de chlorure de cérium(III) dans le THF pour former
31
G. Bartoli, E. Marcantoni, M. Petrini, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 1373.
32
a) X. Li, S. M. Singh, F. Labrie, Tetrahedron Lett. 1994, 8, 1157.
b) N. Greeves, L. Lyford, J. E. Pease, Tetrahedron Lett. 1994, 2, 285.
c) N. Greeves, L. Lyford, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 4759.
d) S. E. Denmark, J. P. Edwards, O. Nicaise, J. Org. Chem. 1993, 58, 569.
H
N
CN
OH
OBn
TMS
Bu
OH
N
n-Bu
NH 2
n-Bu
n-Pr
18

Introduction générale
l’espèce réactive. Le dérivé carbonylé est ensuite additionné à cette solution d’organocérien pour
effectuer l’addition nucléophile. Cette méthode reste la plus employée à ce jour.
La deuxième méthode (Dimitrov) consiste à activer le dérivé carbonylé en l’additionnant à
la suspension de chlorure de cérium. L’addition nucléophile est ensuite effectuée lors de
l’addition de l’organolithien à cette solution de dérivé carbonylé « activé » (Schéma 23). 33
R 1
O
R 2
THF
CeCl 3
R 1
O
CeCl 3
R 2
1) R3-Li O Cl 2) H3O Schéma 23
Une étude comparative de ces deux méthodes est décrite dans le tableau 1. 34
O
R 1
n-BuM ou n-BuM,CeCI 3
M = Li ou MgBr
Entrées Réactifs Méthodes Rdt (%)
1 n-BuLi 26
2 n-BuLi,CeI3 Imamoto 97
3 n-BuLi,CeI3 Dimitrov 80
4 n-BuMgBr 28
5 n-BuMgBr,CeI3 Imamoto 96
6 n-BuMgBr,CeI3 Dimitrov 92
Tableau 1
L’utilisation de la méthode d’Imamoto ou de Dimitrov permet systématiquement
d’améliorer les rendements (entrées 1,2,3 et entrées 4,5,6) par rapport à la procédure classique
d’addition d’organométallique sur des dérivés carbonylés.
33 V. Dimitrov, S. Bratovanov, S. Simova, K. Kostova, Tetrahedron Lett. 1994, 36, 6713.
34 N. Takeda, T. Imamoto, Organic Synth. 2004, Coll. Vol. 10, 200.
R 2
Cl 2
Ce
R 3
Li
HO
R 1
n-Bu
OH
R 3
19
R 2

Entrées
Réactifs
de
Grignard
1 i-PrMgCl
2 i-PrMgCl
3 i-PrMgCl
4 MeMgCl
Ph
O
Cétones Produits
O
Me
O
O
Me Me
Ph
Me
Ph
i-Pr
HO
HO
HO
Me
i-Pr
i-Pr
Me Me
Tableau 2
Ph
Me Me
OH
Introduction générale
Rdt (%)
Imamoto
(Dimitrov)
72
(80)
Rdt (%)
CeCl3.2LiCl
94
73 98
- 95
47 65
Récemment Knochel et al. a décrit la préparation d’une solution de CeCl3.2LiCl dans le
THF (0,3-0,5 M) et emploie le terme d’additif quant au rôle du cérium. 35 A cette solution, est
ajoutée à 0°C la cétone. Après 1h d’agitation, l’organomagnésien est ajouté goutte-à-goutte.
Dans cette étude, Knochel compare l’efficacité de sa procédure avec celle d’Imamoto et de
Dimitrov (Tableau 2).
Les rendements selon la procédure de Knöchel sont généralement supérieurs. Cependant,
l’inconvénient de cette procédure est la préparation relativement longue de la solution de
CeCl3.2LiCl dans le THF.
2. Réactivité des énolates de cérium
a. Addition sur les composés carbonylés
La création de liaison C-C peut aussi être effectuée par la réaction d’aldolisation. Imamoto
et al. ont publié en 1982 une méthode utilisant des énolates de cérium. Ces nouvelles conditions
d’aldolisation limitant les réactions d’énolisation conduisent à de meilleurs rendements que lors
de l’utilisation d’énolates de lithium (Schéma 24). 12
35 A. Krasovskiy, F. Kop, P. Knochel, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 497.
20

Ph
OM
O
-78°C, THF
M = Li : Rdt = 28%
M = LiCeCl 3 : Rdt = 79%
Schéma 24
Introduction générale
L’adidition d’énolates de cérium sur des cétones ",!-insaturées conduit préférentiellement
à l’obtention du produit d’addition-1,2 comme décrit précédemment pour l’addition
d’organocériens. 36
b. Addition sur les imines
L’addition d’énolates de lithium sur des imines facilement énolisables ne donne pas de
bons rendements. 37 De plus, afin de créer la liaison C-C, il est nécessaire que l’imine soit
suffisamment électrophile pour subir l’addition de l’énolate. Dans le cas d’imines substituées par
un groupement électrodonneur, l’addition de l’énolate peut ne pas être observée, l’énolate de
lithium agissant comme une base en déprotonant l’imine.
L’utilisation d’énolates de cérium pallie cette faible électrophilie des imines ; De plus, il a
été montré que la réaction d’addition est systématiquement suivie d’une réaction de cyclisation
conduisant à la formation de lactames à 4 chaînons. Un mécanisme pouvant expliquer la
formation de ces lactames est décrit dans le schéma 25. 38
R
MeO OLi,CeCl 3
énolate E
R 1
N
R 2
R
MeO
H
R1 O
N
Cl
Ce
R 2
Schéma 25
36
H.-J. Liu, B.-Y. Zhu, Can. J. Chem. 1991, 69, 2008.
37
T. Iimori, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 1523.
38
B. Y. Zhu, Ph. D. Thesis, The University of Alberta, 1990.
MeO
OH
Cl O N
Ce
R
O
Cl Cl
R 1
R 2
21
Ph
-MeOCeCl 2
R R 1
N
O R 2

IV. Application des organocériens en synthèse totale.
Introduction générale
Depuis les années 1980, le champ d’application des organocériens en synthèse organique
n’a eu de cesse de s’étendre. Leur oxophilie, leur potentiel nucléophile, leur régiosélectivité ainsi
que leur faible basicité en ont fait un outil puissant pour la synthèse de molécules complexes.
1. Synthèse totale du (±)-Pleurotine
En 1988, Hart et al. ont publié la synthèse totale du (±)-Pleurotine 39 17 en effectuant
l’addition de l’organocérien 15 issu du chlorure de 2,2-diméthoxyphénylmagnésium sur la
cétone bicyclique 14 pour conduire au produit d’addition 16 avec un excellent rendement
(Schéma 26).
O
Me
H
CO 2Me
OTBDMS
MeO
14 15
+
MgCl,CeCl 3
OMe
Schéma 26
2. Synthèse totale de la Roseophiline
THF, -78°C
92%
Me
O
OTBDMS
H CO 2Me
MeO
O
O
16
O
17
OH
H
O
(±)-Pleurotine
En 1998, Fürstner et al. ont publié la première synthèse totale de la Roseophiline 21, 40 un
39 D. J. Hart, H. C. Huang, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1634.
40 A. Fürstner, H. Weintritt, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 2817.
OMe
22
H
Me

Introduction générale
agent antibiotique isolé à partir de Streptomyces griseoviridis. 41 L’étape clé consiste à
synthétiser le composé 20 par addition nucléophile d’un synthon pyrrolique 18 sur la cétone
macrocyclique 19. Là encore, l’utilisation d’un organocérien a permis l’obtention du composé
20 avec un bon rendement permettant de poursuivre la synthèse jusqu’à l’obtention du
chlorydrate de Roseophiline (Schéma 27).
Cl
MeO
O
Li,CeCl 3
NSi(i-Pr) 3
Me Me
O
N
SEM
THF, -78°C
62%
Cl
MeO
Me Me
O
OH
NSi(i-Pr) 3
18 19 20
Schéma 27
Me Me
L’addition de l’organocérien 18 s’effectue sur la face la plus accessible du carbonyle de la
cétone pour donner le composé 20.
MeO
3. Synthèse totale de (±)-Dihydro-epi-déoxyarteannium B
Plus récemment, Dudley et al. ont publié la synthèse de la (±)-Dihydro-epidéoxyarteannium
B 24. 42 Cette synthèse totale passe par l’obtention de la molécule 23 par
41 Y. Hayakawa, K. Kawakami, H. Seto, K. Furihata, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2701.
42 G. B. Dudley, D. A. Engel, I. Ghiviriga, H. Lam, Kevin W. C. Poon, Jeananne A. Singletary, Org. Lett. 2007, 15,
Cl
O
NH
21
N
N
.HCl
SEM
23

Introduction générale
addition de l’organocérien issus du bromure de vinylmagnésium sur la cétone 22 (Schéma 28).
O
SiMe 3
MgBr,CeCl 3
THF, >91%
22 23
OTIPS OTIPS
Schéma 28
OH
O
O
24
SiMe 3
(+)-dihydro-epi-deoxy-arteannuin B
L’ensemble des réactions décrites précédemment montre la grande utilité des
organocériens quant à effectuer des réactions d’additions nucléophiles sur des groupements
carbonylés et leurs dérivés. Les propriétés décrites précédemment seront employées dans la suite
de ce manuscrit afin d’effectuer des réactions d’additions nucléophiles sur des cétones cycliques.
2839.
24

Ce manuscrit se composera de trois chapitres.
Objectif de thèse
Introduction générale
Le premier chapitre traitera de la mise au point d’une méthode de synthèse en un seul pot
d’arylcycloalcènes. Cette méthode consistera en l’addition d’organocériens sur des cétones
cycliques pour conduire à la formation d’alcoolates intermédiaires qui seront ensuite mis en
présence d’agents de sulfonation pour subir une élimination E2 à l’aide de différentes bases. Une
fois les conditions opératoires mises au point et appliquées à différents substrats, cette méthode
sera appliqué à la synthèse d’un sesquiterpène d’origine naturelle : le (±)-Laurokamurène B.
Le deuxième chapitre sera consacré à la mise au point et à l’optimisation d’une voie de
synthèse permettant d’accéder aux 2-cycloalcènylbenzaldéhydes à 5, 6 et 7 chaînons. Ces
aldéhydes seront ensuite mis en présence d’acides aminés et de leurs dérivés permettant
d’accéder à des benzazépines de manière efficace et rapide par réaction d’électrocyclisation-1,7
d’ylures d’azométhines.
Le troisième chapitre décrira trois stratégies vers la synthèse totale de la (±)-morphine
mettant en œuvre une réaction clé de cyclisation intramoléculaire acido-catalysée observée lors
de la synthèse des 2-cycloalcénylbenzaldéhydes décrite dans le deuxième chapitre.
25

Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
Chapitre I : Synthèse
d’arylcycloalcènes et synthèse totale
du (±)-Laurokamurène B
26

Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
1 ère partie : Synthèse en un seul pot
d’arylcycloalcènes
27

I. Introduction
Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
La voie d’accès la plus efficace pour l’obtention d’arylcycloalcènes consiste en la création
de la liaison C-C entre les groupements aryles et les synthons vinyliques cycliques (Schéma I-1).
R
R'
( ) n
La création de cette liaison C-C peut s’effectuer selon deux procédés. Le premier consiste
à effectuer une réaction de couplage métallo-catalysé, le second consiste à effectuer l’addition
nucléophile d’un organométallique sur des cétones cycliques (Y = OH) conduisant à la formation
d’un alcool tertiaire qui peut ensuite subir des réactions d’élimination.
II. Réactions de couplage
Les réactions de couplages métallo-catalysé sont très utilisées en synthèse organique pour
la préparation d’arylcycloalcènes. Les réactions de couplage dépendent du métal utilisé comme
catalyseur. Ainsi, les catalyseurs au palladium et au nickel sont les plus employés à ce jour ; le
cuivre , le cobalt et plus récemment le fer peuvent aussi être utilisés.
1. Réactions de couplage pallado-catalysé
Les catalyseurs les plus employés en synthèse organique pour la synthèse
d’arylcycloalcènes sont les catalyseurs au palladium. Les réactions les plus connues sont les
réactions de Heck 43 , de Suzuki-Miyaura 44 , de Stille 45 , de Negishi 46 et de Kumada.
a. Couplage de Heck
Schéma I-1
Le couplage de Heck est la réaction la plus simple à mettre en œuvre. Cependant la
synthèse d’arylcycloalcènes via cette méthode peut conduire à la formation de régioisomères
difficilement séparables (Tableau I-1). 47
43
Pour une revue sur le couplage de Heck voir : I. P. Beletsakaya, A. V. Cheprakov, Chem. Rev. 2000, 100, 3009.
44
Pour une revue sur le couplage de Suzuki-Miyaura voir : N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457.
45
Pour une revue su le couplage de Stille voir : P. Espinet, A. M. Echavarren, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43,
4704.
46
Pour une revue sur le couplage de Negishi voir : V. B. Phapale, D. J. Cardenas, Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 1598.
47 C. G. Hartung, K. Köhler, M. Beller, Org. Lett. 1999, 5, 709.
R
X
+
R'
Y
( ) n
28

ArBr +
Ar = (4-COMe)Ph
Tableau I-1
Entrées 1-4
Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
Ar Ar Ar
+ +
25 26 27
Entrées Solvant Base Système catalytique Rdt (%) 25:26:27 a
1 DMA NaOAc Pd(OAc)2/2 PPh3 78 4 :17 :79
2 DMA Na2CO3 Pd2(dba)3.dba/ 4 PCy3 12 7 :24 :69
3 DMA EtN(i-Pr)2 Pd(OAc)2/ 2 PPh3 48 1 :33 :66
4 DMSO NaOAc Pd(OAc)2/2 PPh3 36 2 :11 :87
a : rapport déterminé par analyse des aires des pics obtenus en GC.
DMA : N,N-diméthylacetamide
Tableau I-1
Dans cette étude, Beller et al. montrent que la sélectivité du couplage de Heck vis-à-vis de
l’un ou l’autre des régioisomères ainsi que le rendement sont très dépendant des conditions
expérimentales (solvant, base, système catalytique) (entrées 1-4).
La formation de régiosiomères peut être expliquée par le cycle catalytique de la réaction de
Heck décrit dans le schéma I-2. L’addition oxydante du catalyseur sur le dérivé bromé et
insertion du complexe palladié sur l’oléfine conduit à la formation du complexe 28a à partir
duquel la !-élimination d’hydrure conduit à la formation du composé 25 et 26. Cependant, la
réinsertion du catalyseur sur le produit 26 conduit à la formation du complexe 29 qui par !élimination
d’hydrure conduit au régioisomère 27 (Schéma I-2).
29

Schéma I-2
Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
En 2006, Fochi et al. ont publié un synthèse d’arylcycloalcènes par couplage de Heck en
employant des o-benzénedisulfimides d’arénediazonium. 48 L’o-benzènedisulfimidure permet
d’obtenir des sels de diazoniums stables et joue le rôle de base pour la régénération du catalyseur
après !-élimination d’hydrure (Schéma I-3).
48 E. Artuso, M. Barbero, I. Degani, S. Dughera, R. Fochi, Tetrahedron 2006, 62, 3146.
30

Ar N 2
X =
N
X
O 2
S
S
O 2
+
Pd(OAc) 2 1 mol %
EtOH 95%, 20°C
o-benzènedisulfimidure
Schéma I-3
b. Couplage de Suzuki-Miyaura
Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
Ar Ar
Plusieurs séries d’arylcycloalcènes ont été synthétisées par le couplage d’acides boroniques
avec des triflates d’énoles, 49 d’halogènes, 50 ou de phosphates d’énols (Schéma I-4). 51
Ar X +
O
Y
X = B , B(OH) 2; Y = OTf, Br, Cl
O
R
Schéma I-4
Pd (0) , Base
reflux
Keay et al. ont par ailleurs publié la synthèse d’arylcycloalcènes par réaction combinée en
un seul pot de Shapiro-Suzuki à partir de trisylhydrazone (cette réaction sera décrite plus
précisément dans le chapitre II) (Schéma I-5). 52
N
NHTris n-BuLi (3 éq.), hexane/TMEDA, 10 min
-78°C à 0°C, 5 min
puis B(Oi-Pr) 3, 1h
Evaporation de l'hexane, toluène, Na 2CO 3
5% mol Pd(OAc) 2, ArBr, PPh 3 10% mol
reflux
Schéma I-5
49
a) J.-M. Fu, V. Snieckus, Tetrahedron Lett. 1990, 12, 1665.
b) T. Oh-e, N. MIyaura, A. Suzuki, Synlett 1990, 221.
c) D. J. Wustrow, L. D. Wise, Synthesis 1991, 993.
d) P. Wipf, M. Furegati, Org. Lett. 2006, 9, 1901.
e) P. C. Stanislawski, A. C. Willis, M. G. Banwell, Org. Lett. 2006, 10, 2143.
50
C. Song, Y. Ma, Q. Chai, C. Ma, W. Jiang, M. B. Andrus, Tetrahedron 2005, 61, 7438.
51 Y. Nang, Z. Yang, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3321.
52 M. S. Passafaro, B. A. Keay, Tetrahedron Lett. 1996, 4, 429.
+
Ar
R
R
Ar
+
XH
31

c. Couplage de Stille
Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
En 2001, Fu et al. ont publié la synthèse d’arylcyclopentènes par réaction de couplage de
Stille par emploi de chlorures vinyliques 53 ou de triflates d’énols (Schéma I-6). 54
Ar SnBu 3 + Cl
(1,1 éq.)
d. Couplage de Negishi
Pd 2(dba) 3 1,5% mol
ligands 3,5% mol
CsF (2,2 éq.)
dioxane, 100°C, 40h
Schéma I-6
Ar
Ar = phényl
2-thiophène
2-furane
Rdt = 91%
Rdt = 83%
Rdt = 93%
La réaction de couplage de Negishi a été employée avec succès pour la synthèse
d’arylcycloalcène à partir de chlorures vinyliques 55 ou des triflates d’énols (Schéma I-7). 56
R
(1,5 éq.)
ZnCl
+
Cl
Pd(Pt-Bu) 3) 2 2% mol
THF, NMP
100°C
Schéma I-7
2. Autres réactions métallo-catalysées
R
R = 4-OMe
R = 2-Me
R = 2,2,4-Me
Rdt = 82%
Rdt = 94%
Rdt = 96%
Bien que les réactions de couplages soient le plus souvent mises en œuvre sous catalyse au
palladium, le nickel, le fer, le cuivre ainsi que le cobalt peuvent effectuer ces réactions.
a. Le nickel
Les catalyseurs au nickel semblent être une bonne alternative à l’emploi de catalyseur au
palladium dont le coût peut devenir parfois problématique. Deux séries d’arylcycloalcènes ont
été obtenues par couplage d’oraganomagnésiens et de phosphates 57 ou de triflates d’énols 58 en
53 W. Su, S. Urgaonkar, P. A. McLaughlin, J. G. Verkade, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 16433.
54 V. Farina, B. Krishnan, D. R. Marshall, G. P. Roth, J. Org. Chem. 1993, 58, 5434.
55
C. Dai, G. C. Fu, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2719.
56
R. McCague, Tetrahedron Lett. 1987, 6, 701.
57
A. Sofia, E. Karlström, K. Itami, J.-E. Bäckwall, J. Org. Chem. 1999, 64, 1745.
32

présence de Nickel (Schéma I-8).
OMe
OTf
OPO(OPh) 2
( ) n
b. Le Fer
R 1
PhMgBr (2 éq.)
2h, 20°C
NiCl 2dppe ; Rdt = 76%
Ni(acac) 2 ; Rdt = 80%
PhMgBr (1,5 éq.)
NiCl 2(dppe) 2 1% mol
20°C
n = 1 ou 2; R 1 = (CH 2) 3OTBS
Rdt = 68-92%
Schéma I-8
Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
Les premiers travaux traitant de réactions de couplage catalysées par des complexes du
Fer(III) sont dus à Kochi et al. au début des années 1970. 59 Cependant, cette méthode restait
limitée au couplage d’organomagnésiens avec des halogénures vinyliques. Il aura fallu attendre
les années 2000 pour que le fer soit considéré comme une alternative économique et écologique
au palladium.
Fürstner et al. 60 ont publié la synthèse d’arylcycloalcènes par réaction de couplage entre
des réactifs de Grignard et des triflates d’énols cycliques en présence d’une quantité catalytique
de tris(acétoacétate) de fer(III) (Schéma I-9).
TfO
R
PhMgBr (1,3 éq.)
Fe(acac) 3 (5% mol)
THF / NMP
-30°C
Schéma I-9
Ph
OMe
Ph
( ) n
R
Ph
R 1
R = Me, CO 2 Et, 1,3-dioxolane
Rdt = 47-74%
58
C. A. Busacca, M. C. Eriksson, R. Fiaschi, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3101.
59
a) J. K. Kochi, Acc. Chem. Res. 1974, 7, 251.
b) S. M. Neumann, J. K. Kochi, J. Org. Chem. 1975, 5, 599.
c) J. K. Kochi, J. Organomet. Chem. 2002, 653, 11.
60
A. Fürstner, H. Krause, M. Bonnekessel, B. Scheiper, J. Org. Chem. 2004, 69, 3943 et références citées.
33

c. Le Cuivre
Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
Les diarylcuprates de lithium en excès peuvent donner des réactions de couplage avec les
triflates d’énols permettant d’accéder à des arylcycloalcènes (Schéma I-10). 61 Le couplage peut
aussi être effectué avec un léger excès de réactif de Grignard en présence d’une quantité
catalytique de CuI, sans observer d’isomérisation du système diènique. 62
TfO
t Bu
Ph 2CuLi (3,5 éq.)
THF, -15°C, 12h
Rdt = 75%
TfO ArMgBr (1,5 éq.)
CuI (10% mol)
THF, 0°C
Ar
( ) n n = 1; 86-92%
n = 2; 87-94%
d. Le Colbalt
Schéma I-10
Une série d’arylcycloalcènes a pu être synthétisée par couplage d’acétates de
cyclopentényles avec des halogénures d’aryles en présence de manganèse et d’une quantité
catalytique de Co(II)Br2 (Schéma I-11). 63
R
X
AcO
CoBr 2 5% mol, Mn excès
BPy 5% mol
DMF, Pyridine (v/v = 15/2)
! CF 3CO 2H, 50°C
Schéma I-11
Ph
R
( ) n
t Bu
X = Br => R = OCOMe : Rdt = 16%
R = OMe : Rdt = 39%
X= Cl => R = OCOMe : Rdt = 79%
R = CN : Rdt = 23%
Le cobalt introduit est sous la forme de bromure de Cobalt(II), or seuls les cobalt(I) et (0)
présentent une activité catalytique. Un excès de manganèse est nécessaire afin d’amorcer la
réaction par réduction du bromure de cobalt(II) en cobalt(I) ou (0). En fin de cycle catalytique, le
cobalt se trouve à un état d’oxidation (II) ou (III) ; à nouveau le manganèse intervient en tant que
61 J. E. McMurry, W. J. Scott, Tetrahedron Lett. 1980, Vol. 21, 4313.
62 A. Sofia, E. Karlström, M. Rönn, A. Thorarensen, J.-E. Bäckvall, J. Org. Chem. 1998, 63, 2517.
63 M. Amatore, C. Gosmini, J. Périchon, Eur. J. Org. Chem. 2005, 989.
34

éducteur pour régénérer les espèces actives du cobalt (Schéma I-12).
Schéma I-12
Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
e. Mise en œuvre des réactions de couplages métallo-catalysées
La mise en œuvre des réactions de couplage métallo-catalysées de Suzuki-Miyaura, Stille,
Negishi et Kumada 64 nécessite la préparation de synthons vinyliques. Les bromures et chlorures
vinyliques sont obtenus à partir des cétones correspondantes ; 65 les iodures vinyliques à partir
des bromures par échange brome-iode (Schéma I-13). 66
64 J. A. Miller, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7111.
65 A. Spaggiari, D. Vaccari, P. Davoli, G. Torre, F, Prati, J. Org. Chem. 2007, 72, 2216.
66 A. Klapars, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 14844.
35

R
Br
R
O
R'
+
R'
P(OPh) 3 (1,1 éq.)
X2 (1,1 éq.)
Et3N (1,2 éq.)
NHMe
NHMe
10% mol
Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
R
CuI (5% mol)
NaI, n-BuOH
Schéma I-13
X
R'
X = Cl; Rdt = 75-96%
X = Br; Rdt = 50-99%
Cependant les halogénures vinyliques réagissant lentement, les triflates d’énols
correspondant leur sont donc le plus souvent préférés.
Les triflates d’énols sont eux aussi accessibles à partir des cétones correspondantes en
milieu basique en présence de N-Phenylbis(trifluorométhanesulfonimide). Les triflates d’énols
sont plus réactifs que les halogénures vinyliques, mais leur purification est rendue difficile par la
présence de sous produits de réactions difficilement séparables (Schéma I-14). 67
O
R 1) i-Pr 2NLi (1,1 éq.), THF, -78°C
2) PhNTf 2 (1,5 éq.), 20°C
Schéma I-14
Les phosphates d’énols quant à eux sont obtenus par traitement d’une cétone en milieu
basique par du chlorophosphate de diphényle (Schéma I-15). 68,64,57
O
1) NaHMDS, THF, -78°C
2) (Ph) 2 P(O)Cl, THF, -78°C
Schéma I-15
67 Pour une revue voir : K. Ritter, Synthesis 1993, 735.
68 J. Guo, J. D. Harling, P. G. Steel, T. M. Woods, Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 4053.
R
TfO
I
OPO(Ph) 2
R'
R
36

Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
L’énolate formé par action de la base s’additionne sur le phosphore, la réaction est suivie
de l’élimination de l’halogène pour donner le phosphate d’énol.
3. Addition nucléophile / déshydratation
Une autre approche de la synthèse d’arylcycloalcènes vise à créer la liaison C-C via
l’addition nucléophile d’un organométallique (organomagnésien ou organolithien) sur des
cétones cycliques conduisant à la formation d’alcools tertiaires. 69 Ces alcools intermédiaires
peuvent ensuite être déshydratés en milieu acide 70 ou estérifiés par un agent de sulfonation 71 afin
de subir une élimination E2 par une base, conduisant à la formation des arylcycloalcènes désirés
(Schéma I-15).
R
( ) n
Elimination
R' R' ( ) n
R
OH
a. Addition nucléophile
Addition nucléophile
Schéma I-15
L’addition nucléophile d’organolithiens ou de réactifs de Grignard sur des cétones est la
méthode la plus employée permettant d’obtenir des alcools tertiaires. Les réactifs de Grignard et
les organolithiens sont facilement accessible à partir des dérivés bromés correspondants (Schéma
I-16).
R
X
X = Br, Cl
Mg, Et2O, 0°C
ou
n-BuLi, THF, -78°C
R
M
M = MgBr, Li
Schéma I-16
Cependant, l’addition de ces organométalliques fortement basiques sur des cétones
cycliques aisément énolisables occasionne des réactions d’énolisation, de réduction (en cas
69 Pour une revue voir : M. Hanato, K. Ishihara, Synthesis, 2008, 1647.
70 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2 nd ed ; Wiley-WCH, 1999, 291.
71 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2 nd ed ; Wiley-WCH, 1999, 294.
+
R'
O
( ) n
R
Br
H 3 O
+
R
R'
R'
O
( ) n
37
( ) n
OH

Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
d’utilisation de magnésiens possédant des hydrogènes en !), d’auto-aldolisation 72 et de couplage
pinacolique (Schéma I-17).
O
R M + H
énolisation
RH
( ) n
2
O
( ) n
Mg
O
( ) n
Br
Mg
H
Mg
O O
( ) n
R
( ) n
+
M
R
-
Réduction
couplage
pinacolique
O
( ) n
Schéma I-17
O
( ) n
aldolisation
hydrolyse
OH
( ) n
Mg
O O
( ) n
( ) n
H
O
HO
( ) n
( ) n
OH OH
Malgré ces réactions secondaires, l’addition de réactifs de Grignard ou d’organolithiens sur
des cétones reste la méthode la plus employée pour la création de liaison C-C.
b. Elimination
Les arylcycloalcènes peuvent être obtenus à partir des alcools tertiaires par réactions
d’éliminations. Les deux principales méthodes d’élimination sont les déshydratations et les
éliminations de sulfonates.
La première méthode permettant d’accéder aux arylcycloalcènes à partir des alcools
tertiaires consiste à effectuer une déshydratation en milieu acide par protonation de l’alcool puis
élimination de type E1 (Schéma I-18).
72 T. Imamoto, N. Takiyama, K. Nakamura, T.Hatajima, Y. Kamiya, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4392.
( ) n
38
( ) n

H
Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
Ar Ar Ar Ar
OH OH2 H
-H 2 O
élimination E 1
Schéma I-18
Cependant cette déshydratation en milieu acide peut être problématique si les
arylcycloalcènes possèdent des fonctions acido-sensibles (acétals, alcools…). De plus, ces
conditions acides peuvent conduire à la formation de régioisomères de double liaison C=C.
Une autre méthode consiste à estérifier un l’alcool tertiaire. Cet ester peut ensuite subir une
élimination E2 en milieu basique pour conduire à la formation de l’arylcycloalcène désiré
(Schéma I-19).
Ar Ar Ar
OH OSO 2R
H
RSO 2 Cl
Base
B
R = CF 3 , Me, Et
Schéma I-19
élimination E 2
Afin de pouvoir observer la réaction d’élimination E2, les 2 groupements (OSO2R et H)
doivent être anti-périplanaires (influence de la taille du cycle ainsi que de sa conformation).
L’utilisation de ces conditions basiques permet la synthèse d’arylcycloalcènes fonctionnalisés.
4. Synthèse d’arylcycloalcènes par réarrangement semi-
pinacolique/fragmentation de Grob.
Récemment, la synthèse d’arylcycloalcènes a été décrite grâce à la fragmentation de Grob
à partir d’alcools allyliques. 73 Dans cette réaction, le N-bromosuccinimide réagit avec la double
liaison de l’alcool allylique pour former un ion bromonium, qui se réarrange par migration de
l’aromatique pour donner l’aldéhyde !-bromé cis. L’addition de OH - sur la fonction aldéhyde
est suivie de la perte de HCO2H. L’arylcycloalcène est issu de la perte de Br - du carbanion
précédemment obtenu (Schéma I-20).
73 D.-Y Yuan, Y.-Q. Tu, C.-A. Fan, J. Org. Chem. 2008, 73, 7797.
-H
39

R 1
O
Br
H
Ph
N
R 1 Ph
O
O
DME
20°C
-NaBr
83-91%
R 1
R 1
Ph
Ph
Br
Br
Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
O
H
-HCO 2 H
R 1
R 1
Ph
Ph
OH
Br
O
Br
NaOH
Schéma I-20
Malgré les bons rendements affichés (75%-92%), cette méthode nécessite la synthèse
préliminaire des alcools.
III. Synthèse en un seul-pot d’arylcycloalcènes.
La préparation d’alcools tertiaires par addition nucléophile d’organocériens sur des cétones
cycliques conduit à la formation d’alcools par une réaction propre. Pour ces raisons, il paraissait
intéressant d’effectuer l’addition nucléophile d’organocériens sur des cétones cycliques afin de
former des alcoolates intermédiaires qui seront estérifiés in-situ puis mis en présence d’une base
afin de subir une élimination E2, conduisant ainsi à la formation des arylcycloalcènes désirés
(Schéma I-21).
En premier lieu, les conditions opératoires ont été mises au point afin d’optimiser les
rendements mais aussi les quantités de réactifs utilisées. Une fois les conditions opératoires
déterminées, une série d’arylcycloalcènes a été synthétisée.
R
Br
1,1 éq.
1) n-BuLi
2) CeCl3 3) Cycloalcanones
R
OM
M= Li,CeCl3 alcoolates intermédiaires
Schéma I-21
Bases (3 éq.)
-30°C, agents estérifiants (3 éq.)
puis 20°C, 12h
R
O
40
H

1. Mise au point des conditions opératoires
Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
La mise au point des conditions opératoires a été effectuée sur la synthèse de
l’arylcycloalcène 31 (Tableau I-2). Après échange lithium-brome entre le n-butyllithium et le 4bromoanisole
à -78°C dans du THF anhydre, l’organolithien ainsi obtenu est alors additionné à
une suspension de chlorure de cérium(III) anhydre dans le THF à -78°C afin de former
l’organocérien correspondant. La cyclohexanone est ensuite additionnée à l’organocérien, à -
78°C, pour donner le produit d’addition nucléophile, sous la forme de l’alcoolate 30. Cet
alcoolate est ensuite mis en présence d’une base puis, à -30°C d’un agent de sulfonation afin de
procéder à la séquence estérification/élimination E2 pour donner l’arylcycloalcène 31.
OMe
Br
(1,1 éq.)
1) n-BuLi (1,2 éq.)
2) CeCl3 (x éq.)
3) Cyclohexanone (1 éq.)
OMe
THF, -78°C THF, - 30°C
30
1) Base (3 éq.)
OLi,CeCl3 2) Agent de sulfonation (3 éq.)
Entrée CeCl3 ( x éq.) Bases (3 éq.) Agents sulfonants (3 éq.)
31
41
OMe
Rdt (%)
31
1 1,6 Et3N CH3SO2Cl 60
2 1,3 Et3N CH3SO2Cl 73
3 1,3 Et3N (CF3SO2)2O 70
4 1,3 DBU (CF3SO2)2O 73
5 1,3 DBU CH3CH2SO2Cl 62
6 1,3 DBU CH3SO2Cl 87
7 1,3 DABCO CH3SO2Cl 22
8 1,3 Pyridine CH3SO2Cl 15
9 1,3 DIPEA CH3SO2Cl 28
Tableau I-2 : Mise au point des conditions opératoires

Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
L’influence de l’excès de chlorure de cérium(III) sur le rendement en arylcycloalcène 31
en utilisant le couple triéthylamine/chlorure de mésyle a d’abord été étudiée (entrées 1 et 2). 74
Un léger excès de CeCl3(III) anhydre (1,3 éq.) améliore le rendement, un excès plus conséquent
(1,6 éq.) a tendance à faire diminuer le rendement. Le chlorure de cérium(III) anhydre se
présentant sous forme d’une fine poudre pouvant être entraîné par la pompe lors de la procédure
de séchage, nous n’avons pas souhaité l’utiliser en quantité stoechiométrique.
Une fois la quantité de chlorure de cérium(III) à utiliser définie, nous avons testé différents
couples base/agent sulfonant. L’utilisation de DBU ou de triéthylamine avec de l’anhydride
triflique n’influence que très peu le rendement (entrées 3 et 4). Ceci s’explique par le mécanisme
réactionnel décrit dans le schéma I-22 ; en effet en présence d’anhydride triflique, la base sert
uniquement à effectuer l’élimination E2, sa nature influence donc très peu le rendement.
OMe
Br
1) n-BuLi
2) CeCl 3
3) cyclohexanone
OMe
O
O
SO 2CF 3
SO 2CF 3
Base
Schéma I-22
H
OMe
OSO 2CF 3
élimination E 2
L’utilisation de bases telles que le DABCO et la pyridine en présence de chlorure de
méthanesulfonyle conduit à une forte chute du rendement (entrées 7 et 8), il en est de même pour
l’utilisation de DIPEA en présence de chlorure d’éthane sulfonyle (entrée 9). Ces variations de
rendements peuvent être mis en relation avec le pKa des bases utilisées : les rendements
augmentent avec les pKa (pyridine : 5,16 ; DABCO : 8,82 ; DBU : 12). 75 En présence de DBU,
on remarque que l’utilisation de chlorure d’éthanesulfonyle (entrée 5) conduit à un rendement
inférieur comparé à l’utilisation de chlorure de méthanesulfonyle, cette différence s’explique par
le mécanisme de réaction décrit dans le schéma I-23.
74 J. S. Yadav, S. V. Mysorekar, Synthetic Commun. 1989, 19, 1057.
75 a) S.-M. Liu, C.-H. Wu, H.-J. Huang, Chemosphere, 1998, 10, 2345.
b) Y.-J. Shi, G. Humphrey, P. E. Maligres, R. A. Reamer, J. M. Williams, Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 309.
c) D. A. Barr. M. J. Dorrity, R. Grigg, S. Hargreaves, J. F. Malone, J. Montgommery, J. Redpath, P. Stevenson,
M. Thornton-Pett, Tetrahedron 1995, 1, 273.
42
OMe
31

O
R
B
Cl
S O
H
Ar = (4-OMe)Ph
R = H, Me
O
S O
R H
32
B H
O
Ar
Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
RCH 2O 2SO
30 31
Schéma I-23
L’élimination de type E2 intervient après sulfonation de l’alcoolate intermédiaire. Le
chlorure de méthanesulfonyle (R = H) est déprotonné par la base pour former le sulfène
intermédiaire de type 32 permettant ainsi l’estérification de l’alcoolate 30. 76 La base vient
ensuite déprotoner en ! du groupement partant conduisant à la formation du composé 31.
La forte baisse de rendement observée lors de l’emploi de chlorure d’éthanesulfonyle (R =
Me) s’explique par des raisons stériques et statistiques (2H/3H). De plus, l’effet inductif donneur
du groupement méthyle réduit l’acidité de ce même hydrogène.
L’utilisation du couple DBU/chlorure de mésyle nous a permis d’obtenir l’arylcycloalcène
31 avec un rendement sur deux étapes de 87%, ce qui constistue notre meilleur résultat (entrée
6).
2. Synthèse d’arylcycloalcènes
Les conditions opératoires décrites précédemment correspondent à la procédure qui
s’appellera A dans la suite de ce mémoire. Cependant, la synthèse de certains arylcycloalcènes a
nécessité de légères adaptations compte tenu de leur réactivité particulière (Schéma I-24).
Ar Br
(1,1 éq.)
1) n-BuLi (1,2 éq.), THF, -78°C
2) CeCl 3 ( 1,3 éq.), THF, -78°C
3) Cycloalcanone (1 éq.)
4) DBU (3 éq.)
5) MsCl (3 éq.), -30°C
puis 20°C, 12h
Schéma I-24
Ar
Ar
H
B
E 2
R
( ) n
n =1, 2, 3, 4
76 a) March’s Advanced Organic Chemistry 5th, M. B. Smith, J. March, Ed. Wiley Inter Sciences, 1994, 575.
b) L.-P. Farng, J. L. Kice, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 1137.
Ar
43

a. Influence de la taille de cycle.
Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
En premier lieu, nous avons appliqué notre méthode à la synthèse d’arylcycloalcènes en
faisant varier le nombre de chaînons des cycloalcanones (Tableau I-3).
Entrée Dérivé bromé cycloalcanone n Produit Rdt (%)
OMe
1 OMe
1 33 17
2 O 2 31 93
3 ( ) n
3 34 87
4
Br
4
Tableau I-3
( ) n
35 73
Le rendement diminue légèrement avec la taille du cycle (entrées 2-4) si l’on excepte la
formation du dérivé cyclobutanique 33 qui n’a pu être obtenu qu’à hauteur de 17% (entrée 1).
Cependant ce rendement est en accord avec les rendements décrits dans la littérature par d’autres
méthodes de synthèse. 77
Les résultats peuvent s’expliquer par le fait que les arylcycloalcènes se font par deux
réactions consécutives aux implications opposées. L’addition de l’organocérien sur la fonction
cétone cyclique est d’autant plus rapide qu’elle correspondra à une diminution de la tension de
cycle. Par exemple, dans une réaction similaire, la réduction de la cyclobutanone par NaBH4 (C
sp 2 => C sp 3 ) est environ 39 fois plus rapide que pour la cyclopentanone et 2 fois plus rapide que
pour la cyclohexanone. Par contre, la réaction d’acétolyse du tosylate de cycloalkyles sont de
même ordre de grandeur pour le tosylate de cyclopentyle ou de cyclohexyle, mais ces deux
derniers sont environ 10 6 fois plus rapides que celle du tosylate de cyclobutyle. 78
b. Influence des substituants sur le dérivé carbonylé et/ou l’organocérien.
Nous sommes ensuite passés à la synthèse d’arylcycloalcènes fonctionnalisés en utilisant
divers dérivés bromés mais aussi des cétones commerciales fonctionnalisées (Tableau I-4).
77 M. Shi, L.-P. Liu, J. Tang, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 7430.
78 Stereochemistry of Organic Compounds, E. L. Eliel, S. M. Wilen, Wiley Interscience 1994.
44

Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
Entrée Dérivé Bromé Cétone Produit
1
MeO
2 “
3 “
4
MeO
Br
Br
O
O
O
Me
O
O
O
MeO
MeO
MeO
37
38
36
MeO MeO
Me
O
O
39a 39b
45
Rdt (%)
Procédure
86/A
65 a /A
51/A
68/B
72/A
(70:30) b
a : élimination E2 effectuée à reflux de THF. ; b : rapport déterminé par analyse RMN 1 H du brut réactionnel.
Procédure A : R-Br (1,1 éq.), THF ; n-BuLi (1,2 éq.), -78°C, 30min ; CeCl3 (1,3 éq.), THF, -78°C, 1,5h ;
cycloalcanone (1 éq.), -78°C, 1,5h, -78°C à 20°C en 1,5h ; DBU (3 éq.), -30°C, MsCl (3 éq.), 20°C, 12h.
Procédure B : R-Br (1,1 éq.), THF ; n-BuLi (1,2 éq.), -78°C, 30min ; CeCl3 (1,3 éq.), THF, -78°C, 1,5h ;
cycloalcanone (1 éq.), -78°C, 1,5h, -78°C à 20°C en 1,5h ; évaporation du THF, toluène ; DBU (3 éq.), -30°C,
MsCl (3 éq.), 20°C, 12h.
Tableau I-4
Dans un premier temps, nous avons continué avec le 4-bromoanisole en utilisant des

Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
cétones fonctionnalisées (entrées 1-3). L’utilisation de la 2-méthylcyclopentanone nous a permis
d’accéder au composé 36 avec un rendement de 86%. Ce résultat est intéressant du fait que seul
le produit cinétique (alcène trisubstitué) est observé ; ceci s’explique par l’incapacité de la base
(DBU) à déprotoner au pied du méthyle. Dans le cas du 2-bromoanisole et de la cyclohexenone,
seule l’addition-1,2 a été observée pour donner les diènes 39a et 39b avec un rendement de 72%
sous la forme d’un mélange de régioisomères dans un rapport respectif de 70:30 (entrée 4). Les
difficultés de formation de l’alcène dans le cas de l’"-tétralone ont nécessité des conditions
opératoires plus draconiennes : à cette fin, il a été nécessaire de chauffer à reflux de THF. Cette
difficulté de formation de l’arylcycloalcène 37 dans l’étape finale est probablement en relation
avec une certaine rigidité conformationnelle du mésylate rendant difficile l’élimination E2
(entrée 2). L’utilisation de toluène à reflux dans le cas de la 4-dioxolanecyclohexanone permet
d’améliorer le rendement de 51% à 68% en composé 38 (entrée 3).
c. Substrats azotés
Afin d’étendre le champ d’application de cette réaction, diverses cétones possédant des
groupements azotés ont été testées (tableau I-5).
Entrée Dérivé Bromé Cétone Produit
1
2
3
NC
Me
Br
Br
O
O
O
Br 42
NMe
NTs
NC
41
40
NMe
Rdt (%)
Procédure
a : lihiation et transmétallation avec CeCl3 effectuée à -100°C.
Procédure C : R-Br (1,1 éq.), THF ; n-BuLi (1,2 éq.), -78°C, 30min ; CeCl3 (1,3 éq.), THF, -78°C, 1,5h ;
cycloalcanone (1 éq.), -78°C, 1,5h, -78°C à 20°C en 1,5h ; DBU (3 éq.), -30°C, SOCl2 (3 éq.), 20°C, 12h.
Tableau I-5
L’application de notre méthodologie à des substrats azotés a montré des résultats
surprenants. Nos premiers essais ont concerné la synthèse du composé 40. Du fait de la réactivité
Me
43
NTs
46
75 a /C
0/C
75/C a

Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
des fonctions nitriles vis-à-vis des nucléophiles, l’échange lithium-brome sur le 4bromobenzonitrile
suivie de la transmétallation avec le CeCl3 ont été effectués à -100°C. Les
essais effectués utilisant le couple DBU/MsCl ont uniquement conduit à la formation de l’alcool
44 (Schéma I-25).
NC
(1,1 éq.)
Br
1) n-BuLi (1,2 éq.), THF, -100°C
2) CeCl 3 (1,3 éq.), THF, -100°C
3) cyclopentanone (1 éq.), TFH, -78°C
4) DBU (3 éq.), MsCl (3 éq.), -30°C à 20°C
Schéma I-25
Cependant, le composé 40 a pu être obtenu avec un rendement de 75% en utilisant le
chlorure de thionyle SOCl2 en tant qu’agent de sulfonation à la place du chlorure de mésyle. 79
Le mécanisme de formation de l’arylcycloalcène impliquant l’utilisation de chlorure de thionyle
est décrite dans le schéma I-26.
ArBr
Procédure C
O
Cl
Ar O
O
Ar OSOCl Ar
Cl
Schéma I-26
Ar
NC
O
B
E2 O
S
44
Cl
H
OH
Ar Cl
La formation de l’arylcycloalcène procède via une addition nucléophile de l’alcoolate sur
le chlorure de thionyle. Le chlorosulfite ainsi formé se dissocie en paire d’ions intimes qui
effectuent une réaction de Substitution Nucléophile Interne (SNi) conduisant à un
chlorocycloalcane qui, en présence de base, subit une déhydrochloration conduisant à la
formation de l’arylcycloalcène souhaité. 80
A partir de la N-méthylpipéridinone (entrée 2), des mélanges bruts complexes ont été
obtenus. De façon à délocaliser le doublet non-liant de l’atome d’azoté, un essai a été effectué
avec la N-tosylpipéridinone (entrée 3) obtenu selon de schéma I-27. Le composé 41 souhaité a
79 H. Muratake, M. Natsume, H. Nakai, Tetrahedron 2004, 60, 11783.
80 a) March’s Advanced Organic Chemistry 5th, M. B. Smith, J. March, Ed. Wiley Inter Sciences, 1994, 575.
b) C. C. Lee, J. W. Clayton, D. G. Lee, A. J. Finlayson, Tetrahedron 1962, 18, 1395.
47

Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
été isolé en présence d’une impureté inséparable par chromatographie sur gel de silice.
O
NH.HCl
K 2 CO 3 (2,6 éq.), TsCl (1,6 éq.)
H 2O/CHCl 3 (V/V)
20°C, 48h
81%
Schéma I-27
d. Synthèse d’hétéroarylcycloalcènes
Notre méthodologie a aussi été appliquée à la synthèse d’hétéroarylcycloalcènes (Tableau
I-6). Le suivi de la réaction par CCM lors de l’utilisation de 2-bromopyridine (entrée 1) nous a
montré un brut réactionnel complexe dés l’ajout de la solution de n-butyllithium ne permettant
pas d’accéder au composé 45. Là où l’utilisation de 2-bromothiophène (entrée 3) permet
d’accéder au composé 47 avec un rendement de 70%, l’utilisation de 3-bromofurane (entrée 2),
après purification sur gel de silice neutralisée par Et3N, conduit à une dégradation du composé
46, ne permettant pas sa caractérisation.
Entrée Dérivé Bromé Cétone Produit
1
2
3
N Br
S
O
Br
Br
O
“
“
Tableau I-6
O
N
45
46
S
47
O
42
NTs
48
Rdt (%)
Procédure
0/A
0/A
70/A

Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
2 ème partie : Synthèse totale du (±)-
Laurokamurène B
49

Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
Afin de montrer l’utilité de cette méthode, elle a été appliquée à la synthèse totale d’un
produit naturel : le (±)-Laurokamurène B, un sesquiterpène (terpène constitué de trois unités
isoprènes) naturel extrait de l’algue rouge de Chine Laurencia okamurai. 81
I. Introduction
La classification des sesquiterpènes issus de l’algue rouge Laurencia peut s’effectuer selon
une vingtaine de squelettes terpénoïdes mono-bromés ou non-bromés. Cependant, dans la plupart
des cas, les composés extraits de cette algue possèdent trois groupements méthyles sur la partie
aliphatique du squelette. Ainsi, on peut distinguer les sesquiterpènes de types Laurène, possédant
des groupements méthyles en position 1,2,3, des sesquiterpènes de type Cuparène ayant leurs
méthyles en positions 1,2,2. 82 Les Laurokamurènes A et B sont les précurseurs d’une nouvelle
classe de sesquiterpènes avec les trois groupements méthyles en positions 2,2,3 sur le cycle
aliphatique (Schéma I-28).
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Cuparène Laurène
Br
OH
Me Me Me
Me
Me
Me Me Me
(+)-Laurokamurène A (+)-Laurokamurène B 48
Schéma I-28
II. Précédentes synthèses du Laurokamurène B
1. Synthèse totale du (±)-Laurokamurène B
En 2007, Srikrishna et al. 83 ont décrit la première synthèse totale du (±)-Laurokamurène B
81 S.-C. Mao, Y.-W. Guo, J. Nat. Prod. 2006, 69, 1209.
82 C. Fuganti, S. Serra, J. Org. Chem. 1999, 64, 8728.
83 A. Srikrishna, I. A. Khan, R. Ramesh Babu, S. Sajjanshetty, Tetrahedron 2007, 63, 12616.
50

48 à partir de l’acide isobutyrique (Schéma I-29).
Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
Réactifs et conditions opératoires (a) K2CO3, acétone, MeCH=CHCH2Cl reflux, 8h; (b) (i) LDA, THF,
TMSCl, NEt3, -70°C, 30 min, ta, 4 h, reflux, 4 h; (ii) HCl dilué, 40 min; (iii) CH2N2, Et2O, 0°C, 30 min;
(c) LAH, Et2O, ta, 1h; (d) PCC, gel de silice, CH2Cl2, ta, 30 min; (e) Li, p-MeC6H4Br, THF, ta, 1h; (f)
CH2=CHMgBr, THF, 0°C/rt, 4h; (g) (i) Catalyseur de Grubbs II (15 % mol), CH2Cl2, reflux, 4h; (ii)
CH2Cl2, gel de silice, ta, 1h; (h) BF3.Et2O, NaCNBH3, THF, reflux, 1h.
Schéma I-29
Cette première synthèse totale du (±)-Laurokamurène B a été effectuée en 10 étapes avec
un rendement global de 23% à partir de l’acide isobutyrique. Une réaction de crotylation avec le
chlorure de E-crotyle permet d’accéder à l’ester 49 qui subit par la suite un réarrangement de
Ireland-Claisen. L’ester méthylique 50 est obtenu après hydrolyse du mélange réactionnel par
une solution diluée d’acide chlorydrique et estérification par une solution éthérée de
diazométhane. Après réduction par LiAlH4, l’alcool intermédiaire est alors oxydé par du
51

Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
chlorochromate de pyridinium (PCC) sur gel de silice pour conduire à l’aldéhyde 51.
L’application des conditions de la réaction de Barbier en utilisant du lithium en présence de 4bromotoluène
et l’aldéhyde 51 conduit à la formation de l’alcool secondaire 52 qui est ensuite
oxydé par du PCC pour former la cétone 53. L’addition nucléophile du bromure de
vinylmagnésium sur la cétone 53 conduit à l’hydroxydiène 54 sous la forme d’un mélange de
diastéréoisomères (dans un rapport 1:1). L’étape clé de cette synthèse réside dans la réaction de
métathèse intramoléculaire effectuée dans le chlorure de méthylène en présence de 15% molaire
du catalyseur de Grubbs de deuxième génération conduisant à la formation du cyclopenténol 55
qui subit un réarrangement afin d’accéder à l’alcool allylique 56 avec un rendement de 85%.
Après oxydation par du PCC, la cétone conjuguée 57 est ensuite réduite sélectivement
permettant ainsi d’accéder au (±)-Laurokamurène B 48.
2. Synthèse totale du (+)-Laurokamurène B
Réactifs et conditions opératoires : (a) (i) CrO3-H2SO4, acétone; (ii) CH2N2, Et2O, 92%; (b) 10% Pd/C, H2,
hexane, 97%; (c) (i) LDA, THF; PhSeCl; (ii) H2O2, pyridine, CH2Cl2, 79%; (d) (i) O3/O2, CH2Cl2-MeOH; (ii)
Me2S; (e) Li, p-MeC6H4Br, THF, 60% (pour 2 étapes); (f) PTSA, CH2Cl2, 85%; (g) NH2-NHTs.
Schéma I-30
Suite à leur la première synthèse du (±)-Laurokamurène B, Srikrishna et al. ont publié une
52

Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
synthèse totale du (+)-Laurokamurène B (Schéma I-30). 84
La synthèse débute par l’obtention de l’ester 59 par oxydation du campholènaldéhyde 58
en l’acide correspondant puis par estérification de ce dernier par du diazométhane dans le
dichlorométhane. La double liaison est alors réduite sous atmosphère de dihydrogène en
présence de 10% molaire de Pd/C permettant ainsi d’obtenir l’ester 60 de manière quasiquantitative
avec une bonne stéréosélectivité (>95% par analyse RMN). L’hydrogénation
s’effectue sur la face la moins encombrée du cyclopentène 59. L’ester 60 est alors mis en
présence de LDA, l’énolate ainsi formé est traité par du chlorure de phénylsélénium formant
l’ester "-phénylsélénié intermédiaire. Cet intermédiaire traité par du péroxyde d’hydrogène à
30% dans le chlorure de méthylène conduit à la formation de l’ester ",!-unsaturé 61. Ce dernier
est alors soumis à une ozonolyse suivie d’un traitement réducteur avec Me2S afin de former la
2,2,3-triméthylcyclopentanone 62. Cependant, cette cétone n’a pu être caractérisée à cause des
difficultés rencontrées lors des tentatives de purification. Afin de prouver l’efficacité de leur voie
de synthèse, Srikishna et al. décrivent la dérivation de la cétone sous la forme de la
tosylhydrazone 64 correspondante afin d’effectuer une caractérisation. Cette cétone a été ensuite
placée dans les conditions de la réaction de Barbier en présence de lithium et de 4-bromotoluène
pour aboutir à la formation du Laurokamurénol 63 qui est ensuite déshydraté en milieu acide
pour donner le (+)-Laurokamurène B 48 avec un rendement global de 36%.
III. Application des organocériens à la synthèse du (±)-
Laurokamurène B
Afin de valoriser notre méthodologie de synthèse d’arylcycloalcènes décrite précédemment
,nous nous sommes intéressés à la synthèse du (±)-Laurokamurène B. La voie d’accès à ce
sesquiterpène passe par la synthèse de la 2,2,3-triméthylcyclopentanone 62 sur laquelle nous
appliquerions notre méthodologie en utilisant le 4-bromotoluène (Schéma I-31).
Me
Me
(±)-48
Me Me
Me
Schéma I-31
La première étape vers la synthèse du (±)-Laurokamurène B consiste donc à synthétiser
l’intermédiaire clé que représente la 2,2,3-triméthylcyclopentanone 62.
84 A. Srikrishna, B. Beeraiah, R. Ramesh Babu, Tetrahedron : Asymmetry. 2008, 19, 624.
Br
+
O
62
Me
53
Me
Me

1. Synthèse de la (±)-2,2,3-triméthylcyclopentanone 62
a. Rétrosynthèse
Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
Afin d’accéder à la 2,2,3-triméthylcyclopentanone 62 nous avons envisagé différentes
stratégies de synthèses ayant pour point commun l’obtention de la 2-méthylcyclopenténone 64
(Schéma I-32).
O
Me
Me
Me
TMSO
Nous avons envisagé d’obtenir l’énone 64 soit à partir de la 2-méthylcyclopenta-1,3-dione
65 (Voie A) soit à partir de la 2-méthylcyclopentanone 66 (Voie B). Une fois en possession de
l’énone 64, deux choix s’offrent à nous afin d’obtenir la cétone triméthylée 62 :
- addition conjuguée suivie d’une C-méthylation de l’énolate intermédiaire (Voie C).
- obtention du cyclopropane 63 suivie d’une ouverture régiosélective (Voie D).
b. Voie A
Voie C
62 64
Voie D
63
Me
Me
Cette première voie de synthèse consiste dans un premier temps à former l’éther d’énol 67
suivie d’une addition conjuguée d’hydrure devant conduire à la formation de l’énone 64. 85
La mise au reflux avec Dean-Starck de la dicétone 65 dans le toluène en présence d’un
excès d’isobutanol et d’une quantité catalytique d’acide paratoluènesulfonique (APTS) permet
d’obtenir le composé 67 avec un rendement quantitatif (Schéma I-33).
85 R. L. Funk, K. Peter, C. Vollhardt, Synthesis 1980, 118.
O
Schéma I-32
Me
Voie A
Voie B
O
O
O
54
Me
65
Me
66

O
H
Me
p-MeC 6 H 4 SO 3 H
toluène
reflux
O
OH
Me
Me i-BuOH (excès)
Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
65 O
O
O
67
64
-H
-i-BuO
Schéma I-33
HO Oi-Bu
O
H
Me
Oi-Bu
Me
-H2O 100%
DIBAL (1,2 éq.)
toluène, 0°C
Cet éther d’énol est ensuite traité par une solution de DIBAL afin d’obtenir l’énone 64. Le
mécanisme probable procède par l’addition conjuguée d’un hydrure puis élimination
d’isobutanoate. Malheureusement, malgré plusieurs essais et l’emploi d’une bouteille neuve de
DIBAL, nous avons été dans l’incapacité de reproduire ces résultats (récupération systématique
du composé 67), mettant fin à cette voie de synthèse.
c. Voie B
Cette deuxième stratégie de synthèse de la 2-méthylcyclopenténone 64 consiste en premier
lieu à effectuer l’"-chloration régiosélective de la 2-méthylcylopentanone 66 par traitement de
cette dernière par du chlorure de sulfuryle. 86 La 2-chloro-2-méthylcyclopentanone (non isolée)
est ensuite traité en milieu basique (LiBr, Li2CO3) pour conduire à la formation de la 2méthylcyclopenténone.
87 Malgré la mise en œuvre des ces conditions opératoires, nous nous
sommes trouvés dans l’incapacité de reproduire la formation de l’énone 64 (Schéma I-34).
O
O
Me 1)SO2Cl2 (1,2 éq.), 0°C
Cl
CCl4, 20°C, 2,5h
LiBr (1,2 éq.), Li2CO3 2) évaporation du CCl4 Me
DMF, reflux, 1h
66 68 64
Schéma I-34
Devant notre incapacité à générer et à isoler la 2-méthylcylopent-2-énone 64, nous nous
sommes résolus à l’obtenir commercialement malgré son coût élevé.
86 D. Masilamani, M. M. Rogic, J. Org. Chem. 1981, 46, 4486.
87 H. Murakate, M. Natsume, H. Nakai, Tetrahedron 2004, 60, 11783.
H
O
Oi-Bu
O
O
55
Me
Me
Oi-Bu
Me

d. Voie C
Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
Cette voie de synthèse consiste à introduire le méthyle en effectuant l’addition conjuguée
de diméthylcuprate sur l’énone et d’effectuer in-situ un C-méthylation de l’énolate formé
(Tableau I-7).
O
Me Me 2 CuLi (1,2 éq.)
Et 2 O, 0°C, 1h
OMgBr
64 69 Me
62
Me
Tableau I-6
entrées 1, 2
Entrées Conditions opératoires Rdt (%) Commentaires
1
2
Evaporation Et2O, 0°C, ajout de
THF/HMPA (V/V), MeI (8 éq.), ta 3h.
Evaporation Et2O, 0°C, ajout de DME, MeI
(8 éq.), ta 3h.
Tableau I-7
0
O
Me
Me
Me
Mélange de produits non-séparables
et traces de produit de départ
0 Mélange de produits non-séparables
Le diméthylcuprate de lithium est obtenue par addition à 0°C d’une solution de MeLi (4
éq. d’une solution à 1,6M dans l’hexane) à une suspension contenant 2 éq. de CuI dans l’éther
diéthylique anhydre. Après 15 min d’agitation à 0°C, l’énone 64 est additionée à 0°C conduisant
à la formation de l’énolate intermédiaire 69. Après évaporation de Et2O, l’ajout d’un mélange
THF/HMPA (V/V) (entrée 1) et d’un large excès d’iodure de méthyle conduit à l’obtention d’un
brut réactionnel dont l’analyse RMN 1 H montre la présence d’un mélange de produits de Cméthylation
; de plus la présence du composé de départ montre une réaction non totale. 88
L’utilisation de DME à la place de THF/HMPA (entrée 2) conduit elle aussi à un mélange de
produits non-séparables par chromatographie sur gel de silice. 89
Ce nouvel échec nous a conduit à mettre en œuvre une dernière voie de synthèse.
e. Voie D
Cette voie de synthèse consiste à synthétiser le cyclopropane 63 suivie d’une ouverture
régiosélective de ce dernier.
Nous avons tout d’abord traité, à -78°C, la 2-méthylcyclopenténone avec 2 éq. de bromure
de méthylmagnésien en solution dans l’éther diéthylique en présence d’une quantité catalytique
de CuBr.Me2S et de 2,5 éq. d’HMPA. Après addition de Et3N (2 éq.) et de TMSCl (3 éq.) à -
78°C, l’éther d’énol triméthylsilylé a été isolé avec un rendement quantitatif et engagé dans
88 R. K. Boeckman Jr, J. Org. Chem. 1973, 26, 4450.
89 W. E. Billups, W. Y. Chow, K. H. Leavell, E. S. Lewis, J. Org. Chem. 1974, 2, 275.
56

l’étape suivante sans purification (Schéma I-35). 90
MeMgBr
MeMgBr
Transmétallation
MeCu(I).MgBr 2
70
Elimination Réductrice
1ère CuBr.Me2S (cat.)
transmétallation
OTMS
74
Me
Me
MeCu(I).MgBr 2
Me
(I)
Cu
.
Me
MgBr
71
OMgBr
73
Me
(III)
Cu Me
Me
!-cupro(III)énolate
Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
MeMgBr
2 ème transmétallation
Schéma I-35
70
O
Me
Coordination
O
64
Me
Me
Cu(I)
Me
Addition Oxydante
TMSCl
HMPA
Du point de vue du mécanisme, l’addition conjuguée se fait sur l’énone 64 par le
diméthylcuprate 71 obtenu par deux transmétallations successives de Cu(I)Br.Me2S avec
MeMgBr. Le diméthylcuprate effectuerait tout d’abord une coordination sur l’énone conduisant
à la formation du complexe 72. Ce complexe subirait ensuite une addition oxydante conduisant
90 M. Toyota, A. Ilangovan, R. Okamoto, T. Masaki, M. Arakawa, M. Ihara, Org. Lett. 2002, 24, 4293.
72
57

Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
au !-cupro(III)énolate 73. Ce dernier, après l’étape d’élimination réductrice aboutirait à la
formation de l’éther d’énol silylé 74 souhaité et à la formation de l’organocuivreux MeCu(I) qui
subit une nouvelle transmétallation afin de reformer le diméthylcuprate 70.
Outre la création de l’éther d’énol silylé, il a été démontré que l’addition de TMSCl (dans
le THF) permet d’augmenter la vitesse de réaction des additions conjuguées des
organocuprates. 91 Cependant, l’introduction de TMSCl apporte une ambiguïté quant à la
chronologie des étapes de formation de l’éther d’énol silylé et d’élimination réductrice (Schéma
I-36).
OMgBr
Me
Me
(III)
Cu Me
!-cupro(III)énolate
73
TMSCl
HMPA
Elimination
réductrice
OTMSCl
Me
Me
(III)
Cu Me
75
OMgBr
69
Me
Me
Schéma I-36
Elimination
réductrice
TMSCl
HMPA
OTMS
L’élimination réductrice peut se produire à partir du !-cupro(III)énolate de triméthylsilyle
73, ou l’étape de silylation de l’ énolate procède à partir de l’énolate de magnésium 69 après que
le !-cupro(III)énolate ai subit l’étape d’élimination réductrice.
L’étape suivante consiste en une cyclopropanation de Simmons-Smith de l’éther d’énol
silylé 74. 92 Le traitement de l’éther d’énol silylé avec 1,1 éq. de diéthyle zinc Et2Zn et 1,1 éq. de
diiodométhane CH2I2 à 25°C. Après 2h à température ambiante, le mélange réactionnel est
hydrolysée par ajout de 2,2 éq. de pyridine conduisant après purification sur gel de silice au
cyclopropopane avec un rendement de 84% sous la forme de deux couples de diastéréoisomères
non séparable 63a/63b dans un rapport 59:41 (déterminé par analyse RMN 1 H du brut
91 S. Woodward, Chem. Soc. Rev. 2000, 29, 393.
92 V. Morisson, J. P. Barnier, L. Blanco, Tetrahedron 1998, 54, 7749.
74
Me
58
Me

éactionnel) (Schéma I-37).
OTMS
Me
1) Et 2Zn (1,1 éq.), 25°C
2) CH 2 I 2 (1,1 éq.), 25°C, 2h
3) Pyridine (2,2 éq.), 25°C
Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
TMSO
Me
TMSO
Me
84%
Me
Me
74 63a 63b
Schéma I-37
La cyclopropanation s’effectue via un intermédiaire réactionnel de type « papillon » 76a et
77b entre l’oléfine et l’espèce réactive EtZnCH2I issu de la réaction entre Et2Zn et CH2I2. 93 Cet
intermédiaire subit ensuite une élimination de EtZnI aboutissant à la formation du cyclopropane.
La formation de l’un ou l’autre couple de diastéréoisomères dépend de la face de l’oléfine sur
laquelle se fait l’insertion conduisant à l’intermédiaire de type « papillon » (Schéma I-38).
OTMS
74
Me
Me
EtZnCH 2 I
Et
Zn
CH 2
TMSO Me
Me 76a
intermédiaire de type "papillon"
Et
Zn
Me
Me
CH2 OTMS
I
I
Schéma I-38
-EtZnI
+
TMSO
TMSO
L’ouverture régiosélective des cyclopropanes 63a et 63b est effectuée avec NaOH/MeOH
à 60°C pendant 12h. Après lavage, le solvant est distillé pour conduire à la 2,2,3triméthylcyclopentanone
62 avec un rendement de 86% (Schéma I-39).
76b
93 a) H. H. John, J. C. W. Lohrenz, A. Kühn, G. Boche, Tetrahedron 2000, 56, 4109.
b) W.-H. Fang, D. L. Phillips, D.-Q. Wang, Y.-L. Li, J. Org. Chem. 2002, 67, 154.
+
Me
Me
Me
Me
59
Me
63a
63b

Me 3Si
OH
O
63a / 63b
Me
Me
O
Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
CH 2
Me
Schéma I-39
Me
H
O Me
O
(±)-62
Le mécanisme présenté ci-dessus décrit l’ouverture de cyclopropane de façon concerté,
mais un mécanisme d’élimination suite à l’addition de l’ion hydroxyde sur le silicium n’est pas à
exclure.
2. Addition d’organocérien sur la 2,2,3-triméthylcyclopentanone (±)-62
Ayant réussi à isoler la 2,2,3-triméthylcyclopentanone 62, nous nous sommes ensuite
intéressés à l’application de notre méthodologie de synthèse d’arylcycloalcènes appliquée à la
synthèse du (±)-Laurokamurène B à partir du 4-bromotoluène (Tableau I-8).
Me
Br
1) n-BuLi (1,2 éq.), THF, -78°C
2) CeCl 3 (1,3 éq.), THF, -78°C
3) 62 (1 éq.), -78°C à 20°C, 3h
4) DBU (3 éq.)
5) Agent sulfonant (3 éq.), -30° à 20°C
Me
Me
Me
Me
Me
Me
(±)-Laurokamurène B 48
Entrée Agent sulfonant Rdt (%)
1 Chlorure de mésyle (MsCl) 0
2 Chlorure de thionyle (SOCl2) 55
Tableau I-8
L’utilisation de chlorure de mésyle en tant qu’agent sulfonant (entrée 1) ne nous a pas
permis d’obtenir le (±)-Laurokamurène B. L’utilisation de chlorure de thionyle (entrée 2) quant à
elle nous a permis d’observer la formation du (±)-Laurokamurène B avec un rendement de
55%. 94
94 J. Tallineau, G. Bashiardes, J.-M. Coustard, F. Lecornué, Synlett 2009, 17, 2761.
60
Me

IV. Conclusion du chaptire I
Chapitre I : Synthèse d’arylcycloalcènes
Dans un premier temps, nous avons mis au point une nouvelle méthode alternative de
synthèse d’arylcycloalcènes en un seul pot par addition d’organocériens sur des cétones
cycliques suivie d’une sulfonation et d’une !-élimination des alcoolates intermédiaires. Cette
méthode nous a permis par la suite de synthétiser une série d’arylcycloalcènes avec de bons voir
de très bons rendements.
Dans un second temps, nous avons réussi à isoler la cétone triméthylée 62 nous permettant
ainsi d’accéder au (±)-Laurokamurène B 48 via une synthèse en 4 étapes avec un rendement
global de 40% (Schéma I-40).
O
OTMS
TMSO
Me MeMgBr, CuBr.Me2S Me Et2Zn, CH2I2 HMPA, TMSCl, Et3N 100%
84%
64 74 Me
63a/63b
Me
(±)-48
Me
Me
Me
Schéma I-40
1) 4-bromotoluène, n-BuLi
2) CeCl 3
3) SOCl 2, DBU
55%
86%
O
(±)-62
Me
NaOH
MeOH
Me
Me
61
Me
Me

Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
Chapitre II : Synthèse de benzazépines
par électrocyclisation-1,7 d’ylures
d’azométhines ",!;#,$-insaturés
62

Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
1 ère partie : Synthèse de
cycloalcénylbenzaldéhydes
63

I. Introduction
Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
Ce chapitre traitera de la synthèse des cycloalcénylbenzaldéhydes 77, 78 et 79 à 5, 6 et 7
chaînons à partir du 2-bromobenzaldéhyde. Par la suite ces aldéhydes seront mis en présence
d’acides aminés ou de dérivés d’acides aminés afin d’effectuer des réactions de cycloaddition
1,3-dipolaire d’ylures d’azométhines. Comme il sera décrit plus précisément au cours de ce
chapitre, la mise au reflux des aldéhydes 77 et 79 avec différents acides aminés et leurs dérivés
conduit à la formation de benzazépines substituées par réaction d’électrocyclisation-1,7 (Schéma
II-1).
CHO
R 1
N CO 2R 2
R 1
N CO 2R 2
( )n
77-79
n = 1, 2 et 3
Toluène
ou
Xylène
Reflux
( )n
n = 1, 2 et 3
Ylure d'azométhine
Schéma II-1
Electrocyclisation-1,7
Cycloaddition
X
[3+2]
1. Synthèses existantes des 2-cycloalcénylbenzaldéhydes
a. Synthèse par ouverture d’oxazolines
( )n
n = 1, 2 et 3
( )n
n = 1, 2
CO2R2 NR1 NR 1
CO 2R 2
Benzazépines
En 1986, Moody et al. ont publié la première synthèse des aldéhydes 77-79 par ouverture
d’oxazolines (Schéma II-2). 95
95 C. J. Moody, G. J. Warrelow, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1986, 1123.
64

O
CO 2H
O
( ) n
82-84
n = 1, 2 et 3
N
O
N
( ) n
85-87
n = 1, 2 et 3
Me
H 2N
Me Me
Me
Me
Me
Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
OH
OH
O
1) n-BuLi, THF, -78°C
2) Cycloalcanone
n = 1; Rdt = 16%
n = 2; Rdt = 60%
n = 3; Rdt = 35%
( ) n
O
POCl3, Pyridine
80°C
n = 1; Rdt = 57%
n = 2; Rdt = 57%
n = 3; Rdt = 29%
O
H 2N
Me
Schéma II-2
Me
Me
N O
Me
81
CN
88-90
n = 1, 2 et 3
84%
(2 étapes)
( ) n
Rdts globaux:
n= 1; 77 : 4%
n = 2; 78 : 25%
n = 3; 79 : 5%
SOCl 2
77-79
O
Me
HO
O
80
DIBAL
n = 1; Rdt = 56%
n = 2; Rdt = 89%
n = 3; Rdt = 59%
CHO
N
H 2
HN O
Le traitement de l’acide benzoïque avec du 2-amino-2,2-diméthyléthanol conduit à
l’aminoalcool 80, ce dernier, conduit après réaction avec du chlorure de thionyle, et !élimination
spontanée à l’oxazoline 81 avec un rendement de 84% sur deux étapes. 96 Les
spirobenzoisofuranes 85-87 sont obtenus par ortholithiation de l’oxazoline 81 suivie de la
formation des alcoolates intermédiaires 82-84 addition nucléophile sur les cycloalcanones à 5,6
et 7 chaînons. Ces alcoolates intermédiaires effectuent une addition-élimination conduisant à la
96 A. I. Meyers, D. L. Temple, D. Haidukewych, E. D. Michelich, J. Org. Chem. 1974, 18, 2787.
Me
( ) n
Me
65
Me

Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
formation des composés 85-87 avec des rendements de 29 à 57%. Ces derniers sont ensuite
traités par POCl3 en présence de pyridine afin de former les benzonitriles 88-90. La réduction de
ces benzonitriles par du DIBAL conduit à la formation des aldéhydes 77 et 79 avec de très
faibles rendements globaux ( < 5%) et à l’aldéhyde 78 avec un rendement global de 25%.
b. Synthèse par réactions combinées de Shapiro-Suzuki
Au début des années 1990, Keay et al. ont publié une variation de la réaction de Suzuki
dans laquelle l’isolement de l’acide boronique n’est plus nécessaire. 97 L’acide boronique 92 est
généré in-situ par réaction de Shapiro sur des 2,4,6-triisopropylbenzènesulfonyle hydrazone
(Trishydrazone) conduisant à la formation de l’anion vinylique qui réagit sur du
triisopropylborate. L’hexane est ensuite évaporé sous pression réduite. L’ajout de carbonate de
sodium, de toluène, de triphénylphosphine, de Pd(OAc)2 et de 2-bromobenzaldéhyde et la mise
au reflux du mélange conduit à la formation de l’aldéhyde 78 avec un rendement de 65% par
couplage de Suzuki (Schéma II-3). 98
Cette méthode décrit uniquement l’obtention de l’aldéhyde 78. De plus, cette méthode
nécessite l’obtention de trishydrazone préparée à partir de réactif onéreux.
N
NHTris
n-BuLi (2 éq.)
hexane
TMEDA
O
Tris = S
O
i-Pr
N
91
i-Pr
i-Pr
2,4,6-triisopropylbenzènesulfonyl
N Tris
2Li
78
CHO
Schéma II-3
N N
97 a) S. P. Maddaford, B. A. Keay, J. Org. Chem. 1994, 59, 6501.
b) W. A. Cristofoli, B. A. Keay, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5881.
c) W. A. Cristofoli, B. A. Keay, Synlett 1994, 625.
98 M. S. Passafaro, B. A. Keay, Tetrahedron Lett. 1996, 4, 429.
Li
-N 2
anion
vinylique
92
Pd(OAc) 2, toluène, Na 2CO 3
PPh 3, 2-bromobenzaldéhyde
B(Oi-Pr) 3
B(Oi-Pr) 2
66

Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
2. Réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire
a. Généralités
Bien que le premier dipôle-1,3 fut découvert en 1883 par le chimiste allemand Curtius,
c’est Büchner qui a réalisé la première réaction de cycloaddition-1,3. 99 Depuis cette première
utilisation, les réactions de cycloadditions 1,3-dipolaires sont largement employées pour la
synthèse d’ hétérocycles à cinq chaînons. 100
Les réactions de cycloadditions 1,3-dipôlaire consiste en l’addition d’un dipôle-1,3 sur un
système insaturé appelé dipolarophile conduisant à la formation d’un cycloadduit. En 1963,
Huisgen définit les réactions de cycloadditions 1,3-dipôlaire en tant que processus durant
lesquels deux liaisons % sont transformées en liaisons & par réaction concertée entre un dipôle et
un dipolarophile (Schéma II-4). 101
dipôle-1,3
dipôlarophile
a
X
b
e d
b. Les dipôles-1,3
c
Y
Schéma II-4
cycloaddition
1,3-dipôlaire e d
a
b
c
X Y
cycloadduit
Les atomes constituant le dipôle peuvent être une combinaison variable d’atomes (C, N, O,
…). Il existe ainsi une grande diversité de dipôle-1,3 ; ces dipôles ont été notamment étudiés par
Huigsen et sont de deux types : propargyle-allényle et allylique. 102
Les dipôles de type propargyle-allènyle sont constitués d’un atome d’azote central
(Schéma II-5).
99
K. V. Gothelf, K. A. Jorgensen, Chem. Rev. 1998, 98, 863 et références citées.
100
a) R. Huisgen, Bull. Soc. Chim. Fr. 1965, 3431.
b) R. Huisgen, 1,3-Dipolar cycloaddition chemistry, Ed. A. Padwa, J. Wiley, New York, 1984, 1.
c) W. Carruthers, Cycloaddition reactions in organic synthesis, Tetrahedron Org. Chem. Series, Pergamon
Press, Oxford, 1990, 8, 269.
101
a) Pour une revue sur la cycloaddition 1,3-dipolaire : R. Huisgen, Angew. Chem. Int. Ed. 1963, 10, 565.
b) R. Huisgen, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1963, 11, 633.
102 R. Huigsen, J. Org. Chem. 1976, 3, 403.
67

Dipôles-1,3 de type propargyle-allényle
Ylures de nitrile
Imines de nitrile
Oxydes de nitrile
Diazoalcanes
Azotures
Protoxydes d'azote
Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
N N
N N N N
N O N O
N N N N
N N N N N N
N N O N N O
Schéma II-5
Il existe deux classes de dipôles-1,3 de type allylique : ceux possédant un atome d’azote au
centre du dipôle et ceux possédant un atome d’oxygène central (Schéma II-
Dipôles-1,3 de type allyle
Ylures d'azométhine
Imines d'azométhine
Nitrones
Azimines
Composés azoxy
Nitroalcanes
N N
N N N N
N O N O
N N N N N N
N N O N N O
O N O O N O
68

Ylures de carbonyle
Imines de carbonyle
Oxydes de carbonyle
Nitrosimines
Nitrosoxydes
Ozone
Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
O O
O N O N
O O O O
N O N N O N
N O O N O O
O O O O O O
Schéma II-6
Les ylures d’azométhines constituent l’une des classes de dipôles largement employée dans
la synthèse d’hétérocycles à 5 chaînons (Schéma II-7). 103,104
N
Br
ligand des récepteurs
nicotiniques
3 étapes
N
MOMO
H
H
N
NMe
CHO
MeHN
1) HCl, 60°C
2) Zn, AcOH
Schéma II-7
CO 2H
DMF, !
MOMO
c. Les ylures d’azométhines stabilisés
N
H
MOMO
Plusieurs méthodes ont été développées pour préparer les ylures d’azométhines. L’une
d’entre elles met en jeu la condensation d’un aldéhyde avec des dérivés "-amino fonctionnels tel
103 a) G. Padey, P. Bannerjee, S. R. Grade, Chem. Rev. 2006,106, 4484.
b) I. Coldham, R. Hufton, Chem. Rev. 2005, 105, 2765.
104 V. Nair, T. D. Suja, Tetrahedron 2007, 63, 12247.
H
NMe
N
84%
N
69
Me

Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
que les "-aminoesters, 105 les "-aminonitriles, 106 ou les aminophosphorés. 107 D’autre méthodes
consistent en la prototropie-1,2 sur des imines 108 ou par photolyse d’aziridines 109 (Schéma II-8).
Avec la présence d’un groupement électroattracteur (CO2R, CN, PO(OR)2) en " de l’ylure
d’azométhine on parle donc d’ylures d’azométhines stabilisés. La stabilisation étant dûe à la
résonance de la charge négative avec le groupement électroattracteur
condensation d'aldéhydes
R H
R
O
H
N Z
prototropie-1,2 sur une imine
H
R N Z
thermolyse d'aziridines
Z
R
N
O
!
H
R N R
Z
R N Z
Z
R N R
H
R
N
OH
Z = CN, CO 2R, PO(OR) 2
R = alkyle ou aryle
Schéma II-8
d. Les ylures d’azométhines non-stabilisés
Z
-H 2O
R N R
Les ylures d’azométhines non-stabilisés sont généralement obtenus par condensation entre
un aldéhyde et un acide aminé suivie d’une décarboxylation. 110 Cependant Vedejs et al. ont
105 a) P. N. Confalone, A. E. Richard, Tetrahedron Lett. 1986, 24, 2695.
b) P. N. Confalone, M. H. Edward, J. Am. Chem. Soc. 1984, 23, 7175.
106 S. F. Martin, T. H. Cheavens, Tetrahedron Lett. 1989, 50, 7017.
107 G. Bashiardes, I. Safir, A. Said Mohamed, F. Barbot, J. Laduranty, J. Org. Chem. 2003, 25, 4915.
108
P. Armstrong, R. Grigg, M. W. Jordan, J. F. Malone, Tetrahedron 1985, 17, 3547.
109
R. Huisgen, W. Scheer, H. Huber, J. Am. Chem. Soc. 1967, 7, 1753.
110
H. Ardill, R. Grigg, V. Sridharan, S. Surendrakumar, Tetrahedron 1988, 15, 4953.
70
Z

Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
publié l’obtention de tels ylures par désylilation de sels d’iminium (Schéma II-9). 111
R
R
O
+
H
H
N CO 2H
-H 2O R N
R O
O
-CO 2
Ph N SiR3 MeOSO Ph N SiR
2F 3
Ph
Ph
Me
Schéma II-9
3. Electrocyclisation-1,7 d’ylures d’azométhines
R N
Les réactions d’électrocyclisations-1,5 et 1,7 interviennent lorsque l’on se trouve en
présence d’ylures d’azométhines ",! ou ",!;#,$-insaturés (Schéma II-10). 112,113
!
"
#
N
R 1
Pyrroles
$
R 2
électrocyclisation-1,5
$
"
#
1,7
!
1,5
N R 2
R 1
Ylures d'azométhines
!,":#,$ insaturés
Schéma II-10
CsF
R
Ph
électrocyclisation-1,7
Ph
Me
N
N
R 1
Azépines
Une électrocyclisation est une réaction péricyclique durant laquelle un polyène cyclise via
un déplacement cyclique d’électrons conduisant à la transformation d’une liaison % en une
liaison &. Ces processus de cyclisation impliquant la migration de 8 électrons % (cyclisation
conrotatoire) sont devenus des outils très utiles pour l’obtention d’hétérocycle à 7 chaînons. 114,115
111
a) E. Vedejs, G. R. Martinez, J. Am. Chem. Soc. 1979, 21, 6452.
b) E. Vedejs, F. G. West, J. Org. Chem. 1983, 48, 4772.
112
Pour une revue sur l’électrocyclisation-1,5 : R. Huisgen, Angew. Chem. Int. Ed. 1980, 19, 947.
113
pour une revue sur l’électrocyclisation-1,7 : M. Nyerges, J. Toth, P. W. Groundwater, Synlett 2008, 1269.
114 a) G. Zecchi, Synthesis 1991, 181.
b) T. M. V. D. Pinho e Melo, Eur. J. Org. Chem. 2006, 2873.
115 a) T. Mayer, G. Maas, Tetrahedron Lett. 1992, 2, 205.
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"
#
71
$
R 2

Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
a. Electrocyclisation-1,7 d’ylures d’azométhines non-stabilisés
L’obtention d’ylures d’azométhines non-stabilisés peut s’effectuer par l’addition d’un
acide aminé sur un aldéhyde (Schéma II-11).
Ph
Ph O
Me
Ph
+
H
N CO 2H
( 2 éq.)
NMe
[1,5]
100%
xylène
reflux
Ph
Ph N
H
Ph
OH
NMe
Me
Schéma II-11
CO 2H
électrocyclisation
-1,7
Ph
Ph N
Ph
ylure d'azométhine
non-stabilisé
De manière générale, la mise au reflux de xylène de 2 éq. d’acide aminé en présence de 1
éq. de !-phénylcinnamaldéhyde conduit, après déshydratation, à la formation d’un premier ylure
d’azométhine. Ce dernier subit spontanément une décarboxylation conduisant à la formation
d’un ylure d’azométhine non-stabilisé qui effectue la réaction d’électrocyclisation-1,7.
L’intermédiaire formé est ensuite sujet à une migration-1,5 d’hydrogène conduisant à la
formation d’une benzazépine. 116
Cette réaction d’électrocyclisation peut également être effectuée à travers des composés
aromatiques hétérocycliques tels que des indoles. Cette réactivité est due au fort caractère
oléfinique de la double liaison des noyaux hétéroaryliques (Schéma II-12). 117
-H 2O
b) R. Reinhard, M. Glasser, R. Neumann, G. Mass, J. Org. Chem. 1997, 62, 7744.
c) K. Marx, W. Eberbach, Tetrahedron Lett. 1997, 43, 14687.
116 A. Arany, P. W. Groundwater, M. Nyergles, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3267.
117 M. Nyergles, A. Pintér, A. Virányi, I. Bitter, L. Töke, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 377.
-CO 2
Me
CO 2H
N
72
Me

N
Me
CHO
Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
R
H
N CO 2H
reflux, xylène N
R = Me; Rdt = 46%
Me
R = Bn; Rdt = 38%
Schéma II-12
b. Electrocyclisation-1,7 d’ylures d’azométhines stabilisés
L’addition de dérivés d’acides aminés sur des fonctions aldéhydes conduit à la formation
d’ylures d’azométhines stabilisés. La stabilisation de ces ylures d’azométhines est due à la
déloclisation de la charge négative sur la fonction carbonyle (ou nitrile) (Schéma II-13).
R 1
R 1
R 2
N
O
OR 3
R 1
R 2
N C N R 1
Schéma II-13
R 2
N
O
OR 3
R 2
N C N
La stabilisation de ces ylures d’azométhines obtenus à partir de dérivés d’acides aminés a
pour effet d’augmenter le temps de demi-vie et de diminuer leur réactivité. Il en résulte une plus
forte probabilité que ces derniers puissent réagir avec ses précurseurs (Schéma II-14). 118
118 M. Nyergles, A. Arany, I. Fejes, P. W. Groundwater, W. Zhang, D. Bendell, R. J. Anderson, L. Töke,
Tetrahedron 2002, 58, 989.
R
N
73

Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
Schéma II-14
L’addition de sarcosinate d’éthyle sur le !-phénylcinnamaldéhyde conduit à la formation
d’un ylure d’azométhine stabilisé qui réagit sur le sarcosinate d’éthyle pour donner un
aminoester qui conduit à la formation d’une pipérazine par cyclisation intramoléculaire.
Les seuls exemples d’électrocyclisation-1,7 d’ylures d’azométhines non-stabilisés sont
décrits par déprotonnation de sels d’isoquinoliniums dans l’éthanol en présence de triéthylamine
(Schéma II-15). 119
119 a) J. Toth, A. Dansco, G. Blasko, L. Toske, P. W. Groundwater, M. Nyerges, Tetrahedron 2006, 62, 5725.
b) M. Nyerges, A. Viranyi, A. Pintern, L. Töke, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 793.
74

MeO
MeO
MeO
MeO
H
Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
Br
N R1 Ph
Ph
N
Ph
R 1 = CO 2Me; Rdt = 83%
R 1 = PhCO; Rdt = 81%
R 1
H
Et 3N, EtOH, 20°C
[1,5]
Schéma II-15
MeO
MeO
MeO
MeO
Ph
électrocyclisation-1,7
Ph
N
N R 1
II. Synthèse des 2-cycloalcénylbenzaldéhydes à 5, 6 et 7 chaînons
1. Etude rétrosynthétique
Afin d’étudier la réactivité des 2-cycloalcènylbenzaldéhydes 77-79 vis-à-vis d’acides
aminés ou de dérivés d’acides aminés, il nous était indispensable de pouvoir accéder à ces
aldéhydes de manière rapide, efficace via une voie de synthèse à l’échelle de 50 mmoles.
Pour cela, l’obtention des aldéhydes 77-79 à partir du 2-bromobenzaldéhyde peut être
envisagée par protection de la fonction aldéhyde suivie de l’addition nucléophile sur les
cycloalcanones à 5, 6 et 7 chaînons afin de former les alcools intermédiaires 92-94 après
protection de la fonction aldéhyde. Ces derniers peuvent par la suite conduire aux aldéhydes 75-
77 par élimination puis déprotection de la fonction aldéhyde (Schéma II-16).
R 1
H
75

( ) n
77-79
n = 1,2 et 3
CHO
Elimination
Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
HO
( ) n
93-95
n = 1,2 et 3
O
O
Schéma II-16
2. Synthèse des alcools tertiaires 93-95
Addition
nucléophile
Br
CHO
+
O
( ) n
n = 1,2 et 3
Afin de procéder à l’addition nucléophile il était nécessaire de protéger la fonction
aldéhyde sous la forme d’un dioxane-1,3. Le 2-bromobenzaldéhyde est porté à reflux de toluène
avec l’utilisation d’un extracteur en continu de Dean-Starck en présence d’une quantité
catalytique d’APTS et d’un large excès de propane-1,3-diol. Ces conditions permettent d’obtenir
l’acétal 96 de manière quantitative après 10 jours de reflux (Schéma II-17). 120
Br
CHO
Propan-1,3-diol (2 éq.), APTS (0,01 éq.)
toluène, reflux Dean-Starck, 10 jours
quantitatif
Schéma II-17
La mise en œuvre de cette réaction sur une échelle de 0,5 mole nécessite un temps de
réaction de 10 jours car l’eau est difficilement éliminée du milieu réactionnel par formation de
l’azéotrope toluène-eau.
a. Addition d’organolithiens
Une fois la fonction aldéhyde protégée, la préparation des alcools 93-95 a été réalisée à
partir de l’acétal 96. Après échange lithium-brome avec du n-BuLi, l’addition nucléophile de
l’organolithien correspondant sur les cycloalcanones à 5, 6 et 7 chaînons a conduit à de faibles
rendements en alcools tertiaires et à des bruts réactionnels complexes rendant l’isolement de ces
derniers sur gel de silice délicat. L’analyse RMN 1 H des bruts réactionnels après hydrolyse a
permis de mettre en évidence la présence de dioxane 97. L’utilisation de la cyclopentanone et de
la cycloheptanone (entrées 1 et 3) ne permet d’obtenir que 36% en alcools 77 et 79 là où la
120 W. Ma, C. Slebodnick, J. A. Ibers, J. Org. Chem. 1993, 58, 6349.
Br
96
O
O
76

Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
cyclohexanone (entrée 2) donne 56% de 78. (Tableau II-1).
Br O
96
( 1,1 éq.)
O
1) n-BuLi (1,2 éq.)
THF, -78°C
2) cycloalcanone (1 éq.)
THF, -78°C
3) 12h, 20°C puis NH 4Cl sat.
H O
97
O
+
HO
O
O
( ) n 93-95
n = 1, 2 et 3
Entrée Cétone Rdt 93-95 (%) 93-95/97 a
1
2
3
O
O
O
36 30/70
56 68/32
36 36/64
a : Rapport déterminé par analyse RMN 1 H du mélange brut en prenant comme référence le proton du CH
de la fonction acétal dans CDCl3 ; $H93-95 = 6,50 ppm, $H97 = 5,52 ppm. 121
Tableau II-1
L’analyse des rapports entre les composés 93-95 et le dioxane 97 montre une relation
directe entre la présence du composé 97 et les rendements obtenus en composés 93-95. Les
faibles rendements obtenus en composés 93-95 sont principalement dues à la basicité des
organolithiens. Ces derniers, en présence de cétones cycliques facilement énolisables conduisent
à une réaction acido-basique ayant pour effet de consommer l’organolithien et de désactiver les
cétones cycliques vis-à-vis de l’addition nucléophile (Schéma II-18).
96
(1,1 éq.)
n-BuLi (1,2 éq.)
THF, -78°C
Li O
H
( ) n
O
O
Schéma II-18
121 M. Barbasiewicz, M. Makosza, Org. Lett. 2006, 17, 3745.
97
O
O
+
77
OLi

Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
b. Utilisation d’organocériens
Afin de limiter les réactions secondaires d’énolisation, l’utilisation d’un organométallique
moins basique (organocériens) a été envisagée.
Ces alcools ont été synthétisés selon la procédure d’Imamoto consistant à effectuer une
transmétallation entre un organolithien et une suspension de chlorure de cérium(III),
l’organocérien ainsi obtenu est alors mis en présence des cétones cycliques afin de conduire aux
composés 93-95 avec d’excellent rendements (Schéma II-19). 9
96
(1,2 éq.)
1) n-BuLi (1,4 éq.)
THF, -78°C
2) CeCl 3 (3 éq.)
THF, -78°C
Li,CeCl 3 O
O
Schéma II-19
1) cycloalcanones (1 éq.)
THF, -78°C
2) NH 4Cl sat., 0°C
HO
( ) n
n = 1,2 et 3
93 Rdt = 96%
94 Rdt = 95%
95 Rdt = 96%
L’addition de 1,4 éq. d’une solution n-BuLi dans l’hexane à une solution de 1,2 éq. de
dioxane 95 dans le THF à -78°C sous atmosphère inerte permet, après 20 min d’agitation,
d’obtenir l’organolithien désiré. Ce dernier est alors additionné via une canule à une suspension
de 3 éq. de chlorure de cérium(III) anhydre dans le THF à -78°C afin d’obtenir l’organocérien. A
ce dernier, on ajoute une solution de THF contenant 1 éq. de cycloalcanones, l’agitation est
maintenue pendant 1h30 à -78°C puis le mélange est laissé remonter à température ambiante sur
1h30. Une hydrolyse à 0°C par une solution aqueuse saturée de NH4Cl permet d’accéder aux
alcools 93-95. Du fait de l’efficacité des organocériens quant à effectuer des réactions
d’additions nucléophiles « propres », la mise en œuvre de ces réactions sur une échelle de 50
mmoles (environ 10 g d’alcools) a permis l’obtention de bruts réactionnels toujours aussi propres
permettant d’obtenir les alcools 93 et 94 par recristalisation à 0°C dans le pentane avec des
rendements de 95% et 96%. L’alcool 95 ayant été obtenue sous forme d’huile, une purification
sur gel de silice s’est avérée nécessaire afin d’obtenir ce dernier avec 96% de rendement.
O
O
78

Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
3. Obtention des cycloalcénylbenzaldéhydes 77-79
A partir des alcools 93-95 obtenus, les cycloalcénylbenzaldéhydes 77-79 sont obtenus par
élimination E2 suivie d’une déprotection de la fonction aldéhyde.
a. Elimination E2 de la fonction alcool
Afin de préserver la fonction acétal, le motif cycloalcényle devrait être généré en milieu
basique en procédant par une réaction d’élimination E2.
Le traitement des alcools 93-95 par 3 éq. de chlorure de méthanesulfonyle (MsCl) en
présence de 6 éq. de triéthylamine et d’une quantité catalytique (0,07 éq.) de 4diméthylaminopyridine
(DMAP) dans l’éther anhydre à 0°C permet d’accéder aux
cylcloacényles 98-100 avec de bons, voir d’excellents rendements (Schéma II-20).
HO
( ) n
n = 1, 2 et 3
O
O
93-95
(1,1 éq)
MsCl (3 éq.), Et 3N (6 éq.)
DMAP (0,07 éq.)
Et 2O, 0°C puis 20°C, 12h
Schéma II-20
O
( ) n
n = 1, 2 et 3
O
98 Rdt = 76%
99 Rdt = 89%
100 Rdt = 98%
La DMAP est connue pour être un très bon catalyseur de réactions de tosylation et de
mésylation d’alcools. L’activité catalytique de la DMAP est décrite dans le schéma II-21. 122
122 a) Y. Yoshida, Y. Sakakura, N. Aso, S. Okada, Y. Tanabe, Tetrahedron 1999, 55, 2183.
b) Y. Yoshida, K. Shimonishi, Y. Sakakura, S. Okada, N. Aso, Y. Tanabe, Synthesis 1999, 9, 1633.
79

Ar
( ) n
98-100
Et 3N
Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
NMe 2
N
H
102
Et 3N
élimination E 2
NMe 2
Et 3N.HCl MsCl
Cl
H
Ar
OMs
( ) n
N
DMAP
Ar
( ) n
103-105 93-95
Schéma II-21
OH
O
NMe 2
La DMAP réagit tout d’abord avec le chlorure de mésyle afin de former le chlorure de
méthanesulfonylpyridinium 101. Cet intermédiaire réagit avec les alcools 93-95 conduisant à la
formation des mésylates 103-105 et du chlorure de pyridinium 102 qui, une fois déprotoné par la
triéthylamine conduit à la régénération de la DMAP. Les mésylates 103-105 subissent une
élimination E2 par la triéthylamine permettant d’obtenir les cycloalcènes 98-100.
b. Déprotection de la fonction aldéhyde
La dernière étape consistait en la déprotection de la fonction aldéhyde en milieu acide afin
d’accéder aux aldéhydes 77-79 (Tableau II-2).
N
S
Me
101
O
Cl
80

Entrée n
1
2
3
4
5
6
7
8
1
2
3
98-100
O
O
Conditions
opératoires
Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
( ) n
HCl 1M, THF, 20°C,
12h
H2O/THF (V/V),
AcOH, 20°C, 12h
ppts (0,03 éq.),
Acétone/eau (85/15)
reflux, 12h
HCl 1M, THF, 20°C,
12h
H2O/THF (V/V),
AcOH, 20°C, 12h
H2O/THF (V/V),
AcOH
20°C, 12h
FeCl3,6H2O (0,1 éq.)
MeOH/H2O (V/V)
reflux, 1h
SiO2, (CO2H)2,
CH2Cl2, 20°C, 3h
entrées 1-8
a : rapport déterminé par analyse RMN 1 H du mélange brut.
Tableau II-2
77-79
CHO
( ) n
Rendement (%) en aldéhyde ou sous-produit isolé
77
CHO
OH OH
106 107
78
108
109
79
CHO
OAc
H
OMe
CHO
H
H
65
94
100
(9:11) a
77
81
78
87
27
81

Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
La réaction semble simple à réaliser, cependant, une réaction de cyclisation
intramoléculaire est venue compliquer cette approche. Comme indiqué dans le tableau II-2, la
formation d’intermédiaires carbocationiques à conduit à la formation des composés 106, 107, 123
108 124 et 109 125 (entrées 3,4, 6 et 7). Cependant en utilisant un milieu faiblement acide et peu
favorable à la création de carbocation, la réaction souhaitée a été observée avec de bons
rendements (entrées 4 et 5) exceptée pour la formation de l’aldéhyde 79 (entrée 8). 126 La
formation de l’aldéhyde 77 s’est effectuée sans que cette cyclisation soit observée (entrées 1 et
2).
c. Cyclisation intramoléculaire
Lors des essais de déprotection décrits précédemment, plusieurs composés tricycliques
issus d’une cyclisation intramoléculaire ont été isolés. Cette cyclisation intramoléculaire est
directement influencée par la taille du cycloalcène : lorsque le nombre de chaînons du
cycloalcène augmente, la distance entre la double liaison et le carbocation intermédiaire diminue,
favorisant ainsi la cyclisation.
En premier lieu, il était nécessaire de savoir si cette cyclisation intramoléculaire acidocatalysée
procédait après déprotection de la fonction aldéhyde ou bien si les réactions de
déprotection et de cyclisation constituaient des réactions compétitives. Pour cela, l’aldéhyde 78
et l’acétal correspondant 99 ont été placés selon les conditions de cyclisation précédemment
observées (Schéma II-22).
O
O PPTS (0,03 éq.)
acétone/eau (85/15)
reflux, 12h
100%
PPTS (0,03 éq.)
acétone/eau (85/15)
reflux, 3 jours
50%
99 106/107 78
Schéma II-22
Alors que la mise au reflux de l’acétal 99 aboutit à la formation des composés 106-107
avec un rendement quantitatif, l’aldéhyde 78 correspondant ne conduit aux même composés
qu’avec un rendement de 50% après 3 jours de reflux.
Ces résultats indiquent que cette cyclisation intramoléculaire procède de manière
compétitive avec la réaction de déprotection et que la fonction dioxane joue un rôle important
dans ce processus. A partir de ces observations, un mécanisme réactionnel a été proposé pour
123 F. R. Blase, H. Le, Tetrahedron Lett. 1995, 26, 4559.
124 M. Isobe, M. Kitamura, T. Goto, Chem. Lett. 1982, 1907.
125 T. K. Pradhan, C. Mukherjee, S. Kamila, A. De, Tetrahedron 2004, 60, 5215.
126 F. Huet, A. Lechevallier, M. Pellet, J. M. Conia, Synthesis 1978, 63.
OH
82
CHO

Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
expliquer la formation de ces composés tricycliques.
La protonation de la fonction dioxane conduit à la formation du carbocation benzylique
110 qui, par cyclisation intramoléculaire, va aboutir à la formation du carbocation benzylique
111 qui par élimination d’un proton donne l’éther tricyclique 112. Le carbocation 113 obtenu
par protonnation de l’éther 112 puis perte d’une molécule de propane-1,3-diol va piéger le
solvant de la réaction pour donner les composés 106-109 (Schéma II-23).
( ) n
99-100
106-109
O
O
( ) n
H
OR
( ) n
110
MeOH ou
AcOH ou H 2O
O
113
( ) 3
OH
( ) n
Schéma II-23
4. Optimisation de la synthèse des aldéhydes 77-79
H
O
( ) 3
- HO(CH 2) 3OH
Au vu des bons résultats obtenus sur chaque étape de cette synthèse il était intéressant de
savoir si elle pouvait être optimisée.
H
HO
111
a. Synthèse des aldéhydes 77 et 78 à partir des alcools 93 et 94
La synthèse directe des aldéhydes 77 et 78 a été envisagée, directement à partir des alcools
93 et 94 sans effectuer la purification des alcènes 99 et 100 intermédiaires. Pour cela, le mélange
réactionnel de la réaction de sulfonation/élimination E2 est hydrolysé par une solution aqueuse
saturée de NH4Cl. Le brut ainsi obtenu est alors engagé dans la réaction de déprotection. La mise
en place de cette procédure permet d’obtenir les aldéhydes 77 et 78 avec des rendements de
79% améliorant ainsi les rendements obtenus par la procédure en 2 étapes séparées (Schéma II-
24).
- H
( ) n
O
HO
112
83
( ) 3

HO
( ) n
(1 éq.)
93-94
O
O
Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
1) Et3N (6 éq.), Et2O anhydre, -30°C puis MsCl (3 éq.)
puis 20°C, 12h
2) NH4Cl(sat), extraction, MgSO4, condensation
3) AcOH, H2O, THF, 20°C, 12h
n = 1; Rdt = 79%
n = 2; Rdt = 79%
Rendements globaux des 2 étapes séparées
n = 1; Rdt = 71%
n = 2; Rdt = 72%
Schéma II-24
b. Synthèse des aldéhydes 77 et 78 à partir de l’acétal 96
( ) n
77-78
Compte tenu des bons rendements obtenus, il était tentant de débuter cette synthèse encore
plus en amont, en partant directement de l’acétal bromé 96 afin d’appliquer la méthodologie
décrite dans le 1 er chapitre de ce manuscrit (Schéma II-25).
Br O
96
(1,1 éq.)
O
1) n-BuLi (1,2 éq.), THF, -78°C, 30 min
2) CeCl 3 (1,3 éq.), THF, -78°C, 1h30
3) cycloalcanones (1 éq.), THF, -78°C, 3h
4) DBU (3éq.), -30°C, SOCl 2 (3 éq.), 20°C, 12h
5) 0°C, AcOH, H 2O, 12h
n = 1; Rdt = 44%
n = 2; Rdt = 50%
Rendements globaux des 3 étapes séparées
n = 1; Rdt = 68%
n = 2; Rdt = 68%
Schéma II-25
( ) n
77-78
L’application de cette procédure en une seule étape permet d’accéder aux aldéhydes 77 et
78 avec des rendements globaux respectifs de 44% et 50%. La légère baisse des rendements
globaux observée par rapport aux rendements de chaque étape séparée est cependant négligeable
du fait de l’économie d’atomes effectuée par la diminution du nombre de purification et doit
aussi tenir compte que cette procédure en une seule étape a été effectuée sur des quantités de
matière de l’ordre de 50 mmoles.
III. Conclusion
Afin de pouvoir disposer des aldéhydes 77-79 de manière rapide et en quantité suffisante,
une nouvelle voie de synthèse a été développée à partir du 2-bromobenzaldéhyde en tirant parti
84
CHO
CHO

Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
de l’efficacité des organocériens à s’additionner sur les cétones facilement énolisables pour
donner les alcools cycliques 93-95, facilement déshydratés par sulfonation/élimination E2.
Les aldéhydes 77 et 78 (n = 1 et 2) ont été obtenus par traitement acide des acétals
correspondants. Cependant, nous avons été confronté à une réaction secondaire de cyclisation
acido-catalysée difficilement contournable ne permettant pas d’obtenir l’aldéhyde 79 (n = 3) audelà
de 27% sur la dernière étape. Cette réaction de cyclisation intramoléculaire est très
influencée par la taille du cycloalcènyle.
La synthèse a enfin été mise au point en utilisant notre méthodologie décrite dans le
chapitre 1 en y ajoutant l’étape de déprotection permettant d’accéder en une seul étape aux
aldéhydes 77 et 78 directement à partir de l’acétal 96.
Cette réaction acido catalysée a aussi été observée dans certains cas pour l’obtention de
l’aldéhyde 78. Ce cas particulier sera repris dans le troisième chapitre (Schéma II-26).
Br
CHO
propane-1,3-diol
APTS
100%
1)n-BuLi, CeCl 3, cycloalcanones
2)SOCl 2, DBU
3)AcOH, THF, H 2O
Rdts en aldéhydes 77-79
A partir des alcènes 98-100
n = 1: Rdt = 94%
n = 2: Rdt = 81%
n = 3: Rdt = 27%
A partir des alcools 93-95
n = 1: Rdt = 79%
n = 2: Rdt = 79%
A partir de l'acétal 96
n = 1: Rdt = 44%
n = 2: Rdt = 50%
Br O
96
( ) n
O
CHO
77-79
Schéma II-26
n-Buli, CeCl3 O
cycloalcanones
n = 1: Rdt = 95%
n = 2: Rdt = 96%
HO
O
n = 3: Rdt = 95%
( ) n
93-95
MsCl, Et3N DMAP
n = 1: Rdt = 76%
n = 2: Rdt = 89%
n = 3: Rdt = 98%
n = 1 et 2: AcOH, THF,
H 2O
n = 3: DCM, (CO 2H) 2,
SiO 2, H 2O
Cyclisation
acido-catalysée
n = 1: R = H; Rdt = 100%
n = 2: R = Ac; Rdt = 78%
n = 2: R = Me; Rdt = 87%
( ) n
O
O
98-100
OR
( ) n 106-109
85

Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
2 ème partie : Synthèse de benzazépines
par réaction d’électrocyclisation-1,7
d’ylures d’azométhines
86

Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
En raison des difficultés rencontrées pour l’obtention de l’aldéhyde à 7 chaînons 79 dans
des proportions suffisantes pour effectuer un travail de méthodologie, cette étude a été effectuée
uniquement a partir des aldéhydes 77 et 78.
I. Addition de dérivés d’acides aminés sur les aldéhydes 77-78
1. Préparation des dérivés d’acides aminés
Les dérivés d’acides aminés étant peu stables, ceux-ci sont stockés sous forme de
chlorydrates. Il est tout d’abord nécessaire d’obtenir les dérivés d’acides aminés purs. Pour cela,
les chlorhydrates sont traités par de la Me2EtN dans l’éther anhydre sous atmosphère inerte
(Schéma II-27).
R 1
H.HCl
N R NMe
2 2Et (5 éq.), Et2O anhydre, 20°C
Quantitatif
N
H.HCl
CO 2Me
NMe 2Et (5 éq.), Et 2O anhydre, 20°C
Quantitatif
2. Premiers résultats
R 1
H
N R 2
R 1 = R 2 = Me => sarcosinate de méthyle
R 1 = Me; R 2 = CN => N-méthylaminoacétonitrile
Schéma II-27
N
H
CO 2Me
L-prolinate de méthyle
Les premiers essais de cycloaddition ont été effectués selon la procédure de Moody. 127 La
mise au reflux d’une solution de sarcosinate de méthyle et d’aldéhyde 77 dans le toluène n’a pas
permis d’isoler le produit de cycloaddition attendu mais à une benzazépine 116 et à deux
aziridines 118a (jonction de cycle cis) et 118b (jonction de cycle trans) (Schéma II-28).
127 D. M. B. Hickey, C. J. Moody, C. W Rees, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1986, 1119.
87

( ) n
77-78
(1 éq.)
CHO
sarcosinate
de méthyle (2 éq.)
toluène
Dean-Starck
reflux, 17h
NMe
H
Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
migration-1,5
d'hydrogène
H
NMe
CO 2Me
H
Me
N CO 2Me
NMe
( ) n CO2Me ( )n CO2Me ( ) n
n = 1; 116 Rdt = 36%
115 117
119b
29%
( ) n
( ) n
+
Me
N CO 2Me
H
114
114
électrocyclisation-1,7
H
Schéma II-28
H
119a
22%
H
NMe
CO 2Me
120
38%
NMe
X
NMe
CO 2Me
migration-1,3
d'hydrogène
( ) n
( ) n
H H
CO 2Me
n = 1
n = 2
H
H
CO 2Me
NMe
118
NMe
CO 2Me
La formation de la benzazépine 116 s’explique par la réaction d’électrocyclisation-1,7 de
88

Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
l’ylure d’azométhine 114 suivie d’une migration-1,5 d’hydrogène à partir de l’intermédiaire 115.
La formation des aziridines 119a,b peut s’expliquer par une migration d’hydrogène-1,3 à
partir du zwitterion 117 (forme mésomère de l’intermédiaire 115). Cette migration d’hydrogène
conduit à la formation de l’ylure d’azométhine 118 stabilisé par la présence de l’ester
méthylique. Ce nouvel ylure d’azométhine se réarrange en aziridine lors de l’arrêt du chauffage
de la réaction, la différenciation de la jonction de cycle des composés 119a,b. s’effectuant lors
de la migration-1,3 d’hydrogène. La formation de la benzazépine et des aziridines résulte donc
d’une compétition entre les migrations-1,5 et -1,3 d’hydrogène. L’emploi de l’aldéhyde 77 n’a
pas permis d’isoler la benzazépine correspondante et n’a abouti qu’à l’obtention de l’aziridine
120 possédant une jonction de cycle cis. L’utilisation de xylène au lieu de toluène a conduit à
l’isolation de 38% de la benzazépine 116 d’un mélange brut complexe.
La structure des aziridines a été déterminée en RMN par expérience de corrélation 1 H- 1 H et
1 H- 13 C et confirmée par analyses DRX (Schéma II-29).
H
H
H
119a
119b
120
H
H
H
NMe
CO 2Me
NMe
CO 2Me
NMe
CO 2Me
Schéma II-29
89

Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
3. Piégeage des ylures d’azométhines intermédiaires
Afin de confirmer le mécanisme réactionnel proposé précédemment, nous avons souhaité
prouver la présence des ylures d’azométhines intermédiaires 114 et 118 au cours de la réaction
en les piégeant par réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire. Cette dernière procédant de manière
disrotatoire, 128 l’utilisation d’un dipolarophile symétrique tel que le N-phénylmaléimide permet
de limiter le nombre de régioisomères obtenus (Schéma II-30). 119
R 1
O
R 1
R 2
N
N
Ph
R 2
N
R 3
O
R 3
Ph
N
O O
Cycloaddition
1,3-dipolaire
Cycloaddition
1,3-dipolaire
R 1
H
R 2
N
H
R 3
O O
N
Ph
R 1
H
R 2
N
H
R 3
O O
N
Ph
Schéma II-30
+
+
R 1
H
R 2
N
H
O O
N
Ph
R 1
H
R 2
N
H
90
R 3
R 3
O O
N
Ph
endo exo
La mise au reflux d’une solution d’aldéhyde 78, de sarcosinate de méthyle et de Nphénylmaléimide
dans le xylène a conduit à l’obtention d’un brut réactionnel complexe dont le
cycloadduit 121 a pu être isolé à hauteur de 19% (Schéma II-31).
78
(1 éq.)
CHO
sarcosinate de méthyle (2 éq.)
N-phénylmaléimide (2 éq.)
Dean-Starck, reflux, xylène
Rdt =19%
Schéma II-31
O
121
Me
N
N
Ph
CO 2Me
Afin d’isoler le cycloadduit issu de la réaction entre le N-phénylmaléimide et l’ylure
128 D. J. Cram, R. D. Guthrie, J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 395.
O

Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
d’azométhine 118, une solution d’aldéhyde et de sarcosinate de méthyle a été portée au reflux du
toluène pendant 15h puis a été ajoutée une solution de N-phénylmaléimide dans le toluène à
chaud conduisant à l’obtention de bruts réactionnel complexes. A partir de l’aldéhyde 77, seul le
cycloadduit 122 a pu être isolé avec un rendement de 19%. A partir de l’aldéhyde 78, aucun
composé n’a pu être isolé et caractérisé en raison de la complexité de mélange brut (Schéma II-
32).
77
(1 éq.)
CHO
sarcosinate
de méthyle (2 éq.)
Dean-Strack
reflux, toluène, 15h
19%
O
122
Me
N CO 2Me
114
Me
N
N
Ph
Schéma II-32
puis N-Phénylmaléimide (2 éq.)
CO 2Me
4. Synthèse de diverses benzazépines substituées
a. Obtention des benzazépines substituées
O
MeN
CO 2Me
118
NMe
CO 2Me
Une série de benzazépines a été synthétisée impliquant l’utilisation de xylène comme
solvant. 125 Cette procédure a été appliquée aux aldéhydes 77 et 78 en utilisant divers acides
aminés et leurs dérivés (Tableau II-3). Toutes les réactions d’électrocyclisation-1,7 ont été mises
en œuvre jusqu’à consommation totale de l’aldéhyde (suivi par chromatographie en phase
gazeuse).
L’utilisation de dérivés d’acides aminés non-cycliques a conduit à l’obtention des
composés 116, 123, 124 et 125 avec des rendements modérés (entrées 1,3,4 et 6). L’analyse
RMN 1 H des mélanges bruts lors de l’utilisation de sarcosinate de méthyle avec l’aldéhyde 76 ou
de N-méthylaminoacétonitrile avec l’aldéhyde 77 n’a pas mis en évidence la présence des
signaux caractéristiques des protons benzyliques (entrées 2 et 5). L’utilisation de L-prolinate de
méthyle avec l’aldéhyde 77 a permis d’obtenir la benzazépine 126 avec un rendement de 55%
O
91
O
NMe

Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
(entrée 7). Cette amélioration de rendement s’explique par l’obtention d’un ylure d’azométhine
possédant un carbanion trisubstitué plus réactif que le carbanion disubstitué obtenu lors de
l’utilisation de dérivés d’acides aminés non-cycliques.
L’emploi de sarcosine avec les aldéhydes 77 et 78 a conduit à la formation des
benzazépines 127 et 128 avec des bons rendements (entrées 9 et 10). Ces dernières se sont
avérées instables sur gel de silice malgré la neutralisation de la silice par ajout de triéthylamine
dans les solvants d’élution et ont donc été obtenues par extraction acido-basique. La benzazépine
129 a pu être obtenue à partir de l’aldéhyde 78 et de N-benzylsarcosine avec un rendement de
42% (entrée 12). Toutes les autres tentatives de synthèse de benzazépines ont conduit à
l’obtention de mélanges complexes dont l’analyse RMN 1 H n’a pas permis de mettre en évidence
la présence des signaux caractéristiques.
Entrée n
( ) n
77-78
n= 1 ou 2
(1 éq.)
CHO
xylène, Dean-Starck reflux
R 1
Dérivés d’acides
aminés
H
N CO 2R 2
Temps de
reflux
(2 éq.)
( ) n
entrées 1-14
Produits
NR 1
CO 2R 2
NMe
1 1
Me
H
N CO2Me 5h
CO2Me 116 38
2 2
( ) n
92
Rdt
(%)
/ /
NBn
3 1
Bn
H
N CO2Et 5h
CO2Et 123 36
4 2
( ) n
124 44
NMe
5 1
Me
H
N CN
5h
CN
/ /
6 2
( ) n
125 25

Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
N
7 1 126 55
8 2
N
H
CO 2Me
5h
( ) n
CO 2Me
/ /
NMe
9 1 127 79
Me
H
N CO2H 3h
10 2
( ) n
128 85
NBn
11 1 / /
Bn
H
N CO2H 3h
12 2
( ) n
129 42
N
13 1 / /
14 2
N
H
CO 2H
3h
Tableau II-3
b. Structure des benzazépines
( ) n
/ /
Malgré l’obtention de mélanges bruts complexes, la formation des benzazépines isolées
dans ces derniers a pu être facilement mise en évidence par la présence de signaux
caractéristiques aisément identifiables par analyse RMN 1 H. Ces signaux caractéristiques
correspondant aux deux hydrogènes benzyliques situés en " de l’atome d’azote se présentent
sous la forme de deux doublets intégrant pour un hydrogène chacun. L’attribution de ces deux
signaux à ces deux hydrogène benzyliques est confirmée par une constante de couplage JH1-H2 =
12,7 Hz indiquant qu’il s’agit de deux hydrogène géminés diastéréoisotopes. Un exemple
d’analyse de corrélation 1 H- 1 H dans le CDCl3 a été reproduit dans le Schéma II-33.
93

Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
Schéma II-33
Il est important de noter que l’utilisation d’acides aminés a systématiquement abouti à
l’obtention de composés possédant une double liaison tricyclique là où l’utilisation de leurs
dérivés aboutit à la formation de composés possédant une double liaison tétrasubstituée. La
nature de cette double liaison est définie lors de l’étape de migration-1,5 d’hydrogène (Schéma
II-34).
R 1
77-78
+
H
N R2 ( ) n
R 2 = ester, nitrile ; R 2' = ester, nitrile
R 2 = CO 2H; R 2' = H
5'
4
3
5
2
1
NR 1
R 2'
Schéma II-34
R 2 = esters, nitrile
migration-1,5
R 2 = H
migration-1,5'
NR 1
( ) n
NR 1
( ) n
94
R 2'
R 2'

II. Conclusion du chapitre II
Chapitre II : Synthèse de benzazépines par électrocyclisation-1,7
Dans ce chapitre nous avons en premier lieu établi une nouvelle voie de synthèse des
aldéhydes 77 et 78 en un seul pot permettant d’accéder à ces derniers de manière rapide, simple
et sur une grande échelle (50 mmoles).
La déprotection de la fonction aldéhyde a conduit à la formation de composés tricyclique
issus d’une réaction de cyclisation acido-catalysée. Cette réaction intervenant de manière quasi
systématique lors des essais de déprotection pour l’obtention de l’aldéhyde 79.
Dans un deuxième temps, nous avons réalisé la synthèse de benzazépines substituées par
réaction d’électrocyclisation d’ylures d’azométhines ",!;$,#-insaturés.
Le chapitre suivant tentera d’exploiter la réaction de cyclisation acido-catalysée en vue de
la mise au point d’une nouvelle approche vers la synthèse totale de la (±)-morphine.
95

Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
Chapitre III : Essais vers la synthèse
totale de la (±)-Morphine
96

I. Introduction
1. Historique
Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
La morphine (du grec Morfeous : Dieu du sommeil et des rêves) fut découverte
simultanément en 1804 par Armand Seguin, Bernard Courtois et par Charles Derosne.
Cependant c’est au pharmacien allemand F. W. Sertürner (dans ces travaux publiés de 1905 et
1917) que revient le mérite d’avoir identifié cette substance comme étant un alcaloïde (alcali
végétal). Malgré le large emploi de la morphine dans le traitement de la douleur depuis la Guerre
de Sécession, ce n’est qu’en 1925 que Sir Robert Robinson (1886-1975 ; Prix Nobel de chimie
en 1947 pour ses travaux sur la synthèse de la pénicilline) élucida sa structure moléculaire
complexe.
2. Généralités sur la morphine
L’opium extrait des capsules de pavot Papaver somniferum ou Papaver alba contient une
quarantaine d’alcaloïdes. Parmi ces alcaloïdes, certains sont connus pour leur activité
pharmacologique : la morphine (analgésique), la codéine (analgésique), la thébaine (agoniste de
la morphine), l’"-narcotine (antitussif) et la papavérine (spasmolytique) (Schéma III-1).
RO
O
HO
3
4
5
E
6
13
2
A
C
7
12
14
H
NMe
(-)-Morphine R = H (4-21%)
(-)-Codéine R = Me (0,3-0,4%)
1
11
B
15
8
9
10
MeO
MeO
MeO
MeO
16
cycle D
OMe
MeO
O
HO
(-)-Thébaine (0,4%)
N
Papavérine (0,8-0,9%)
Schéma III-1
NMe
O
O
MeO
RO
H
OMe
O
H
NMe
O
(-)-Codéinone (0,3-0,4%)
OMe
NMe
O
O
!-Narcotine (5%)
Le squelette morphinique est constitué 4 cycles accolés : un cycle phényle (A), un
97

Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
cyclohexane (B), un cyclohexène (C) et un 2,3-dihydrofurane (E). Une pipéridine N-méthylée
(D) pontée sur le cycle B complète la structure de la morphine. La morphine et la codéine ne
diffèrent que par la nature du groupement situé en position 3, la substitution de l’hydrogène de la
morphine par un groupement méthyle conduisant à la codéine.
La synthèse de la morphine constitue un véritable défi du fait de sa structure pentacyclique
combinée à la présence de 5 centres asymétriques en positions 5, 6, 9, 13 et 14. 129
3. Synthèses précédentes de la morphine
La morphine constituant un défi pour les chimistes organiciens depuis les années 1950, le
nombre des publications concernant la synthèse totale de la morphine, les approches du squelette
morphinique ou l’obtention d’analogues de la morphine sont très importants. 130 Ce manuscrit
fera un description non exhaustive des synthèses totales de la (-)-morphine ou de ces
précurseurs.
a. Synthèse de Gates (1956)
La première synthèse totale de la morphine a été publiée par Gates en 1956 en 23 étapes
par la voie phénanthrène (formation des cycles A, B et C) avec un rendement global de
0,01%. 131 La naphtalène-1,2-dione 130 est obtenue à partir du 2,6-dihydronaphtalène avec un
rendement de 31% sur 8 étapes. Le traitement de 2-cyanoétanoate d’éthyle par la triéthylamine
conduit au dihydronaphtalène 131 par addition de Michael. Ce dernier, après saponification,
décarboxylation et oxydation conduit au naphtalène 132 (Schéma III-2).
HO
MeO
8 étapes O CH2(CN)CO2Et, Et3N 31% MeO
Addition de Michael MeO
84%
NC
OH
O
2,6-dihydroxynaphtalène 130
CO2Et 131
MeO
MeO
H
133
CN
O
O
Diels-Alder
50%
MeO
MeO
NC
Schéma III-2
129 Chimie Organique Hétérocyclique, R. Milcent, Ed. EDP Sciences, 2003, 746.
130 J. Zezula, T. Hudlicky, Synlett 2005, 3, 388 et références citées.
131 M. Gates, , G. Tschudi, J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 1380.
132
O
O
MeO
1) K 3[Fe(CN) 6], NaOH
2) KOH, MeOH, H 2O
3) H +
97%
98
O
O

Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
La réaction de Diels-Alder effectuée entre le butadiène et le naphtalène 3 permet d’accéder
au cycloadduit 133 sous forme d’un mélange racémique avec un rendement global sur les 11
étapes de 13%. 132
MeO
MeO
MeN
MeO
Br
H
CN
O
O
138
OMe
OH
NNHAr
MeN
Br
MeO
1) H2, CuCrO2 2) Wolf-Kischner
3) NaH, MeI
MeO
1) H2SO4 puis H HO
2O
2) Diéthylène
4) LiAlH4 63%
H
NMe glycol, KOH
15%
HO
(C6H5) 2CO
KOt 133 134 135
89% Bu
HO
ArHNN
14
14
2,4-DNP =
Br
H
O 2N
NMe
2,4-DNP
132 M. Gates, J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 228.
MeO
H
N
HO
O
NO 2
14
NH 2
Br
14
OMe
OH
Schéma III-3
Br
H
137
H
N
NMe
NHAr
MeO
HO
O
MeO
MeO
HO
Br2 (2 éq.)
AcOH
MeN
Br
O
41%
H
14
H +
14
Br
H
139
H
OMe
OH
H
136
NMe
99
N
Me
NMe
NNHA
r

Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
Le traitement du phénanthrène 133 dans les conditions de cyclisation réductrice décrites
par Gates conduit à la formation de cycle D par génération d’une fonction amide. 133
L’énantiomère 134 est isolé par recristallisation du mélange réactionnel après réduction de
Wolf-Kischner de la cétone benzylique, 134 méthylation 135 puis réduction de la fonction amide
avec un rendement de 63%. A ce stade de la synthèse, les configurations des carbones 9 et 13 du
phénanthrène 134 sont conformes à ceux de la (-)-morphine. L’hydroxylation de la double
liaison suivie d’une déméthylation régiosélective par chauffage du phénanthrène 134 en présence
de diéthylène glycol et de potasse conduit au phénanthrène 135 avec un faible rendement de
15%. Le composé 136 est obtenu à hauteur de 89% par oxydation d’Oppenauer (Schéma III-
3). 136
L’"-bromation régiosélective de la cétone est effectuée par l’utilisation de dibrome dans
l’acide acétique. Cependant cette réaction est accompagnée d’une bromation parasite par
substitution électrophile aromatique conduisant à la formation du composé dibromé 137 nonisolé.
Le traitement de ce dernier par de la 2,4-dinitrophénylhydrazine (2,4-DNP) produit une
déhydrohalogénation conduisant à la formation de l’intermédiaire 138. L’équilibre tautomérique
imine-énamine permet l’inversion de la configuration du carbone en position 14 en passant par
l’énamine ",!-insaturée intermédiaire du fait de la plus grande stabilité de la conformation de
l’intermédiaire possédant l’hydrogène en position axiale. L’imine ",!-insaturée 138 traitée en
milieu acide aboutit à la formation de la cétone ",!-insaturée 139 avec un rendement de 41%
sur 2 étapes (Schéma III-4).
133 M. Gates, R. B. Woodward, W. F. Newhall, R. Künzli, J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 1141.
134 H. Minlon, J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 2487.
135 H. Rapoport, C. H. Lovell, B. M. Tolbert, J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 5900.
136 L. Small, G. L. Browning Jr, J. Org. Chem. 1938, 3, 618.
100

MeO
HO
O
Br
Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
MeO
NMe
1) H2, Pt
2) Br2 (3 éq.)
AcOH
HO
Br
H
H
O
139
Br
140
HO
O
HO
(-)-morphine
H
Schéma III-4
Br
NMe
NMe
1) 2,4-DNP
2) H + , H 2O
Me 2CO
chlorydrate
de pyridine
MeO
O
O
MeO
O
HO
Br
H
101
NMe
LiAlH 4, THF
(-)-codéine
La réduction chimiosélective de la double liaison (accompagnée d’une débromation du
cycle aromatique) est ensuite suivie d’une triple bromation par action de dibrome dans l’acide
acétique. Le traitement du composé 140 par de la 2,4-DNP suivie d’une hydrolyse acide conduit
à la formation de la liaison C-O en position équatoriale, et à une déhydrobromation aboutissant à
la formation du composé mono-bromé 141. La réduction chimiosélective de la fonction
carbonyle accompagnée de la débromation du cycle aromatique conduit à la (-)-codéine. 137 Cette
dernière, par déméthylation de la position 3 par du chlorydrate de pyridine conduit à l’obtention
de la (-)-morphine.
b. Synthèse de Mulzer
En 1998, Mulzer publie la synthèse de la (-)-dihydrocodéinone, précurseur de la (-)morphine
(Schéma III-5). 138
137 M. Gates, J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 4340.
138 a) D. Trauner, S. Porth, T. Opatz, J. W. Bats, G. Giester, J. Mulzer, Synthesis 1998, 653.
b) D. Trauner, J. W. Bats, A. Werner, J. Mulzer, J. Org. Chem 1998, 63, 5908.
c) J. Mulzer, D. Trauner, Chirality 1999, 11, 475.
141
H
NMe

MeO
O
O
H
(-)-dihydrocodéinone
NMe
Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
MeO
O
HO
(-)-codéine
H
Schéma III-5
NMe
HO
O
HO
H
(-)-morphine
Cette synthèse débute par la synthèse de l’énone 142 possédant la configuration requise
sur la position 14 en trois étapes à partir de l’acide 4-(3,4-diméthoxyphényl)butyrique. 139
L’addition conjuguée du chlorure de vinylmagnésium en présence d’une quantité
stœchiométrique de cuivre puis le piégeage de l’énolate formé par l’addition d’un mélange
TMSCl/Et3N permet d’obtenir l’énolate 143. Ce dernier, traité à 0°C dans le THF par du Nbromosuccinimide,
conduit à la formation des deux diastéréoisomères 144a et 144b (3:1) avec
un rendement sur les 2 étapes de 63% (Schéma III-6).
MeO
MeO
HO 2C
3 étapes
MeO
MeO
O
14
Cl
H
1) (H 2C=CH)CuMgCl
2) TMSCl, Et 3N
MeO
MeO
TMSO
142 143
Schéma III-6
MeO
MeO
139 J. Mulzer, G. Dürner, D. Trauner, Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 108, 3046.
R 1
O
R 2
H
Cl
144a R1 = Br, R2 = H
144b R1 = H, R2 = Br
(3:1)
H
Cl
102
NMe
NBS, THF
63 % (2 étapes)

Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
Le furane 145 est obtenu de manière quantitative par chauffage du composé 144a dans le
DMF. 140 La protection de la fonction cétone suivie par une séquence hydroboration/oxydation et
une déchloration du noyau aromatique conduit à la formation d’un alcool primaire qui est
transformé en N-méthylsulfonamide 146 via la réaction de Mitsunobu avec un rendement de
65% sur 4 étapes. La bromation radicalaire de la position benzylique à l’aide de NBS suivie
d’une déhydrobromation conduisent à la formation du composé 147 à hauteur de 65%. Le cycle
pipéridine est formé par hétérocyclisation en employant du lithium métallique dans
l’ammoniaque à -78°C. 141 L’utilisation de ces conditions permet d’obtenir le composé
pentacyclique 148. La déprotection de la fonction cétone en position 6 par de l’HCl 3N conduit à
la formation de la (-)-dihydrocodéinone de manière quantitative (Schéma III-7).
MeO
MeO
Br
O
HCl 3N
90°C
95%
MeO
O
O
H
Cl
DMF, 140°C
100%
MeO
O
O
144a 145 O 146
H
(-)-dihydrocodéinone
MeO
O
O
NMe
O 148
H
NMe
H
Cl
Li, NH 3, THF
t-BuOH, -78°C
79%
Schéma III-7
4 étapes
57%
MeO
O
O
O
147
MeO
H
O
O
NMe
65%
SO 2Ph
140 T. Kawabata, P. A. Grieco, H.-L. Sham, H. Kim, J. Y. Jaw, S. Tu, J. Org. Chem. 1987, 52, 3346.
141 a) K. A. Parker, D. Fokas, J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 9688.
b) M. Newcomb, T. M. Deeb, D. J. Marquardt, Tetrahedron 1990, 7, 2317.
H
NMe
SO 2Ph
NBS, (PhCO 2) 2O
CCl 4, Et 3N,
reflux
103

Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
c. Synthèse d’Ogasawara
En 2001, Ogasawara publia une synthèse de la (-)-dihydrocéinone, précurseur de la (-)morphine,
à partir de l’énone énantiomériquement pure 149 ayant la configuration requise pour
la morphine en position 14. 142
O
149
MeO
O
O
14
OMOM
O
153
1) 3Li-vératrole, THF, -78°C
2) PCC, CH 2Cl 2
3) (H 2C=CH 2)MgCl, CuBr.Me 2S
TMSCl, HMPA, THF
OH
OPiv
61%
1) BH3.Me2S H2O2, NaOH
2) Piv-Cl, pyridine
63%
MeO
O
O
MeO
MeO
TMSO
O 152
Schéma III-8
13
150
OH
14
OMOM
1) NBS, CH2Cl2 20°C
2) DMF, reflux
81%
MeO
(CH2OTMS) 2
TfOTMS(cat.)
CH2Cl2 71%
O
O
151
OMOM
L’addition-1,2 effectuée par l’organolithien obtenu par ortholithiation du veratrole sur
l’énone 149 conduit à formation d’un alcool allylique oxydé en présence de PCC. L’énone ainsi
obtenue subit l’addition conjuguée du chlorure de vinylmagnésium en présence de cuivre pour
conduire à la formation d’un énolate piégé par addition de TMSCl et d’HMPA sous la forme de
l’éther d’énol silylé énantiopur 150. L’introduction du groupement vinyle s’effectue en anti par
rapport à la chaîne carbonée portant le groupement MOM fixant ainsi la stéréochimie du carbone
en position 13. Le traitement du composé 150 par du NBS dans le CH2Cl2 conduit à la
régénération et l’"-bromation de la fonction cétone. Cet intermédiaire porté à reflux de DMF
conduit à l’obtention du composé 151 sous forme d’un seul diastéréisomère par création du cycle
dihydrofuranique. L’hydroboratio-oxydation du composé 152, obtenu par déprotection de
l’alcool et formation du dioxolane-1,2 à partir du composé 151, suivie de la protection sélective
de l’alcool primaire obtenu conduisent à l’intermédiaire clé 153. (Schéma III-8).
La mise au reflux du composé 154 dans l’éthylène glycol en présence d’une quantité
catalytique d’APTS permet d’accéder au composé 158 avec un rendement de 50%. L’ouverture
en milieu acide du dioxolane conduit à la formation de l’ion oxonium 154. Ce dernier, par
rupture d’une liaison C-C du cyclopentane conduit à la formation d’un nouvel ion oxonium 155.
La cyclisation intramoléculaire, favorisée par l’effet mésomère donneur du groupement méthoxy
142 H. Nagata, N. Miyazawa, K. Ogasawara, Chem. Commun. 2001, 1094.
104

Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
présent sur le cycle aromatique, conduit, après addition d’une molécule d’éthylène glycol, à la
formation d’un dernier ion oxonium 157. L’élimination de la molécule d’éthylène glycol aboutit
à la formation du phénanthrène 158 (Schéma III-9). 143
153
MeO
O
(CH 2OH) 2
p-TsOH (cat.)
benzène, reflux
50%
O
O
158
H
MeO
OH
OPiv
O
O
154
MeO
O
O
O
O
OPiv
H
157
MeO
OH
H
O
HO
OPiv
Schéma III-9
La déprotection de l’alcool primaire suivie de la formation du sulfonamide correspondant
permet d’effectuer la réaction de cyclisation décrit par Parker 141a conduisant à l’obtention du
composé 159, précurseur de la morphine (Schéma III-10).
MeO
O
O
O
158
H
OPiv
1) LiAlH 4, THF
2) PhSO 2NHMe, DDP, Bu 3P, THF
3) Li, NH 3, t-BuOH, THF
55%
143 O. Yamada, K. Ogasawara, Org. Lett. 2000, 18, 2785.
Schéma III-10
O
O
MeO
O
O
O
155
159
MeO
O
OPiv
O
H
O
O
156
NMe
OH
OPiv
O
105
OH
(-)-morphine

II. Etude rétrosynthètique
1. Rappels
Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
Lors des essais de déprotection de la fonction aldéhyde décrits dans le chapitre II de ce
manuscrit (Tableau II-2 ; p 81) une réaction de cyclisation intramoléculaire acido-catalysée
conduisant à la formation de composés tricycliques a été observée (Schéma III-11).
( ) n
n = 1 et 2
O
O
cyclisation intramoléculaire
acido-catalysée
Schéma III-11
( ) n
R = Me, Ac ou H
Afin de pouvoir effectuer une approche vers la synthèse totale de la (±)-Morphine, nous
avons souhaité utiliser cette réaction de cyclisation intramoléculaire acido-catalysée. Cette
cyclisation intramoléculaire nous permettrait donc d’accéder de manière rapide au squelette
tricyclique carboné de la morphine fonctionnalisée en position 9 (Schéma III-12).
O
O
cyclisation intramoléculaire
acido-catalysée
RO
O
HO
E
A
C
B
(-)-Morphine
H
Schéma III-12
NMe
cycle D
A
C
B
OR
OH
106

MeO
GPO
2. Schéma rétrosynthétique
162
OH
Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
MeO
GPO
MeO
GPO
(±)-morphine
MeO
GPO
A
C
160
161
B
NR 2
Cyclisation
radicalaire
X
N
R 2
Voie A Voie B
164
CHO
GP: Groupement protecteur
Schéma III-13
MeO
GPO
163
X
N
107

Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
La synthèse de la (±)-morphine pourrait être effectuée par fonctionnalisation du cycle C à
partir du composé 160, obtenu par cyclisation radicalaire intramoléculaire de l’intermédiaire
161. La synthèse de ce dernier est envisagée selon deux voies : la voie A consisterait à effectuer
la cyclisation intramoléculaire de l’aldéhyde 164 et ensuite d’introduire la chaîne latérale azotée
à partir de l’alcool tricyclique 162. La voie B consisterait en l’introduction de la chaîne latérale
azotée par formation de l’imine 163, la cyclisation intramoléculaire effectuée sur cette imine
conduirait au composé 161. L’utilisation de notre méthodologie décrite dans le chapitre I
permettrait d’accéder à l’aldéhyde 164 à partir d’isovanilline (Schéma III-13).
Un résumé des 3 stratégies de synthèses sont disponible à partir de la page 127.
III. Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
1. 1 ère stratégie de synthèse : voie A
a. Bromation de l’isovanilline
La bromation régiosélective de l’isovanilline est effectuée par traitement avec de l’acétate
de sodium, du dibrome et une quantité catalytique de poudre de fer à température ambiante
(Tableau III-1). 144
MeO
HO
isovanilline
CHO
Tableau III-1
entrées 1-2
MeO
HO CHO
Br
+
MeO
HO CHO
Br
165 166
Entrées Conditions opératoires Composés (Rdt %)
1
2
NaOAc (2 éq.), Fe (0,08 éq.), AcOH
puis Br2 (1,08éq.), AcOH, 20°C
NaOAc (2 éq.), Fe (0,08 éq.), AcOH
puis Br2 (1 éq.), AcOH, 20°C
a : rapport déterminé analyse RMN 1 H du mélange brut.
Tableau III-1
Br
165,166 (86%)
(97:3) a
165 (86%)
L’utilisation d’un léger excès de dibrome (1,08 éq.) conduit à l’obtention d’un mélange
d’isovovanilline bromée 165 contaminée par la présence d’un produit non-caractérisé issu d’une
dibromation 166 (entrée 1). L’utilisation d’une quantité stoechiométrique de dibrome permet
d’obtenir 86% de composé 165 (réaction effectuée sur 0,3 mole d’isovanilline) sans que la
présence du composé issu d’une dibromation puisse être détectée par analyse RMN 1 H du
mélange brut (entrée 2).
144 B. M. Trost, W. Tang, F. D. Toste, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 14785.
108

Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
b. Fonctionnalisation de la bromo-isovanilline 165
L’introduction du carbone en position 9 est effectuée par réaction de Wittig à partir de la
bromo-isovanilline 165. L’addition de l’ylure de phosphore (obtenu par traitement du chlorure
de (méthoxyméthyl)triphénylphosphonium par du t-BuOK sublimé) sur l’aldéhyde 165 conduit à
la formation de l’oxaphosphétane 167 intermédiaire. L’élimination de l’oxyde de
triphénylphosphine à partir de ce dernier donne l’éther vinylique 168 à hauteur de 57% sous la
forme d’un mélange d’isomères Z et E (Schéma III-14). 145
OMe
PPh 3,Cl
(1,2 éq.)
t-BuOK (2,5 éq.)
THF, 0°C, 1h
MeO
HO
MeO
Br
H
PPh 3
O
Schéma III-14
165 (1 éq.)
THF, 20°C, 5h
MeO
HO
MeO
HO
Br
167
Br
168
MeO
57%
O
Z /E
68:32
Cet éther vinylique 168 chauffé à reflux de toluène avec de l’éthylène glycol en présence
d’une quantité catalytique de p-TsOH conduit à l’obtention du dioxolane 169 avec 77% de
rendement. 146 La protection de la fonction phénol a été envisagée de deux manières. En prévision
d’une déprotection chimiosélective de la fonction phénol en position 4, cette dernière a été
protégée sous forme d’un éther benzylique 170 de manière quantitative par traitement avec du
bromure de benzyle en présence de K2CO3 dans le DMF. 147 La protection de la fonction phénol a
aussi été réalisée par traitement avec de l’iodure de méthyle en présence de K2CO3 dans
l’acétone à reflux permettant d’accéder à l’éther méthylique 171 avec 90% de rendement
(Schéma III-15). 148
145 A. Poschalko, S. Welzig, M. Treu, S. Nerdinger, K. Mereiter, U. Jordis, Tetrahedron 2002, 58, 1513.
146 M. S. Newman, L. F. Lee. J. Org. Chem. 1975, 40, 2650.
147 M. C. Venuti, B. E. Loe, G. H. Jones, J. M. Young, J. Med. Chem. 1988, 31, 2132.
148 Org. Synth. Coll. Vol. 4 John Wiley and sons, 1963, 636.
PPh 3
109
OMe

MeO
HO
Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
HO OH
MeO
OMe p-TsOH (cat.), toluène
reflux, 2h
HO
Br
77%
Br
168 169
MeO
BnO
MeO
MeO
Br
170
Br
171
Schéma III-15
c. Synthèse des alcools tertiaires
O
O
O
O
O
BnBr, K2CO3 DMF, 65°C
98%
O
MeI, K2CO3 acétone, reflux
90%
L’introduction de cyclohexane constituant le cycle carboné C du squelette morphinique a
été effectuée via l’addition d’organocériens obtenus à partir des composés bromés 169, 170 et
171 sur la cyclohexanone (Tableau III-2).
MeO
RO
Br
R = H; 169
R = Bn; 170
R = Me; 171
O
O
Tableau III-2
entrées 1-4
MeO
RO
OH
O
O
R = H; 172
R = Bn; 173
R = Me; 174
Entrées R Conditions opératoires Rdt (%)
1 H
2 H
1) acétal 169 (1,3 éq.), n-BuLi (2,8 éq.), THF, 5 min à -78°C ; 2) CeCl3
(3 éq.), 2h à -78°C ; 3) cyclohexanone (1 éq.) 1h à -78°C, -78°C à
20°C en 1h puis 20°C, 12h.
1) acétal 169 (1,3 éq.), n-BuLi (3 éq.), THF, 3 h à -78°C ; 2) CeCl3 (3
éq.), 2h à -78°C ; 3) cyclohexanone (1 éq.) 1h à -78°C, -78°C à 20°C
en 1h puis 20°C, 12h.
172
8%
172
40%
110

3 Bn
4 Me
Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
1) acétal 170 (1,3 éq.), n-BuLi (1,5 éq.), 3h à -78°C ; 2) CeCl3, (3 éq.),
1h à -78°C ; 3) cyclohexanone (1 éq.), 1h à -78°C, -78°C à 20°C en 1h
puis 20°C à 12h.
1) acétal 171 (1,3 éq.), n-BuLi (1,5 éq.), 3h à -78°C ; 2) CeCl3, (3 éq.),
1h à -78°C ; 3) cyclohexanone (1 éq.), 1h à -78°C, -78°C à 20°C en 1h
puis 20°C à 12h.
Table III-3
173
0%
174
31%
Les tentatives de synthèse de l’alcool 172 à partir du phénol non protégé 169 en utilisant
un large excès de n-BuLi afin de former le phénolate par réaction acide-base suivi d’un échange
lithium-brome n’a pas permis d’obtenir de bons rendements (entrées 1 et 2). L’emploi du dérivé
bromé 171 n’a conduit qu’à l’obtention de l’alcool 174 avec un faible rendement de 31% (entrée
4). L’utilisation de l’acétal 170 n’a pas permis d’observer la formation de l’alcool 173 (entrée 3)
mais conduit à la formation des composés 176 et 178 dont un mécanisme possible de formation
est décrit dans le schéma III-16.
MeO
BnO
MeO
O
Ph n-Bu
178
23%
n-BuLi
THF, -78°C
O
O
MeO
BnO
Br
Li
H
O O O O Ph
O O
170
175
+
176
72%
n-BuBr
+
SN 2
puis hydroyse acide
Schéma III-16
170
Ph
MeO
O
MeO
O
Li
Li
O O
177
L’échange lithium-brome effectué par du n-BuLi dans le THF à -78°C à partir du composé
170 conduit à la formation de l’organolithien 175 en libérant dans le milieu une molécule de nbromobutane.
La déprotonation en position benzylique de cet organolithien par réaction acidobasique
par un autre équivalent d’organolithien 175 conduit à la formation du composé 176 et au
composé dilithié 177. Le carbanion ainsi obtenu en position benzylique va effectuer une réaction
de substitution nucléophile sur le bromobutane conduisant, après hydrolyse acide, au produit
alkylé 178. La protection de la fonction phénol sous forme d’éther benzylique s’avère donc
111

Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
incompatible avec l’utilisation de conditions fortement basiques du fait de caractère légèrement
acide des hydrogènes benzyliques.
L’alkylation d’une position benzylique a déjà été observée par Horwell et al. lors
l’addition de l’acétylure de lithium sur un squelette stéroïdique conduisant à la formation du
produit d’addition 179 avec un faible rendement de 27% ainsi qu’au composé 180 issu de
l’addition de l’acétylure sur la cétone suivie d’une alkylation de la position benzylique (Schéma
III-17). 149
Li
Me
O
OBn
-78°C, 1h
puis 20°C 1h
Me OH
179
27%
Schéma III-17
Me OH
Le traitement de l’alcool 171 par le couple DBU/SOCl2 permet d’obtenir le cyclohexène
174 avec un rendement de 42%. 150 Ce dernier a également été synthétisé en un seul pot à partir
du dioxolane 171 avec un bon rendement de 65% là où l’application de la procédure en 2 étapes
conduit à l’obtention d’un rendement global de 29% (Schéma III-18).
149 D. C. Horwell, I. C. Lennon, E. Roberts, Tetrahedron 1994, 14, 4225.
150 K. F. Eidman, B. S. MacDougall, J. Org. Chem. 2006, 71, 9513.
180
45%
OBn
O
n-Bu
112
Ph

MeO
MeO
Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
O
1) n-BuLi (1,3 éq.), THF, -78°C
2) CeCl3 (3 éq.), THF, -78°C
O 3) cyclohexanone (1 éq.)
4) DBU (3 éq.), -30°, SOCl2 (3 éq.)
Br
puis 20°C, 12h
171 Rdt = 65%
(1,2 éq.)
Rdt global des 2 étapes séparées
29%
1) n-BuLi (1,3 éq.), THF, -78°C
2) CeCl 3 (3 éq.), THF, -78°C
3) cyclohexanone (1 éq.)
69%
MeO
MeO
174
OH
Schéma III-18
O
O
MeO
MeO
181
DBU (3 éq.)
SOCl 2 (1,5 éq.)
CH 2Cl 2, 20°C
42%
d. Déprotection de la fonction aldéhyde et cyclisation intramoléculaire
Afin de pouvoir accéder au squelette tricyclique carboné de la morphine, la déprotection de
la fonction aldéhyde sera suivie d’une cyclisation intramoléculaire acido-catalysée. Cependant,
l’utilisation de conditions acides ne nous a pas permis d’isoler l’aldéhyde 164 mais a uniquement
conduit à la formation du phénanthrène 182 (Tableau III-2).
L’utilisation d’acides de Brönsted tel que HCl 151 ou AcOH 152 au reflux du THF conduit au
phénanthrène 182 avec de faibles rendements (entrées 1 et 2). L’utilisation de chlorure de
cérium(III) heptahydraté en présence de NaI améliore le rendement jusqu’à 61% (entrée 3). 153 La
meilleur conversion a été obtenue par l’utilisation de ZnBr2 en tant qu’acide de Lewis dans le
dichlorométhane à température ambiante (entrée 4). 154
151 P. A. Grieco, Y. Yokoyama, G. P. Withers, F. J. Okuniewicz, C.-L. J. Wang, J. Org. Chem. 1978, 43, 4178.
152 J. H. Babler, N. C. Malek, M. J. Coghlan, J. Org. Chem. 1978, 43, 1821.
153 E. Marcantoni, F. Nobili, J. Org. Chem. 1997, 62, 4183.
154 C. Ribes, E. Falomir, J. Murga, Tetrahedron 2006, 62, 1239.
O
113
O

MeO
MeO
CHO
164
Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
MeO
MeO
Entrée Conditions opératoires
O
O
Entrées 1-4
MeO
MeO
181 182
Rdt en
phénanthrène 182
(%)
1 HCl 1M, THF, 20°C, 2h puis reflux 2h 39
2 AcOH, H2O, THF, 2h30, 20°C, puis 65°C, 1h 36
3 CeCl3.7H2O, NaI (15 mol %), Acétonitrile, reflux, 30 min 61
4 ZnBr2, CH2Cl2 anhydre, 20°C, 3h30 81
Tableau II-2
Un mécanisme réactionnel pouvant expliquer la formation du phénanthrène 182 en
présence d’acide est décrit dans le schéma III-19.
MeO
MeO
MeO
MeO
182
O
O
H
MeO
MeO
181 183
H
aromatisation
MeO
MeO
186
Schéma III-19
O
HO
H
H
- (CH2OH) 2
L’ouverture du dioxolane 181 par protonation conduit à la formation l’ion 183 qui par
MeO
MeO
MeO
MeO
-H
184
185
HO
O
HO
O
114

Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
addition nucléophile intramoléculaire de l’alcène aboutit à la formation du carbocation
benzylique tricyclique 184 qui par déprotonation forme l’éther tricyclique 185. Une nouvelle
protonation suivie de l’élimination d’une molécule d’éthylène glycol conduit à la formation du
carbocation intermédiaire 186. Ce dernier par aromatisation conduit à la formation du
phénanthrène 182.
Bien que le système CeCl3.7H2O/NaI soit connu pour agir en tant qu’excellent acide de
Lewis, 155 l’origine de l’activité d’un tel système n’a pas été encore déterminée avec certitude. 156
L’ouverture du dioxolane par ce système s’effectue par chélation du cérium avec les doublets
non-liants des oxygènes.
Au vu de ces résultats, il nous est apparu qu’il serait difficile d’accéder à l’aldéhyde 164
via un mécanisme impliquant la formation d’un intermédiaire carbocationique. Notre incapacité
à former et à isoler l’aldéhyde 164 combinée à une aromatisation systématique du produit de
cyclisation intramoléculaire nous a obligés à envisager la synthèse de l’aldéhyde 164 via un
nouveau schéma rétrosynthétique.
2. 2 ème stratégie de synthèse
a. Schéma rétrosynthétique envisagé
Cette nouvelle stratégie de synthèse repose sur l’idée d’accéder à l’aldéhyde 164 par une
oxydation de Swern afin d’éviter toute cyclisation non contrôlée. L’alcool 187 nécessaire à cette
oxydation pourrait être obtenu à nouveau par application de notre méthodologie au cérium afin
d’insérer le cyclohexène. Le synthon 188 pourrait être obtenu à partir de la bromoisovanilline
165 déjà préparée lors de la stratégie précédente (Schéma III-20).
155 G. Bartoli, E. Marcantoni, L. Sambri, Synlett 2003, 14, 2101.
156 G. Bartoli, J. G. Fernandez-Bolanos, G. Di Antonio, G. Foglia, S. Giuli, R. Gunnella, M. Mancinelli, E.
Marcantoni, M. Paoletti, J. Org. Chem. 2007,72, 6029.
115

MeO
MeO
164
CHO
Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
Swern
MeO
MeO
MeO
187
OH
1 ère stratégie
MeO
MeO
MeO
Br
188
HO CHO
HO CHO
isovanilline Br
165
b. Synthèse du synthon 188
Schma III-20
L’introduction du carbone en position 9 est effectuée par réaction de Wittig à partir de la
bromoisovanilline 165 dans le THF par de d’iodure de méthyltriphénylphosphonium en présence
de NaHMDS à 0°C. Le styrène 189 obtenu à hauteur de 77% est porté à reflux dans l’acétone en
présence de K2CO3 et de MeI afin d’obtenir le composé 190 de manière quantitative (Schéma II-
21).
MeO
HO CHO
Br
165
(Ph) 3PCH3,I (2,8 éq.)
NaHMDS (4 éq.)
THF, 0°C
puis 20°C, 1h
77%
MeO
HO
Br
189
Schéma III-21
K 2CO 3 (2 éq.)
MeI (1,5 éq.)
acétone, reflux, 12h
100%
L’hydroboration régiosélective du styrène 190 en position terminale est effectuée par
traitement de ce dernier à 0°C avec une solution de 9-BBN 0,5M dans le THF. Après agitation à
température ambiante durant 12h, l’ajout successif d’eau, d’une solution aqueuse de soude 3M
puis d’une solution de peroxyde d’hydrogène conduit après chauffage durant 2h à la formation
de l’alcool terminal 188 avec un bon rendement de 77% . 157 L’utilisation d’un borane encombré
permet d’obtenir une excellente régiosélectivité de l’hydroboration vis-à-vis de la position
terminale de l’alcène (Schéma III-22).
157 S. K. Das, G. Panda, Tetrahedron 2008, 64, 4162.
MeO
MeO
Br
190
116
OH

MeO
MeO
9-BBN =
Br
190
H
B
9-BBN (1,6 éq.)
THF, 0°C puis
20°C, 12h
Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
MeO
MeO
MeO
MeO
Br
Br
191
Schéma III-22
B
OTBDPS
H 2O
NaOH
H 2O 2
50°C, 2h
83%
MeO
MeO
TBDPSCl (1,2 éq.)
Imidazole (2,2 éq.)
CH 2Cl 2 anhydre
20°C, 2h
91%
Le traitement de l’alcool terminal 188 par du TBDPSCl en présence d’imidazole dans le
CH2Cl2 anhydre aboutit à la formation de l’éther silylé 191 avec 91% de rendement. 158 La
silylation de l’alcool 188 est effectuée via le N-tert-butyldiphénylsilylimidazole 192 généré insitu
par addition nucléophile de l’imidazole sur TBDPSiCl (Schéma III-23). 159
Cl
N
N
H
t-Bu
Si Ph
Ph
CH 2Cl 2
Ph
N
Si
t-Bu
192
NH
Ph
188
Schéma III-23
c. Synthèse de l’aldéhyde 164
MeO
MeO
Br
191
Br
188
OTBDPS
L’application de notre méthodologie à partir du dérivé bromé 191 permet d’accéder au
cyclohexène 193 en 2 étapes et avec 66% de rendement. La déprotection de l’alcool primaire par
l’ajout de TBAF dans le THF permet d’obtenir l’alcool 187 à hauteur de 88% (Schéma III-24). 136
158 P. C. Stanislawski, A. C. Willis, M. G. Banwell, Org. Let. 2006, 10, 2143.
159 a) E. J. Corey, A. Venkateswarlu, J. Am. Chem. Soc. 1972, 23, 6190.
b) A. Bartoszewicz, M. Kalek, J. Stawinski, Tetrahedron 2008, 64, 8843.
117
OH

MeO
MeO
Br
191
(1,1 éq.)
OTBDPS
Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
1) n-BuLi (1,2 éq.), THF, -78°C
2) CeCl 3 (1,3 éq.), THF, -78°C
3) cyclohexanone (1 éq.), THF
4) DBU (3 éq.), -30°C, SOCl 2 (3 éq.)
puis 20°C, 12h
66%
MeO
MeO
187
Schéma III-24
OH
MeO
MeO
TBAF (1,3 éq.)
THF, 20°C
88%
193
OTBDPS
L’oxydation de Swern de l’alcool 187 nous a permis d’obtenir l’aldéhyde 164 avec un
rendement moyen de 41% (Schéma III-25). 160
MeO
MeO
187
OH
DMSO (2 éq.), (COCl) 2 (1,5 éq.)
CH 2Cl 2 anhydre, -70°C,
Et 3N (4 éq.)
41%
Schéma III-25
d. Cyclisation intramoléculaire
La première stratégie de synthèse consistait à effectuer la cyclisation intramoléculaire puis
à introduire la chaîne latérale azotée (Schéma III-12 ; Voie A).
Notre deuxième stratégie de synthèse vise à éviter l’aromatisation issue de l’élimination
d’une molécule d’eau en introduisant la chaîne latérale azotée avant d’effectuer la cyclisation
intramoléculaire. Pour cela, cette chaîne latérale est introduite via la formation d’une imine.
En prévision de l’utilisation de xanthates ou d’halogènes afin d’effectuer la création du
cycle pipéridine par cyclisation radicalaire intramoléculaire, nous avons envisagé d’effectuer
160 H. E. Zimmerman, O. D. Mitkin, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 12743.
MeO
MeO
164
CHO
118

Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
l’addition de l’éthanolamine sur l’aldéhyde 164. L’imine ainsi obtenue sera activée en présence
de ZnBr2 afin de donner le produit de cyclisation attendu (Schéma III-26).
MeO
MeO
R 2
N
H
R 2 = OTBS, OCSMe, I
Cyclisation
intramoléculaire
MeO
MeO
Schéma III-26
Les bases de Schiff possédant une fonction alcool sont soumises à un équilibre
tautomérique entre la forme ouverte et l’oxazoline orrespondante (Schéma III-27). 161
R 1
R 2
N
HO
R 2
tautomérie R2 NH
Base de Schiff oxazoline
Schéma III-27
L’éthanolamine a donc été protégée régiosélectivement sous forme de l’éther de tertbutyldiméthylsilyle
194 avec un rendement de 79% (Schéma III-28). 162
H 2N OH Imidazole (2,4 éq.), TBSCl (1,2 éq.)
CH 2Cl 2 anhydre, 20°C, 12h
79%
Schéma III-28
N
O
R 1
MeO
MeO
164
H 2N OTBS
L’addition de l’éthanolamine silylée 194 sur l’aldéhyde 164 à 20°C dans le CH2Cl2
anhydre en présence de MgSO4 anhydre conduit à la formation de l’imine 195 intermédiaire non
isolée. Le traitement de cette dernière par une suspension de ZnBr2 dans le CH2Cl2 anhydre à
161
a) M. E. A. Astudillo, N. C. J. Chokotho, T. C. Jarvis, C. D. Johnson, C. C. Lewis, P. D. McDonnell,
Tetrahedron 1985, 24, 5919.
b) C. Maiereanu, M. Darabantu, G. Plé, C. Berghian, E. Condamine, Y. Ramondenc, I. Silaghi-Dumitrescu, S.
Mager, Tetrahedron 2002, 58, 2681.
162
E. Kim, M. Koh, J. Ryu, S. B. Park, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12206.
194
119
CHO

Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
0°C a uniquement permis d’obtenir le phénanthrène 181 issu de l’élimination d’une molécule
d’éthanolamine silylée et aromatisation du complexe 196(Schéma III-29). 163
MeO
MeO
MeO
MeO
H
164
(1 éq.)
195
CHO
1) 194 (1 éq.), MgSO 4 (1,2 éq.)
CH 2Cl 2 anhydre, 20°C
N
OTBS
1) 194 (1 éq.), MgSO4 (1,2 éq.)
CH2Cl2 anhydre, 20°C
2) ZnBr2 (6 éq.), CH2Cl2, 20°C
65%
ZnBr 2 (6 éq.)
CH 2Cl 2 anhydre
20°C
Schéma III-29
MeO
MeO
MeO
MeO
182
196
puis
aromatisation
H
N
OTBS
ZnBr 2
Ce nouvel échec tend à prouver qu’il est difficile d’éviter l’aromatisation des composés
tricycliques obtenus. Les mécanismes de formation du phénanthrène 182 décrit dans les schémas
III-18 et III-27 montrent que l’aromatisation nécessite logiquement l’élimination d’un hydrogène
benzylique. Ces observations nous ont conduit à établir une troisième et dernière stratégie de
synthèse.
3. 3 ème stratégie de synthèse
Suite aux échecs des deux premières stratégies de synthèses dus à une aromatisation des
composés tricycliques obtenus par cyclisation intramoléculaire, une troisième stratégie de
synthèse a été établie. Celle-ci vise à substituer les hydrogènes benzyliques par des groupements
peu sensibles à l’aromatisation précédemment observées mais qui pourront être retirés le
moment souhaité.
163 A. Zhang, Y. Feng, B. Jiang, Tetrahedron Asym. 2000, 11, 3123.
120

Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
Notre nouvelle stratégie de synthèse repose donc sur la synthèse du dithiane 199 par
transthioacétalisation du dioxolane 200 accessible à partir de bromoisovanilline. L’addition du 2lithium-1,3-dithiane
issu du dithiane 199 sur le DMF conduirait à la formation de l’aldéhyde
198. Ce dernier, par formation de l’imine puis cyclisation intramoléculaire pourrait aboutir à la
formation du composé tricyclique 197 sans aromatisation. La fonction dithiane pourrait ensuite
soit être réduite par du Nickel de Raney 164 soit donner la cétone correspondante à l’aide du
système CeCl3.7H2O/NaI (Schéma III-30). 165
(±)-morphine
MeO
HO CHO
Br
165
MeO
MeO
MeO
MeO
S
S
NH
MeO
MeO
197 198
OTBS
200
O
O
Schéma III-30
a. Synthèse du 1,3-dithiane 199
MeO
MeO
199
S
S
CHO
La préparation du dithiane 199 a tout d’abord nécessité l’obtention du dioxolane 200. Ce
dernier a été obtenu en 3 étapes avec un rendement global de 44%. Le phénol ainsi obtenu est
protégé sous forme d’éther méthylé 202 avec un rendement de 86% sur les 2 étapes. Notre
méthodologie au cérium appliquée sur ce dernier a permis d’isoler le dioxolane 200 à hauteur de
51%. Le rendement moyen obtenu lors de cette dernière étape peut être expliqué par la plus
grande labilité de la fonction dioxolane en milieu acide que la fonction dioxolane utilisée dans le
chapitre II : la présence d’un singulet aux alentours de 10 ppm indique la présence de la fonction
aldéhyde en fin de synthèse (due à l’acide chlorhydrique libéré dans le milieu par l’utilisation du
164 M. P. DeNinno, R. J. Perner, L. Lijewski, Tetrahedron Lett. 1990, 51, 7415.
165 J. S. Yadav, B. V. S. Reddy, S. Raghavendra, M. Satyanarayana. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 4679.
S
S
121

système DBU/SOCl2) (Schéma III-30).
MeO
HO
MeO
MeO
Br
165
200
CHO
O
O
Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
éthylène glycol (2 éq.), apts (0,01 éq.)
toluène, reflux, Dean-Starck, 2 jours
86%
1) n-BuLi (1,2 éq.), THF, -78°C
2) CeCl3 (1,3 éq.), THF, -78°C
3) cyclohexanone (1 éq.),
4) DBU (3 éq.), 20°C puis -30°C
SOCl2 (3 éq.), 20°C, 12h
51%
Schéma III-31
MeO
HO
MeO
MeO
Br O
201
Br O
202
O
MeI (1,5 éq.)
K 2CO 3 (2 éq.)
acétone
100%
Le thioacétal 199 a été obtenu avec un rendement de 65% à partir du dioxolane 200 par
traitement à température ambiante de ce dernier par du propane-1,3-dithiol dans le chloroforme
en présence d’une quantité catalytique d’acide trichloro-isocyanurique (TCCA) (Schéma III-
32). 166
MeO
MeO
O
O
propan-1,3-dithiol (1,1 éq.), TCCA (0,1 éq.)
CHCl 3 anhydre, 20°C, 4h
65%
MeO
MeO
200 199
Schéma III-32
Les sources d’halogènes électrophiles en tant qu’acide de Lewis sont communément
employés comme catalyseur acide pour les réactions d’acétalisation ou de déacétalisation. 167 Le
TCCA fournit en quantité catalytique les chlores électrophiles conduisant à la formation du
166 a) H. Firouzabadi, N. Iranpoor, H. Hazarkhani, Synlett 2001, 10, 1641.
b) R. da C. Rodrigues, I. M. A. Barros, E. L. S. Lima, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 5945.
167 a) N. Iranpoor, H. Firouzabadi, H. R. Shaterian, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4769
b) H. Firouzabadi, N. Iranpoor, H. Hazarkhani, J. Org. Chem. 2001, 22, 7527.
O
S
S
122

Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
chlorooxonium 203. L’ouverture de ce dernier conduit à la formation du carbocation
intermédiaire 204 qui est piégé par le propane-1,3-dithiol pour donner le S,O-acétal 205. La
protonation de la fonction hypochlorite conduit à la formation d’un nouvel intermédiare
chlorooxonium 206 qui évolue en dithioacétal (Schéma III-32).
O
R 1
S
O
R 2
S
R1 R 2
O
Cl
Cl
Cl
N N
N N
+ +
O
Cl
HO
N
R 1
Cl
HS
O
TCCA
O S
R 2
206
O
O
R 1
O
N
Cl
O
Schéma III-33
b. Synthèse de l’aldéhyde 198
Cl
R 2
O
H
O
R 1
S SH
( ) 3
205
203
O
R 2
R 1
O
Cl
R 2
OCl
HS SH
204
( ) 3
Les dithianes A peuvent subir une métallation (par réaction acide-base) consuidant à la
formation des 2-lithium-1,3-dithianes B, équivalents d’anion acyles ou de carbanion selon le
traitement final du dithiane (déprotection ou réduction). La stabilité de ces derniers est due à une
rétrodonnation d’électrons des carbanions vers les orbitales d vacantes des atomes de soufre. 168
Ces 2-lithium-1,3-dithianes peuvent réagir avec divers électrophiles pour conduire à la formation
de dithianes substitués C. Dans le cas d’utilisation de dithiane A non-substitué (R1 = H), une
deuxième métallation peut intervenir pour conduire à un nouvel intermédiaire lithié D pouvant
aboutir à une deuxième substitution E (Schéma III-34).
Les dithianes étant des intermédiaires permettant d’introduire divers électrophiles, leur
implication dans la synthèse totale de composés naturels est très présente dans la littérature. 169
168 A. Krief, Tetrahedron 1980, 36, 2531.
169 Pour une revue sur les 2-lithium-1,3-dithianes : M. Yus, C. Najera, F. Foubelo, Tetrahedron 2003, 59, 6147.
123

S
R 1
S
R 2-Li
S
H
R1 Li
R1 A B C
R 1
R 1CH 2
carbanion
O
Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
S
anion acyle
E 1
R 1
S
E 1
S
E 1
(R 1 = H) R 2-Li
S
Li
réduction
S
E 1
Tableau III-34
E 2
R 1
S
E 2
D E
E 2
O
S
E 1
E 1
réduction
L’utilisation de DMF en tant qu’électrophile permet d’accéder au 2-carboxaldéhyde-1,3dithianes
correspondant. L’attaque nucléophile du carbanion sur le DMF conduit à la formation
du complexe lithié 207 stable à -78°C. Ce complexe conduit à la formation de l’aldéhyde selon
deux mécanismes. Le premier intervenant à température ambiante par élimination d’une
molécule de diméthylamidure de lithium. Le second mécanisme implique une double protonation
en milieu acide à froid du complexe 207 libérant l’aldéhyde par élimination d’une molécule de
diméthylamine (Schéma III-35).
E 1
E 2
O
124
E 1

S
R 1
S
H
S
R-Li R 1
Me 2N
O
Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
S
Li
H
S
R 1
S
OLi
207
Me
N
Schéma III-35
20°C
Me
-78°C
H (2 éq.)
S
R 1
S
R 1
S
O
S
O
Me
N
Li
Me
N
H
Me
H
Me
S
R 1
-LiNMe 2
-NHMe 2
Les différents essais de synthèse de l’aldéhyde 198 sont reportés dans le tableau III-4.
MeO
MeO
S
199
S
Tableau III-5
entrées 1-5
MeO
MeO
Entrée R-Li Solvant Conditions Opératoires
S
S
CHO
Rdt
(%)
198
125
S
CHO
% 199
récupéré
1 n-BuLi 199 (1 éq.), R-Li (1,1 éq.), -78°C, 30 0 97
2 s-BuLi THF min, 20°C, 2,5h puis -78°C, DMF (2 0 96
3 t-BuLi
éq.), -78°C à 20°C en 2h, 20°C, 1h. 0 94
4 t-BuLi THF
5 t-BuLi
THF/HMPA
(10:1)
199 (1 éq.), R-Li (1,1 éq.), -78°C, 30
min puis DMF (2 éq.), -78°C, 2h puis
hydrolyse à -78°C par NH4Cl.
199 (1 éq.), R-Li (1,1 éq.), -78°C, 5 min
puis DMF (2 éq.), -78°C, 20 min puis
20°C, 20min.
Tableau III-5
0 97
0 95
L’aldéhyde 198 n’a pu être obtenu par l’utilisation de n-BuLi selon les conditions

Chapitre III : Essais vers la synthèse totale de la (±)-morphine
opératoires de Rokach (entrée 1). 170 La récupération du produit de départ semble due à
l’incapacité du n-BuLi à effectuer la déprotonation du dithiane. L’hydrolyse du milieu
réactionnel à température ambiante par une solution de D2O,DCl avant addition du DMF ne
montrant aucun marquage isotopique du dithiane 199 semble confirmer ce fait (Schéma III-36).
MeO
MeO
199
H
S
S
1) n-BuLi, THF, 78°C
X
2) D2O, DCl, -78°C à 20°C
Schéma III-36
L’utilisation de bases lithiées plus fortes (plus encombrés) n’ayant pas permis d’accéder à
l’aldéhyde 198 (entrées 2 et 3), l’hypothèse d’une déprotonation du THF par le 2-lithium-1,3dithiane
lors de la remonté en température a été envisagé. Le maintien de la température du
milieu réactionnel à -78°C n’a pas permis d’accéder à l’aldéhyde 198 (entrées 4), 171 de même que
l’activation de la base par l’ajout de 10% d’HMPA en tant que co-solvant (entrée 5). 172
IV. Conclusion du chapitre III
Dans ce chapitre, nous avons souhaité mettre en œuvre la réaction de cyclisation
intramoléculaire acido-catalysée dans la synthèse totale de la morphine.
Des deux premières stratégies de synthèses envisagées, seule l’utilisation de conditions
basiques pour l’oxydation de Swern nous a permis d’isoler l’aldéhyde 164. Cependant, malgré
l’introduction de la chaîne latérale via la formation d’imine, la cyclisation intramoléculaire a
systématiquement été suivie d’une aromatisation.
Afin de pouvoir accéder au squelette morphinique, une troisième stratégie de synthèse a été
envisagée visant à bloquer l’aromatisation par substitution des hydrogènes benzyliques par un
dithiane. L’aldéhyde 198, intermédiaire clé de cette stratégie de synthèse, n’a pu être obtenu par
réaction du -2-lithium-1,3-dithiane sur le DMF. Les raisons de cet échec n’ont pu être mises à
jour même si plusieurs hypothèses ont été avancées : déprotonation du THF par le 2-lithium-1,3dithiane
(pouvant être mis en évidence par l’utilisation de THF-D8, manque de réactivité de la
base utilisée du fait de l’encombrement de dithiane 199 (l’emploie d’une base de type t-BuOK/t-
BuLi pouvant résoudre ce problème).
170 S. P. Khanapure, S. Manna, J. Rokach. J. Org. Chem. 1995, 60, 1806.
171 D. Seebach, H. Meyer, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1974, 1, 77.
172 D. Enders, T. Schübeler, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3467.
MeO
MeO
D
S
S
126

162
164
181
172, 174
R = H, Me
OH
OH
MeO
X
MeO
MeO
O
RO
O
CHO
X
O
O
MeO
MeO
MeO
MeO
169-171
R = H, Bn, Me
173
O O
isovanilline Br 165 Br 168
Br
OH
HO CHO
HO CHO
HO
RO
BnO
O
X
OMe
O
MeO
MeO
MeO
MeO
MeO
1 ère stratégie
(-)-morphine
HO
H
NMe
O
127
Chapitre III : résumé schématiques des stratégies de synthèse de la (-)-morphine
1ère stratégie
HO

OTBS
161
164
193
OTBDPS
NH
OTBDPS
191
Br
MeO
X
MeO
MeO
MeO
CHO
MeO
MeO
MeO
MeO
OH
isovanilline 165 Br
189 Br
190 Br
188
Br
HO CHO
HO CHO
HO
MeO
MeO
MeO
MeO
MeO
MeO
MeO
2 ème stratégie
(-)-morphine
HO
H
NMe
O
Chapitre III : résumé schématiques des stratégies de synthèse de la (±)-morphine
2ème stratégie
HO
128

OTBS
197
198
199
NH
S
S
CHO
S
MeO
MeO
X
MeO
S
S
S
MeO
MeO
MeO
200
isovanilline 165 Br
201 Br O
202
Br O
O
HO CHO
HO CHO
HO
MeO
MeO
O
O
O
MeO
MeO
MeO
MeO
MeO
3 ème stratégie
(-)-morphine
HO
H
NMe
O
129
Chapitre III : résumé schématiques des stratégies de synthèse de la (±)-morphine
3ème stratégie
HO

Conclusion générale
Conclusion générale
130

Conclusion générale
Conclusion générale
Au cours de ces travaux de thèse, les propriétés des organocériens quant à effectuer des
réactions d’addition nucléophile ont été employées.
Dans l’introduction générale, nous avons présenté succinctement les propriétés des
organocériens, leurs préparations ainsi que leur réactivité.
Dans le premier chapitre, nous avons tout d’abord présenté les différentes synthèses
d’arylcycloalcènes existantes dans la littérature par réactions de couplage métallo-catalysé. Dans
cette première partie, nous avons mis au point une nouvelle méthode de synthèse en un seul pot
de ces arylcycloalcènes procédant par addition nucléophile d’organocériens sur des
cycloalcanones suivie d’une séquence sulfonation/élimination E2.
Dans un second temps, nous avons réussi à isoler la cétone triméthylée 62 nous permettant
ainsi d’accéder au (±)-Laurokamurène B 48 via une synthèse en 4 étapes avec un rendement
global de 40%.
Dans le deuxième chapitre, nous avons traité de la synthèse des
cycloalcénylbenzaldéhydes 77, 78 et 79 en vue d’effectuer des réactions de cycloaddition 1,3dipolaire.
Dans un premier temps, nous avons mis au point une nouvelle méthode alternative de
synthèse d’arylcycloalcènes mettant en œuvre la méthodologie décrite dans le premier chapitre.
Cependant, seuls les aldéhydes 77 et 78 ont pu être obtenus avec des rendements satisfaisants.
En effet, la formation de l’aldéhyde 79 à partir de l’acétal 100 a été rendue compliquée par une
réaction de cyclisation intramoléculaire acido-catalysée conduisant à la formation de composés
tricycliques.
Dans un deuxième temps, une série de benzazépines a été synthétisée par réaction
d’électrocyclisation d’ylures d’azométhines ",!;#,$-insaturés obtenus par condensation d’acides
aminés (ou de leurs dérivés) sur les aldéhydes 77 et 78.
Dans le troisième chapitre, nous avons souhaité employer la réaction de cyclisation
intramoléculaire acido-catalysée décrite dans le deuxième chapitre en vu de l’élaboration d’un
nouvelle approche vers la synthèse totale de la (±)-morphine.
La première stratégie de synthèse consistait en la synthèse de l’alcool tricyclique 162
obtenu par cyclisation intramoléculaire de l’aldéhyde 164. Cependant, le traitement de l’acétal
181 en milieu acide n’a pas permis d’isoler l’aldéhyde 164 mais a uniquement conduit à la
formation du phénanthrène 182.
La deuxième stratégie de synthèse reposait sur l’obtention de l’aldéhyde 164 par oxydation
de Swern à partir de l’alcool 187. L’utilisation de conditions basiques nous a permis d’obtenir
l’aldéhyde 164. La cyclisation intramoléculaire effectuée à partir de l’imine 195 a de nouveau
uniquement conduit à la formation du phénanthrène.
131

Conclusion générale
La troisième stratégie de synthèse visant à synthétiser l’aldéhyde 198 à partir du dithiane
199 n’a malheureusement pas pu être menée à terme. Les raisons de cet échec pourraient être
élucidés par la mise en œuvre des différentes conditions opératoires dans le THF-D8.
132

Partie expérimentale
Partie expérimentale
133

Matériel
Indications générales
Partie expérimentale
Les spectres RMN 1 H sont réalisés sur des spectromètres Bruker Electrospin 300 (300
MHz), Bruker Ultra Shield Plus 400 (400 MHz). Les déplacements chimiques ($) sont indiqués
en ppm (parties par million) par rapport au signal de solvant protoné résiduel étant utilisé comme
référence interne (chloroforme : 7,27 ppm ; benzène : 7,15 ppm ; DMSO : 2,54 ppm). Les
constantes de couplages J sont exprimés en Hz. La multiplicité des signaux est décrite par les
abréviations suivantes : s (singulet), d (doublet), t (triplet), q (quadruplet), dd (doublet de
doublet), m (multiplet).
Les spectres RMN 13 C sont réalisés sur des spectromètres Bruker Electrospin 300 (75
MHz), Bruker Ultra Shield Plus 400 (400 MHz). Les déplacements chimiques ($) sont exprimés
en ppm par rapport au signal du solvant étant utilisé comme référence interne (chloroforme :
77,0 ppm ; benzène : 128,0 ppm ; DMSO : 40,0 ppm).
L’attribution de certains signaux est effectuée grâce à la réalisation de spectres RMN
NOESY, COSY, HMBC, HSQC, DEPT sur des spectromètres Bruker Electrospin 300 et Bruker
Ultra Shield Plus 400.
Les spectres infrarouges (IR) sont réalisés sur un spectromètre FT-IR Perkin-Elmer
Spectrum 1000 avec une résolution de 2 cm -1 . Les nombres d’ondes (') des bandes d’absorption
caractéristiques sont exprimés en cm -1 . Les composés solides sont analysés par réflexion diffuse
dans le bromure de potassium (KBr) en poudre finement broyée. Les huiles et liquides sont
analysés sur pastilles de NaCl.
Les spectres de masse basse résolution (SM) ont été effectués par couplage
chromatographique en phase gazeuse-spectrométrie de masse sur l’appareil Trace GC –
Automass Thermofinnigan (quadripôle) en impact électronique (IE) à une énergie de 70eV. Les
échantillons sont mis en solution dans le dichlorométhane (5 mg/mL de CH2Cl2). Les pics sont
donnés en rapport masse/charge (m/z). Leurs intensités relatives, indiquées entre paranthèse, sont
indiquées en pourcentage du pic de base.
Les spectres de masse haute résolution (SM-HR) ont été effectués à l’ENSC Rennes ainsi
qu’à l’Université d’Amiens.
Les points de fusion (Pf) sont mesurés dans un capillaire spécifique avec un appareil Büchi
535 à bain d’huile thermostaté (entre 25°C et 270°C).
134

Partie expérimentale
Les chromatographies sur couche mince (CCM) ont été réalisées sur des plaques de gel de
silice Machery-Nagel 60 avec indicateur de fluorescence UV254. Les chromatographies sur
colonne ont été réalisées sur gel de silice Carlos Erba Chromagel Silica 20-45 µm.
Les chromatographies en phase gaz ont été réalisées sur un chromatographe Varian 3900
piloté par ordinateur (logiciel : Star Workstation) selon les conditions suivantes :
Base 15 :
Températures : colonne : 80-280°C (en 10 min, stabilisation 5 minutes)
injecteur : 300°C
détecteur FID : 300°C
Colonne : Capillaire Chrompack CP SIL 5CB ; 30 m ; DF = 25 µm
Gaz vecteur : He : 5,6 bar
Base 30 :
Températures : colonne : 80-300°C (en 11 min, stabilisation 19 minutes)
injecteur : 300°C
détecteur FID : 300°C
Colonne : Capillaire Chrompack CP SIL 5CB ; 30 m ; DF = 25 µm
Gaz vecteur : He : 5,6 bar
Solvants et réactifs
Les solvants sont purifiés par distillation sur :
- CaH2 pour le N,N-diméthylformamide (DMF).
- P2O5 pour le dichlorométhane.
- sodium et benzophénone pour le THF et l’éther diéthylique.
- sodium pour le toluène et le xylène.
La pyridine est purifiée par distillation sous pression réduite et stockée sous azote sur
KOH.
Le t-BuOK est sublimé sous pression réduite.
135

Partie expérimentale du Chapitre I
Partie expérimentale du chapitre I
136

Synthèse d’arylcycloalcènes
Partie expérimentale du Chapitre I
Procédure A:
Dans un bicol muni d’un barreau aimanté, on introduit du CeCl3.7H2O (1,3 éq.)
préalablement écrasé au mortier. Le ballon est mis sous pression réduite (environ 0,3 mmHg) et
chauffé 2h à 140°C (mettre l’agitation au bout d’une heure). Le ballon est placé sous atmosphère
inerte et refroidi à température ambiante. Le THF est ajouté sous vive agitation. La suspension
est ainsi agitée pendant 1h30 à température ambiante.
Une solution de dérivé bromé (1,1 eq.) dans le THF anhydre et sous atmosphère inerte est
refroidie à -78°C ; on y ajoute goutte-à-goutte une solution de n-Butyllithium (1,2 éq.) et
l’agitation est maintenue 1h à -78°C (formation de l’organolithien). Cette solution est ensuite
ajoutée goutte-à-goutte via une canule à la suspension de CeCl3 refroidie à -78°C. On laisse
agiter 1h à -78°C (formation de l’organocérien).
Une solution de cycloalcanone (1 éq.) dans le THF anhydre sous atmosphère inerte est
refroidie à -78°C avant d’être additionnée goutte-à-goutte via une canule à la solution contenant
l’organocérien. Le mélange réactionnel est agité 1h30 à -78°C (formation de l’alcoolate tertiaire)
puis 1h30 à température ambiante.
Le mélange réactionnel est refroidi à -30°C afin d’y ajouter goutte-à-goutte 3 éq. de DBU
puis 3 éq. de chlorure de mésyle. Une fois l’addition terminée, l’agitation est maintenue 12h à
température ambiante.
Le mélange réactionnel est hydrolysé à 0°C par une solution aqueuse saturée de NH4Cl.
La phase aqueuse est extraite 3 fois par Et2O. Les phases organiques réunies sont successivement
lavées par H2O, une solution aqueuse saturée de NaCl, séchées sur MgSO4, filtrées puis
condensées sous pression réduite. Le résidu est soumis à une chromatographie éclaire sur gel de
silice.
Procédure B:
Dans un bicol muni d’un barreau aimanté, on introduit du CeCl3.7H2O (1,3 éq.)
préalablement écrasé au mortier. Le ballon est mis sous pression réduite (environ 0,3 mmHg) et
chauffé 2h à 140°C (mettre l’agitation au bout d’une heure). Le ballon est placé sous atmosphère
inerte et refroidi à température ambiante, Le THF est ajouté sous vive agitation. La suspension
est ainsi agitée pendant 1h30 à température ambiante.
Une solution de dérivé bromé (1,1 eq.) dans le THF anhydre et sous atmosphère inerte est
refroidie à -78°C ; on y ajoute goutte-à-goutte une solution de n-Butyllithium (1,2 éq.) et
l’agitation est maintenue 1h à -78°C (formation de l’organolithien). Cette solution est ensuite
ajoutée goutte-à-goutte via une canule à la suspension de CeCl3 refroidie à -78°C. On laisse
agiter 1h à -78°C (formation de l’organocérien).
Une solution de cycloalcanone (1 éq.) dans le THF anhydre sous atmosphère inerte est
refroidie à -78°C avant d’être additionnée goutte-à-goutte via une canule à la solution contenant
l’organocérien. Le mélange réactionnel est agité 1h30 à -78°C (formation de l’alcoolate tertiaire)
137

Partie expérimentale du Chapitre I
puis 1h30 à température ambiante.
Le THF est évaporé sous pression réduite. Le mélange réactionnel est replacé sous
atmosphère inerte afin d’y introduire du toluène. Le mélange réactionnel est refroidi à -30°C afin
d’y ajouter goutte-à-goutte 3 éq. de DBU puis 3 éq. de chlorure de mésyle. Une fois l’addition
terminée, le mélange réactionnel est porté à reflux de toluène 12h.
Le mélange réactionnel est hydrolysé à 0°C par une solution aqueuse saturée de NH4Cl.
La phase aqueuse est extraite 3 fois par Et2O. Les phases organiques réunies sont successivement
lavées par H2O, une solution aqueuse saturée de NaCl, séchées sur MgSO4, filtrées puis
condensées sous pression réduite. Le résidu est soumis à une chromatographie éclaire sur gel de
silice.
Procédure C:
Dans un bicol muni d’un barreau aimanté, on introduit du CeCl3.7H2O (1,3 éq.)
préalablement écrasé au mortier. Le ballon est mis sous pression réduite (environ 0,3 mmHg) et
chauffé 2h à 140°C (mettre l’agitation au bout d’une heure). Le ballon est placé sous atmosphère
inerte et refroidi à température ambiante, Le THF est ajouté sous vive agitation. La suspension
est ainsi agitée pendant 1h30 à température ambiante.
Une solution de dérivé bromé (1,1 eq.) dans le THF anhydre et sous atmosphère inerte est
refroidie à -78°C ; on y ajoute goutte-à-goutte une solution de n-Butyllithium (1,2 éq.) et
l’agitation est maintenue 1h à -78°C (formation de l’organolithien). Cette solution est ensuite
ajoutée goutte-à-goutte via une canule à la suspension de CeCl3 refroidie à -78°C. On laisse
agiter 1h à -78°C (formation de l’organocérien).
Une solution de cycloalcanone (1 éq.) dans le THF anhydre sous atmosphère inerte est
refroidie à -78°C avant d’être additionnée goutte-à-goutte via une canule à la solution contenant
l’organocérien. Le mélange réactionnel est agité 1h30 à -78°C (formation de l’alcoolate tertiaire)
puis 1h30 à température ambiante.
Le mélange réactionnel est refroidi à -30°C afin d’y ajouter goutte-à-goutte 3 éq. de DBU
puis 3 éq. de chlorure de thionyl. Une fois l’addition terminée, l’agitation est maintenue 12h à
température ambiante.
Le mélange réactionnel est hydrolysé à 0°C par une solution aqueuse saturée de
NAHCO3. La phase aqueuse est extraite 3 fois par Et2O. Les phases organiques réunies sont
successivement lavées par H2O, une solution aqueuse saturée de NaCl, séchées sur MgSO4,
filtrées puis condensées sous pression réduite. Le résidu est soumis à une chromatographie
éclaire sur gel de silice.
138

4-(cyclohexé-1-ène)-anisol 31
MeO
d
c
b
e
31
a
f
l
g
h
k
i
j
Partie expérimentale du Chapitre I
Procédure A
C13H16O
M = 188 g/mol
Huile jaune
Rdt = 86 % (après chromatographie)
(éluant : Pentane/Et2O 99/1 puis 98/2)
4-bromoanisole n-BuLi (1,34M) CeCl3.7H2O cyclohexanone
3,85 mmoles 4,2 mmoles 4,55 mmoles 38 mmoles
482 µL 3,4 mL 1,69 g 362 µL
THF 25 mL 25 mL 25 mL
Rf = 0,62 (Pentane/Et2O : 95/5) ; visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 7,52 min (Base 15).
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 1,61-1,70 (m, 2H, CH2(j) ou CH2(k)); 1,73-1,81 (m, 2H,
CH2(k) ou CH2(j)); 2,16-2,22 (m, 2H, CH2(i) ou CH2(l)); 2,35-2,41 (m, 2H, CH2(l) ou CH2(i)); 3,81
(s, 3H, CH3(O-Me)); 6,01-6,06 (m, 1H, CH(h)) ; 6,85 (d, 2H, 3 J = 8,9 Hz, CH(b) et CH(d)) ; 7,32 (d,
2H, 3 J = 8,9Hz, CH(a) et CH(e)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 22,2 23,1 (C(j) et C(k)); 25,8 27,4 (C(i) et C(l)); 55,2
CH3(O-Me); 113,5 (C(b) et C(d)); 123,1 C(h); 125,9 (C(a) et C(e)); 135,3 135,8 (C(f) et C(g)); 158,4
C(c)).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3506; 3413; 3004; 2924; 2577; 2145; 1718; 1420; 1364; 1222; 1092; 902.
SM IE, m/z (int. Rel.): 188 (M +. ; 100); 173 (22,2); 160 (49,6); 159 (44,8); 115 (21,0); 91(21,5).
SM-HR : Masse théorique : 188,1201
m/z trouvé : 188,1216
139

4-(cyclobut-1-ène)-anisol 33
MeO
d
c
b
e
33
a
f
g
j
h
i
Partie expérimentale du Chapitre I
Procédure A
C11H12O
M = 160 g/mol
Solide Blanc
Rdt = 17 % après chromatographie.
(éluant : pentane pur).
4-bromoanisole n-BuLi (1,34M) CeCl3.7H2O cyclobutanone
3,85 mmoles 4,2 mmoles 4,55 mmoles 3,5 mmoles
482 µL 3,4 mL 1,69 g 261 µL
THF 25 mL 25 mL 25 mL
Rf = 0,26 (Pentane pur) ; visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 5,10 min (Base 15).
Pf = 56°C.
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 2,52-2,54 (m, 2H, CH2(j) ou CH2(i)); 2,80 (t, 2H, 3 J = 3,4
Hz, CH2(i) ou CH2(j)); 3,82 (s, 3H, CH3(O-Me)); 6,16 (m, 1H, CH(h)); 6,86 (d, 2H, 3 J = 8,8 Hz,
CH(b) et CH(d)); 7,31 (d, 2H, 3 J = 8,8 Hz, CH(a) et CH(e)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 26,0 C(i); 28,7 C(j); 55,2 CH3(O-Me); 113,6 (C(b) et C(d));
124,5 C(h); 125,5 (C(a) et C(e)); 128,2 145,8 (C(f) et C(g)); 159,0 C(c).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3011; 2920; 2836; 1602; 1508; 1466; 1442; 1424; 1318; 1302; 1249; 1217;
1173; 1106; 1077; 1030; 899; 835; 756.
SM IE, m/z (int. Rel.): 160 (M +. ; 100); 159 (41,9); 145 (39,6); 144 (26,6); 129 (47,9); 128
(28,2); 117 (45,0); 115 (30,7); 89(22,1).
140

4-(cyclopent-1-ène)-anisol 34
MeO
d
c
b
e
34
a
f
g
k
h
j
i
Partie expérimentale du Chapitre I
Procédure A
C12H14O
M = 174 g/mol
Solide Blanc
Rdt = 93 % (après chromatographie)
(éluant : Pentane/Et2O 99/1 puis 98/2)
4-bromoanisole n-BuLi (1,34M) CeCl3.7H2O cyclopentanone
3,85 mmoles 4,2 mmoles 4,55 mmoles 3,5 mmoles
482 µL 3,4 mL 1,69 g 310 µL
THF 25 mL 25 mL 25 mL
Rf = 0,33 (Pentane pur) ; visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 6,90 min (Base 15).
Pf = 89°C.
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 2,00 (quint., 2H, 3 J = 7,8 Hz, CH2(j)); 2,48-2,55 (m, 2H,
CH2(k) ou CH2(i)); 2,64-2,72 (m, 2H, CH2(i) ou CH2(k)); 3,81 (s, 3H, CH3(O-Me); 6,03-6,08 (m, 1H,
CH(h)); 6,86 (d, 2H, 3 J = 8,8 Hz, CH(b) et CH(d)); 7,37 (d, 2H, 3 J = 8, 8 Hz, CH(a) et CH(e)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 23,3 C(j); 33,27 33,28 (C(k) et C(i)); 55,2 CH3(O-Me); 113,6
(C(b) et C(d)); 123,9 C(h); 126,6 (C(a) et C(e)); 129,7 141,7 (C(f) et C(g)); 158,5 C(c).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3610; 3413; 3004; 2966; 2924; 2576; 2441; 2145; 1714; 1421; 1363; 1222;
1092; 902.
SM IE, m/z (int. Rel.): 174 (M +. ; 100); 173 (68,1); 159 (37,3); 158 (24,8); 143 (34,6); 115
(20,8); 91 (21,3); 77 (23,0).
SM-HR : Masse théorique : 174,1045
m/z trouvé : 174,1030
141

4-(cyclohept-1-ène)-anisol 35
MeO
d
c
35
b
e
a
f
m
g
l
h
i
k
j
Partie expérimentale du Chapitre I
Procédure A
C14H18O
M = 202 g/mol
Huile jaune
Rdt = 73 % (après chromatographie)
(éluant : Pentane/Et2O 98/2)
4-bromoanisole n-BuLi (1,34M) CeCl3.7H2O cycloheptanone
3,85 mmoles 4,2 mmoles 4,55 mmoles 3,5 mmoles
482 µL 3,4 mL 1,69 g 410 µL
THF 25 mL 25 mL 25 mL
Rf = 0,68 (Pentane/Et2O : 95/5) ; visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 7,97 min (Base 15).
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 1,50-1,66 (m, 4H,CH2(i) et CH2(j)); 1,79-1,87 (m, 2H,
CH2(k)); 2,34-2,30 (m, 2H, CH2(m) ou CH2(i)); 2,56-2,60 (m, 2H, CH2(i) ou CH2(m)); 3,8 (s, 3H,
CH3(O-Me)); 6,02 (t, 1H, 3 Jh-i = 6,8 Hz, CH(h)); 6,83 (d, 2H, 3 J = 8,8 Hz, CH(b) et CH(d)); 7,25 (d,
2H, 3 J = 8,8 Hz, CH(a) et CH(e)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 26,8 (C(j) et C(l)); 28,7 C(k); 32,7 (C(i) et C(m)); 55,1
CH3(O-Me); 113,4 (C(b) et C(d)); 126,6 (C(a) et C(e)); 128,7 C(h); 137,4 144,3 (C(f) et C(g)); 158,2
C(c).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3606; 3413; 3004; 2966; 2924; 2576; 2442; 2262; 2145; 1719; 1512; 1421;
1364; 1222; 1092; 902.
SM IE, m/z (int. Rel.): 202 (M +. ; 100); 201 (23,8); 174 (59,2); 173 (30,2); 159 (48,8); 148
(37,9); 121 (21,3); 115 (23,3); 91 (29,0); 77 (22,0).
SM-HR : Masse théorique : 202,1356
m/z trouvé : 202,1375
142

4-(6-méthylcyclohex-1-ène)-anisol 36
MeO
d
c
b
e
36
a
f
l
g
h
Me
k
m
i
j
Partie expérimentale du Chapitre I
Procédure A
C14H18O
M = 202 g/mol
Huile incolore
Rdt = 86 % (après chromatographie)
(éluant : Pentane/Et2O 100/0 puis 98/2)
4-bromoanisole n-BuLi (1,34M) CeCl3.7H2O 2-méthylcyclohexanone
3,85 mmoles 4,2 mmoles 4,55 mmoles 3,5 mmoles
482 µL 3,4 mL 1,69 g 424 µL
THF 25 mL 25 mL 25 mL
Rf = 0,72 (Pentane/Et2O : 95/5) ; visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 6,94 min (Base 15).
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 0,93 (d, 3H, 3 Jm-h = 7,0 Hz, CH3(m)); 1,53-1,74 (m, 3H,
CH2(i) et CH(j)); 1,81-1,92 (m, 1H, CH(i)); 2,11-2,18 (m, 2H, CH(k)); 2,74-2,84 (m, 1H, CH(h));
3,81 (s, 3H, CH3(O-Me)); 5,81 (t, 1H, 3 Jl-k = 3,9 Hz, CH(l)); 6,85 (d, 2H, 3 J = 8,8 Hz, CH(b) et
CH(d)) ; 7,24 (d, 2H, 3J = 8,8 Hz, CH(a) et CH(e)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 18,7 C(i); 20,1 C(m); 26,1 C(k); 30,4 C(h); 30,9 C(j); 55,1
CH3(O-Me); 113,2 (C(b) et C(d)); 124,0 C(l); 127,1 (C(a) et C(e)); 142,2 158,2 (C(f) et C(g)); 176,5 C(c).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3031 ; 2929 ; 2868 ;2833 ; 1639 ; 1607 ; 1574 ; 1511 ; 1455 ; 1442 ; 1374 ;
1304 ; 1282 ; 1249 ; 1176 ; 1121 ; 1040 ; 835 ; 807.
SM IE, m/z (int. Rel.): 202 (M +. ; 95,0); 187 (23,0); 160 (100); 159 (61,4); 129 (31,2); 128
(21,4); 121 (26,7) ; 115 (27,1).
SM-HR : Masse théorique : 202,1358
m/z trouvé : 202,1367
143

4-anisol-1,2-dihydronaphtalène 37
n
m
37
o
l
d
e
p
k
f
OMe
j
c
g
b
a
h
i
Partie expérimentale du Chapitre I
Procédure B
C17H16O
M = 236 g/mol
Solide blanc
Rdt = 65 % (après chromatographie)
(éluant : Pentane/Et2O 97/3)
4-bromoanisole n-BuLi (1,34M) CeCl3.7H2O "-tétralone
3,85 mmoles 4,2 mmoles 4,55 mmoles 3,5 mmoles
482 µL 3,4 mL 1,69 g 465 µL
THF 25 mL 25 mL 25 mL
Rf = 0,67 (Pentane/Et2O : 97/3) ; visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 9,64 min (Base 15).
Pf = 66-67°C.
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 2,33-2,40 (m, 2H, CH2(i)) ; 2,82 (t, 2H, 3 Jj-i = 8,1 Hz,
CH2(j)) ; 3,81 (s, 3H, CH3(O-Me)) ; 6,03 (t, 1H, 3 Jh-i = 4,6 Hz, CH(h)) ; 6,89 (d, 2H, 3 J = 8,5 Hz,
CH(b) CH(d)) ; 7,01-7,25 (m, 4H, CH(l), CH(m), CH(n) et CH(o)) ; 7,26 (d, 2H, 3 J = 8,5 Hz, CH(a) et
CH(e)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 23,4 C(i); 28,3 C(j); 55,2 CH3(O-Me); 113,5 (C(b) et C(d));
125,4 126,1 126,8 127,5 (C(l) C(m) C(n) C(o)); 129,7 (C(a) C(e)); 133,1 135,2 136,8 139,3 (C(l)
C(g) C(p) C(k)); 158,7 C(c).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3018; 2938; 2836; 2401; 1681; 1608; 1510; 1484; 1464; 1450; 1359; 1336;
1288; 1246; 1215; 1177; 1036; 756; 668.
SM IE, m/z (int. Rel.): 237 (20,1); 236 (M +. ; 100); 235 (20,7); 221 (52,2); 205 (29,3); 189
(18,0); 178 (20,9); 121 (22,2).
SM-HR : Masse théorique : 236,1201
m/z trouvé : 236,1216
144

8-anisol-1,4-dioxaspiro[5.4]dec-7-ène 38
MeO
d
c
b
e
38
a
f
l
g
h
k
j
i
O
O
l
k
4-bromoanisole n-BuLi (1,34M) CeCl3.7H2O
Partie expérimentale du Chapitre I
Procédure B
C15H18O3
M = 246 g/mol
Solide Blanc
Rdt = 68 % (après chromatographie)
(éluant : Pentane pur puis Pentane/Et2O 95/5 ;
90/10 ; 85/15)
1,4-cyclohexanedione
monoéthylène acétal
3,85 mmoles 4,2 mmoles 4,55 mmoles 3,5 mmoles
482 µL 3,4 mL 1,69 g 424 µL
THF 25 mL 25 mL 25 mL
Rf = 0,30 (Pentane/Et2O : 85/15) ; visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 9,85 min (Base 15).
Pf = 94°C.
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 1,90-1,94 (m, 2H, CH2(i) ou CH2(k) ou CH2(l)); 2,45-2,46
(m, 2H, CH2(k) ou CH2(l) ou CH2(i)); 2,63-2,64 (m, 2H, CH2(l) ou CH2(i) ou CH2(k)); 3,80 (s, 3H,
CH3(O-Me)); 4,02 (s, 4H, CH2(m) et CH2(n)); 5,90 (s, 1H, CH(h)); 6,84 (d, 2H, 3 J = 8,8 Hz, CH(b) et
CH(d)) ; 7,33 (d, 2H, 3 J = 8,8 Hz, CH(a) et CH(e)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 26,7 31,2 36,0 (C(i) C(k) C(l)); 55,1 CH3(O-Me); 64,3 (C(m)
et C(n)); 107,7 C(j); 113,4 (C(b) et C(d)); 119,7 C(h); 126,1 (C(a) et C(e)); 133,9 135,4 (C(f) et C(g));
158,5 C(c).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3019; 2400; 1607; 1514; 1424; 1373; 1215; 1181; 1060; 1037; 930; 868;
757 ; 667.
SM IE, m/z (int. Rel.): 246 (M +. ; 37,0); 160 (100); 159 (34,5); 129 (23,0).
SM-HR : Masse théorique : 246,1256
m/z trouvé : 246,1250
145

1-(cyclohexa-1,5-diènyl)-2-méthoxybenzène 39a
1-(cyclohexa-1,3-diènyl)-2-méthoxybenzène 39b
d
c
b
e
39a
a
f
OMe
l
g
h
k
i
j
d
b
39b
39a/39b = 70:30
c
e
a
f
OMe
l
g
h
k
i
j
Partie expérimentale du Chapitre I
Procédure A
C13H14O
M = 186 g/mol
Huile incolore
Rdt = 70 %
2-bromoanisole n-BuLi (1,34M) CeCl3.7H2O Cyclohexènone
3,85 mmoles 4,2 mmoles 4,55 mmoles 3,5 mmoles
482 µL 3,4 mL 1,69 g 338 µL
THF 25 mL 25 mL 25 mL
1-(cyclohexa-1,5-diènyl)-2-méthoxybenzène 39a
Rf = 0,21 (Pentane pur) ; visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 6,87 min (Base 15).
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 2,16-2,25 (m, 2H, CH2(i) ou CH2(j)); 2,29-2,38 (m, 2H,
CH2(j) ou CH2(i)); 3,79 (s, 3H, CH3(O-Me)); 5,82-5,97 (m, 2H, CH(h) et CH(k)); 6,17 (d, 1H, 3 Jl-k =
9,6 Hz, CH(l)); 6,85-6,94 (m, 2H, CH(b) et C(d)); 7,18-7,25 (m, 2H, CH(c) et CH(e)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 21,7 22,8 (C(i) et C(j)); 55,3 CH3(O-Me); 110,8 120,5 (C(b)
et C(d)); 124,8 125,1 (C(h) et C(k)); 127,5 C(l); 128,1 129,4 (C(a) et C(e)); 130,7 134,7 (C(f) et
C(g)); 156,7 C(a).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3568; 3040; 3001; 2932; 2871; 2831; 2052; 1897; 1644; 1598; 1582; 1488;
1462; 1434; 1397; 1348; 1294; 1255; 1238; 1180; 1162; 1119; 1053; 1029; 996; 945; 932; 822;
799; 752; 728.
SM IE, m/z (int. Rel.): 186 (M +. ; 100); 171 (40,7); 153 (32,7); 152 (37,7); 128 (35,7); 121
(28,8); 115 (40,0); 91 (21,2).
MS-HR (M-2): Masse théorique : 184,0888
m/z trouvé : 184,0899
146

1-(cyclohexa-1,3-diènyl)-2-méthoxybenzène 39b
Rf = 0,26 (Pentane pur) ; visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 5,42 min (Base 15).
Partie expérimentale du Chapitre I
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 2,22-2,30 (m, 2H, CH2(k)); 2,54 (t, 2H, 3 Jl-k = 10,4 Hz,
CH2(l)); 3,79 (s, 3H, CH3(O-Me)); 5,81-5,87(m, 1H, CH(j)); 6,03-6,11 (m, 2H, CH(h) et CH(i)) ;
6,84-6,93 (m, 2H, CH(b) et CH(d)) ; 7,18-7,23 (m, 2H, CH(c) et CH(e)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 23,1 26,9 (C(k) et C(l)); 55,3 CH3(O-Me); 110,8 C(arom);
120,5 C(arom); 123,0 125,1 (C(h) et C(i)); 125,7 C(j); 131,9 136,7 (C(f) et C(g)); 156,7 C(a).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3035; 2999; 2933; 2870; 2832; 1595; 1579; 1488; 1463; 1435; 1392; 1358;
1294; 1257; 1239; 1180; 1161; 1118; 1052; 1029; 877; 795; 752; 712.
SM IE, m/z (int. Rel.): 164 (25,3); 121 (100).
SM-HR : Masse théorique : 186,1045
m/z trouvé : 186,1048
4-cyclopent-1-ènylbenzonitrile 40
NC
d
c
b
e
40
a
f
g
k
h
j
i
Procédure A
C12H11N
M = 169 g/mol
Huile incolore
Rdt = 75 % (après chromatographie)
Eluant : Pentane/Et2O 98/2
4-bromobenzonitrile n-BuLi (1,34M) CeCl3.7H2O Cyclopentanone
3,85 mmoles 4,2 mmoles 4,55 mmoles 3,5 mmoles
482 µL 3,4 mL 1,69 g 310 µL
THF 25 mL 25 mL 25 mL
Rf = 0,54 (Pentane/Et2O : 95/5); visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 7,58 min (Base 15).
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 2,04 (quint., 2H, 3 J = 7,5 Hz, CH2(i)); 2,53-2,59 (m, 2H,
CH2(i) ou CH2(k)); 2,66-2,72 (m, 2H, CH2(k) ou CH2(i)); 6,35 (m, 1H, CH(h)); 7,48 (d, 2H, 3 J = 8,3
Hz, CH(a) et CH(e)); 7,57 (d, 2H, 3 J = 8,3 Hz, CH(b) et CH(d)).
147

Partie expérimentale du Chapitre I
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 23,1 C(j); 32,8 33,5 (C(i) et C(k)); 109,8 C(c); 119,1 C(CN);
125,9 (C(a) et C(e)); 130,5 C(h); 132,0 (C(b) et C(d)); 141,0 (C(f) et C(g)).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 2957; 2847; 2254; 2227; 1621; 1605; 1503; 1384; 1307; 1178; 1109; 1039;
908; 840; 733.
SM IE, m/z (int. Rel.): 169 (M +. ; 60,9); 168 (100); 154 (44,0).
SM-HR : Masse théorique : 169,0891
m/z trouvé : 169,0886
N-tosylpipéridinone 42
O
e
d
a
c
42
N
b
Ts
C12H15O3NS
M = 253 g/mol
Solide blanc
Rdt = 81 % après chromatographie
Une de solution de 30 mL d’un mélange H2O/CHCl3 (V/V) contenant 4,5 g de K2CO3 (32
mmoles ; 1,6 éq.) et 2,7 g (20 mmoles ; 1 éq.) de chlorhydrate de pipéridinone est refroidie à 0°C
afin d’y introduire 5,7 g (30 mmoles ; 1,5 éq.) de chlorure de tosyle. Le mélange réactionnel est
agité à température ambiante 48h puis hydrolysé à 0°C par 20 mL d’une solution aqueuse saturée
de NaHCO3. La phase aqueuse est extraite par 2x15 mL de CHCl3. Les phases organiques
réunies sont successivement lavées par 15 mL d’une solution aqueuse saturée de NaHCO3, 15
mL de H2O, 15 mL d’une solution aqueuse saturée de NaCl, séchées sur MgSO4, filtrées puis
condensées sous pression réduite. Le résidu est soumis à une chromatographie éclaire sur gel de
silice (éluant : pentane/CHCl3 : 70/30) pour donner 4,1 g (16,2 mmoles ; Rdt = 81%) de N-
tosylpipéridinone 42.
Rf = 0,28 (pentane/CH2Cl2 : 25/75); visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 9,90 min (Base 15).
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 2,43 (s, 3H, CH3(tosyl)); 2,53 (t, 4H, 3 J = 6,2 Hz, CH2(a) et
CH2(d)); 3,38 (t, 4H, 3 J = 6,2 Hz, CH2(b) et CH2(c)); 7,35 (d, 2H, 3 J = 8,3 Hz, 2xCH(arom)); 7,68 (d,
2H, 3 J = 8,3 Hz, 2xCH(arom)).
148

Partie expérimentale du Chapitre I
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 20,1 CH3(tosyl); 40,3 (C(a) et C(d)); 46,7 (C(b) et C(c)); 127,1
130,0 (4xCH(arom)); 133,3 144,0 (2xCquat. (tosyl)); 205,6 C(e).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 1714; 1461; 1259;1139; 860.
SM IE, m/z (int. Rel.): 253 (21); 155 (24,3); 98 (79); 92 (21); 91 (100).
4-(1-hydroxycyclopentyl)benzonitrile 44
NC
d
c
b
e
44
a
f
g
OH
k
h
j
i
Procédure A
C12H13NO
M = 187 g/mol
Huile incolore
Rdt = 81% (après chromatographie)
(éluant : Pentane/ Et2O : 90/10)
Rf = 0,37 (Pentane/Et2O : 90/10); visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 8,13 min (Base 15).
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 1,81 (m, 2H, 3 J = 7,5 Hz, CH2(cyclopentane)) ; 2,21-2,34 (m,
6H, CH2(cyclopenante)); 3,07 (s, 1H, OH); 7,48 (d, 2H, 3 J = 8,3 Hz, CH(a) et CH(e)); 7,57 (d, 2H, 3 J =
8,3 Hz, CH(b) et CH(d)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 23,6 (C(i) et C(j)); 42,9 (C(h) et C(k)); 83,6 C(g); 110,7 C(c);
119,4 C(CN); 126,3 (C(a) et C(e)); 132,4 (C(b) et C(d); 153,1 C(c).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3436 ; 2961; 2873; 2228; 1607; 1503; 1402; 1009; 837.
SM IE, m/z (int. Rel.): 187 (M +. ; 29); 158 (1000); 145 (41); 130 (48); 102 (21).
149

2-cyclohex-1-ènylthiophène 47
a
b c
S
47
d
e
j
f
i
g
h
Partie expérimentale du Chapitre I
Procédure A
C10H12S
M = 164 g/mol
Huile incolore
Rdt = 70% (après chromatographie)
(éluant : Pentane pur)
2-bromothiophène n-BuLi (1,34M) CeCl3.7H2O Cyclohexanone
3,85 mmoles 4,2 mmoles 4,55 mmoles 3,5 mmoles
372 µL 3,4 mL 1,69 g 362 µL
THF 25 mL 25 mL 25 mL
Rf = 0,71 (Pentane pur) ; visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 6,11 min (Base 15).
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 1,64-1,75 (m, 2H, CH2(h) ou CH2(i)); 1,78-1,86 (m, 2H,
CH2(i) ou CH2(h)); 2,21-2,28 (m, 2H, CH2(g) ou CH2(j)); 2,44-2,51 (m, 2H, CH2(j)) ou CH2(g));
6,24-6,27 (m, 1H, CH(f)); 6,99-7,02 (m, 2H, 2CH(thiophène)) ; 7,12-7,14 (m, 1H, CH(thiophène)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 22,1 22,7 (C(h) et C(i)); 25,6 27,5 (C(g) et C(j)); 120,1
122,5 123,9 127,0 (C(a) C(b) C(c) et C(f)); 131,0 C(d); 147,0 C(e).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3104; 3070; 3027; 2928; 2856; 2831; 2668; 1781; 1710; 1636; 1586; 1519;
1447; 1434; 1374; 1347; 1336; 1307; 1270; 1235; 1136; 1080; 1040; 987; 926; 917; 852; 828;
815; 798; 690.
SM IE, m/z (int. Rel.): 164 (M +. ; 100); 149 (43,9); 136 (56,5); 135 (90,9); 97 (42,6); 91 (33,1);
80 (20,3); 77 (25,4).
MSHR : Masse théorique : 164,0660
m/z trouvé : 164,0668
150

(±)-Laurokamurène B
(1-méthyl-4-(4,5,5-triméthylcyclopent-1-ènyl)benzène) 48
Me
d
c
b
e
(±)-48
a
f
g
h
l
k
Me
i
j
Me
m
Me
n
Partie expérimentale du Chapitre I
C15H20
M = 200 g/mol
Huile incolore
Rdt = 55 %
Dans un bicol de 50 mL muni d’un barreau aimanté, on introduit 484 mg (1,3 mmoles; 1,3
éq.) de CeCl3.7H2O préalablement écrasé au mortier. Le ballon est placé sous pression réduite
(0,3 mmHg) et chauffé à 140°C pendant 2h (ne mettre l’agitation qu’après 1h de chauffage). Le
ballon est ensuite place sous atmosphère inerte, refroidie à température ambiante avant d’y
introduire 9 mL de THF anhydre. La suspension obtenue est alors agitée 1h30 à température
ambiante.
A une solution de 4-bromotoluène (1,1 mmoles; 1,1 éq.) dans 9 mL de THF anhydre sous
agitation magnétique et sous atmosphère inerte sont ajoutés à -78°C goutte-à-goutte 0,5 mL (1,2
mmoles; 1,2 éq.) d’une solution de n-butyllithium à 2,4M dans l’hexane. On laisse sous agitation
à -78°C pendant 1h. Cette solution est alors ajoutée goutte-à-goutte via une canule à la
suspension de CeCl3 refroidie à -78°C. La solution obtenue est laissée sous agitation 1h30 à -
78°C conduisant à la formation de l’organocérien.
Une solution de 2,2,3-triméthylcyclopentanone (1 mmoles; 1 éq.) dans 9 mL de THF
anhydre refroidie à -78°C est ajoutée via une canule à la solution d’oraganocériens; l’agitation
est maintenue 1h30 à -78°C (formation de l’alcoolate tertiaire) puis 1h30 à température
ambiante.
La solution est ensuite refroidie à -30°C afin d’y ajouter 448 µL (3 mmoles ; 3 éq.) de
DBU puis 218 µL (3mmoles; 3éq.) de chlorure de thionyle. La solution est ensuite placée à
température ambiante sous agitation durant toute la nuit.
Le mélange réactionnel est hydrolysé à 0°C avec 15 mL d’une solution aqueuse saturée de
NAHCO3 pendant 1h. La phase aqueuse est extraite par 3x10 mL d’Et2O. Les phases organiques
réunies sont lavées par 5 mL d’une solution aqueuse de NaOH 2M, 5 mL d’eau, 5 mL d’une
solution aqueuse saturée de NaCl, séchées sur MgSO4, filtrées puis condensées sous pression
réduite. Le résidu est soumis à une chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : Pentane pur)
pour donner 110 mg (0,5 mmoles ; Rdt = 55 %) de (±)-Laurokamurène B.
Rf = 0,43 (éluant : pentane pur); visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 6,55 min. (Base 15)
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 0,98-1,01 (m, 6H, CH3(n) et CH3(m)); 1,09 (s, 3H,
CH3(l))); 1,95-2,07 (m, 2H, CH(i) et CH(j)); 2,34-2,42 (m, 4H, CH3(arom) et CH(i)); 5,70 (s, 1H,
151

Partie expérimentale du Chapitre I
CH(h)); 7,10 (d, 2H, 3 J = 8,8 Hz, CH(a) et CH(e)); 7,22 (d, 2H, 3 J = 8,8 Hz, CH(b) et CH(c)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 14,0 20,6 (C(n) et C(m)); 21,1 CH3(arom); 26,2 C(l); 37,8
C(j); 45,8 C(j); 47,7 C(k); 126,1 C(h); 127,4 (C(a) et C(e)); 128,6 (C(b) et C(d)); 135,4 136,1 (C(c) et
C(f)); 152,8 C(g).
IR (KBr) ' (cm -1 ) : 3084 ; 3042 ; 2957 ; 2922 ; 2868 ; 2834 ; 1612 ; 1511 ; 1466 ; 1455 ; 1372 ;
1384 ; 1360 ; 805.
SM IE, m/z (int. Rel.): 200 (M +. ; 47,6); 185 (47,6); 116 (22,6); 92 (21,7).
SM-HR : Masse théorique : 200,1565
m/z trouvé : 200,1571
2,2,3-triméthylcyclopentananone 62
b
a
O
c d
62
e
Me
Me
h
f
Me
g
C8H14O
M = 126 g/mol
Huile incolore
Rdt = 86 %
Dans un ballon de 10 mL, on introduit 1,5 g (7,57 mmoles ) de cyclopropane 63, 750 µL
d’une solution aqueuse de NaOH 2M et 1,5 mL de MeOH. Le mélange réactionnel est chauffé à
60°C toute la nuit.
Le brut est dilué dans 10 mL de pentane, lavé par 2x400 µL d’une solution aqueuse saturée
de NaCl et séché sur MgSO4. Le pentane est éliminé par distillation pour donner 822 mg (6,51
mmoles ; Rdt = 86%) de 2,2,3-triméthylcyclopentanone 62.
Tr = 3,13 min (Base 15).
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 0,81 (s, 3H, CH3(f)); 0,98-1,00 (m, 6H, CH3(g) et CH3(h));
1,41-1,58 (m, 1H, CH(c)); 1,80-1,93 (m, 1H, CH(d)); 1,95-2,05 (m, 1H, CH(f)); 2,01-2,22 (m, 1H,
CH(b)); 2,22-2,41 (m, 1H, C(b)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 14,2 C(f); 12,4 (C(g) ou C(h)); 22,4 (C(h) ou C(g)); 27 C(c);
36,3 C(b); 31,8 C(d); 47,8 C(e); 224,0 C(a).
IR (KBr) ' (cm -1 ) : 2963 ; 2874 ; 2252 ; 1739 ; 1458 ; 1407 ; 1385 ; 1362 ; 1290 ; 1253 ; 1198 ;
1128 ; 1097 ; 1056 ; 087 ; 918 ; 846 ; 733.
SM-HR : Masse théorique : 126,1048
m/z trouvé : 126,1054
152

Partie expérimentale du Chapitre I
((1R*,4R*,5S*)-4,5-diméthylbicyclo[3.1.0]hexan-1-yloxy)triméthylsilane 63a
((1S*,4S*,5R*)-4,5-diméthylbicyclo[3.1.0]hexan-1-yloxy)triméthylsilane 63b
Présent sous forme de deux couples de diastéréoisomères (63/37 déterminé par CPG)
non-séparables en chromatographie éclaire sur gel de silice.
b
a
OTMS
c d
e
f
Me
Me
g
63a h
63b
b
a
OTMS
c d
e
f
Me
Me
g
h
C11H22OSi
M = 198 g/mol
Huile incolore
Rdt = 84 % après chromatographie
(éluant : Pentane/Et2O 99/1)
Dans un bicol de 100 mL placé sous atmosphère inerte, on introduit 2g (10,8 mmoles ; 1
éq.) d’éther d’énol sillylé 74. On ajoute ensuite goutte-à-goutte 12 mL (12 moles ; 1,1 éq.) d’une
solution d’Et2Zn 1M. Après disparition de la fumée blanche, on ajoute goutte-à-goutte 960 µL
(12 mmoles ; 1,1 éq.) de CH2I2 et on maintient l’agitation 15 min avant d’équiper le bicol d’un
tube desséchant (CaCl2).
Après 2h d’agitation à température ambiante (formation d’un précipité blanc) on introduit
1,9 mL (24 mmoles ; 2,4 éq.) de pyridine pour complexer le zinc.
Le brut est filtré sur célite et condensé sous pression réduite puis soumis à une
chromatographie éclaire sur gel de silice (Pentane/Et2O : 99/1 + 1% d’Et3N afin de neutraliser la
silice) pour donner 1,807g (9,12 mmoles ; Rdt = 84 %) de cyclopropanes 63a et 63b.
Tr = 3,91 min (mino) et 4,00 min (majo) (Base 15).
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 0,14 (s, 9H, CH3(O-TMS) majo et mino); 0,21 (d, 1H, 2 J =
5,5 Hz, CH(f) mino); 0,33 (dd, 1H, J = 3,5 Hz, J = 1,7 Hz, CH(f) majo); 0,56 (d, 1H, J = 5,6 Hz,
CH(f) mino); 0,65 (d, 1H, J = 5,1 Hz, CH(f) majo); 0,83 (d, 3H, 3 Jh-d = 6,4 Hz, CH3(h) mino); 0,96
(d, 3H, 3 Jd-h = 7,1 Hz, CH3(h) majo.); 1,08 (s, 3H, CH3(g) majo); 1,09 (s, 3H, CH3(g) mino); 1,12-
1,33 (m, 2H, CH2(c) ou CH2(d) majo); 1,57-1,65 (m, 2H, CH2(c) ou CH2(b) mino.) ; 1,78-2,08 (m,
3H, CH2(b) ou CH2(c) majo. et mino., CH(d) majo. et mino.).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 1,0 CH3(O-TMS) (majo et mino); 14,1 C(g) majo; 15,3 C(g)
mino; 15,6 C(h) mino; 16,9 C(f) mino; 18,6 C(h) majo; 22,0 C(f) majo; 28,4 (C(c) ou C(b) majo);
29,2 (C(c) ou C(b) mino); 30,0 C(e) majo; 30,8 C(e) mino; 32,0 (C(b) ou C(c) majo); 34,2 (C(b) ou C(c)
mino); 37,3 C(d) majo; 38,5 C(d) mino; 67,2 C(a) mino; 67,7 C(a) majo.
IR (KBr) ' (cm -1 ) : 3063 ; 2957 ; 2870 ; 1439 ; 1374 ; 1351 ; 1335 ; 1321 ; 1251 ; 1223 ; 1125 ;
1098 ; 1061 ; 1014 ; 979 ; 937 ; 926 ; 899 ; 873 841 ; 750.
SM IE, m/z (int. Rel.):
153

Partie expérimentale du Chapitre I
Majoritaire: 198 (M +. ; 15,1); 183 (74,3); 141 (94,1); 75 (78,5); 73 (100).
Minoritaire: 198 (M +. ; 17,4); 183 (80,1); 141 (100); 75 (69,2); 73 (95,4).
SM-HR [M-CH3 . ] : masse théorique : 183,1205
Masse trouvée : 183,1209
3-isobutoxy-2-méthylcyclopent-2-énone 67
O
a
Me
e
b c
67
d
h
O
g
f
h
C10H16O2
M = 168 g/mol
Huile incolore
Rdt = 98 %
Dans un ballon de 250 mL équipé d’un Dean-Starck surmonté d’un réfrigérant on introduit
3,36 g (30 mmoles ; 1 éq.) de 2-méthylcyclopentan-1,3-dione, 32 mL (34,5 mmoles ; 1,15 éq.)
de 2-méthylcyclopentan-1,3-dione, 190 mg (1,5 mmole ; 0,05 éq.) d’acide paratoluènesulfonique
et 60 mL de toluène. Le mélange est porté à reflux 5h.
Le mélange réactionnel est successivement lavé par 30 mL d’une solution aqueuse de
NaOH 2M, 30 mL d’eau, 30 mL d’une solution saturée aqueuse de NaCl, séché sur MgSO4,
filtré puis condensé sous pression réduite. Le résidu est soumis à une chromatographie éclaire
sur gel de silice (éluant : AcOEt) pour donner 4,94 g (29 mmoles ; Rdt = 98%) d’éther d’énol
67.
Rf = 0,23 (AcOEt); visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 5,82 min (Base 15).
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 0,99 (d, 6H, 3 Jh-g = 7,6 Hz, 2xCH3(h)); 1,64 (m, 3H, Me);
1,96-2,12 (m, 1H, CH(g)); 2,41-2,44 (m, 2H, CH2(c)); 2,59-2,64 (m, 2H, CH2(b)); 3,91 (d, 2H, 3 Jf-g
= 6,6 Hz, CH2(f)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 14,1 Me; 24,3 (2xCH3(h)); 34,0 35,3 37,2 (C(b) C(c) C(g));
82,8 C(f); 117,4 C(e)); 180,2 C(d); 187,8 C(a).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 1802; 1647; 1427; 1399; 1211; 1087; 860.
154

(2,3-diméthylcyclopenten-1-ényloxy)triméthylsilane 74
b
a
OTMS
c d
74
e f
Me
g
Me
Partie expérimentale du Chapitre I
C10H20OSi
M = 184 g/mol
Huile incolore
Rdt = 100 %
Dosage de la solution commerciale de MeMgBr dans le THF:
1 mL de solution de bromure de méthylmagnésien est hydrolysé par 25mL d’une solution
aqueuse d’acide chlorhydrique à 0,195 M. L’excès d’acide chlorhydrique est dosé par une
solution aqueuse de soude à 0,2M. Véq moyen = 9,7 mL => [MeMgBr] = 3M.
Synthèse de l’éther d’énol sillylé :
Dans un bicol de 25 mL, on introduit une solution 8mL de THF anhydre contenant 160 mg
(0,78 mmoles ; 0,15 éq.) de CuBr.Me2S et 2,3 mL (13 mmoles ; 2,5 éq.) d’HMPA. La solution
est refroidie à -78°C afin d’y ajouter 3,47 mL (10,42 mmoles ; 2 éq.) de la solution de MeMgBr
dans le THF, le mélange réactionnel est agité à -78°C pendant 30 min. Une solution de 8 mL de
THF anhydre contenant de 515 µL (5,21 mmoles ; 1 éq.) de 2-méthylcyclopenténone et 2mL
(15,63 mmoles ; 3 éq.) de TMSCl est ajoutée à toujours à -78°C. L’agitation est maintenue 1h,
on ajoute ensuite 1,44 mL (10,4 mmoles ; 2 éq.) d’Et3N avant de laisser le mélange réactionnel à
température ambiante toute la nuit.
Le THF est évaporé sous pression réduite ;le mélange réactionnel est dilué dans 10 mL de
pentane puis est ensuite lavé par 3x5 mL d’une solution aqueuse saturée de NaHCO3 , 5 mL
d’une solution auqueuse saturée de NaCl, séché sur MgSO4. Le brut est placé sous pression
réduite pour éliminer les traces de solvant pour donner 960 mg (5,21 mmoles ; Rdt = 100 %)
d’éther d’énol silylé.
Tr = 3,51 min (Base 15)
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 0,25 (s, 9H, CH3(O-TMS)); 1,14 (d, 3H, 3 Jg-d = 6,8 Hz,
CH3(g)); 1,32-1,46 (m, 1H, CH(c)); 1,71 (s, 3H, CH3(f)); 2,01-2,13 (m, 1H, CH(c)); 2,33-2,41 (m,
2H, CH2(b)); 2,53-2,62 (m, 1H, CH(d)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 0,7 CH3(O-TMS); 10,2 20,5 29,7 (C(d) C(e) et C(f)); 33,0
39,7 (C(c) et C(b)); 117,1 C(e); 146,7 C(a).
IR (KBr) ' (cm -1 ) : 2956 ; 2866 ; 1742 ; 1686 ; 1458 ; 1380 ; 1322 ; 1252 ; 1216 ; 1075 ;1041 ;
931 ;844 ; 758.
SM IE, m/z (int. Rel.): 184 (M +. ; 16,5); 170 (17,8) ; 169 (100) ; 75 (19,7) ; 73 (94,4).
155

Partie expérimentale du Chapitre II
Partie expérimentale du chapitre II
156

Synthèse des aldéhydes 77-79
2-cyclopent-1-ènylbenzaldéhyde 77
d
e
k
j
f
c
g
i
b
a
h
CHO
77
Partie expérimentale du Chapitre II
C12H12O
172 g/mol
Huile jaune pâle
A => Rdt = 81% (après chromatographie)
B => Rdt = 75% (après chromatographie)
C => Rdt = 50% (après chromatographie)
Modes opératoires A : à partir de l’alcène 98
Mode opératoire utilisant HCl :
A une solution de 143 mg (0,59 mmoles) d’alcène 98 dans 10 mL de THF est ajouté 0,5
mL d’une solution aqueuse de HCl à 1M. La solution est agité toute la nuit à température
ambiante.
Le mélange réactionnel est neutralisé par 2 mL d’une solution aqueuse de NaOH 2M. La
phase aqueuse est extraite par 4x5 mL d’Et2O. Les phases organiques réunies sont
successivement lavées par 10 mL d’eau, 10 mL d’une solution aqueuse saturée de NaCl, séchées
sur MgSO4, filtrées puis condensées sous pression réduite. Le résidu est soumis à une
chromatographie éclaire sur gel de silice (éluant : Pentane/Et2O : 95/5 puis 90/10) pour donner
84 mg (0,45 mmole ; Rdt = 76%) d’aldéhyde 77.
Mode opératoire utilisant AcOH :
Une solution de contenant 5 mL de THF, 200 mg (1,16 mmole) d’alcène 98, 4 mL d’acide
acétique et 4 mL d’eau est placée dans un ballon muni d’une agitation magnétique. La solution
est agitée 6 h à température ambiante.
Le mélange réactionnel est hydrolysé à 0°C par 30 mL d’une solution aqueuse saturée de
NaHCO3. La phase aqueuse est extraite par 3x10 mL d’Et2O. Les phases organiques réunies sont
successivement lavées par 10 mL d’une solution saturée de NaHCO3, 10 mL d’eau, 10 mL d’une
solution aqueuse saturée de NaCl, séchées sur MgSO4, filtrées puis condensées sous pression
réduite. Le résidu est soumis à une chromatographie éclaire sur gel de silice (éluant :
Pentane/Et2O : 98/2) pour donner 121 mg (0,7 mmole ; Rdt = 81%) d’aldéhyde 77.
Modes opératoires A : à partir de l’alcool 93
Une solution contenant 2,9 g (11 mmoles ; 1 éq.) d’alcool 93, 94 mg (0,77 mmole ; 0,07
éq.) de DMAP, et 6,18 mL (44 mmoles ; 4 éq.) d’Et3N dans 90 mL d’Et2O anhydre est placée
sous agitation magnétique et sous atmosphère inerte. La solution est refroidie à -20°C afin d’y
ajouter goutte-à-goutte 3,39 mL (44 mmoles ; 4 éq.) de chlorure de méthanesulfonyle.
L’agitation est maintenue à température ambiante jusqu’à consommation de l’alcool. Le mélange
157

Partie expérimentale du Chapitre II
réactionnel est hydrolysé à 0°C par 40 mL d’une solution aqueuse saturée de NH4Cl. La phase
aqueuse est extraite par 3x30 mL d’Et2O. Les phases organiques réunies sont successivement
lavées par 2x20 mL d’une solution aqueuse de NaOH 2M, 20 mL d’eau, séchées sur MgSO4,
filtrées puis condensées sous pression réduite.
Le résidu est dilué dans une solution contenant 2 mL d’acide acétique glacial, 2O mL
d’eau et 20 mL de THF. L’agitation est maintenue à température ambiante toute la nuit. Le
mélange réactionnel est hydrolysé à 0°C par 200 mL d’une solution aqueuse saturée de NaHCO3.
La phase aqueuse est extraite par 3x40 mL d’Et2O. Les phases organiques réunies sont
successivement lavées par 40 mL d’une solution aqueuse saturée de NaHCO3, 40 mL d’eau, 40
mL d’une solution aqueuse saturée de NaCl, filtrées puis condensées sous pression réduite. Le
résidu est soumis à une chromatographie éclaire sur gel de silice (éluant : Pentane/Et2O : 98/2)
pour donner 1,044 g (5,6 mmoles ; Rdt = 51 %) d’aldéhyde 77.
Mode opératoire C : à partir du dioxane 96
Dans un bicol muni d’un barreau aimanté, on introduit du 19,4 g (52 mmoles ; 1,3 éq.) de
CeCl3.7H2O préalablement écrasé au mortier. Le ballon est mis sous pression réduite (environ
0,3 mmHg) et chauffé 2h à 140°C (mettre l’agitation au bout d’une heure). Le ballon est placé
sous atmosphère inerte et refroidi à température ambiante, Le THF est ajouté sous vive agitation.
La suspension est ainsi agitée pendant 1h30 à température ambiante.
Une solution contenant 10,7 g (44 mmoles ; 1,1 éq.) de dioxane 96 dans 250 mL de THF
anhydre et sous atmosphère inerte est refroidie à -78°C ; on y ajoute goutte-à-goutte 19,6 mL (48
mmoles ; 1,2 éq.) d’une solution de n-butyllithium à 2,45 M dans le THF et l’agitation est
maintenue 1h à -78°C (formation de l’organolithien). Cette solution est ensuite ajoutée goutte-àgoutte
via une canule à la suspension de CeCl3 refroidie à -78°C. On laisse agiter 1h à -78°C
(formation de l’organocérien).
Une solution contenant 4,14 mL (40 mmoles ; 1 éq.) de cyclohexanone dans 100 mL de
THF anhydre sous atmosphère inerte est refroidie à -78°C avant d’être additionnée goutte-àgoutte
via une canule à la solution contenant l’organocérien. Le mélange réactionnel est agité
1h30 à -78°C (formation de l’alcoolate tertiaire) puis 1h30 à température ambiante.
Le mélange réactionnel est dilué avec 200 mL de THF anhydre puis est refroidi à -30°C
afin d’y ajouter goutte-à-goutte 18 mL (120 mmoles ; 3 éq.) de DBU puis 8,7 mL (120 mmoles ;
3 éq.) de chlorure de thionyle. L’agitation est maintenue à température ambiante 12h avant
d’ajouter une solution de 10 mL d’acide acétique glacial dans 250 mL d’eau (la formation de
l’aldéhyde est suivie par CCM).
Le mélange réactionnel est hydrolysé à 0°C par une solution aqueuse saturée de NAHCO3.
La phase aqueuse est extraite par 3x300 ml de Et2O. Les phases organiques réunies sont
successivement lavées par H2O, une solution aqueuse saturée de NaCl, séchées sur MgSO4,
filtrées puis condensées sous pression réduite. Le résidu est soumis à une chromatographie
éclaire sur gel de silice (éluant : Pentane/Et2O :98/2) pour donner 3,72 g (20 mmoles ; Rdt =
50%) d’aldéhyde 77.
158

Rf = 0,61 (Pentane/Et2O : 90/10); visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 6,68 min (Base 15).
Partie expérimentale du Chapitre II
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm) : 2,04-2,14 (m, 2H, CH2(j)); 2,60 (t, 2H, 3 J = 7,1 Hz,
CH2(i) ou CH2(k)); 2,77 (t, 2H, 3 J = 7,1 Hz, CH2(k) ou CH2(i)); 5,73 (s, 1H, CH(h)); 7,36-7,52 (m,
2H, CHarom); 7,54 (t, 1H, 3 J = 7,5 Hz, CHarom); 7,90 (d, 1H, 3 J = 8,1 Hz, CHarom); 10,19 (s, 1H,
CHO).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm) : 23,8 C(j); 33,9 36,8 (C(i) C(k)); 126,9 127,5 128,1
133,2 135,0 (C(b) C(c) C(d) C(e) C(h)); 134,1 139,6 142,3 (C(a) C(f) C(g)); 192,2 (C(CHO)).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3020; 2955; 2847; 1688; 1595; 1480; 1445; 1390; 1216; 1196; 756.
SM IE m/z (int. Rel.): 172 (M +. ; 42); 153 (42); 144 (100); 129 (27); 128 (39); 116 (29); 115
(58); 77 (22).
2-cyclohex-1-énylbenzaldéhyde 78
d
e
l
k
f
c
j
g
b
a
h
i
CHO
78
Modes opératoires A :
C13H14O
184 g/mol
Huile jaune pâle
HCl ; Rdt = 76% (après chromatographie)
AcOH ; Rdt = 81% (après chromatographie)
Mode opératoire B :
Rdt = 79% (après chromatographie)
Mode opératoire C :
Rdt = 50% (après chromatographie)
Modes opératoires A : à partir de l’alcène 99
Mode opératoire utilisant HCl :
A une solution de 143 mg (0,59 mmoles) d’alcène 99 dans 10 mL de THF est ajouté 0,5
mL d’une solution aqueuse de HCl à 1M. La solution est agitée toute la nuit à température
ambiante.
Le mélange réactionnel est neutralisé par 2 mL d’une solution aqueuse de NaOH 2M. La
phase aqueuse est extraite par 4x5 mL d’Et2O. Les phases organiques réunies sont
successivement lavées par 10 mL d’eau, 10 mL d’une solution aqueuse saturée de NaCl, séchées
sur MgSO4, filtrées puis condensées sous pression réduite. Le résidu est soumis à une
chromatographie éclaire sur gel de silice (éluant : Pentane/Et2O : 95/5 puis 90/10) pour donner
159

84 mg (0,45 mmole ; Rdt = 76%) d’aldéhyde 78.
Partie expérimentale du Chapitre II
Mode opératoire utilisant AcOH :
Une solution de contenant 5 mL de THF, 200 mg (1,16 mmole) d’alcène 99, 4 mL d’acide
acétique et 4 mL d’eau est placée dans un ballon muni d’une agitation magnétique. La solution
est agitée 6 h à température ambiante.
Le mélange réactionnel est hydrolysé à 0°C par 30 mL d’une solution aqueuse saturée de
NaHCO3. La phase aqueuse est extraite par 3x10 mL d’Et2O. Les phases organiques réunies sont
successivement lavées par 10 mL d’une solution saturée de NaHCO3, 10 mL d’eau, 10 mL d’une
solution aqueuse saturée de NaCl, séchées sur MgSO4, filtrées puis condensées sous pression
réduite. Le résidu est soumis à une chromatographie éclaire sur gel de silice (éluant :
Pentane/Et2O : 98/2) pour donner 121 mg (0,7 mmole ; Rdt = 81%) d’aldéhyde 78.
Modes opératoires A : à partir de l’alcool 94
Une solution contenant 8,9 g (34 mmoles ; 1 éq.) d’alcool 94, 290 mg (2,4 mmole ; 0,07
éq.) de DMAP, et 28,3 mL (204 mmoles ; 6 éq.) d’Et3N dans 90 mL d’Et2O anhydre est placée
sous agitation magnétique et sous atmosphère inerte. La solution est refroidie à -20°C afin d’y
ajouter goutte-à-goutte 10 mL (102 mmoles ; 3 éq.) de chlorure de méthanesulfonyle. L’agitation
est maintenue à température ambiante jusqu’à consommation de l’alcool. Le mélange réactionnel
est hydrolysé à 0°C par 40 mL d’une solution aqueuse saturée de NH4Cl. la phase aqueuse est
extraite par 3x30 mL d’Et2O. Les phases organiques réunies sont successivement lavées par
2x20 mL d’une solution aqueuse de NaOH 2M, 20 mL d’eau, séchées sur MgSO4, filtrées puis
condensées sous pression réduite.
Le résidu est dilué dans une solution contenant 2 mL d’acide acétique glacial, 20 mL d’eau
et 20 mL de THF. L’agitation est maintenue à température ambiante toute la nuit. Le mélange
réactionnel est hydrolysé à 0°C par 200 mL d’une solution aqueuse saturée de NaHCO3. La
phase aqueuse est extraite par 3x40 mL d’Et2O. Les phases organiques réunies sont
successivement lavées par 40 mL d’une solution aqueuse saturée de NaHCO3, 40 mL d’eau, 40
mL d’une solution aqueuse saturée de NaCl, filtrées puis condensées sous pression réduite. Le
résidu est soumis à une chromatographie éclaire sur gel de silice (éluant : Pentane/Et2O : 98/2)
pour donner 4,97 g (27 mmoles ; Rdt = 51 %) d’aldéhyde 78.
Mode opératoire C : à partir du dioxane 96
Dans un bicol muni d’un barreau aimanté, on introduit du 19,4 g (52 mmoles ; 1,3 éq.) de
CeCl3.7H2O préalablement écrasé au mortier. Le ballon est mis sous pression réduite (environ
0,3 mmHg) et chauffé 2h à 140°C (mettre l’agitation au bout d’une heure). Le ballon est placé
sous atmosphère inerte et refroidi à température ambiante, Le THF est ajouté sous vive agitation.
La suspension est ainsi agitée pendant 1h30 à température ambiante.
Une solution contenant 10,7 g (44 mmoles ; 1,1 éq.) de dioxane 96 dans 250 mL de THF
anhydre et sous atmosphère inerte est refroidie à -78°C ; on y ajoute goutte-à-goutte 19,6 mL (48
mmoles ; 1,2 éq.) d’une solution de n-butyllithium à 2,45 M dans le THF et l’agitation est
maintenue 1h à -78°C (formation de l’organolithien). Cette solution est ensuite ajoutée goutte-à-
160

Partie expérimentale du Chapitre II
goutte via une canule à la suspension de CeCl3 refroidie à -78°C. On laisse agiter 1h à -78°C
(formation de l’organocérien).
Une solution contenant 4,14 mL (40 mmoles ; 1 éq.) de cyclohexanone dans 100 mL de
THF anhydre sous atmosphère inerte est refroidie à -78°C avant d’être additionnée goutte-àgoutte
via une canule à la solution contenant l’organocérien. Le mélange réactionnel est agité
1h30 à -78°C (formation de l’alcoolate tertiaire) puis 1h30 à température ambiante.
Le mélange réactionnel est dilué avec 200 mL de THF anhydre puis est refroidi à -30°C
afin d’y ajouter goutte-à-goutte 18 mL (120 mmoles ; 3 éq.) de DBU puis 8,7 mL (120 mmoles ;
3 éq.) de chlorure de thionyle. L’agitation est maintenue à température ambiante 12h avant
d’ajouter une solution de 10 mL d’acide acétique glacial dans 250 mL d’eau (la formation de
l’aldéhyde est suivie par CCM).
Le mélange réactionnel est hydrolysé à 0°C par une solution aqueuse saturée de NAHCO3.
La phase aqueuse est extraite par 3x300 mL de Et2O. Les phases organiques réunies sont
successivement lavées par H2O, une solution aqueuse saturée de NaCl, séchées sur MgSO4,
filtrées puis condensées sous pression réduite. Le résidu est soumis à une chromatographie
éclaire sur gel de silice (éluant : Pentane/Et2O :98/2) pour donner 3,72 g (20 mmoles ; Rdt =
50%) d’aldéhyde 78.
Rf = 0,62 (Pentane/Et2O : 90/10); visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 7,30 min (Base 15).
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm) : 1,67-1,88 (m, 4H, CH2(cyclohexane)) ; 2,20-2,40 (m 4H,
CH2(cyclohexane)); 5,62-5,65 (m, 1H, CH(i)); 7,28-7,39 (m, 2H, CH(arom)); 7,53 (m, 1H, CH(arom));
7,90 (dd, 1H, 3 J = 7,8 Hz, 3 J = 1,4 Hz, CH(arom)); 10,15 (s, 1H, CHO).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm) : 21,9 22,9 25,6 30,9 (C(i) C(j) C(k) C(l)); 126,9 127,5
128,7 131,2 133,3 (C(b) C(c) C(d) C(h)); 133,7 134,9 148,8 (C(a) C(f) C(g)); 192,8 CCHO.
IR (KBr) ' (cm -1 ) : 2932, 2858, 2253, 1689; 1596; 1447; 1233; 1195; 909; 732.
SM IE m/z (int. Rel.) : 186 (M +. ; 32); 185 (20); 168 (100); 167 (48); 158 (36); 157 (79); 153
(27); 145 (49); 130 (24); 129 (58); 128 (49); 127 (21); 116 (21); 115 (78); 91 (32); 89 (23); 77
(44); 63 (22).
161

2-cyclohept-1-ènylbenzaldéhyde 79
l
d
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CHO
79
Partie expérimentale du Chapitre II
C14H16O
200 g/mol
Huile jaune pâle
Rdt = 27% après chromatographie
Dans un ballon de 25 mL muni d’une agitation magnétique, on introduit 1g de silice et 2,5
mL de CH2Cl2. Une fois le gel de silice formé, 0,5 mL d’une solution aqueuse d’acide oxalique
à 1% est additionné. Après adsorption complète de la solution aqueuse, 200 mg (0,77 mmole)
d’acétal 100 dans 3 mL de CH2Cl2 sont introduits. L’agitation est maintenue 24h à température
ambiante.
Le gel de silice est lavé avec 3x15 mL de CH2Cl2 sur fritté. La phase organique est
successivement lavée par 10 mL d’une solution aqueuse saturée de NaHCO3, 10 mL d’eau, 10
mL d’une solution saturée de NaCl, séchée sur MgSO4, filtrée puis condensée sous pression
réduite. Le résidu est soumis à une chromatographie éclaire sur gel de silice (éluant :
Pentane/Et2O : 98:2 + 1% de Et3N) pour donner 41 mg (0,2 mmole ; Rdt = 27%) d’aldéhyde
79.
Rf = 0,64 (Pentane/Et2O : 90/10); visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 7,72 min (Base 15).
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm) : 1,53-1,66 (m, 4H, CH2(l), CH2(j)); 1,77-1,85 (m, 2H,
CH2(k)); 2,25-2,31 (m, 2H, CH2(m) ou CH2(i)); 2,52-2,56 (m, 2H, CH2(i); CH2(m)); 5,70 (t, 1H, 3 Jh-i
= 6,4 Hz, CH(h)); 7,21-7,30 (m, 2H, 2xCH(aromatiques)); 7,44 (t, 1H, 3 J = 7,5 Hz, CH(aromatique));
7,80 (d, 1H, 3 J = 7,7 Hz, CH(aromatique)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm) : 25,7 25,8 28,2 31,2 34,6 (C(i) C(j) C(k) C(l) C(m)); 125,7
126,5 127,7 135,7 (C(b) C(c) C(d) C(e)); 132,3 C(a); 140 (C(f) et C(g)); 140,5 C(h); 149,2 C(a); 191,7
C(CHO).
IR (KBr) ' (cm -1 ) : 2934, 2860, 2250, 1696; 1601; 1234; 1195; 909; 732.
SM IE m/z (int. Rel.) : 200 (M +. ; 24); 185 (22); 182 (46); 171 (28); 167 (26); 158 (40); 157
(100); 145 (39); 144 (29); 141 (26); 131 (30); 129 (33); 128 (40); 115 (56); 91 (29); 77 (25).
162

Synthèse des alcools 93-95.
Partie expérimentale du Chapitre II
Mode opératoire utilisant les organolithiens :
Une solution de bromoacétal 96 (1 éq.) dans le THF anhydre et sous atmosphère inerte est
refroidie à -78°C ; on y ajoute goutte-à-goutte une solution de n-butyllithium dans l’hexane (1,15
éq.), l’agitation est maintenue 1h à -78°C (formation de l’organolithien). Cette solution est
ensuite additionnée goutte-à-goutte via une canule à une solution de cycloalcanone (1 éq.) dans
le THF sous atmosphère inerte refroidie à -78°C. On laisse l’agitation à température ambiante
toute la nuit.
Le mélange réactionnel est hydrolysé à 0°C par une solution aqueuse saturée de NH4Cl. La
phase aqueuse est extraite par 3 fois avec Et2O. Les phases organiques réunies sont
successivement lavées par H2O, une solution aqueuse saturée de NaCl, séchées sur MgSO4,
filtrées et condensées sous pression réduite. Le résidu est soumis à une chromatographie éclair
sur gel de silice.
Mode opératoire utilisant les organocériens :
Dans un bicol muni d’un barreau aimanté, on introduit du CeCl3.7H2O (3 éq.)
préalablement écrasé au mortier. Le ballon est mis sous pression réduite (environ 0,3 mmHg) et
chauffé 2h à 140°C (mettre l’agitation au bout d’une heure). Le ballon est placé sous atmosphère
inerte et refroidi à température ambiante, Le THF est ajouté sous vive agitation. La suspension
est ainsi agitée pendant 1h30 à température ambiante.
Une solution de bromoacétal 96 (1,5 eq.) dans le THF anhydre et sous atmosphère inerte
est refroidie à -78°C ; on y ajoute goutte-à-goutte une solution de n-butyllithium (1,7 éq.) et on
maintient l’agitation 1h à -78°C (formation de l’organolithien). Cette solution est ensuite ajoutée
goutte-à-goutte via une canule à la suspension de CeCl3 refroidie à -78°C. On laisse agiter 1h à -
78°C (formation de l’organocérien).
Une solution de cycloalcanone (1 éq.) dans le THF anhydre sous atmosphère inerte est
refroidie à -78°C avant d’être additionnée goutte-à-goutte via une canule à la solution contenant
l’organocérien. Le mélange réactionnel est agité 1h30 à -78°C (formation de l’alcoolate tertiaire)
puis 1h30 à température ambiante.
Le mélange réactionnel est hydrolysé 0°C par une solution aqueuse saturée de NH4Cl. La
phase aqueuse est extraite 3 fois par Et2O. Les phases organiques réunies sont successivement
lavées par H2O, une solution aqueuse saturée de NaCl, séchées sur MgSO4, filtrées puis
condensées sous pression réduite. Le résidu est soumis à une chromatographie éclaire sur gel de
silice.
163

1-(2-(1,3-dioxan-2-yl)phényl)cyclopentanol 93
d
e
HO
k
j
f
c
g
i
b
a
h
l
O
O
o
93
m
n
Partie expérimentale du Chapitre II
C15H20O3
248 g/mol
Solide blanc
Lithium: 36 % après chromatographie
Lithium/CeCl3 : 96 % après recristallisation
96 n-BuLi (1,41M) CeCl3.7H2O cyclohexanone
57 mmoles 45,7 mmoles 114 mmoles 38 mmoles
13,9 g 32,4 mL 42,5 g 3,93 mL
THF 120 mL 120 mL 40 mL
Rf = 0,12 (Pentane/Et2O : 90/10); visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 9,27 min (Base 15).
Pf = 81-82 °C.
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm) : 1,46 (d, 1H, 2 J = 14,3 Hz, CH(n)); 1,72-1,83 (m, 2H,
CH2(cylopentane)); 1,92-2,17 (m, 6H, CH2(cylopentane)); 2,20-2,36 (m, 1H, CH(n)); 2,97 (s, 1H, OH);
4,03 (m, 2H, CH(m) et CH(o)); 4,26 (m, 2H, CH(m) et CH(o)); 6,25 (s, 1H, CH(l)); 7,30 (m, 2H,
CH(c) et CH(d)); 7,40 (d, 1H, 3 J = 1,6 Hz, CH(b) ou CH(e)); 7,81 (d, 1H, 3 J = 1,6 Hz, CH(e) ou
CH(b)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm) : 23,6 (C(i) C(j)); 25,8 C(n); 41,0 (C(h) C(k)); 67,5 (C(m)
C(o)); 74,5 C(g); 100,0 C(l); 125,5 127,5 127,9 128,6 (C(b) C(c) C(d) C(e)); 137,0 155,3 (C(a) et
C(f)).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3586; 3444; 3014; 2965; 2858; 1450; 1397; 1377; 1351; 1274; 1237; 1216;
1149; 1100; 992; 754.
SM IE m/z (int. Rel.): 189 (37,4); 173 (100); 161 (47,7); 155 (23,1); 153 (29,0); 147 (28,6);
145 (71,7); 144 (67,5); 133 (46,3); 129 (34,3); 117 (36,7); 115 (28,8); 105 (45,2); 91 (41,2); 77
(51,4).
164

1-(2-(1,3-dioxan-2-yl)phényl)cyclohexanol 94
d
e
HO
l
k
c
j
f
g
b
a
h
i
m
O
O
p
94
n
o
Partie expérimentale du Chapitre II
C16H22O3
248 g/mol
Solide blanc
Lithium : 56 % après chromatographie
Lithium/CeCl3 : 89 % après recristallisation
96 n-BuLi (1,41M) CeCl3.7H2O cyclohexanone
57 mmoles 45,7 mmoles 114 mmoles 38 mmoles
13,9 g 32,4 mL 42,5 g 3,93 mL
THF 120 mL 120 mL 40 mL
Rf = 0,12 (Pentane/Et2O : 90/10); visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 9,72 min (Base 15).
Pf = 84-85 °C.
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm) : 1,20-1,33 (m, 2H, CHcyclohexane); 1,43 (d, 1H, 2 J = 13,2
Hz, CH(o)); 170,1,98 (m, 8H, CHcyclohexane); 2,19-2,36 (m, 1H, CH(i)); 2,54 (s, 1H, OH); 4,03 (dt,
2H, 3 Jp-o = 1,2 Hz, 3 Jp-o = 5,2 Hz, 2 J = 11,9 Hz, CH(n) et CH(p)); 4,24 (ddd, 2H, 3 Jp-o = 1,2 Hz,
3 Jp-o = 5,2 Hz, 2 J = 11,9 Hz, CH(n) et CH(p)); 6,40 (s, 1H, CH(g)); 7,26-7,36 (m, 3H, CHarom);
7,82-7,85 (m, 1H, CHarom).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm) : 22,4 26,0 26,2 39,7 (C(h) C(i) C(j) C(l) C(o) C(p)); 67,9
(C(n) C(p)); 74,8 C(g); 100,2 C(m); 125,7 127,6 128,5 129,0 (C(b) C(c) C(d) C(e)); 137,3 C(a); 146,3
C(f).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3463; 3017; 2935; 2858; 1448; 1378; 1237; 1216; 1095; 980; 756.
SM IE m/z (int. Rel.): 219 (25); 203 (22); 187 (43); 186 (100); 168 (21); 167 (20); 161 (23);
147 (32); 145 (53); 133 (25); 117 (37); 105 (29); 91 (25); 77 (33).
165

1-(2-(1,3-dioxan-2-yl)phényl)cycloheptanol 95
d
e
HO
f
c
b
a
g
m h
l
k
j
i
n
O
O
q
95
o
p
Partie expérimentale du Chapitre II
C17H24O3
276 g/mol
Huile jaune visqueuse
Lithium : 36 % après chromatographie
Lithium/CeCl3 : 74 % après chromatographie
96 n-BuLi (1,41M) CeCl3.7H2O cycloheptanone
54 mmoles 45,7 mmoles 108 mmoles 36 mmoles
13,2 g 43,4 mL 40,5 g 4,25 mL
THF 150 mL 120 mL 40 mL
Rf = 0,12 (Pentane/Et2O : 90/10); visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 9,90 min (Base 15).
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm) : 1,43 (d, 1H, 2 J= 13,2 Hz, CH(p)); 1,55-1,75 (m, 4H,
CH2(cycloheptane)); 1,62 (s, 1H, OH); 1,78-1,91 (m, 2H, CH2(cycloheptane)); 1,99-2,18 (m, 2H,
CH2(cycloheptane)); 2,21-2,33 (m, 4H, CH2(cycloheptane)); 2,31-2,42 (m, 1H, CH(p)) 2,70 (s, 1H,
CH(n)); 4,03 (dt, 2H, 3 Jo-p= 2,4 Hz, 2 J = 12,3 Hz, CH(o) et CH(q)); 4,24 (dd, 2H, 3 Jo-p= 5,2 Hz, 2 J
= 12,3 Hz, CH(o) et CH(q)); 7,26-7,29 (m, 2H, CHarom); 7,33-7,36 (m, 1H, CHarom); 7,81-7,83
(m, 1H, CHarom).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm) : 25,7 (C(j) et C(k)); 22,8 C(p); 29,5 (C(i) et C(l)); 43,5 (C(h)
et C(n)); 67,5 (C(h) et C(j)); 77,5 C(g); 99,9 C(n); 125,3 127,0 127,7 128,2 (C(b) C(c) C(d) C(e));
136,3 147,1 5 (C(a) et C(f)).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3460; 2929; 2859; 2252; 1461; 1378; 1237; 1149; 1104; 1092; 731.
SM IE m/z (int. Rel.): 276 (M +. ; 4) ; 219 (41) ; 217 (26) ; 201 (92) ; 200 (100) ; 161 (33) ; 147
(46) ; 145 (74) ; 133 (42) ; 117 (43) ; 105 (28) ; 91 (33) ; 77 (34).
166

2-(2-bromophényl)-1,3-dioxane 96
c
b
a
d
e
f
Br O
96
g
O
j
h
i
Partie expérimentale du Chapitre II
C10H11BrO2
243 g/mol
Solide blanc
Rdt =100% (après recristallisation)
Dans un ballon de 1 L équipé d’un Dean-Starck surmonté d’un réfrigérant, on introduit
92,51g (0,5 mole ; 1 éq.) de 2-bromobenzaldéhyde, 72 mL (1 mol ; 2 éq.) de propane-1,3-diol,
950 mg (5 mmoles ; 0,01 éq.) et 200 mL de toluène. La solution est portée à reflux 10 jours. Le
mélange réactionnel est refroidi, dilué par 500 mL d’Et2O, lavé par 50 mL d’une solution
aqueuse de NaOH 2M, 2x50 mL d’eau, séché sur MgSO4 et condensé sous pression réduite. Le
solide obtenu est purifié par recristallisation dans le pentane pour donner 121,3 g (0,5 mole ; Rdt
= 100 %) de dioxane 96.
Rf = 0.53 (Pentane/Et2O : 90/10), visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 7.20 min (Base 15).
Pf = 54-55 °C .
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm) : 1,46 (d, 1H, 2 J = 13,6 Hz, CH(i)); 2,18-2,32 (m, 1H,
CH(i)); 3,95 (m, 2H, CH(h) et CH(j)); 4,27 (m, 2H, , CH(h) et CH(j)); 5,77 (s, 1H, CH(g)); 7,20 (t,
1H, 3 Jc-d = 7,5 Hz, CH(c)); 7,34 (t, 1H, 3 Jd-c = 7,3 Hz, CH(d)); 7,53 (d, 1H, 3 Jb-c = 7,9 Hz, CH(b));
7,90 (d, 1H, 3 Je-d = 7,8 Hz, CH(e)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm) : 25,1 C(i); 67,0 (C(h) C(j)); 100,3 C(g); 121,7 C(a); 127,0
127.5, 129.8, 132.0 (C(b) C(c) C(d) C(e)); 136,9 C(f).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3018; 2858; 1389; 1215; 1104; 1010.
SM IE, m/z (int. Rel.) : 244 (M +. ; 30); 243 (49); 242 (M +. ; 34); 241 (48); 186 (43); 185 (88);
184 (46,5); 183 (83); 163 (28); 105 (21); 87 (100); 77 (42).
Synthèse des alcènes 98-100
A une solution d’alcool (1 éq.) dans de l’éther anhydre (8 mL/ mmoles d’alcool) placée
sous atmosphère inerte, sont ajoutés à 20°C de la DMAP (0,07 éq.) et de la triéthylamine (6 éq.).
La solution est refroidie à -30°C afin d’y ajouter goutte-à-goutte, sous vive agitation, le chlorure
de méthanesulfonyle (3 éq.) ; on laisse le mélange remonter à température ambiante.
Après consommation de l’alcool, le mélange réactionnel est hydrolysé à 0°C par 10 mL
167

Partie expérimentale du Chapitre II
d’une solution aqueuse saturée de NH4Cl. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec Et2O. Les
phases organiques réunies sont successivement lavées 2 fois avec une solution de NaOH 2M, 2
fois avec de l’eau, séchées sur MgSO4, filtrées puis condensées sous pression réduite. Le résidu
est soumis à une chromatographie éclaire sur gel de silice (éluant : Pentane/Et2O : 95/5) pour
donner les alcènes purs.
2-(2-cyclopent-1-ènyl)-1,3-dioxane 98
d
e
k
j
f
c
g
i
b
a
h
n
O
O
q
98
Et2O 30 mL
o
p
C15H18O2
230 g/mol
Huile jaune pâle
Rdt = 76% (après chromatographie)
93 DMAP Et3N MsCl
4 mmoles 0,29 mmole 12 mmoles 12 mmoles
992 mg 35 mg 3,37 mL 968 µL
Rf = 0,43 (Pentane/Et2O : 90/10); visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 8,43 min (Base 15).
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm) : 1,43 (d, 1H, 2 J= 14,0 Hz, CH2(p)); 2,02 (quint, 2H, 3 Jj-i=
7,5 Hz, CH2(j)); 2,28 (m, 1H, CH2(p)); 2,56 (t, 2H, 3 Ji-j= 7,1 Hz, CH2(i)); 2,68 (t, 2H, 3 Jk-j= 6,9 Hz,
CH2(k)); 3,94 (t, 2H, 2 Jq-p= 11,8 Hz, CH2(q) et CH2(o)); 4,23 (dd, 2H, 3 Jq-p= 4,5 Hz, 3 Jq-p= 11,3 Hz,
CH2(q) et CH2(o)); 5,59 (s, 1H, CH(n)); 5,78 (m, 1H, CH(h)); 7,21-7,26 (m, 1H, CHaromatique); 7,27-
7,29 (m, 2H, CHarom); 7,71-7,74 (m, 1H, CHaromatique).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm) : 24,3 26,2 (C(j) C(p)); 34,6 37,8 (C(i) C(k)); 66,3 67,7
(C(o) C(q)); 100,1 C(n); 126,8 127,4 128,0 128,9 130,9 (C(b) C(c) C(d) C(e) C(h)); 136,3 137,7
142,0 (C(a) C(f) C(g)).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3018;
SM IE m/z (int. Rel.): 230 (M +. ; 52) ; 201 (18) ; 171 (48) ; 154 (88) 153 (100) ; 144 (63) 128
(57) ; 115 (61).
168

2-(2-cyclohex-1-ènyl)-1,3-dioxane 99
d
e
l
k
f
c
j
g
b
a
h
i
m
O
O
99
Et2O 4 mL
p
n
o
Partie expérimentale du Chapitre II
C16H20O2
230 g/mol
Huile jaune pâle
Rdt = 76% (après chromatographie)
94 DMAP Et3N MsCl
0,61 mmole 0,087 mmole 1,83 mmole 1,83 mmole
161 mg 5 mg 520 µL 142 µL
Rf = 0,45 (Pentane/Et2O : 90/10); visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 9,08 min (Base 15).
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm) : 1,41 (d, 1H, 2 J = 13,9 Hz, CH(o)); 1,62-1,78 (m, 4H,
CH2(j) et CH2(k)); 2,17-2,31 (m, 5H, CH2(i), CH2(l) et CH(o)); 3,91 (t, 2H, 2 J = 11,9 Hz, CH(n) et
CH(p)); 4,23 (dd, 2H, 2 J = 11,2 Hz, 3 Jn-o = 4,5 Hz, CH(n) et CH(p)); 5,57 (s, 1H, CH(m)); 5,63 (s,
1H, CH(h)); 7,05-7,14 (m, 1H, CHarom); 7,21-7,32 (m, 2H, CHarom); 7,61-7,71 (m, 1H, CHarom).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm) : 22,1 23,1 25,4 25,7 30,9 (C(i) C(j) C(k) C(l) C(o)); 67,4
(C(n) et C(p)); 100,0 C(m); 126,0 126,6 126,7 127,9 128,4 (C(b) C(c) C(d) C(e) C(g)); 135,5 137,0
(C(a) C(g)); 143,3 (C(f)).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3418; 3018; 2935; 2858; 1714; 1392; 1216; 1096; 988; 757.
SM IE m/z (int. Rel.): 244 (M +. ; 33); 169 (36); 168 (100); 167 (67); 157 (29); 141 (25); 129
(39); 128 (31); 115 (43); 91 (31); 77 (23).
169

2-(2-cyclohept-1-ényl)-1,3-dioxane 100
d
e
f
c
b
a
g
m h
l
k
j
i
O
O
Et2O 45 mL
n
q
100
o
p
Partie expérimentale du Chapitre II
C17H22O2
258 g/mol
Huile jaune pâle
Rdt = 70% (après chromatographie)
95 DMAP Et3N MsCl
5,33 mmoles 0,68 mmole 21,3 mmoles 21,3 mmoles
1,474 g 46 mg 3 mL 1,09 mL
Rf = 0,46 (Pentane/Et2O : 90/10); visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 9,40 min (Base 15).
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm) : 1,42 (d, 1H, 2 J = 13,9 Hz, CH(p)); 1,58-1,69 (m, 4H,
CH2(j) et CH2(l)); 1,81-1,88 (m, 2H, CH2(k)); 2,17-2,32 (m, 3H, CH2(m) et CH(p)); 2,46-2,50 (m,
2H, CH2(i)); 3,93 (t, 2H, 2 J = 12,3 Hz, CH(o) et CH(q)); 4,21 (dd, 2H, 2 J = 10,7 Hz, 3 Jo-p = 5,0 Hz,
CH(o) et CH(q)); 5,60 (s, 1H, CH(n)); 5,79 (t, 1H, 3 Jh-i = 6,5 Hz, CH(h)); 7,05-7,10 (m, 1H,
CHarom); 7,22-7,28 (m, 2H, CHarom); 7,62-7,67 (m, 1H, CHarom).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm) : 22,8 26,9 27,1 29,0 32,6 35,5 (C(i) C(j) C(k) C(l) C(m)
C(p)); 67,5 (C(o) et C(q)); 100,3 C(n); 126,2 126,6 128,0 128,5 (C(b) C(c) C(d) C(e)); 132,4 C(h);
135,1 141,7 145,0 (C(a) C(f) C(g)).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 2919; 2848; 2724; 1447; 1390; 1376; 1274; 1236; 1147; 1095; 998; 758.
SM IE m/z (int. Rel.): 259 (M+1 ; 24); 258 (M +. ; 100); 215 (26); 201 (61); 200 (25); 199 (53);
187 (26); 183 (41); 182 (66); 181 (42); 171 (26); 167 (25); 159 (28); 158 (22); 157 (53); 146
(31); 145 (34); 144 (38); 141 (51); 131 (33); 129 (54); 128 (43); 115 (42); 91 (28); 77 (23).
170

2,3,4,9-tetrahydro-1H-fluoren-9-ol 106
2,3,9,9a-tetrahydro-1H-fluoren-9-ol 107
d
e
h
f
c
g
b
a
i j
106
l
m
k
OH
d
e
h
106/107
9:11
f
c
g
i
b
a
107
l
j
m
k
H
OH
Partie expérimentale du Chapitre II
C13H14O
186 g/mol
Solide blanc
Rdt = 100% (après chromatographie)
Dans un ballon de 25 mL surmonté d’un réfrigérant et muni d’une agitation magnétique on
introduit 235 mg (0,97 mmoles ; 1 éq.) d’acétal 99, 8 mg (0,03 mmole ; 0,03 éq.) de PPTS et 10
mL d’un mélange acétone/eau (85/15). Le mélange est porté à reflux 12h. Le brut est
successivement dilué dans 20 mL de Et2O, lavé par 5 mL d’une solution aqueuse saturée de
NaHCO3, 10 mL d’eau, 10 mL d’une solution aqueuse saturée de NaCl, séché sur MgSO4, filtré
puis condensé sous pression réduite. Le résidu est soumis à une chromatographie éclaire sur gel
de silice (éluant : Pentane/Et2O : 95/5) pour donner 100% d’un mélange des alcools 106 et 107.
2,3,4,9-tetrahydro-1H-fluoren-9-ol 106
Rf = 0,29 (Pentane/Et2O : 95/5); visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 8,03 min (Base 15).
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm) : 1,17-1,27 (m, 1H, CH2(cyclohexène)); 1,43 (d, 1H, 3 J
= 11,3 Hz, CH2(cyclohexène)) ; 151 (s, 1H, OH) ; 1,70-1,86 (m, 3H, CH2(cyclohexène)); 2,22-2,55 (m,
3H, CH2(cyclohexène)); 4,89-4,94 (m, 1H, CH(m)); 7,08-7,24 (m, 1H, CHarom); 7,25-7,29 (m, 2H,
CHarom); 7,47 (d, 1H, 3 J = 8,7 Hz, CHarom).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm) : 22,3 22,8 23,2 (C(h) C(i) C(j) C(k)); 78,1 C(m); 118,3
123,4 125,5 128,7 (C(b) C(c) C(d) C(e)); 137,3 144,0 144,2 145,6 (C(a) C(f) C(g) C(l)).
IR (KBr) ' (cm -1 ) : 3317; 2927; 2852; 1465; 1332; 1054.
SM IE m/z (int. Rel.) : 186 (M +. ; 61); 158 (38) ; 157 (100) ; 129 (22) ; 128 (20) ; 115 (24).
171

2,3,9,9a-tetrahydro-1H-fluoren-9-ol 107
Rf = 0,14 (Pentane/Et2O : 95/5); visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 8,14 min (Base 15).
Partie expérimentale du Chapitre II
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm) : 1,37-1,67 (m, 3H, CH2(cyclohexène)); 1,90-2,02 (m, 2H,
CH2(cyclohexène)); 2,27-2,41 (m, 2H, CH2(cyclohexène)); 2,54-2,67 (m, 1H, OH); 4,79 (t, 1H, 3 Jh-i = 7,5
Hz, CH(h)); 6,04 (s, 1H, CH(m)) ; 7,24-7,31 (m, 2H, CH(aromatique)); 7,37-7,45 (m, 2H,
CH(aromatiques)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm) : 22,6 25,4 30,1 (C(i) C(j) C(k)); 52,7 C(l); 80,2 C(m);
118,5 120,3 128,3 128,7 (C(b) C(c) C(d) C(e)); 124,3 C(h); 139,7 140,0 145,7 (C(a) C(f) C(g)).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3318; 2927; 2852; 2826; 1465; 1332; 1054.
SM IE m/z (int. Rel.): 186 (M +. ; 92); 185 (24); 169 (20); 168 (100); 167 (73); 165 (28); 158
(43); 157 (83); 153 (35); 152 (26); 145 (55); 129 (40); 128 (32); 115 (46); 91 (23); 77 (34).
Acétate de 1,5,6,7,8,8a-hexahydrobenzo[a]azulèn-1-ol 108
d
e
h
i
f
g
c
j
b
a
m
108a
n
k
H
l
H
OAc
d
e
h
i
f
c
g
j
b
a
m
108b
n
k
H
l
H
OAc
C16H18O2
242 g/mol
Huile jaune pâle
Rdt = 78% (après chromatographie)
Rf = 0,68 (Pentane/Et2O : 90/10); visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 9,02 min (Base 15).
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm) : 1,30-1,71 (m, 5H, CH2(cycloheptène), 108a et 108b); 1,84-
1,91 (m, 1H, CH2(cycloheptène), 108a et 108b); 2,06 (s, 3H, CH3(OAc), 108b); 2,10 (s, 3H, CH3(OAc),
108a); 2,16-2,28 (m, 1H, CH2(cycloheptène), 108a et 108b); 2,31-2,48 (m, 1H, CH2(cycloheptène),
108a et 108b); 2,95 (d, 1H, 3 J = 11,9 Hz, CH(m), 108a); 3,16 (t, 1H, 3 J = 8,5 Hz, CH(m), 108b);
5,93 (d, 1H, 3 Jn-m = 3,2 Hz, CH(n), 108a); 6,46 (d, 1H, 3 Jn-m = 7,5 Hz, CH(n), 108b); 6,40-6,47
(m, 1H, CH(h), 108a et 108b); 7,20-7,42 (m, 4H, CH(aromatiques), 108a et 108b).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm) : 21,0 (CH3(OAc), 108b); 21,6 (CH3(OAc), 108a); 27,0 27,5
172

Partie expérimentale du Chapitre II
(C(j) C(k), 108b); 27,7 28,8 (C(j) C(k), 108a); 29,0 29,6 (C(i) C(l), 108b); 31,2 32,2 (C(i) C(l),
108a); 47,0 (C(m), 108b); 51,2 (C(m), 108a); 82,3 (C(n), 108a et 108b); 119,60 (C(h), 108a);
119,63 (C(h), 108b); 122,0 (CH(aromatique), 108a); 122,3 (CH(aromatique), 108b); 125,8
(CH(aromatique), 108a); 126,1 (CH(aromatique), 108b); 127,7 (CH(aromatique), 108b); 127,8
(CH(aromatique), 108a); 129,1 (CH(aromatique), 108a); 129,2 (CH(aromatique), 108b); 141,0 (C(g), 108a
et 108b); 141,4 (C(f), 108a); 142,0 (C(f), 108b); 145,1 (C(a), 108b); 145,6 (C(a), 108a); 171,0
(Cquat(OAc), 108b); 171,2 (Cquat(OAc), 108a).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3019; 2925; 1728; 1372; 1245; 1215.
SM IE m/z (int. Rel.): 182 (92) ; 167 (100) ; 166 (30) ; 165 (50) ; 154 (44) ; 153 (45) ; 152
(41) ; 141 (46).
3-méthoxy-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahydrobenzo[a]azulène 109
d
e
h
i
f
c
g
j
b
a
109
m
n
k
l
H
OMe
C15H18O
214 g/mol
Huile jaune pâle
Rdt = 54% (après chromatographie)
Dans un ballon de 10 mL surmonté d’un réfrigérant on introduit 300 mg (1,16 mmole ; 1
éq.) d’acétal 100, 32 mg (0,11 mmole ; 0,1 éq.) de FeCl3.6H2O et 5 mL d’uns solution
MeOH/eau (V/V). Le mélange est porté à reflux 1h puis filtré, dilué dans 10 mL de Et2O,
successivement lavé par 10 mL d’eau, 10 mL d’une solution saturée de NaCl, séché sur MgSO4,
filtré puis condensé sous pression réduite. Le résidu est soumis à une chromatographie éclaire
sur gel de silice (éluant : Pentane/Et2O : 95/5) pour donner 134 mg (0,63 mmole ; Rdt = 54%)
de composé 109.
Rf = 0,80 (Pentane/Et2O : 90/10); visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 8,08 min (Base 15).
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm) : 1,26-1,48 (m, 2H, CH2(cyclohexène)); 1,62-1,93 (m, 2H,
CH2(cyclohexène)); 2,00-2,14 (m, 2H, CH2(cyclohexène)); 2,20-2,43 (m, 2H, CH2(cyclohexène)); 2,95-3,00
(m, 1H, CH(m)); 3,46 (s, 3H, CH3(O-Me)); 4,56 (d, 1H, 3 Jn-m = 3,3 Hz, CH(n)); 6,36-6,45 (m, 1H,
173

CH(h)); 7,20-7,31 (m, 2H, CH(arom)); 7,40-7,42 (m, 2H, CH(arom)).
Partie expérimentale du Chapitre II
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm) : 28,0 28,9 31,4 33,8 (C(i) C(j) C(k) C(l)); 50,0 55,9 (C(m)
C(n)); 89,4 C(OMe); 121,6 C(h); 119,7 125,7 127,6 128,8 (C(b) C(c) C(d) C(e)); 141,1 142,6 146,4
(C(a) C(f) C(g)).
Synthèse des benzazépines :
Dans un bicol de 15 mL équipé d’un Dean-Starck surmonté d’un réfrigérant on introduit
1 mmole (1 éq.) de cycloalcénylbenzaldéhyde, 2 mmoles (2 éq.) d’acide aminé (ou de dérivé
d’acide aminé) et 5 mL de xylène distillé. Le mélange réactionnel est porté à reflux jusqu’à
consommation totale de l’aldéhyde (suivie par GC).
Méthode de purification A
Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante, dilué dans 20 mL d’Et2O
puis lavé par 2x5mL d’une solution aqueuse de NaOH 2M. La phase organique est extraite par
3x5 mL d’une solution aqueuse d’HCl 3N. La phase aqueuse acide ainsi récupérée est basifiée
par une solution aqueuse saturée de NaHCO3 puis extraite par 3x10mL d’Et2O.
La phase organique est lavée par 5mL d’H2O, 5mL d’une solution aqueuse saturée de
NaCl, séchée sur MgSO4, filtrée et condensée sous pression réduite pour donner la benazépine
attendue.
Méthode de purification B
Le xylène est éliminé sous pression réduite, puis le brut est soumis à une chromatographie
éclaire sur gel de silice (en ajoutant 1% d’Et3N dans les solvants d’élutions ainsi que dans le
solvant de conditionnement de la colonne afin de neutraliser la silice).
2-méthyl-1,2,3,6,7,8-hexahydrocyclopenta[c]benzo[e]azepine-1-carboxylate de méthyle
116
h
d
e
i
g
f
c
j
k
b
a
116
l
m
NMe
CO 2Me
C16H19NO2
M = 257 g/mol
Huile jaune
Rdt = 38% après purification B
174

Partie expérimentale du Chapitre II
Rf = 0,36 (éluant : Pentane/Et2O : 95/5); visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 9,39 min (Base 15)
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 1,98-2,13 (m, 2H, CH2(i)); 2,44 (s, 3H, CH3(N-Me)); 2,55-
2,71 (m, 2H, CH2(h) ou CH2(j)); 2,84-2,97 (m, 1H, CH(j) ou CH(h)); 3,07-3,18 (m, 1H, CH(j) ou
CH(h)); 3,71 (d, 1H, 2 J = 14,8 Hz, CH(m)); 3,86 (s, 3H, CH3(ester)); 4,03 (s, 1H, CH(l)); 4,42 (d, 1H,
2 J = 14,8 Hz, CH(m)); 7,24-7,45 (m, 4H, CH(arom)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 21,8 C(i); 37,2 37,5 (C(h) et C(j)); 42,5 CH3(N-Me); 57,4
C(m); 70,8 C(l); 126,7 127,1 127,3 129,0 (C(b) C(c) C(d) C(e)); 135,4 136,8 137,3 138,6 (C(a) C(f)
C(g) C(k)); 172,4 Cquat (ester).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3058; 3019; 2949; 2845; 2806; 1945; 1738; 1634; 1600; 1493; 1445; 1369;
1327; 1276; 1192; 1162; 1048; 994; 881; 862; 760.
SM IE, m/z (int. Rel.): 199 (20,0); 198 (100); 129 (10,1).
7-méthyl-7-azabenzo[2,3]cyclopenta[4,5-cis]bicyclo[4,1,0]heptane-6-carboxylate de
méthyle 119a
d
e
h
H
i
f
c
g
j
k
b
a
H
l
m
NMe
CO 2Me
119a
C16H19O2N
198 g.mol -1
Solide blanc
Rdt = 22% après purification B
7-méthyl-7-azabenzo[2,3]cyclopenta[4,5-trans]bicyclo[4,1,0]heptane carboxylate de
méthyle 119b
d
e
h
H
i
f
c
g
j
k
b
a
H
l
m
NMe
CO 2Me
119b
C16H19O2N
198 g.mol -1
Solide blanc
Rdt = 29% après purification B
175

Partie expérimentale du Chapitre II
Dans un bicol de 20 mL muni d’une agitation magnétique et équipé d’un Dean-Starck
surmonté d’un réfrigérant, on introduit 400 mg (2,3 mmoles ; 1 éq.) d’aldéhyde 77, 479 mg (4,6
mmoles ; 2 éq.) de sarcosinate de méthyle et 13 mL de toluène. Le mélange est porté à reflux
17h. Le toluène est éliminé sous pression réduite et le résidu est soumis à une chromatographie
éclaire sur gel de silice (éluant : Pentane/Et2O : 95/5 puis 90/10) pour donner les aziridines 119a
et 119b.
7-méthyl-7-azabenzo[2,3]cyclopenta[4,5-cis]bicyclo[4,1,0]heptane-6-carboxylate de méthyle
119a
Rf = 0,74 (Pentane/Et2O : 90/10); visible UV et acide phosphomolybdique.
Pf = 64-65°C.
Tr = 9,14 min (Base 15).
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 1,52-1,77 (m, 2H, CH(j) et CH(h)); 1,83-1,92 (m, 1H,
CH(j)); 1,99-2,11 (m, 2H, CH(i) et CH(h)); 2,46-2,57 (m, 1H, CH(i)); 2,66-2,72 (m, 1H, CH(k));
2,75 (s, 3H, CH3(N-Me)); 3,03-3,13 (m, 1H, CH(g)); 3,29 (s, 1H, CH(m)); 3,87 (s, 3H, CH3(ester));
7,21-7,33 (m, 3H, CH(arom)); 7,46 (d, 1H, 3 J = 7,5 Hz, CH(arom)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 24,8 C(j); 32,9 C(i); 34,8 C(k); 38,4 C(h); 40,0 C(n); 44,3
C(g); 51,6 C(m); 51,9 C(p); 52,7 C(l); 125,3 127,2 128,7 129,4 (C(b) C(c) C(d) C(e)); 133,3 C(a);
138,8 C(f); 170,4 Cquat (ester).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3029; 3010; 2954; 2933; 2868; 1716; 1494; 1447; 1435; 1394; 1298; 1264;
1235; 1192; 1162; 1118; 1078; 1021; 756.
SM IE, m/z (int. Rel.): 199 (M+1; 18,2); 198 (M +. ; 100); 189 (43,1); 170 (62,4); 128 (15,5);
115 (16,0).
7-méthyl-7-azabenzo[2,3]cyclopenta[4,5-trans]bicyclo[4,1,0]heptane carboxylate de méthyle
119b
Rf = 0,70 (Pentane/Et2O : 90/10); visible UV et acide phosphomolybdique.
Pf = 83-84 °C.
Tr = 9,34 min (Base 15).
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 1,44-1,63 (m, 2H, CH2(j) ou CH2(h)); 1,65-1,78 (m, 1H,
CH(k)); 1,83-1,93 (m, 2H, CH2(i)); 2,09-2,31 (m, 2H, CH2(h) ou CH2(j)); 2,72 (s, 3H, CH3 (N-Me));
2,86 (dt, 1H, 3 Jg-h = 6,6 Hz, 3 Jg-k = 12,0 Hz, CH(g)); 3,06 (s, 1H, CH(m)); 3,76 (s, 3H, CH3(ester));
7,06 (d, 1H, 3 J = 7,1 Hz, CH(arom)); 7,13-7,24 (m, 2H, CH(arom)); 7,32-7,35 (dd, 1H, 3 J = 7,1 Hz,
3 J = 1,5 Hz, CH(arom)).
176

Partie expérimentale du Chapitre II
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 22,2 C(i) ; 25,7 27,4 (C(j) et C(h)); 40,0 CH3(N-Me) ; 42,3
C(g); 43,5 C(k); 47,7 C(l); 51,8 C(p); 52,2 C(m); 124,7 125,6 127,3 128,4 (C(b) C(c) C(d) C(e)); 134,1
C(f); 140,2 C(a); 170,9 Cquat(ester).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 2954; 2874; 1719; 1488; 1456; 1436; 1389; 1301; 1289; 1269; 1256; 1167;
1122; 1026.
SM IE, m/z (int. Rel.): 199 (M+1; 17,7); 198 (M +. ; 100); 170 (32,8).
7-méthyl-7-azabenzo[2,3]cyclohexa[4,5-cis]bicyclo[4,1,0]heptane-6-carboxylate de
méthyle 120
d
e
h
i
H
f
c
j
g
l
b
a
k
n
m
NMe
H CO 2Me
120
C17H21NO2
271 g.mol -1
Cristaux blancs
Rdt = 38 %
Purification B
Dans un bicol de 20 mL muni d’une agitation magnétique et équipé d’un Dean-Starck
surmonté d’un réfrigérant, on introduit 400 mg (2,14 mmoles ; 1 éq.) d’aldéhyde 77, 441 mg (4,3
mmoles ; 2 éq.) de sarcosinate de méthyle et 13 mL de toluène. Le mélange est porté à reflux
17h. Le toluène est éliminé sous pression réduite et le résidu est soumis à une chromatographie
éclaire sur gel de silice (éluant : Pentane/Et2O : 95/5 puis 90/10) pour donner les aziridines 119a
et 119b.
Rf = 0,76 (Pentane/Et2O : 90/10); visible UV et acide phosphomolybdique.
Pf = 77°C.
Tr = 9,42 min (Base 15).
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 1,27-1,43 (m, 1H, CH(j)); 1,50-1,68 (m, 4H, CH(i), CH(h)
et CH2(k)); 1,74-1,77 (m, 1H, CH(j)); 2,73-2,83 (m, 5H, CH(g), CH(n) et CH3(N-Me)); 3,75 (s, 3H,
CH3(ester)); 7,07 (d, 1H, 3 J = 7,2 Hz, CH(arom)); 7,13-7,24 (m, 2H, CH(arom)); 7,33 (d, 1H, 3 J = 7,2
Hz, CH(arom)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 21,5 C(k); 26,2 C(j); 28,0 C(i); 32,3 C(l); 33,7 C(h); 40,2
41,5 (CH3(N-Me) C(g)); 48,2 C(n); 50,2 C(m); 51,6 CH3(ester); 125,7 127,4 128,5 128,9 (C(b) C(c) C(d)
177

C(e)); 133,7 C(a); 141,9 C(f); 171,3 Cquat (ester).
Partie expérimentale du Chapitre II
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3020; 2928; 2858; 2401; 1720; 1491; 1450; 1435; 1393; 1300; 1255; 1216;
1159 1095 998; 832; 756; 668.
SM IE, m/z (int. Rel.): 213 (17,7); 212 (100); 202 (17,0); 190 (10,3); 189 (70,6); 141 (11,9);
129 (11,9); 128 (15,6); 115 (21,1).
3-(2-cyclohéxénylphenyl)-2-méthyl-4,6-dioxo-5-phenyloctahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-1-
carboxylate de méthyle 121
d
e
h
i
f
g
c
j
b
a
l
O
k
m
121
n
Me
N
q r
N
Ph
o
p
CO 2Me
O
C27H28N2O4
M = 444 g/mol
Rdt = 19 %
Purification B
Dans un bicol de 10 mL muni d’une agitation magnétique et équipé d’un Dean-Starck
surmonté d’un réfrigérant on introduit 186 mg (1 mmole ; 1 éq.) d’aldéhyde 78, 206 mg (2
mmoles ; 2 éq.) de sarcosinate de méthyle, 346 mg (2mmoles ; 2 éq.) de N-phénylmaléimide et 5
mL de xylène. Le mélange est porté à reflux 2h30. Le xylène est éliminé sous pression réduite et
le résidu est soumis à une chromatographie éclaire sur gel de silice (éluant : Pentane/AcOEt :
80/20 70/30 80/20) pour donner 86 mg (0,19 mmole ; Rdt = 19%) de cycloadduit 121.
Rf = 0,54 (Pentane/AcOEt : 40/60), visible UV et acide phosphomolybdique.
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 1,70-1,83 (m, 4H, CH2(i) et CH2(j)); 2,12-2,35 (m,7H,
CH2(h), CH2(k) et CH3(N-Me)); 4,47 (d, 1H, 3 Jo-n = 8,0 Hz, CH(o)); 3,65 (t, 1H, 3 Jn-o = 8,1 Hz,
CH(n)); 3,81 (s, 3H, CH3(ester)); 4,46 (s, 1H, CH(c)); 4,61 (d, 1H, 3 Jm-n = 9,4 Hz, CH(m)); 7,09-7,23
(m, 5H, CH(arom)); 7,32-7,42 (m, 4H, CH(arom)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 22,2 23,2 25,3 31,4 (C(h) C(i) C(j) C(k)); 35,3 C(N-Me);
48,6 C(o); 50,1 C(n); 51,6 CH3(ester); 65,5 C(m); 67,3 C(p); 125,9 126,0 126,6 126,8 127,6 128,4
128,6 129,0 (CH(arom) et C(l)); 131,8 134,0 137,7 145,7 (C(a) C(f) C(g) et Cquat(N-Ph)); 171,1
Cquat(ester); 174,7 176,1 ( C(q) C(r)).
178

IR (KBr) ' (cm -1 ): 2931; 2838; 1721; 1603; 1437; 1391; 1246; 1204.
SM-HR ES : calculée pour C27H29O4N2 : 445,2127
trouvée : 445,2130
Partie expérimentale du Chapitre II
3-(2-cyclohéxénylphenyl)-2-méthyl-4,6-dioxo-5-phenyloctahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-1-
carboxylate de méthyle 122
d
e
h
f
g
c
i j
b
a
k
O
l
m
122
Me
N
p q
N
Ph
n
o
CO 2Me
O
C27H28N2O4
M = 430 g/mol
Rdt = 16 % après chromatographie
Dans un bicol de 10 mL muni d’une agitation magnétique et équipé d’un Dean-Starck
surmonté d’un réfrigérant, on introduit 172 mg (1 mmole ; 1 éq.) d’aldéhyde 77, 206 mg (2
mmoles ; 2 éq.) de sarcosinate de méthyle et 5 mL de toluène. Après 17h de reflux, une solution
contenant 346 mg (2 mmoles ; 2 éq.) de N-phénylmaléimide dans 3 mL de toluène est
additionnée à chaud. Le reflux est maintenu 15 min. Après refroidissement, le toluène est
éliminé sous pression réduite et le résidu est soumis à une chromatographie éclaire sur gel de
silice (éluant : Pentane/AcOEt : 80/20 730/30 60/40) pour donner 69 mg (0,16 mmole ; Rdt =
16%) de cycloadduit 122.
Rf = 0,51 (Pentane/AcOEt : 40/60), visible UV et acide phosphomolybdique.
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 1,98-2,11 (m, 2H, CH2(i)); 2,23 (s, 3H, CH3(N-Me)); 2,54-
2,79 (m, 4H, CH2(h) et CH2(j)); 3,47 (d, 1H, 3 Jn-m = 8,1 Hz, CH(n)); 3,69 (t, 1H, 3 Jm-n = 8,1 Hz,
CH(m)); 3,80 (s, 3H, CH2(ester)); 4,65 (d, 1H, 3 Jl-m = 9,4 Hz, CH(l)); 5,89-5,91 (m, 1H, CH(k));
7,12-7,23 (m, 5H, CHarom); 7,31-7,40 (m, 4H, CHarom).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 24,1 C(i); 33,6 35,4 (C(h) C(j)); 38,4 CH3(N-Me); 48,7 C(n);
50,2 C(l); 51,7 CH3(ester); 65,4 C(m); 67,2 C(o); 126,0 127,0 127,6 128,3 128,6 129,0 130,1
179

Partie expérimentale du Chapitre II
(9xCHarom); 131,8 134,3 140,4 142,7 (C(a) C(f) C(g) Cquat(N-Ph)); 171,4 Cquat(ester); 174,6 176,1
(C(p) C(q)).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 2926; 2831; 1715; 1600; 1502; 1434; 1386; 1268; 1236; 1187.
2-benzyl-1,2,3,6,7,8-hexahydrocyclopenta[c]benzo[e]azepine-1-carboxylate d’éthyle 123
h
d
e
i
g
f
c
j
k
b
a
l
123
m
NBn
CO 2Et
C23H25NO2
M = 347 g/mol
Rdt = 36 %
Purification B
Rf = 0,28 (Pentane/Et2O : 95/5) ; visible UV et acide phosphomolybdique.
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 1,28 (t, 3H, 3 J = 7,1 Hz, CH3(p)); 1,87-2,00 (m, 2H,
CH2(i)) ; 2,39-2,55 (m, 2H, CH2(h) ou CH2(j)); 2,70-2,81 (m, 1H, CH(j) ou CH(h)); 3,03-3,16 (m,
1H, CH2(j) ou CH2(h)); 3,48-3,67 (m, 3H, CH(m) et CH2(Bn)); 4,03 (s, 1H, CH(l)); 4,20-4,28 (q, 2H,
3 J = 7,1 Hz, CH2(ester)); 4,34-4,49 (d, 1H, 2 J = 15,0 Hz, CH(m)); 2,90 (d, 1H, 3 J = 8 Hz, CH(arom));
7,12 (t,1H, 3 J = 9,3 Hz, CH(arom)); 7,20-7,32 (m, 6H, CH(arom)); 7,37 (d, 1H, 3 J = 7,6 Hz,
CH(arom)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 14,2 CH3(ester); 21,7 C(i); 37,3 et 37,5 (C(h) et C(i)); 54,3
C(m); 57,9 CH2(Bn); 60,6 C(o); 68,4 C(l); 126,3 126,8 126,9 127,2 128,0 128,7 129,0 (C(b) C(c)
C(d) C(e) CH(arom)(Bn)); 135,5 136,7 137,7 138,9 139,3 (C(a) C(f) C(g) C(k) Cquat (Bn)); 172,0 Cquat
(ester).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3061; 2953; 2842; 2359;1732; 1602; 1494; 1454; 1368; 1330; 1302; 1154;
1060; 1028; 983; 965; 909; 862; 699.
SM-HR ES : calculée pour C23H26O2N : 348,1964
trouvée : 348,1964
180

Partie expérimentale du Chapitre II
2-benzyl-2,3,6,7,8,9-hexahydro-1H-dibenzo[c,e]azepine-1-carboxylate d’éthyle 124
i
h
d
e
j
g
f
c
k
l
b
a
m
124
n
NBn
CO 2Et
C24H27NO2
361 g.mol -1
Cristaux blancs
Rdt = 42%
Purification B
Rf = 0,30 (Pentane/Et2O : 95/5), visible UV, Acide phosphomolybdique et I2/Silice.
Pf = 94°C.
Tr = 12,97 min (Base 30).
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 1,17 (t, 3H, 3 J = 7,1 Hz, CH3(ester)); 1,57-1,77 (m, 2H,
CH2(i) ou CH2(j)); 1,77-1,86 (m, 2H, CH2(j) ou CH2(i)); 2,08-2,32 (m, 2H, CH2(h) ou CH2(k)); 2,45-
2,61 (m, 2H, CH2(k) ou CH2(h)); 3,36 (d, 1H, 2 J = 12,7 Hz, CH(n)); 3,41 (s, 1H, CH(m)); 3,66 (d,
1H, 2 J = 12,7 Hz, CH(n)); 4,04 (q, 2H, 3 J = 7,1 Hz, CH2(ester)); 7,24-7,39 (m, 7H, CH(arom)); 7,50-
7,53 (m, 2H, CH(arom)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm):14,2 CH3(ester); 27,8 (C(i) et C(j)); 28,9 29,1 (C(h) et C(k));
53,1 C(n); 57,8 CH2(Bn); 60,6 CH2(ester); 67,9 C(m); 125,9 126,8 127,2 127,5 128,4 129,4 129,9
(CH(arom));130,5 134,4 136,4 139,0 142,1 (C(a) C(f) C(g) C(l) Cquat(Bn)); 172,6 Cquat (ester).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3065; 3028; 2982; 2936; 2861; 2836; 2253; 1738; 1495; 1481; 1449; 1379;
1193; 1142; 1097; 1029; 909; 734; 650.
SM IE, m/z (int. Rel.): 288 (48,6); 91 (100).
SM-HR ES : calculée pour C24H28O2N : 362,2120
trouvée : 362,2112
181

Partie expérimentale du Chapitre II
2-benzyl-2,3,6,7,8,9-hexahydro-1H-dibenzo[c,e]azepine-1-carbonitrile 125
i
h
d
e
j
g
f
c
k
l
b
a
125
m
n
NMe
CN
C16H18N2
M = 238 g/mol
Solide blanc
Purification B
Rf = 0,36 (Pentane/Et2O : 95/5), visible UV, Acide phosphomolybdique et I2/Silice.
Tr = 12,97 min.
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 1,87-2,13 (m, 6H, CH2(i), CH2(j), CH(k), CH(h)), 2,52 (s,
3H, CH3(N-Me)), 2,91-2,96 (m, 1H, CH(k) ou CH(h)), 3,32-3,36 (m, 1H, CH(h) ou CH(k)); 3,59 (d,
1H, 2 J = 14,8 Hz, CH(n)); 4,03 (s, 1H, CH(m)); 4,75 (d, 1H, 2 J = 14,8 Hz, CH(n)); 7,05 (t, 2H, 3 J =
7,2 Hz, CH(aromatique)); 7,16 (t, 1H, 3 J = 7,4 Hz, CH(aromatique)); 7,23 (t, 1H, 2 J = 7,4 Hz,
CH(aromatique)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 27,2 29,4 36,4 38,3 (C(h) C(i) C(j) C(k)); 38,9 CH3(N-Me);
52,1 C(m); 57,9 C(n); 116,7 C(CN); 126,5 128,1 128,9 130,3 (C(b) C(c) C(d) C(e)); 118,4 135,9
139,9 142,1 (C(a) C(f) C(g) C(l)).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3011 ; 2948 ; 2808 ; 2214 ; 1620 ; 1447 ; 1342 ; 1113.
MSHR ES: Masse théorique pour M+H : 239,1548
m/z trouvé : 239,1548
182

Partie expérimentale du Chapitre II
1,2,3,6,7,8-hexahydropyrrolo[1,2-a]cyclopenta[c]benzo[e]azepine-1-carboxylate de
méthyle 126
h
d
e
i
g
f
j
c
k
b
a
l
MeO 2C
m
N
p
n
o
126
C18H21NO2
M = 283 g/mol
Rdt = 55%
Purification B
Rf = 0,30 (éluant : Pentane/Et2O : 75/25), visible UV et acide phosphomolybdique.
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 1,23-1,32 (m, 1H, CH(p)); 1,36-1,44 (m, 1H, CH(o));
1,56-1,80 (m, 3H, CH(o) et CH2(h)); 2,19-2,27 (m, 3H, CH2(i) et CH(n)); 2,42-2,51 (m, 1H, CH(j));
2,57-2,69 (m, 2H, CH(p) et CH(n)); 2,81-2,90 (m, 1H, CH(j)); 3,52 (d, 1H, 2 J = 14,9 Hz, CH(m));
3,59 (s, 3H, CH3(ester)); 4,03 (s, 1H, CH(l)); 4,39 (d, 1H, 2 J = 14,9 Hz, CH(m)); 6,96-7,10 (m, 4H,
CH(arom)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 21,9 C(h); 23,9 C(o); 36,9 37,1 37,6 (C(i) C(j) C(p)); 50,5
C(n); 52,2 CH3(ester); 53,0 C(m); 72,9 C(l); 126,0 127,0 127,1 (C(c) C(d) C(e)); 129,2 C(b); 133,7 C(g);
136,3 139,7 (C(a) C(f)); 145,5 C(k); 173,8 Cquat(ester).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3059 ; 2948 ; 2841 ; 1736 ;1629 ; 1489 ; 1446 ; 1350 ; 1254 ; 1194 ;1154 ;
1130 ; 1107 ; 1037 ; 986 ; 861.
SM-HR ES: Masse théorique pour M+H : 284,1651
m/z trouvé : 284,1648
183

2-méthyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydrocyclopenta[c]benzo[e]azepine127
Tr = 7,85 min (Base 15)
h
d
e
i
g
f
c
j
k
b
a
l
m
NMe
127
Partie expérimentale du Chapitre II
C14H17N
199 g/mol
Huile jaune
Rdt =85%
Purification A
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 1,55-1,69 (m, 1H, CH(i)); 1,75-1,85 (m, 1H, CH(i)); 1,91-
2,03 (m, 1H, CH(j)); 2,07-2,17 (m, 1H, CH(j)); 2,27-2,37 (m, 2H, CH2(l)); 2,53 (s, 3H, CH3(N-Me));
3,45 (d, 1H, 2 J = 13,6 Hz, CH(m)); 4,39 (t, 1H, 3 J = 8.8 Hz, CH(k)); 4,95 (d, 1H, 2 J = 13,6 Hz ,
CH(m)); 5,60 (s, 1H, CH(h)); 7,11-7,29 (m, 4H, CH(aromatiques)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 25,0 C(i); 32,3 C(j); 32,8 C(l); 42,3 C(k); 42,7 CH3(N-Me);
55,9 C(n); 118,6 C(a); 124,4 125,8 127,5 128,9 (C(b) C(c) C(d) C(e)); 131,3 C(h); 135,6 144,5
(C(e) C(f)).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3063; 3017; 2951; 2867; 1739; 1667; 1633; 1605; 1488; 1470; 1449; 1385;
1332; 1216; 1152; 1216; 1109; 1062; 879; 757.
SM IE, m/z (int. Rel.): 199 (M +. ; 70,0); 198 (100); 171 (52,3); 170 (79,4); 128 (25,9); 115
(27,0).
SM-HR ES: Masse théorique pour M+H : 200,1439
m/z trouvé : 200,1432
184

2-méthyl-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-1H-dibenzo[c,e]azepine 128
Tr = 7,90 min (Base 15)
i
h
d
e
j
g
f
c
l
b
a
m
n
k 128
NMe
Partie expérimentale du Chapitre II
C15H19N
M = 213 g/mol
Huile jaune
Rdt = 79 %
Purification A
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 1,25-2,11 (m, 8H, CH2(i), CH2(j), CH2(k), CH2(m)); 2,61 (s,
3H, CH3(N-Me)); 3,17-3,23 (m, 1H, CH(l)); 3,50 (d, 1H, 2 J = 13,6 Hz, CH2(n)); 4,52 (d, 1H, 2 J =
13,6 Hz, CH2(n)); 5,76 (s, 1H, CH(h)); 7,04-7,24 (m, 4H, CH(aromatiques)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 27,7 30,2 37,3 39,9 (C(i) C(j) C(k) C(l)); 43,8 C(l); 50,8
C(n); 59,6 CH3(N-Me); 118,5 C(a); 126,1 127,5 128,8 130,4 133,2 (C(b) C(c) C(d) C(e) C(h)); 137,0
144,0 (C(f) C(g)).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3061; 2900; 2842; 1667; 1492; 1444; 1379; 1300; 1155; 1065.
SM-HR M-H + : Masse théorique : 214,1596
m/z trouvé : 214,1593
2-benzyl-2,3,7,8,9,9a-hexahydro-1H-dibenzo[c,e]azepine.
i
h
d
e
j
g
f
c
k
l
b
a
m
n
NBn
C21H23N
M = 289 g/mol
Huile jaune
Rdt = 42 %
Purification A
Rf = 0,78 (éluant : Pentane/Et2O : 95/5), visible UV et acide phosphomolybdique.
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm) : 1,25-2,19 (m, 9H, CH2(i), CH2(j), CH2(k), CH2(m)); 3,21-
3,26 (m, 1H, CH(l)); 3,54 (d, 1H, 2 J = 13,7 Hz, CH(n)); 3,90-4,02 (m, 2H, CH2(Bn)); 4,48 (d, 1H, 2 J
185

Partie expérimentale du Chapitre II
= 13,7 Hz, CH(n)); 5,9-6,0 (m, 1H, CH(h)); 6,82-6,84 (m, 1H, CH(aromatique)); 7,10-7,88 (m, 8H,
CH(aromatique)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm) : Le produit se dégrade dans le tube RMN.
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3061; 2900; 2842; 1667; 1492; 1444; 1379; 1300; 1155; 1065.
MSHR M-H + : Masse théorique : 214,1596
m/z trouvé : 214,1593
186

Partie expérimentale du Chapitre III
Partie expérimentale du chapitre III
187

2-(2-cyclohexenyl-3,4-diméthoxyphényl)éthanal 164
MeO
MeO
e
d
m
l
c
b
a
f g
h
k
i
j
164
CHO
Partie expérimentale du Chapitre III
C16H20O3
M = 260 g.mol -1
Rdt = 41% (après chromatographie).
Une solution de 30 µL (0,35 mmole ; 1,5 éq.) de chlorure d’oxalyle dans 5 mL de CH2Cl2
anhydre est refroidie à -80°C sous atmosphère inerte afin d’y ajouter goutte-à-goutte 28 µL (0,4
mmoles ; 2 éq.) de DMSO anhydre. L’agitation est maintenue 15 min à -80°C avant
d’additionner goutte-à-goutte via une canule une solution contenant 52 mg (0,2 mmole ; 1 éq.)
de d’alcool 187 dans 5 mL de CH2Cl2 anhydre. Une fois l’addition terminée on laisse la
température remontée à l’ambiante.
Le mélange réactionnel est successivement lavé par 5 mL d’une solution aqueuse de NaOH
2M, 5 mL d’eau, 5 mL d’une solution aqueuse saturée de NaCl, séché sur MgSO4, filtré puis
condensé sous pression réduite. Le résidu est soumis à une chromatographie éclaire sur gel de
silice (éluant : Pentane/AcOEt : 95/5 + 1% d’Et3N pour neutraliser la silice) pour donner 254 mg
d’aldéhyde 164.
Rf = 0,55 (Pentane/AcOEt : 90/10), visible UV et acide phosphomolybdique.
RMN 1 H (CDCl3, 400 MHz) $ (ppm): 1,62-1,80 (m, 4H, CH2(k), CH2(l)); 1,86 (m, 1H, CH(j) ou
CH(m)); 2,11-2,19 (m, 2H, CH2(m) ou CH2(j)); 2,33-2,38 (m, 1H, CH(j) ou CH(m)); 3,53 (d, 1H, 2 J
= 14,3 Hz, CH(g)); 3,62 (d, 1H, 2 J = 14,3 Hz, CH(g)); 3,64 (s, 3H, CH3(O-Me)); 3,86 (s, 3H, CH3(O-
Me)); 5,48-5,51 (m, 1H, CH(i)); 6,81 (d, 1H, 3 Jc-b = 8,4 Hz, CH(c)); 6,90 (d, 1H, 3 Jb-c = 8,4 Hz,
CH(b)); 9,64 (s, 1H, CHO).
RMN 13 C (CDCl3, 100 MHz) $ (ppm) : 22,0 22,9 25,3 30,0 (C(j) C(k) C(l) C(m)); 47,8 C(g); 55,8
61,2 (2xCH3(O-Me)); 110,9 C(i); 123,1 C(l); 125,9 C(b); 127,4 C(c); 134,7 139,8 (C(a) C(h)); 146,8
152,1 (C(d) C(e)); 200,4 Cquat(CHO).
IR (KBr) ' (cm -1 ) : 2927, 2851, 2252, 1677; 1596; 1228; 1185; 920; 722.
188

2-bromo-3-hydroxy-4-méthoxybenzaldéhyde 165
MeO
HO
Partie expérimentale du Chapitre III
Dans un tricol de 1L équipé d’une agitation mécanique, on introduit 45,6 g (0,3 mole ; 1
éq.) d’isovanilline, 49,2 g (0,6 mole ; 2 éq.) d’acétate de sodium, 1,34 g (22 mmoles ; 0,08 éq.)
de poudre de fer et 320 mL d’acide acétique. Sous agitation vive et à température ambiante, on
additionne goutte-à-goutte (en 50 min) une solution contenant 15,4 mL (0,3 mole ; 1 éq.) de
dibrome et 80 mL d’acide acétique. Une fois l’addition terminée on laisse le mélange sous
agitation 1h toujours à température ambiante.
Le mélange réactionnel est ensuite dilué dans 600 mL d’eau, le précipité blanc formé est
filtré sur Büchner et lavé à abondamment à l ‘eau froide pour éliminer les traces d’acide
acétique. Le solide est ensuite séché à l’étuve 24h pour donner 59,8 g (0,259 mole ; Rdt = 86
%) d’isovanilline bromée.
Rf = 0,42 (Pentane/AcOEt : 70/30), visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 8,17 min (Base 15 min).
Pf = 195-197°C
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 4,00 (s, 3H, CH3(O-Me)); 6,06 (s, 1H, OH); 6,93 (d, 1H,
3 Jc-b = 8,6 Hz, CH(c)); 7,58 (d, 1H, 3 Jb-c = 8,6 Hz, CH(b)); 10,3 (s, 1H, CHO).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm):
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3019; 1668; 1594; 1564; 1495; 1287; 1215; 1168; 1135; 1019; 760; 669.
SM IE, m/z (int. Rel.): (M +. ;)
e
d
f
c
Br
CHO
HRMS ES : calculée pour C8H7O3NaBr : 252.9476
Trouvée : 252.9471
b
a
165
C8H7BrO3
M = 231 g.mol -1
Rdt = 86 %
Solide blanc.
189

2-bromo-6-methoxy-3-(2-methoxyvinyl)phenol Z et E 168
MeO
HO
Partie expérimentale du Chapitre III
Une solution de 17,8 g (52 mmoles ; 1,2 éq.) de chlorure de
méthoxyméthyltriphénylphosphonium et de 50 mL de THF anhydre est introduite sous
atmosphère inerte dans un tricol de 500 mL équipé de deux ampoules d’addition. La solution est
refroidie à 0°C.
Une solution contenant 13,5 g (120 mmoles ; 2,8 éq.) de t-BuOK sublimé et 30 mL de THF
anhydre est ensuite additionnée goutte-à-goutte toujours à 0°C en 10 min. L’agitation est
maintenue à 0°C pendant 30 min l’addition. On ajoute ensuite goutte-à-goutte d’une solution de
10 g (43 mmoles ; 1 éq.) de bromo-isovanilline 165 dans 30 mL de THF anhydre. Le mélange
réactionnel est alors agité à température ambiante toute la nuit.
Le mélange réactionnel est hydrolysé à 0°C par 100 mL d’eau distillée. Le THF est éliminé
sous pression réduite puis le mélange réactionnel est dilué par 100 mL d’AcOEt. La phase
aqueuse est extraite par 2x100 mL d’AcOEt ; les phases organiques réunies sont successivement
lavées par 2x100 mL d’eau, 100 mL d’une solution aqueuse saturée de NaCl, séchées sur
MgSO4, filtrées puis condensées sous pression réduite.
Le résidu est soumis à une chromatographie éclaire sur gel de silice (éluant :
Pentane/AcOEt : 90/10) pour donner 6,39 g (25 mmoles ; Rdt = 57%) d’éther vinylique.
Rf (isomère Z et E)= 0,62 (Pentane/AcOEt : 70/30), visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 8,87 min et 8,91 min (Base 15 min)
Pf = 78°C
e
d
c
Br
b
a
f g
h
168
OMe
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm) : 3,71 (s, 3H, CH3(OMe)vinylique, E); 3,76 (s, 3H,
CH3(OMe)vinylique, Z); 3,89 (s, 3H, CH3(OMe), Z et E) ; 5,54 (d, 1H, 3 Jg-h = 7,2 Hz, CH(g), Z); 5,59
(d, 1H, 3 Jg-h = 13,1 Hz, CH(g), E); 5,93-5,96 (m, 1H, OH, Z et E); 6,02 (d, 1H, 3 Jh-g = 13,1 Hz,
CH(h), E); 6,19 (d, 1H, 3 Jh-g = 7,2 Hz, CH(h), Z); 6,73-6,87 (m, 2H, CH(b), CH(c), Z et E).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 56,3 56,4 (CH3(OMe)vinylique, Z et E); 60,5 (CH3(OMe), Z et
E); 103,5 (C(g), Z); 104,1 (C(g), E); 109,4 (C(b), Z); 109,9 (C(b), E); 114,4 (C(f), E); 116,3 (C(f),
Z); 121,0 (C(c), Z et E); 128,4 (C(a), Z); 129,9 (C(a), E); 142,8 (C(e), Z); 143,1 (C(e), E); 145,0
(C(d), Z); 145,2 (C(d), E); 148,1 (C(h), Z); 149,4 (C(h), E).
C10H11BrO3
M = 259 g.mol -1
Rdt = 57 % (après chromatographie)
Solide jaune-beige
190

Partie expérimentale du Chapitre III
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3490 ('O-H alcool); 3005; 2937; 2838; 1644; 1603; 1488; 1440; 1282; 1230;
1156; 1110; 1035; 818.
SM IE (8,87 min), m/z (int. Rel.): 260 (M +. +2 ; 79,1); 259 (M +. +1 ; 11,3); 258 (M +. ; 82,7);
245 (74,5); 243 (79,0); 217 (23,6); 215 (25,0); 164 (100); 149 (57,9); 121 (33,5); 77 (21,0).
SM IE (8,91 min), m/z (int. Rel.): 260 (M +. +2 ; 83,6); 259 (M +. +1 ; 12,1); 258 (M +. ; 87,2);
245 (73,6); 243 (77,9); 217 (25,1); 215 (25,7); 164 (100); 149 (55,6); 121 (34,4); 77 (23,4); 65
(19,3).
2-bromo-3-(1,3-dioxolan-2-ylméthyl)-6-méthoxyphénol 169
MeO
HO
e
Dans un ballon de 100 mL équipé d’un Dean-Starck surmonté d’un réfrigérant, on introduit
2,9 (11,2 mmoles ; 1 éq.) d’éther de vinyle 168, 3,1 mL (56 mmoles ; 5 éq.) d’éthylène glycol,
21 mg (0,11 mmoles ; 0,01 éq.) d’acide p-toluènesulfonique monohydraté et 21 mL de toluène.
Le mélange réactionnel est porté à reflux toute la nuit.
Le brut est dilué dans 50 mL d’Et2O, lavé par 3x20 mL d’eau, 20 mL d’une solution
aqueuse saturée de NaCl et condensé sous pression réduite. Le résidu solide obtenu est dissous
dans AcOEt. La phase organique ainsi obtenue est alors lavée par 20 mL d’eau, séchée sur
MgSO4 et condensée sous pression réduite. Le résidu est soumis à une chromatographie éclaire
sur gel de silice (éluant : Heptane/AcOEt : 85/15) pour donner 2,45 g (8,5 mmoles ; Rdt = 77
%) de dioxolane 169.
d
Rf = 0,48 (Pentane/AcOEt : 70/30), visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 9,76 min (Base 15 min).
Pf = 113°C.
c
Br
b
a
f g
O
h
169
O
i
j
C11H13BrO3
M = 289 g.mol -1
Rdt = 77 % après chromatographie.
Solide beige.
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 3,09 (d, 2H, 3 Jg-h = 5,1 Hz, CH2(g)); 3,85-3,87 (m, 2H,
CH(i) et CH(j)); 3,88 (s, 3H, CH3(O-Me)); 3,99-4,02 (m, 2H, CH(i) et CH(j)); 5,12 (t, 1H, 3 Jh-g = 5,1
191

Partie expérimentale du Chapitre III
Hz, CH(h)); 5,98 (s, 1H, OH); 6,78 (d, 1H, 3 Jb-c = 8,4 Hz, CH(b)); 6,88 (d, 1H, 3 Jc-b = 8,4 Hz,
CH(c)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 39,9 C(g); 56,1 CH3(O-Me); 64,8 (C(i) et C(j)); 103,2 C(h);
109,3 C(c); 111,0 C(f); 121,9 C(b); 128,5 C(a); 142,9 145,7 (C(d) et C(e)).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3308 ('O-H alcool); 2957; 2903; 1605; 1489; 1444; 1289; 1236; 1136; 1037;
808.
SM IE, m/z (int. Rel.): 290 (M +. +2;1,5) ; 288 (M +. +1;1,7); 215 (5); 74 (5,2); 73 (100); 72 (4,2).
2-(3-(benzyloxy)-2-bromo-4-méthoxybenzyl)-1,3-dioxane 170
MeO
BnO
Dans un ballon de 100 mL équipé d’un réfrigérant et d’une agitation magnétique on
introduit 5 g (17,3 mmoles ; 1 éq.) de 2-bromo-3-(1,3-dioxolan-2-ylméthyl)-6-méthoxyphénol,
30 mL de DMF anhydre, 3,1 mL (26 mmoles ; 1,5 éq.) de bromure de benzyle et 4,78 g (34,6
mmoles ; 2 éq.) de K2CO3 anhydre. Le mélange est porté à reflux toute la nuit.
Le mélange réactionnel est refroidi et filtré. Le filtrat est dilué dans 100 mL d’AcOEt puis
on ajoute 80 mL d’eau. La phase aqueuse est extraite par 3x30 mL d’AcOEt. Les phases
organiques réunies sont successivement lavées par 10 mL d’une solution aqueuse de NaOH 1M,
2x20 mL d’eau, 10 mL d’une solution aqueuse saturée de NaCl, séchées sur MgSO4, filtré puis
condensées sous pression réduite. Le résidu est soumis à une chromatographie éclaire sur gel de
silice (éluant : heptane/AcOEt : 90/10) pour donner 6,46 g (17,04 mmoles ; Rdt = 98 %) d’éther
de benzyle.
Rf = 0,60 (Pentane/AcOEt : 70/30), visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 12,54 min (Base 15 min).
Pf = 70°C.
e
d
c
Br
b
a
f g
O
h
170
O
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 3,11 (d, 2H, 3 Jg-h = 5,1 Hz, CH2(g)); 3,84-3,89 (m, 5H,
CH3(O-Me), CH(i) et CH(j)); 3,98-4,03 (m, 2H, CH(i) et CH(j)); 5,01 (s, 2H, CH2(Bn)); 5,13 (t, 1H,
3 Jh-g = 5,1 Hz, CH(h)); 6,86 (d, 1H, 3 Jb-c = 8,5 Hz, CH(b)); 7,09 (d, 1H, 3 Jc-b = 8,5 Hz, CH(c)); 7,30-
7,44 (m, 3H, CHaromatique (Bn)); 7,56-7,59 (m, 2H, CHaromatique (Bn)).
i
j
C18H19BrO4
M = 378 g.mol -1
Rdt = 98 % (après chromatographie)
Solide jaune-beige
192

Partie expérimentale du Chapitre III
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 40,2 C(g); 55,9 CH3(O-Me); 64,8 (C(i) et C(j)); 74,3 CH2(Bn);
103,2 C(h); 111,2 C(c); 120,9 C(f); 126,5 C(b); 127,8 128,1 128,3 (5xCHaromatique (Bn)); 128,7 C(a);
137,1 Cquat (Bn); 145,1 152,4 (C(e) et C(d).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 2940; 2889; 1596; 1486; 137; 1271; 1131; 1038; 908; 732.
SM IE, m/z (int. Rel.): 91 (58,9); 73 (100).
2-(2-bromo-3,4-diméthoxybenzyl)-1,3-dioxane 171
MeO
MeO
e
d
Dans un ballon de 50 mL, on introduit 2,12 g (7,34 mmoles ; 1 éq.) de dioxane 169, 690
µL (11,04 mmoles ; 1,5 éq.) d’iodométhane et 2 g (14,72 mmoles ; 2 éq.) de K2CO3 anhydre et
15 mL d’acétone. Le mélange est porté à reflux toute la nuit.
Le mélange réactionnel est refroidi, dilué dans 20 mL d’AcOEt puis filtré. Le filtrat est
lavé par 5 mL d’une solution aqueuse de NaOH 1M, 2x10 mL d’eau, 5 mL d’une solution
aqueuse saturée de NaCl, séché sur MgSO4 puis concentré sous pression réduite.
Le résidu est soumis à une chromatographie éclaire sur gel de silice (éluant :
Pentane/AcOEt : 90/10) pour donner 2 g (6,62 mmoles ; Rdt = 90%) d’éther méthylé.
Rf = 0,52 (Pentane/AcOEt : 70/30), visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 9,09 min (Base 15 min).
Pf = 142°C.
c
Br
b
a
f g
O
h
171
O
i
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 3,09 (d, 2H, 3 Jg-h = 5,0 Hz, CH2(g)); 3,84-3,91 (m, 8H,
2xCH3(O-Me), CH(i) et CH(j)); 3,98-4,02 (m, 2H, CH(i) et CH(j)); 5,12 (t, 1H, 3 Jh-g = 5,0 Hz, CH(h));
6,84 (d, 1H, 3 Jb-c = 8,5 Hz, CH(b)); 7,06 (d, 1H, 3 Jc-b = 8,5 Hz, CH(c)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 40,1 C(g); 55,9 CH3(O-Me); 60,1 CH3(O-Me); 64,7 (C(i) et
C(j)); 103,1 C(h); 111,1 C(c); 120,4 C(a); 126,3 C(b); 128,6 C(f); 146,2 152,2 (C(d) et C(e)).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 2938 ; 2886; 1595; 1486; 1403; 1271; 1131; 836.
SM IE, m/z (int. Rel.): 304 (M +. +2; 1) ; 302 (M +. +1;1); 73 (100).
j
C12H15BrO4
M = 303 g.mol -1
Rdt = 90 %
Huile jaune pâle
193

Partie expérimentale du Chapitre III
3-(1,3-dioxolan-2-ylméthyl)-2-(1-hydroxycyclohéxyl)-6-méthoxyphénol 172
MeO
HO
e
d
p
o
Dans un bicol de 100 mL muni d’un barreau aimanté, on introduit 1,81 g (4,87 mmoles ;
3 éq.) de CeCl3.7H2O préalablement écrasé au mortier. Le ballon est chauffé à 140°C sous
pression réduite (environ 0,3 mm Hg) durant 2h (mettre l’agitation au bout d’une heure). Le
ballon est refroidi à température ambiante puis placé sous atmosphère inerte. On ajoute sous vive
agitation 11 mL de THF et on laisse agiter à température ambiante 1h30.
Dans un bicol de 25 mL muni d’un barreau aimanté et placé sous atmosphère inerte on
introduit 611 mg (2,1 mmoles ; 1,3 éq.) de dérivé bromé 169 et 4 mL de THF anhydre. Le ballon
est refroidi à -78°C et l’on ajoute goutte-à-goutte 2 mL (4,8 mmoles ; 3 éq.) d’une solution de n-
BuLi à 2,4M dans le THF. La solution est agitée 45 min à -78°C puis on ajoute via une canule à
la suspension de CeCl3 préalablement refroidie à -78°C. On ajoute ensuite une solution de 168
µL (1,62 mmoles ; 1 éq.) de cyclohexanone dans 3 mL de THF anhydre et on laisse agité 1h30 à
-78°C. On laisse ensuite la température remontée à l’ambiante et l’agitation est maintenue toute
la nuit.
Le mélange réactionnel est hydrolysé à 0°C par 20 mL d’une solution aqueuse d’HCl 1M
puis est dilué dans 10 mL d’AcOEt. La phase aqueuse est extraite par 4x10 mL d’AcOEt. Les
phases organiques réunies sont successivement lavées par 10 mL d’eau, 5 mL d’une solution
aqueuse saturée de NaCl, séchées sur MgSO4, filtrées et condensées sous pression réduite. Le
résidu est soumis à une chromatographie éclaire sur gel de silice (éluant : Pentane/AcOEt 85/15)
pour donner 200 mg (0,65 mmoles ; Rdt = 40 %) d’alcool.
Rf = 0,58 (Pentane/AcOEt : 70/30), visible UV et acide phosphomolybdique.
Pf = 126°C.
c
b
a
f g
k
n
OH
l
O
h
m 172
O
i
j
C17H24BrO5
M = 308 g.mol -1
Rdt = 40 % (après chromatographie)
Solide blanc.
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 1,23-1,36 (m, 2H, CH2(cyclohexane)); 1,58-1,81 (m, 6H,
CH2(cyclohexane)); 2,64-2,68 (m, 2H, CH2(cyclohexane)); 3,56 (d, 2H, 3 Jg-h= 4,3 Hz, CH2(g)); 3,80-3,91
(m, 8H, CH2(i), CH2(j), CH3(O-Me) et OH); 5,03 (t, 1H, 3 Jh-g= 4,3 Hz, CH(h)); 6,39 (s, 1H,
OH(phénol)); 6,67 (d, 1H, 3 Jc-b= 8,4 Hz, CH(c) ou CH(d)); 6,71 (d, 1H, 3 Jb-c= 8,4 Hz, CH(d) ou
194

CH(c)).
Partie expérimentale du Chapitre III
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 21,9 25,1 35,2 (C(l) C(m) C(n) C(o) C(p)); 38,8 C(g); 55,9
CH3(O-Me); 64,8 (C(i) C(j)); 76,6 C(k); 105,3 C(h); 108,1 C(d); 125,1 C(c); 126,1 134,1 (C(a) C(f));
142,9 145,6 (C(d) C(e)).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3352; 2958; 2903; 1605; 1490; 1445; 1289; 1236; 1136; 810.
1-(6-((1,3-dioxolan-2-yl)méthyl)-2,3-diméthoxyphényl)cyclohexanol 174
MeO
MeO
e
d
p
o
Dans un bicol de 25 mL muni d’un barreau aimanté, on introduit 1,74 g (4,66 mmoles ; 3
éq.) de CeCl3.7H2O préalablement écrasé au mortier. Le ballon est chauffé à 140°C sous
pression réduite (environ 0,3 mm Hg) durant 2h (mettre l’agitation au bout d’une heure). Le
ballon est refroidi à température ambiante puis placé sous atmosphère inerte. On ajoute sous vive
agitation 14 mL de THF et on laisse agiter à température ambiante 1h30.
Dans un bicol de 25 mL muni d’un barreau aimanté et placé sous atmosphère inerte on
introduit 611 mg (2,02 mmoles ; 1,3 éq.) de dérivé bromé et 4 mL de THF anhydre. Le ballon est
refroidi à -78°C et on ajoute goutte-à-goutte 970 µL (2,33 mmoles ; 1,5 éq.) d’une solution de n-
BuLi à 2,4M dans l’hexane. La solution est agitée 45 min à -78°C puis on ajoute via une canule à
la suspension de CeCl3 préalablement refroidie à -78°C. On ajoute ensuite une solution de 161
µL (1,55 mmoles ; 1 éq.) de cyclohexanone dans 1 mL de THF anhydre et on laisse agité 1h30 à
-78°C. On laisse ensuite la température remontée à l’ambiante et l’agitation est maintenue toute
la nuit.
Le mélange réactionnel est hydrolysé à 0°C par 5 mL d’une solution aqueuse d’HCl 1M
puis est dilué dans 10 mL d’AcOEt. La phase aqueuse est extraite par 4x10 mL d’AcOEt. Les
phases organiques réunies sont successivement lavées par 10 mL d’eau, 5 mL d’une solution
aqueuse saturée de NaCl, séchées sur MgSO4, filtrées et condensées sous pression réduite. Le
résidu est soumis à une chromatographie éclaire sur gel de silice (éluant : Pentane/AcOEt 85/15)
pour donner 155 mg (0,48 mmoles ; Rdt = 31 %) d’alcool.
Rf = 0,58 (Pentane/AcOEt : 70/30), visible UV et acide phosphomolybdique.
Pf = 126°C.
c
b
a
f g
k
n
OH
l
m
O
h
174
O
i
j
C18H26O5
M = 322 g.mol -1
Rdt = 31 % (après chromatographie)
Solide rose.
195

Partie expérimentale du Chapitre III
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 1,18-1,36 (m, 2H, CH2(cyclohexane)); 1,52-1,87 (m, 6H,
CH2(cyclohexane)); 2,40 (dt, 2H, 3 Jcyclohexane= 4,3 Hz, 3 Jcyclohexane= 13,1 Hz, CH2(cyclohexane)); 3,56 (d,
2H, 3 Jg-h= 4,3 Hz, CH2(g)); 3,80-3,93 (m, 11H, CH2(i), CH2(j), 2xCH3(O-Me) et OH); 5,05 (t, 1H, 3 Jh-
g= 4,3 Hz, CH(h)); 6,76 (d, 1H, 3 Jc-d= 8,5 Hz, CH(c)); 6,88 (d, 1H, 3 Jd-c= 8,4 Hz, CH(d)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 22,0 25,3 36,7 (C(l) C(m) C(n) C(o) C(p)); 38,8 C(g); 55,4
60,7 (2xCH3(O-Me)); 64,7 (C(i) et C(j)); 76,5 C(l); 105,2 C(h); 110,3 C(d); 125,8 C(k); 129,4 C(c);
141,9 147,1 151,8 (C(a) C(d) C(e)).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3352; 3310; 2958; 2903; 1605; 1490; 1445; 1289; 1236; 1136; 810.
2-(3-(benzyloxy)-4-methoxybenzyl)-1,3-dioxolane 176
Ph
MeO
O
k
e
d
c
f
b
a
g
176
h
O
O
2-(4-méthoxy-3-((1-phénylpentyle)oxy)benzyl)-1,3-dioxolane 178
Ph
MeO
k
O
e
d
l
c
f
m
n
b
a
g
o
h
O
O
178
i
i
j
j
C18H20O4
M = 300 g.mol -1
Rdt = 72 % (après chromatographie)
Solide blanc
C22H28O4
M = 356 g.mol -1
Rdt = 23 % (après chromatographie)
Huile jaune-orangée
Ces composés ont été obtenus via la procédure déjà décrite pour la synthèse du composé
174 en utilisant les quantités décrites dans le tableau ci-dessous :
170 n-BuLi (2,42M) CeCl3.7H2O Cyclohexanone
3,46 mmoles 3,99 mmole 7,98 mmoles 2,66 mmoles
1 g 1,7 mL 3 g 276 µl
THF 9 mL 18 mL 2 mL
196

Partie expérimentale du Chapitre III
Le brut est soumis à une chromatographie éclaire sur gel de silice (éluant :
Pentane/AcOEt : 95/5) pour donner 573 mg (1,91 mmole ; Rdt = 72 %) de composé 176 et 217
mg (0,61 mmole ; Rdt = 23 %) de compsé 178.
2-(3-(benzyloxy)-4-methoxybenzyl)-1,3-dioxolane 176
Rf = 0,34 (Pentane/AcOEt : 70/30), visible UV et acide phosphomolybdique.
Pf = 98°C.
Tr = 10,83 min (Base 15 min).
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 2,86 (d, 2H, 3 Jg-h= 4,6 Hz, CH2(g)); 3,77-3,90 (m, 7H,
CH3(O-Me), CH2(i) et CH2(j)); 4,98 (t, 1H, 3 Jh-g= 4,6 Hz, CH(h)); 5,15 (s, 2H, CH2(k)); 6,79-6,93 (m,
3H, CH(b), CH(c) et CH(f)); 7,28-7,53 (m, 5H, CHaromatique(O-Bn)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 40,0 C(g); 55,9 CH3(O-Me); 64,8 (C(i) et C(j)); 70,8 C(k);
104,5 C(h); 111,6 115,6 122,2 (C(b) C(c) et C(f)); 127,2 127,6 128,3 (CHaromatique(Bn)); 128,4
137,1 147,7 148,3 (Cquat(Bn) C(a) C(b) C(c)).
SM IE, m/z (int. Rel.) : 300 (M +. ; 2); 91 (55); 73 (100).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3467; 3038; 2934; 2880; 2845; 1586; 1514; 1457; 1384; 1260; 1237; 1135;
1018; 834; 804.
2-(3-(benzyloxy)-4-methoxybenzyl)-1,3-dioxolane 178
Rf = 0,57 (Pentane/AcOEt : 70/30), visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 11,70 min (Base 15 min).
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 0,89 (t, 3H, 3 Jo-n= 7,1 Hz, CH3(o)); 1,26-1,54 (m, 4H,
CH2(m) et CH2(n)); 1,79-1,91 (m, 1H, CH(l)); 2,04-2,16 (m, 1H, CH(l)); 2,73 (t, 2H, 3 Jg-h= 4,7 Hz,
CH2(g)); 3,71-3,78 (m, 4H, CH2(i) et CH2(j)); 3,85 (s, 3H, CH3(O-Me)); 4,86 (t, 1H, 3 Jh-g= 4,7 Hz,
CH(h)); 5,08 (t, 1H, 3 Jk-l= 7,3 Hz, CH(k)); 6,62 (s, 1H, CH(f)); 6,67 (d, 1H, 3 Jc-b= 8,1 Hz, CH(c));
6,73 (d, 1H, 3 Jb-c= 8,1 Hz, CH(b)); 7,19-7,38 (m, 5H, CHaromatiques).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 13,9 C(o); 22,4 27,8 (C(m) C(n)); 38,0 C(l); 39,9 C(g); 56,0
CH3(O-Me); 64,7 (C(i) C(j)); 81,3 C(h); 104,4 C(k); 111,9 117,5 122,0 (C(b) C(c) C(f)); 126,1 127,1
128,1 CHaromatique (Bn); 142,1 (2) 147,4 148,8 (C(a) C(d) C(e) Cquat(Bn)).
SM IE, m/z (int. Rel.) : 210 (23); 137 (7); 92 (7); 91 (75); 73 (100).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3062 ; 3009; 2931 ; 2859 ('C-H); 1589 ;1513 ; 1454 ; 1397 ; 1261 ; 1234 ;
1138; 1031; 806; 756; 701.
197

2-(2-cyclohéxenyl-3,4-diméthoxybenzyl)-1,3-dioxolane 181
MeO
MeO
e
d
p
o
c
b
a
f g
k
n
l
m
h
O
181
O
i
j
Partie expérimentale du Chapitre III
C18H24O4
M = 304 g.mol -1
Huile jaune
A partir de l’alcool 174
Dans un ballon de 10 mL placé sous atmosphère inerte et muni d’une agitation
magnétique on introduit 125 mg (0,39 mmole ;1 éq.) d’alcool et 4 mL de CH2Cl2. La solution est
refroidie à 0°C avant d’y ajouter 174 µL (1,16 mmole ; 3 éq.) de DBU et 42 µL (0,58 mmole ;
1,5 éq.) de chlorure de thionyle. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 0°C pendant
10 min puis à température ambiante toute la nuit.
Le mélange réactionnel est hydrolysé à 0°C par 2 mL d’eau pendant 15 min avant d’être
dilué dans 10 mL d’AcOEt. La phase aqueuse est extraite par 3x5 mL d’AcOEt ; les phases
organiques réunies sont successivement lavées par 5 mL d’eau, 5 mL d’une solution aqueuse
saturée de NaCl, séchées sur MgSO4, filtrées puis condensées sous pression réduite.
Le résidu est soumis à une chromatographie éclaire sur gel de silice (éluant :
Pentane/AcOEt : 95/5) pour donner 49 mg (0,16 mmole ; Rdt = 42%) d’alcène.
A partir du dioxolane 171
Dans un bicol muni d’un barreau aimanté, on introduit 4,18 g (11,22 mmoles ; 3 éq.)
de CeCl3.7H2O préalablement écrasé au mortier. Le ballon est chauffé à 140°C sous pression
réduite (environ 0,3 mm Hg) durant 2h (mettre l’agitation au bout d’une heure). Le ballon est
refroidi à température ambiante puis placé sous atmosphère inerte. On ajoute sous vive agitation
34 mL de THF et on laisse agiter à température ambiante 1h30.
A une solution de 1,36 g (4,49 mmoles ; 1,2 éq.) d’acétal dans 14 mL de THF anhydre
refroidie à -100°C sous agitation magnétique et sous atmosphère inerte, sont additionnés goutteà-goutte
2,21 mL (4,86 mmoles ; 1,3 éq.) de n-BuLi (2,2 M en solution dans l’hexane).
L’agitation est maintenue pendant 15 min à -100°C. Cette solution est alors ajoutée via une
canule à la suspension de CeCl3 préalablement refroidie à -100°C. Le mélange est laissé sous
agitation pendant 1h en laissant la température remonter à -78°C.
Une solution de 387 µL (3,74 mmoles ; 1 éq.) de cyclohexanone dans 3 mL de THF
anhydre est additionnée goutte-à-goutte à la solution d’organocérien sous agitation à -78°C via
une canule. La température est maintenue à -78°C pendant 1h puis on laisse remonter à
température ambiante en 2h et le mélange réactionnel est laissé sous agitation 2h30 à 20°C.
198

Partie expérimentale du Chapitre III
10 mL de THF anhydre et 1,68 mL (11,22 mmoles ; 3 éq.) de DBU sont ajoutés ; le
mélange réactionnel est refroidi à -30°C et 820 µL (11,22 mmoles ; 3 éq.) de SOCl2 sont ajoutés.
Le mélange réactionnel est laissé sous agitation 15 min à -30°C puis toute la nuit à température
ambiante.
Le mélange réactionnel est hydrolysé à 0°C par 50 mL d’eau et 15 mL d’une solution
aqueuse d’HCl 1M. La phase aqueuse est extraite par 3x50 mL d’AcOEt ; les phases organiques
réunies sont successivement lavées par 2x30 mL d’eau, 20 m d’une solution aqueuse saturée de
NaCl, séchées sur MgSO4, filtrées puis condensées sous pression réduite. Le résidu est soumis à
une chromatographie éclaire sur gel de silice (éluant : Pentane/AcOEt : 90/10) pour donner 745
mg (2,45 mmoles ; Rdt = 65%) d’alcène.
Rf = 0,70 (Pentane/AcOEt : 80/20), visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 10,14 min (Base 15 min).
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 1,60-1,87 (m, 4H, CH2(n) et CH2(o)); 1,93-2,03 (m, 1H,
CH(m)); 2,12-2,21 (m, 2H, CH2(p)); 2,28-2,38 (m, 1H, CH2(m)); 2,82 (dd, 1H, 3 Jg-h = 5,1 Hz,
2 J=13,7 Hz, CH(g)); 2,93 (dd, 1H, 3 Jg-h = 5,1 Hz, 2 J = 13,7 Hz, CH(g)); 3,75 (s, 3H, CH3(O-Me));
3,79-3,91 (m, 5H, CH3(O-Me), CH(i) et CH(j)); 3,93-4,02 (m, 2H, CH(i) et CH(j)); 4,97 (t, 1H, 3 Jl-m =
5,1 Hz, CH(l)); 5,49-5,55 (m, 1H, CH(h)); 6,79 (d, 1H, 3 Jc-b = 8,4 Hz, CH(c)); 7,05 (d, 1H, 3 Jb-c =
8,4 Hz, CH(b)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 22,1 22,9 (C(m) C(o)); 25,2 C(m); 30,1 C(p); 36,9 C(g); 55,6
CH3(O-Me); 61,0 CH3(O-Me); 64,7 (C(i) et C(j)); 104,9 C(h); 110,5 C(l); 125,5 126,3 (C(b) C(c)); 126,7
C(f); 134,7 C(a); 139,5 C(k); 146,2 151,2 (C(d) C(e)).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 2930; 1600; 1573; 148; 1452; 1416; 126; 1109; 1049; 92; 801; 731.
SM IE, m/z (int. Rel.) : 210 (23); 137 (7); 92 (7); 91 (75); 73 (100).
199

5,6-diméthoxy-1,2,3,4,-tétrahydrophénantrène 182
MeO
MeO
e
h
i
d
f
g
c
j
b
a
l
k
n
m
Partie expérimentale du Chapitre III
C16H18O4
M = 242 g.mol -1
Solide jaune pâle
Méthode 1 : 39% après chromatographie
Méthode 2 : 61% après chromatographie
Méthode 3 : 81% après chromatographie
Méthode 4 : 36% après chromatographie
Méthode 5 : 65% après chromatographie
Méthode 1 : HCl 1M / reflux de THF :
Dans un ballon de 25 mL équipé d’une agitation magnétique et surmonté d’un réfrigérant
on introduit 100 mg (0,33 mmole ; 1 éq.) de dioxolane 181 et 6 mL de THF. Le mélange est
refroidi à 0°C afin d’y ajouter 1 mL (1 mmole ; 3 éq.) d’une solution aqueuse de HCl 1M ; le
mélange est ensuite porté à reflux de THF pendant 2h.
Le mélange réactionnel est hydrolysé pendant 10 min à 0°C par 1 mL d’une solution
aqueuse de NaOH 1M. La phase aqueuse est extraite par 3x5 mL d’AcOEt ; les phases
organiques réunies sont successivement lavées par 2 mL d’eau, 2 mL d’une solution aqueuse
saturée de NaCl, séchées sur MgSO4, filtrées puis condensées sous pression réduite. Le résidu est
soumis à une chromatographie éclaire sur gel de silice (éluant : Pentane/AcOEt : 90/10) pour
donner 31 mg (0,13 mmole ; Rdt = 39 %) de phénanthrène 182.
Méthode 2 : CeCl3.7H20
Dans un ballon de 25 mL équipé d’une agitation magnétique et surmonté d’un réfrigérant
on introduit 100 mg (0,33 mmole ; 1 éq.) de dioxolane 181, 184 mg (0,49 mmole ; 1,5 éq.) de
CeCl3.7H2O, 9,2 mg (0,05 mmole ; 0,15 éq.) de NaI et 34 mL d’acétonitrile. Le mélange est
porté à reflux 30 min.
La réaction est hydrolysée par 3 mL d’une solution aqueuse d’HCl 0,5M. La phase aqueuse
est extraite par 3x5 mL d’AcOEt ; les phases organiques réunies sont successivement lacées par
5 mL d’une solution aqueuse saturée de NaHCO3, 5 mL d’une solution aqueuse saturée de NaCl,
séchées sur MgSO4, filtrées puis condensées sous pression réduite. Le résidu est soumis à une
chromatographie éclaire sur gel de silice (éluant : Pentane/AcOEt : 90/10) pour donner 49 mg
(0,2 mmole ; Rdt = 61%) de phénanthrène 182.
Méthode 3 : ZnBr2
Dans un bicol de 15 mL, on introduit 662 mg (2,94 mmoles ; 6 éq.) de ZnBr2 anhydre ; le
ballon est placé sous vide (environ 0,3 mm Hg) et chauffé à 200°C pendant 2h. Le ballon est
refroidi à température ambiante, placé sous atmosphère inerte afin d’y introduire 2 mL de
CH2Cl2 anhydre.
200

Partie expérimentale du Chapitre III
Une solution de 150 mg (0,49 mmole ; 1 éq.) de dioxolane 181 dans 2 mL de CH2Cl2
anhydre est ajoutée goutte-à-goutte et à 0°C à la suspension de ZnBr2. L’agitation est maintenue
5 min à 0°C puis 3h30 à température ambiante.
La réaction est hydrolysé par l’ajout d’une suspension de 2,19 g (5,88 mmoles ; 12 éq.) de
Na2EDTA.2H2O dans 5 mL de CH2Cl2. Le mélange réactionnel est lavé par 15 mL d’une
solution aqueuse saturée de NaCl et 10 mL d’une solution aqueuse saturée de NaHCO3. La phase
aqueuse est extraite par 3x10 mL de CH2Cl2. Les phases organiques réunies sont successivement
séchées sur MgSO4, filtrées puis condensées sous pression réduite. Le résidu est soumis à une
chromatographie éclaire sur gel de silice (éluant : Pentane/AcoEt : 90/10) pour donner 96 mg
(0,30 mmole ; Rdt = 81%) de phénanthrène 182.
Méthode 4 : AcOH/H2O
Dans un ballon de 5 mL équipé d’une agitation magnétique et surmonté d’un réfrigérant on
introduit 84 mg (0,28 mmole) de dioxolane 181, 1,1 mL d’acide acétique glaciale et 270 µL
d’eau. Le mélange est chauffé 1h à 50°C.
Le mélange réactionnel est hydrolysé à 0°C par une solution aqueuse saturée de NaHCO3
jusqu’à arrêt de l’effervescence. La phase aqueuse est extraite par 3x15 mL d’AcOEt ; les phases
organiques réunies sont séchées sur MgSO4, filtrées puis condensées sous pression réduite. Le
résidu est soumis à une chromatographie éclaire sur gel de silice (éluant : Pentane/AcOEt :
90/10) pour donner 29 mg (0,12 mmole ; Rdt = 36%) de phénanthrène 182.
Méthode 5 : ZnBr2 (à partir de l’aldéhyde 164)
Dans un bicol de 15 mL, on introduit 675 mg (3 mmoles ; 6 éq.) de ZnBr2 anhydre ; le
ballon est placé sous vide (environ 0,3 mm Hg) et chauffé à 200°C pendant 2h. Le ballon est
refroidi à température ambiante, placé sous atmosphère inerte afin d’y introduire 5 mL de
CH2Cl2 anhydre.
Une solution de 130 mg (0,5 mmole ; 1 éq.) d’aldéhyde 164 dans 5 mL de CH2Cl2 anhydre
est traitée a température ambiante avec 5 mL d’une solution contenant 88 mg (0,5 mmole ; 1 éq.)
d’éthanolamine silylé 194. Après 5h d’agitation, cette solution est ajoutée goutte-à-goutte et à
0°C à la suspension de ZnBr2. L’agitation est maintenue 5 min à 0°C puis 3h30 à température
ambiante.
La réaction est hydrolysé par l’ajout d’une suspension de 2,23 g (6 mmoles ; 12 éq.) de
Na2EDTA.2H2O dans 5 mL de CH2Cl2. Le mélange réactionnel est lavé par 15 mL d’une
solution aqueuse saturée de NaCl et 10 mL d’une solution aqueuse saturée de NaHCO3. La phase
aqueuse est extraite par 3x10 mL de CH2Cl2. Les phases organiques réunies sont successivement
séchées sur MgSO4, filtrées puis condensées sous pression réduite. Le résidu est soumis à une
chromatographie éclaire sur gel de silice (éluant : Pentane/AcOEt : 90/10) pour donner 78 mg
(0,30 mmole ; Rdt = 65%) de phénanthrène 182.
Rf = 0,88 (Pentane/AcOEt : 90/10), visible UV et acide phosphomolybdique.
Pf = 67-68 °C
201

Tr = 9,72 min (Base 15 min).
Partie expérimentale du Chapitre III
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 1,79-1,92 (m, 4H, CH2(i), CH2(j)); 2,86-2,98 (m, 2H,
CH2(k) ou CH2(h)); 3,42-3,53 (m, 2H, CH2(h) ou CH2(k)); 3,85 (s, 3H, CH3(O-Me)); 3,97 (s, 3H,
CH3(O-Me)); 7,02 (d, 1H, 3 Jm-n = 8,7 Hz, CH(m) ou CH(n)); 7,20 (d, 1H, 3 Jn-m = 8,7 Hz, CH(n) ou
CH(m)); 7,47 (d, 1H, 3 Jb-c = 9,4 Hz, CH(b) ou CH(c)); 7,51 Hz (d, 1H, 3 Jc-b = 9,4 Hz, CH(c) ou
CH(b)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 22,4 24,0 (C(i) C(j)); 28,5 31,4 (C(k) C(h)); 56,6 CH3(O-
Me); 61,0 CH3(O-Me); 113,2 C(c); 124,8 125,6 126,8 (C(b) C(m) C(n)); 128,4 129,3 131,6 135,2
(C(a) C(f) C(l)); 145,5 150,3 (C(d) C(e)).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3084; 3001; 2928; 2840; 1513; 1448; 1364; 1273; 1044; 824.
SM IE, m/z (int. Rel.) : 243 (19); 242 (M +. ; 100); 227 (48); 195 (69); 177 (19); 167 (30); 165
(22); 152 (18).
2-(2-cyclohexenyl-3,4-diméthoxyphényl)éthanol 187
MeO
MeO
e
d
n
m
f
i
c
l
b
a
j
k
g
h
187
OH
C16H22O3
M = 262 g.mol -1
Rdt = %(après chromatographie).
Une solution contenant 500 mg (1mmoles ; 1 éq.) de composé silylé 193 dans 12 mL de
THF est traitée à 0°C par 1,3 mL (1,3 mmole ; 1,3 éq.) d’une solution de TBAF à 1M dans le
THF. L’agitation est maintenue 3h à température ambiante.
Le mélange réactionnel est hydrolysé à 0°C par 15 mL d’une solution aqueuse saturée de
NH4Cl puis dilué dans 30 mL d’AcOEt ; La phase aqueuse est extraite par 3x20 mL d’AcOEt.
Les phases organiques réunies sont successivement lavées par 20 mL d’eau, 20 mL d’une
solution aqueuse saturée de NaCl, séchées sur MgSO4, filtrées puis condensées sous pression
réduite. Le résidu est soumis à une chromatographie éclaire sur gel de silice (éluant :
Pentane/AcOEt : 70/30 pour donner 232 mg (0,88 mmole ; Rdt = 88%) d’alcool 187.
Rf = 0,28 (Pentane/AcOEt : 70/30), visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 10,06 min (Base 30).
RMN 1 H (CDCl3, 400 MHz) $ (ppm): 1,40-1,43 (m, 1H, OH); 1,65-1,80 (m, 4H, CH2(l) et
202

Partie expérimentale du Chapitre III
CH2(m)); 1,96-2,01 (m, 1H, CH(n)); 2,15-2,20 (m, 2H, CH2(k)); 2,32-2,37 (m, 1H, CH(n)); 2,67-
2,74 (m, 1H, CH(g)); 2,82-2,89 (m, 1H, CH(g)); 3,74 (s, 3H, CH3(O-Me)); 3,72-3,77 (m, 2H,
CH2(h)); 3,84 (s, 3H, CH3(O-Me)); 5,51-5,54 (m, 1H, CH(j)); 6,78 (d, 1H, 3 Jc-b=8,4 Hz, CH(c)); 6,94
(d, 1H, 3 Jb-c= 8,4 Hz, CH(b)).
RMN 13 C (CDCl3, 100 MHz) $ (ppm): 22,2 23,1 (C(l) C(m)); 25,3 C(k); 30,4 C(n); 35,7 C(g); 55,8
61,2 (2xCH3(O-Me)); 63,9 C(h); 110,6 C(c); 124,9 C(b); 126,2 C(j); 128,7 134,7 139,5 146,6 151,3
(C(a) C(d) C(e) C(f) C(i)).
SM IE, m/z (int. Rel.): 262 (M +. ; 100) ; 231 (88) ; 217 (27) ; 200 (25) ; 190 (22) ; 189 (38) ;
151 (33) ; 115 (30).
2-(2-bromo-3,4-diméthoxyphényl)éthanol 188
MeO
MeO
e
d
f
c
Br
b
a
g
h
188
OH
C10H13BrO3
M = 261 g.mol -1
Rdt = 85 % après chromatographie.
Huile incolore.
Dans un ballon muni d’une agitation magnétique placé sous atmosphère inerte on introduit
979 mg (4 mmoles ; 1 éq.) d’alcène terminal 190 en solution dans 10 mL de THF anhydre. La
solution est placée à 0°C puis on y ajoute goutte-à-goutte 13 mL (6,4 mmoles ; 1,6 éq.) d’une
solution de 9-BBN à 0,5M dans le THF. L’agitation est maintenue à température ambiante toute
la nuit.
On ajoute successivement 2 mL d’eau, 10 mL d’une solution aqueuse se soude 3M et 7 mL
de peroxyde d’hydrogène à 30% puis le mélange est chauffé à 50°C pendant 2h.
Le mélange est extrait avec 2x15 mL d’AcOEt. Les phases organiques réunies sont lavées
par 10 mL d’eau, 10 mL d’une solution aqueuse saturée de NaCl, séchées sur MgSO4 et
condensées sous pression réduite.
Le résidu est soumis à une chromatographie éclaire sur gel de silice (éluant :
Pentane/AcOEt : 85/15) pour donner 887 mg (3,4 mmoles ; Rdt = 85 %) d’alcool primaire 188.
Rf = 0,24 (Pentane/AcOEt : 70/30), visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 8,77 min (Base 15 min).
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 2,99 (t, 2H, 3 Jg-h = 6,6 Hz, CH2(g)); 3,85 (s, 3H, CH3(O-
Me)); 3,86 (s, 3H, CH3(O-Me)); 3,83-3,88 (m, 3H, CH2(h) et OH); 6,83 (d, 1H, 3 Jc-b = 8,4 Hz, CH(b));
203

6,99 (d, 1H, 3 Jb-c = 8,4 Hz, CH(c)).
Partie expérimentale du Chapitre III
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 38,9 C(g); 56,1 60,4 2xCH3(O-Me); 62,1 C(h); 111,2 C(c);
120,3 C(f); 125,8 C(b); 130,6 C(a); 146,6 C(e); 152,2 C(d).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3368 ; 2937 ; 1595 ; 1487 ; 1447 ; 1403 ; 1270 ; 1147 ; 1036 ; 811.
SM IE, m/z (int. Rel.): 262 (20) ; 260 (25) ; 231 (94) ; 229 (100) ; 107 (29) ; 77 (24).
2-bromo-6-méthoxy-3-vinylphénol 189
MeO
HO
e
d
f
c
Br
b
a
g
H
189
h'
H
h
C9H9BrO2
M = 228 g.mol -1
Rdt = 77 % (après chromatographie)
Dans un bicol de 1L placé sous atmosphère inerte et muni d’une agitation magnétique on
introduit 56,56 g (0,14 mole ; 2,8 éq.) d’iodure de triphénylphosphonium et 300 mL de THF
anhydre. Sous vive agitation, on additionne via une canule 100 mL (0,2 mole ; 4 éq.) d’une
solution de NaHMDS à 2M dans le THF et on maintient l’agitation 1h. On additionne ensuite via
une canule une solution de 11,55g (50 mmoles ; 1éq.) d’aldéhyde 165 dans 300 mL de THF
anhydre. Le mélange est agité à température ambiante toute la nuit.
Le mélange réactionnel est hydrolysé à 0°C par 200 mL d’une solution aqueuse saturée de
NH4Cl. Le THF est évaporé sous pression réduite puis le brut est dilué dans 500 mL d’AcOEt,
successivement lavé par 2x150 mL d’eau, 150 mL d’une solution aqueuse saturée de NaCl,
séché sur MgSO4, filtré puis condensé sous pression réduite. Le résidu est soumis à une
chromotypographie éclaire sur gel de silice (éluant : Pentane/AcOEt 80/20) pour donner 8,774
g (38,4 mmoles ; Rdt = 77 %) de d’alcène terminal 189.
Rf = 0,31 (Pentane/AcOEt : 90/10), visible UV et acide phosphomolybdique.
Pf = 87-88°C.
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 3,92 (s, 3H, CH3(O-Me)); 5,26 (dd, 1H, 3 Jh-h’ = 1,1 Hz, 3 Jh-g
= 10,9 Hz CH(h)); 5,60 (dd, 1H, 3 Jh’-h = 1,1 Hz, 3 Jh’-g = 17,4 Hz, CH(h’)); 5,94 (s, 1H, OH); 6,82
(d, 1H, 3 Jc-b = 8,6 Hz, CH(c)); 7,00 (dd, 1H, 3 Jg-h = 10,9 Hz, 3 Jg-h’ = 17,4 Hz, CH(g)); 7,11 (d, 1H,
3 Jb-c = 8,6 Hz, CH(b)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 56,3 CH3(O-Me); 109,7 C(c); 110,1 C(f); 115,1 C(h); 117,
204

C(b); 131,1 C(a); 135,3 C(g); 142,9 C(e); 146,5 C(d).
Partie expérimentale du Chapitre III
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3523; 3019; 1604; 1488; 1464; 1442; 1327; 1280; 1215; 1039; 758; 669.
SM-HR (ES) : pour C9H9O3NaBr, calculée : 250.9684
trouvée : 250.9693
2-bromo-3,4-diméthoxy-1-vinylbenzène 190
MeO
MeO
e
d
f
c
Br
b
a
g h
H
H
h'
H
190
C10H11BrO2
M = 243 g.mol -1
Rdt = 99 % après chromatographie.
Huile incolore.
Dans un ballon de 100 mL équipé d’un réfrigérant, on introduit 1,017 g (4,4 mmoles ; 1
éq.) de phénol 189, 410 µL (6,6 mmoles ; 1,5 éq.) de iodométhane, 1,21 g (8,8 mmoles ; 2 éq.)
de K2CO3 et 30 mL d’acétone. Le mélange est porté à reflux 2 jours.
Le brut est dilué dans 50 mL d’AcOEt puis filtré. Le filtrat est lavé par 2x20 mL d’eau, 20
mL d’une solution aqueuse saturée de NaCl, séché sur MgSO4 et condensé sous pression réduite.
Le résidu est soumis à une chromatographie éclaire sur gel de silice (éluant :
Pentane/AcOEt : 98/2) pour donner 1,054 g (4,33 mmoles ; Rdt = 99 %) d’alcène terminal 190.
Rf = 0,56 (Pentane/AcOEt : 95/5), visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 10,43 min.
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 3,85 (s, 3H, CH3(O-Me)); 3,88 (s, 3H, CH3(O-Me)) ; 5,25
(dd, 1H, 3 Jh-h’ = 1,1 Hz, 3 Jh-g = 10,9 Hz CH(h)); 5,58 (dd, 1H, 3 Jh’-h = 1,1 Hz 3 Jh’-g = 17,4 Hz,
CH(h’)); 6,86 (d, 1H, 3 Jc-b = 8,6 Hz, CH(c)); 7,01 (dd, 1H, 3 Jg-h = 10,9 Hz, 3 Jg-h’ = 17,4 Hz, CH(g));
7,29 (d, 1H, 3 Jb-c = 8,6 Hz, CH(b)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 56,1 60,4 2xCH3(O-Me); 111,4 C(c); 114,9 C(h); 119,5 C(f);
121,8 C(b); 131,2 C(a); 135,5 C(g); 146,3 C(c); 153,0 C(d).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3087; 3002; 2964 ;2938 ; 2838; 1621; 1590; 1487; 1462; 1417; 1385; 1292;
1265; 1211; 1148; 1034; 987; 920; 810.
SM IE, m/z (int. Rel.): 242 (100) ; 227 (58) ; 195 (95) ; 177 (23) ; 167 (38) ; 165 (27) ; 152
(27).
205

(2-bromo-3,4-diméthoxyphenethoxy)(tert-butyl)diphénylsilane 191
MeO
MeO
e
d
f
c
Br
191
b
a
g
h
O
Si
Me
Me
Me
Partie expérimentale du Chapitre III
C26H31BrO3Si
M = 499 g.mol -1
Rdt = 81 % après chromatographie
Huile incolore.
Dans un ballon placé sous atmosphère inerte on introduit 5,8 g (22,2 mmoles ; 1 éq.)
d’alcool 191, 3,39 g (49 mmoles ; 2,2 éq.) d’imidazole et 150 mL de dichlorométhane anhydre.
La solution est refroidie à 0°C puis on ajoute goutte-à-goutte 6,5 mL (26,7 mmoles ; 1,2 éq.) de
TBDPSCl ; l’agitation est maintenue 5 min à 0°C puis 2h à température ambiante.
Le brut est dilué dans 100 mL de dichlorométhane, lavé par 50 mL d’eau, 50 mL d’une
solution aqueuse saturée de NaCl, séché sur MgSO4, filtré et condensé sous pression réduite. Le
résidu est soumis à une chromatographie éclaire sur gel de silice (éluant : Pentane/AcOEt : 97/3)
pour donner 10,1 g (20,2 mmoles ; Rdt = 91%) d’alcool protégé 191.
Rf = 0,54 (Pentane/AcOEt : 95/5), visible UV et acide phosphomolybdique.
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 1,02 (s, 9H, CH3(tert-butyl)); 2,98 (t, 2H, 3 Jg-h = 6,2 Hz ;
CH2(g)); 3,81-3,85 (m, 2H, CH2(h)); 3,83 (s, 3H, CH3(O-Me)); 3,85 (s, 3H, CH3(O-Me)); 6,78 (d, 1H,
3 Jb-c = 8,4 Hz, CH(b)); 6,94 (d, 1H, 3 Jc-b = 8,4 Hz, CH(c)); 7,35-7,41 (m, 6H, CHaromatique (TBDPS));
7,58-7,61 (m, 4H, CHaromatique (TBDPS)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 19,3 Cquat(tert-butyl); 26,8 3xCH3(tert-butyl); 38,9 C(g); 56,1
60,4 2xCH3(O-Me); 63,4 C(h); 111,0 C(c); 120,4 C(f); 126,2 C(b); 127,6 129,5 6xCHaromatiques(TBDPS);
131,3 C(a); 133,7 2xCquat(TBDPS); 135,6 4xCHaromatiques (TBDPS); 146,4 C(e); 152,0 C(d).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3071; 2999; 2932; 2857; 1594; 1487; 1403; 1271; 1110; 1037; 822.
206

Tert-butyl(2-cyclohéxényl-3,4-diméthoxyphénéthoxy)diphénylsilane 193
MeO
MeO
e
d
n
m
f
i
c
l
b
j
a
k
g
h
193
OTBDMS
Partie expérimentale du Chapitre III
C32H40O3Si
M = 500 g.mol -1
Rdt = 81 % (après chromatographie).
Dans un bicol de 500 mL muni d’un barreau aimanté, on introduit 6,44 g (17,3 mmoles ;
1,3 éq.) de CeCl3.7H2O préalablement écrasé au mortier. Le ballon est chauffé à 140°C sous
pression réduite (environ 0,3 mm Hg) durant 2h (mettre l’agitation au bout d’une heure). Le
ballon est refroidi à température ambiante puis placé sous atmosphère inerte. 250 mL de THF
anhydre sont ajoutés sous vive agitation et on laisse agiter à température ambiante 1h30.
Dans un bicol de 250 mL muni d’un barreau aimanté et placé sous atmosphère inerte on
introduit 7,5 g (15 mmoles ; 1,1 éq.) de dérivé bromé 191 et 150 mL de THF anhydre. Le ballon
est refroidi à -100°C et on ajoute goutte-à-goutte 6,8 mL (16,44 mmoles ; 1,2 éq.) d’une solution
de n-BuLi à 2,42 M dans le THF. La solution est agitée 45 min à -100°C puis on ajoute via une
canule à la suspension de CeCl3 préalablement refroidie à -100°C. Le mélange est agité 1h en
laissant la température remontée à -78°C. On ajoute ensuite 1,45 mL (13,7 mmoles ; 1 éq.) de
cyclohexanone et on laisse agité 1h30 à -78°C. On laisse ensuite la température remontée à
l’ambiante et on agite 1h30.
Le mélange réactionnel est refroidi à -30°C afin d’y ajouter goutte-à-goutte sous vive
agitation, 6,2 mL (41 mmoles ; 3 éq.) de DBU puis 3 mL (41 mmoles ; 3 éq.) de SOCl2.
L’agitation est maintenue toute la nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel est
hydrolysé à 0°C par 400 mL d’une solution aqueuse saturée de NaHCO3. La phase organique est
extraite par 3x100 mL d’AcOEt. Les phases organiques réunies sont successivement lavées par
100 mL d’une solution aqueuse saturée de NaHCO3, 100 mL d’eau, 100 mL d’une solution
aqueuse saturée de NaCl, séchées sur MgSO4, filtrées puis condensées sous pression réduite. Le
résidu est soumis à une chromatographie éclaire sur gel de silice (éluant : Pentane/AcOEt :
70/30) pour donner 5,55 g (11,1 mmoles ; Rdt = 81 %) d’alcène 193.
Rf = (Pentane/AcOEt : 95/5), visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 22,16 min (Base 30 min).
RMN 1 H (CDCl3, 400 MHz) $ (ppm): 1,04 (s, 9H, 3xCH3(tert-butyl)); 1,60-1,73 (m, 4H, CH2(l) et
CH2(m)); 1,85-1,90 (m, 1H, CH(p)); 2,05-2,12 (m, 2H, CH(m)); 2,22-2,31 (m, 1H, CH(p)); 2,70-
2,77 (m, 1H, CH2(g)); 2,84-2,91 (m, 1H, CH(k)); 3,73 (s, 3H, CH3(O-Me)); 3,71-3,82 (m, 2H,
CH2(h)); 3,82 (s, 3H, CH3(O-Me)); 5,37-5,39 (m, 1H, CH(j)); 6,72 (d, 1H, 3 Jb-c= 8,4 Hz, CH(b)); 6,88
207

Partie expérimentale du Chapitre III
(d, 1H, 3 Jc-b= 8,4 Hz, CH(c)); 7,26-7,33 (m, 6H, CHaromatiques(TBDPS)); 7,42-7,60 (m, 4H,
CHaromatiques(TBDPS)).
RMN 13 C (CDCl3, 100 MHz) $ (ppm): 19,2 Cquat(TBDPS); 22,1 23,0 (C(l) C(m)); 25,2 C(k); 26,9
CH3(tert-butyl); 30,2 C(n); 35,7 C(g); 55,8 CH3(O-Me); 61,1 CH3(O-Me); 65,5 C(h); 110,4 C(b); 125,7
125,9 (C(c) C(j)); 127,5 CHaromatiques(TBDPS); 129,4 129,5 CHaromatiques(TBDPS); 133,9 134,6 2xCquat;
135,5 CHaromatiques(TBDPS); 139,3 146,2 150,9 3xCquat.
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3082; 3001; 2947; 2873; 1624; 1485; 1110; 1037; 850.
SM IE, m/z (int. Rel.): 444 (38) ; 443 (100) ; 365 (28) ; 285 (31) ; 243 (26) ; 212 (23) ; 199
(59) ; 197 (24) ; 183 (28) ; 181 (28) ; 177 (41) ; 135 (20) ; 81 (25).
2-(tert-butyldiméthylsilyloxy)éthanamine 194
H 2N
b
a
194
O
Si
Me
Me
t-Bu
C8H21NOSi
M = 175 g.mol -1
Rdt = 79% (après chromatographie).
Dans un ballon de 500 mL muni d’une agitation magnétique et placé sous atmosphère
inerte on introduit 13,5 g (199 mmoles ; 2,4 éq.) d’imidazole, 15 g (100 mmoles ; 1,2 éq.) de
chlorure de tert-butyldiméthylsilyle et 150 mL de CH2Cl2 anhydre. La solution est refroidie à
0°C afin d’y ajouter goutte-à-goutte 5 mL d’éthanolamine ; l’agitation est maintenue toute la nuit
à température ambiante. Le dichlorométhane est évaporé sous pression réduite et le composé 194
est purifiée par distillation à température ambiante.
Tr = dégradation du produit sur la colonne.
RMN 1 H (CDCl3, 400 MHz) $ (ppm): -0,02 (s, 6H, 2xCH3(Si-Me)); 0,82 (s, 9H, 3xCH3(Si-tBu));
1,46-1,54 (m, 2H, NH2) ; 2,68 (t, 2H, 3 Jb-a= 5,2 Hz, CH2(b)); 3,54 (t, 2H, 3 Ja-b= 5,2 Hz, CH2(a)).
RMN 13 C (CDCl3, 100 MHz) $ (ppm): -5,5 CH3(Si-Me); 18,2 Cquat(t-Bu); 25,8 Cquat(t-Bu); 44,2 C(b);
65,1 C(a).
208

2-(2-cyclohéxenyl-3,4-diméthoxyphényl)-1,3-dithiane 199
MeO
MeO
e
d
p
o
f
k
c
n
b
a
l
m
S
S
g h
j
199
i
Partie expérimentale du Chapitre III
C18H24O2S2
M = 336 g.mol -1
Rdt = 65 % (après chromatographie)
Dans un ballon de 50 mL on introduit 555 mg (1,9 mmoles ; 1 éq.) de dioxolane 200 211
µL (2,1 mmoles ; 1,1 éq.) de propan-1,3-dithiole, 44 mg (0,19 mmoles ; 0,1 éq.) d’acide
trichloroisocyanurique et 15 mL de CHCl3. Le mélange est agité à température ambiante 3h puis
la réaction est hydrolysée par 15 mL d’une solution aqueuse de NaOH 3M. Le mélange est
extrait par 3x10 mL de CHCl3, les phases organiques réunies sont successivement lavées par 15
mL d’eau, 15 mL d’une solution aqueuse saturée de NaCl, séchées sur MgSO4, filtrées puis
condensées sous pression réduite.
Le résidu est soumis à une chromatographie éclaire sur gel de silice (éluant :
Pentane/AcOEt : 98/2) pour donner 415 mg (1,23 mmoles ; Rdt = 65 %) de 2-(2-cyclohéxenyl-
3,4-diméthoxyphényl)-1,3-dithiane sous forme d’un solide blanc.
Rf = 0,45 (Pentane/AcOEt : 95/5), visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 12,95 min (Base 30).
RMN 1 H (CDCl3, 400 MHz) $ (ppm): 1,59-1,97 (m, 5H, CH2(n), CH2(o) et CH(i)); 2,07-2,22 (m,
4H, CH2(p), CH(i) et CH(m)); 2,22-2,33 (m, 1H, CH(m)); 2,85 (d, 2H, 3 J= 14,0 Hz, CH(h) et CH(j));
2,99 (t, 2H, 3 J = 12,8 Hz, CH(h) et CH(j)); 3,75 (s, 3H, CH3(O-Me)); 3,84 (s, 3H, CH3(O-Me)); 5,23 (s,
1H, CH(g)); 5,67 (s, 1H, CH(l)); 2,82 (d, 1H, 3 Jc-b= 8,4 Hz, CH(c)); 7,36 (d, 1H, 3 Jb-c= 8,4 Hz,
CH(b)).
RMN 13 C (CDCl3, 100 MHz) $ (ppm): 22,1 23,0 (C(n) C(o)); 25,1 25,3 (C(i) C(p)); 29,9 C(m);
32,6 32,7 (C(h) C(j)); 48,0 55,6 (2xCH3(O-Me)); 61,0 C(g); 110,9 C(c); 124,0 C(l); 126,3 C(b); 129,7
133,9 137,8 145,7 152,3 (C(a) C(d) C(e) C(f) C(k)).
SM IE, m/z (int. Rel.): 336 (M +. ; 24) ; 289 (100) ; 230 (49) ; 229 (82) ; 215 (32) ; 199 (37) ;
198 (22).
209

2-(2-cyclohéxenyl-3,4-diméthoxyphényl)-1,3-dioxolane 200
MeO
MeO
e
o
d
n
f
j
c
m
b
a
k
l
g
O
O
i
200
h
Partie expérimentale du Chapitre III
C11H13BrO4
M = 288 g.mol -1
Rdt = 51% après chromatographie
Rf = 0,75 (Pentane/AcOEt : 80/20), visible UV et acide phosphomolybdique.
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 1,64-1,80 (m, 4H, CH2(m) et CH2(n)); 1,99-2,12 (m, 1H,
CH(l)); 2,14-2,23 (m, 2H, CH2(o)); 2,33-2,44 (m, 1H, CH(l)); 3,75 (s, 3H, CH3(O-Me)); 3,86 (s, 3H,
CH3(O-Me)); 3,95-4,00 (m, 2H, CH(h) et CH(i)); 4,11-4,17 (m, 2H, CH(h) et CH(i)); 5,58-5,62 (m,
1H, CH(k)); 5,78 (s, 1H, CH(g)); 6,86 (d, 1H, 3 Jc-b= 8,7 Hz, CH(c)); 7,31 (d, 1H, 3 Jb-c= 8,7 Hz,
CH(b)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm) : 22,7 23,1 26,2 31,1 (C(m) C(n) C(o) C(p)); 56,7 CH3(O-
Me); 65,0 CH3(O-Me); 65,7 (C(h) et C(i)); 107,8 C(g); 111,9 C(k); 125,1 126,3 (C(b) C(c)); 127,6 135,2
138,4 145,7 152,8 (C(a) C(d) C(e) C(f) C(j)).
IR (KBr) ' (cm -1 ) : 2930 ; 1600 ; 1573 ; 1485 ; 1452 ; 1416 ; 1268 ; 1133 ; 1107 ; 1049 ; 922 ;
801.
2-brom-3-(1,3-dioxolan-2-yl)-6-méthoxyphénol 201
MeO
HO
e
201
d
f
c
Br
b
a
g
O
O
i
h
C10H11BrO4
M = 275 g.mol -1
Rdt = 86%
Dans un ballon de 1L équipé d’un Dean-Starck surmonté d’un réfrigérant on introduit
11,55 g (50 mmoles ; 1 éq.) d’aldéhyde 165, 5,6 mL (100 mmoles ; 2 éq.) d’éthylène glycol, 95
mg (0,5 mmoles ; 0,01 éq.) d’acide p-toluènesulfonique et 300 mL de toluène. Le mélange porté
à reflux 2 jours. Le brut est dilué dans 300 mL de AcOEt puis est lavé avec 50 mL d’eau et 50
mL d’une solution aqueuse saturée de NaCl. La phase organique est séchée sur MgSO4 et
210

Partie expérimentale du Chapitre III
condensée sous pression réduite. Le résidu est soumis à une chromatographie éclaire sur gel de
silice pour donner 11,8 g ( 43 mmoles ; Rdt = 86%) de dioxolane 201.
Rf = (Pentane/AcOEt : 95/5), visible UV et acide phosphomolybdique.
Tr = 8,91 min (Base 15 min).
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 4,07 (s, 3H, CH3(O-Me)); 4,05-4,19 (m, 2H, CH(h) et
CH(i)).4,17-4,22 (m, 2H, CH(h) et CH(i)) 5,60(s, 1H, OH); 6,33 (s, 1H, CH(g)) 6,88 (d, 1H, 3 Jc-b =
8,6 Hz, CH(c)); 7,42 (d, 1H, 3 Jb-c = 8,6 Hz, CH(b)).
iRMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 39,9 C(g); 56,1 CH3(O-Me); 64,8 (C(h) et C(i)); 103,2 C(g);
109,3 C(c); 111,0 C(f); 121,9 C(b); 128,5 C(a); 142,9 145,7 (C(d) et C(e)).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 3299 ('O-H alcool); 2943; 1592; 1488; 1454; 1302; 1228; 1136; 1041; 820.
SM IE, m/z (int. Rel.): 277 (M +. +2 ; 1); 276 (M +. + 1 ; 1); 73 (100).
2-(2-bromo-3,4-diméthoxyphényl)-1,3-dioxolane 202
MeO
MeO
e
d
202
f
c
Br
b
a
g
O
O
i
h
C11H13BrO4
M = 288 g.mol -1
Rdt = 100%
Dans un ballon de 500 mL surmonté d’un réfrigérant, on introduit 11g (40 mmoles ; 1 éq.)
de dioxolane 201, 11,04 g (80 mmoles ; 2 éq.) de K2CO3, 3,75 mL (60 mmoles ; 1,5 éq.) de
iodométhane et 300 mL d’acétone. Le mélange est porté à reflux toute la nuit. Une fois refroidi
le mélange est filtré sur célite et condensé sous pression réduite. Le résidu est soumis à une
chromatographie éclaire sur gel de silice (éluant : Pentane/AcOEt 85/15) pour donner 11,51 g
(40 mmoles ; Rdt = 100%)
Rf = 0,38 (Pentane/AcOEt : 85/15), visible UV et acide phosphomolybdique.
RMN 1 H (CDCl3, 300 MHz) $ (ppm): 3,92 (s, 3H, CH3(O-Me)); 4,10 (s, 3H, CH3(O-Me)); 4,05-
4,19 (m, 2H, CH(h) et CH(i)); 4,21-4,26 (m, 2H, CH(h) et CH(i)); 6,42 (s, 1H, CH(g)) 6,91 (d, 1H,
3 Jc-b = 8,6 Hz, CH(c)); 7,45 (d, 1H, 3 Jb-c = 8,6 Hz, CH(b)).
RMN 13 C (CDCl3, 75 MHz) $ (ppm): 40,1 C(g); 56,5 CH3(O-Me); 65,0 (C(h) et C(i)); 105,5 C(g);
110,3 C(c); 111,5 C(f); 122,3 C(b); 123,4 C(a); 140,2 138,7 (C(d) et C(e)).
IR (KBr) ' (cm -1 ): 2943; 1592; 1488; 1454; 1302; 1228; 1136; 1041; 820.
211

Références bibliographiques
Références bibliographiques
212

Références bibliographiques
1 : a) G. A. Molander, Chem. Rev. 1992, 92, 29
b) H. B. Kagan, J.-L. Namy, Lanthanides : Chemistry and Use in Organic Synthesis, Ed. S.
Kobayashi, Springer-Veslag, 1999.
c) P. G. Steel, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2001, 2727.
2 : a) J. L. Namy, P. Girard, H. B. Kagan, Nouv. J. Chim. 1977, 1, 5.
b) J. L. Namy, P. Girard, H. B. Kagan, J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 2693.
3 : D. J. Edmonds, D. Johnston, D. J. Procter, Chem. Rev. 2004, 104, 3371 et références citées.
4 : T.-L. Ho, Synthesis 1973, 347.
5 : T. Imamoto, T. Kusumoto, M. J. Yokoyama, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982, 1042.
6 : H.-J. Liu, K.-S. Shia, X. Shang, B.-Y. Zhu, Tetrahedron 1999, 55, 3803.
7 : T. Imamoto, Y. Sugiura, N. Takiyama, Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4233.
8 : V. Dimitrov, K. Kostova, M. Genov, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6787.
9 : T. Imamoto, T. Kusumoto, Y. Tawarayama, Y. Sugiura, T. Mita, J. Org. Chem. 1984, 49,
3904.
10 : a) T. Imamoto, N. Takiyama, K. Nakamura, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 4763.
b) T. Imamoto, N. Takiyama, K. Nakamura, T.Hatajima, Y. Kamiya, J. Am. Chem. Soc. 1989,
111, 4392.
11 : T. Imamoto, T. Hatajima, K. Ogata, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2787.
12 : T. Imamoto, T. Kusumoto, M. Yokoyama, Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5233.
13 : H. J. Liu, N. H. Al-Said, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5473.
14 : X. Shang, J. H. Liu, Synth. Commun. 1994, 24, 2485.
15 : S. I. Fukusawa, T. Tsuruta, T. Fujinami, S. J. Sakai, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1987,
1473.
16 : S.-I. Fukusawa, K. Hirai, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1993, 1963.
17 : W. J. Evans, J. D. Feldman, J. W. Ziller, J. Am. Chem. Soc. 1996 118, 4581.
18 : T. Imamoto, T. Hatajima, K. Ogata, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2787.
19 : Y. Anh, T. Cohen, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 203.
20 : G. Brenner-Weib, A. Giannis, K. Sandhoft, Tetrahedron 1992, 48, 5855.
21 : N. R. Natale, S. G. Yocklovich, B. M. Mallet, Heterocycles 1986, 8, 2175.
22 : K. Blades, T. P. Lequeux, J. M. Percy, Tetrahedron 1997, 53, 10623.
23 : Y. Kita, S. Matsuda, S. Kitagaki, Y. Tsuzuki, S. Akai, Synlett 1991, 401.
24 : a) B. A. Narayama, W. H. Bunnelle, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6261.
b) W. H. Bunnelle, B. A. Winterfeldt, Org. Synth. 1990, 69, 89.
25 : a) T. V. Lee, J. A. Channon, C. Cregg, J. R. Porter, F. S. Roden, H. T. L. Yeoh, Tetrahedron
1989, 45, 5877.
b) T. V. Lee, J. R. Porter, F. S. Roden, Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5009.
26 : M. B. Anderson, P. L. Fuchs, Synth. Commun. 1987, 17, 621.
27 : B. H. Lipshutz, B. Huff, W. Vaccaro, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4241.
28 : S. E. Denmark, T. Weber, D. W. Piotrowski, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 2224.
29 : a) E. Giganek, J. Org. Chem. 1992, 57, 4521.
b) J. Limanto, B. Dorner, P. N. Devine, Synthesis 2006, 24, 4143.
213

Références bibliographiques
30 : R. M. Lett, L. E. Overman, J. Zablocki, Tetrahedron Let. 1988, 50, 6541.
31 : G. Bartoli, E. Marcantoni, M. Petrini, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 1373.
32 a) X. Li, S. M. Singh, F. Labrie, Tetrahedron Lett. 1994, 8, 1157.
b) N. Greeves, L. Lyford, J. E. Pease, Tetrahedron Lett. 1994, 2, 285.
c) N. Greeves, L. Lyford, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 4759.
d) S. E. Denmark, J. P. Edwards, O. Nicaise, J. Org. Chem. 1993, 58, 569.
33 : V. Dimitrov, S. Bratovanov, S. Simova, K. Kostova, Tetrahedron Lett. 1994, 36, 6713.
34 : N. Takeda, T. Imamoto, Organic Synth. 2004, Coll. Vol. 10, 200.
35 : A. Krasovskiy, F. Kop, P. Knochel, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 497.
36 : H.-J. Liu, B.-Y. Zhu, Can. J. Chem. 1991, 69, 2008.
37 : T. Iimori, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 1523.
38 : B. Y. Zhu, Ph. D. Thesis, The University of Alberta, 1990.
39 : D. J. Hart, H. C. Huang, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1634.
40 : A. Fürstner, H. Weintritt, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 2817.
41 : Y. Hayakawa, K. Kawakami, H. Seto, K. Furihata, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2701.
42 : G. B. Dudley, D. A. Engel, I. Ghiviriga, H. Lam, Kevin W. C. Poon, Jeananne A. Singletary,
Org. Lett. 2007, 15, 2839.
43 : Pour une revue sur le couplage de Heck voir : I. P. Beletsakaya, A. V. Cheprakov, Chem.
Rev. 2000, 100, 3009.
44 : Pour une revue sur le couplage de Suzuki-Miyaura voir : N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev.
1995, 95, 2457.
45 : Pour une revue su le couplage de Stille voir : P. Espinet, A. M. Echavarren, Angew. Chem.
Int. Ed. 2004, 43, 4704.
46 : Pour une revue sur le couplage de Negishi voir : V. B. Phapale, D. J. Cardenas, Chem. Soc.
Rev. 2009, 38, 1598.
47 : C. G. Hartung, K. Köhler, M. Beller, Org. Lett. 1999, 5, 709.
48 : E. Artuso, M. Barbero, I. Degani, S. Dughera, R. Fochi, Tetrahedron 2006, 62, 3146.
49 : a) J.-M. Fu, V. Snieckus, Tetrahedron Lett. 1990, 12, 1665.
b) T. Oh-e, N. MIyaura, A. Suzuki, Synlett 1990, 221.
c) D. J. Wustrow, L. D. Wise, Synthesis 1991, 993.
d) P. Wipf, M. Furegati, Org. Lett. 2006, 9, 1901.
e) P. C. Stanislawski, A. C. Willis, M. G. Banwell, Org. Lett. 2006, 10, 2143.
50 : C. Song, Y. Ma, Q. Chai, C. Ma, W. Jiang, M. B. Andrus, Tetrahedron 2005, 61, 7438.
51 : Y. Nang, Z. Yang, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3321.
52 : M. S. Passafaro, B. A. Keay, Tetrahedron Lett. 1996, 4, 429.
53 : W. Su, S. Urgaonkar, P. A. McLaughlin, J. G. Verkade, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 16433.
54 : V. Farina, B. Krishnan, D. R. Marshall, G. P. Roth, J. Org. Chem. 1993, 58, 5434.
55 : C. Dai, G. C. Fu, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2719.
56 : R. McCague, Tetrahedron Lett. 1987, 6, 701.
57 : A. Sofia, E. Karlström, K. Itami, J.-E. Bäckwall, J. Org. Chem. 1999, 64, 1745.
58 : C. A. Busacca, M. C. Eriksson, R. Fiaschi, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3101.
59 : a) J. K. Kochi, Acc. Chem. Res. 1974, 7, 251.
214

Références bibliographiques
b) S. M. Neumann, J. K. Kochi, J. Org. Chem. 1975, 5, 599.
c) J. K. Kochi, J. Organomet. Chem. 2002, 653, 11.
60 : A. Fürstner, H. Krause, M. Bonnekessel, B. Scheiper, J. Org. Chem. 2004, 69, 3943 et
références citées.
61 : J. E. McMurry, W. J. Scott, Tetrahedron Lett. 1980, Vol. 21, 4313.
62 : A. Sofia, E. Karlström, M. Rönn, A. Thorarensen, J.-E. Bäckvall, J. Org. Chem. 1998, 63,
2517.
63 : M. Amatore, C. Gosmini, J. Périchon, Eur. J. Org. Chem. 2005, 989.
64 : J. A. Miller, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7111.
65 : A. Spaggiari, D. Vaccari, P. Davoli, G. Torre, F, Prati, J. Org. Chem. 2007, 72, 2216.
66 : A. Klapars, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 14844.
67 : Pour une revue voir : K. Ritter, Synthesis 1993, 735.
68 : J. Guo, J. D. Harling, P. G. Steel, T. M. Woods, Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 4053.
69 : Pour une revue voir : M. Hanato, K. Ishihara, Synthesis 2008, 1647.
70 : R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed ; Wiley-WCH, 1999, 291.
71 : R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed ; Wiley-WCH, 1999, 294.
72 : T. Imamoto, N. Takiyama, K. Nakamura, T.Hatajima, Y. Kamiya, J. Am. Chem. Soc. 1989,
111, 4392.
73 : D.-Y Yuan, Y.-Q. Tu, C.-A. Fan, J. Org. Chem. 2008, 73, 7797.
74 : J. S. Yadav, S. V. Mysorekar, Synthetic Commun. 1989, 19, 1057.
75 : a) S.-M. Liu, C.-H. Wu, H.-J. Huang, Chemosphere, 1998, 10, 2345.
b) Y.-J. Shi, G. Humphrey, P. E. Maligres, R. A. Reamer, J. M. Williams, Adv. Synth. Catal.
2006, 348, 309.
c) D. A. Barr. M. J. Dorrity, R. Grigg, S. Hargreaves, J. F. Malone, J. Montgommery, J.
Redpath, P. Stevenson, M. Thornton-Pett, Tetrahedron 1995, 1, 273.
76 : a) March’s Advanced Organic Chemistry 5th, M. B. Smith, J. March, Ed. Wiley Inter
Sciences, 1994, 575.
b) L.-P. Farng, J. L. Kice, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 1137.
77 : M. Shi, L.-P. Liu, J. Tang, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 7430.
78 : Stereochemistry of Organic Compounds, E. L. Eliel, S. M. Wilen, Wiley Interscience 1994.
79 : H. Muratake, M. Natsume, H. Nakai, Tetrahedron 2004, 60, 11783.
80 : a) March’s Advanced Organic Chemistry 5th, M. B. Smith, J. March, Ed. Wiley Inter
Sciences, 1994, 575.
b) C. C. Lee, J. W. Clayton, D. G. Lee, A. J. Finlayson, Tetrahedron 1962, 18, 1395.
81 : S.-C. Mao, Y.-W. Guo, J. Nat. Prod. 2006, 69, 1209.
82 : C. Fuganti, S. Serra, J. Org. Chem. 1999, 64, 8728.
83 : A. Srikrishna, I. A. Khan, R. Ramesh Babu, S. Sajjanshetty, Tetrahedron 2007, 63, 12616.
84 : A. Srikrishna, B. Beeraiah, R. Ramesh Babu, Tetrahedron : Asymmetry. 2008, 19, 624.
85 : R. L. Funk, K. Peter, C. Vollhardt, Synthesis 1980, 118.
86 : D. Masilamani, M. M. Rogic, J. Org. Chem. 1981, 46, 4486.
87 : H. Murakate, M. Natsume, H. Nakai, Tetrahedron 2004, 60, 11783.
88 : R. K. Boeckman Jr, J. Org. Chem. 1973, 26, 4450.
215

Références bibliographiques
89 : W. E. Billups, W. Y. Chow, K. H. Leavell, E. S. Lewis, J. Org. Chem. 1974, 2, 275.
90 : M. Toyota, A. Ilangovan, R. Okamoto, T. Masaki, M. Arakawa, M. Ihara, Org. Lett. 2002, 24,
4293.
91 : S. Woodward, Chem. Soc. Rev. 2000, 29, 393.
92 : V. Morisson, J. P. Barnier, L. Blanco, Tetrahedron 1998, 54, 7749.
93 : a) H. H. John, J. C. W. Lohrenz, A. Kühn, G. Boche, Tetrahedron 2000, 56, 4109.
b) W.-H. Fang, D. L. Phillips, D.-Q. Wang, Y.-L. Li, J. Org. Chem. 2002, 67, 154.
94 : J. Tallineau, G. Bashiardes, J.-M. Coustard, F. Lecornué, Synlett 2009, 17, 2761.
95 : C. J. Moody, G. J. Warrelow, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1986, 1123.
96 : A. I. Meyers, D. L. Temple, D. Haidukewych, E. D. Michelich, J. Org. Chem. 1974, 18, 2787.
97 : a) S. P. Maddaford, B. A. Keay, J. Org. Chem. 1994, 59, 6501.
b) W. A. Cristofoli, B. A. Keay, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5881.
c) W. A. Cristofoli, B. A. Keay, Synlett 1994, 625.
98 : M. S. Passafaro, B. A. Keay, Tetrahedron Lett. 1996, 4, 429.
99 : K. V. Gothelf, K. A. Jorgensen, Chem. Rev. 1998, 98, 863 et références citées.
100 : a) R. Huisgen, Bull. Soc. Chim. Fr. 1965, 3431.
b) R. Huisgen, 1,3-Dipolar cycloaddition chemistry, Ed. A. Padwa, J. Wiley, New York,
1984, 1.
c) W. Carruthers, Cycloaddition reactions in organic synthesis, Tetrahedron Org. Chem.
Series, Pergamon Press, Oxford, 1990, 8, 269.
101 : a) Pour une revue sur la cycloaddition 1,3-dipolaire : R. Huisgen, Angew. Chem. Int. Ed.
1963, 10, 565.
b) R. Huisgen, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1963, 11, 633.
102 : R. Huigsen, J. Org. Chem. 1976, 3, 403.
103 : a) G. Padey, P. Bannerjee, S. R. Grade, Chem. Rev. 2006,106, 4484.
b) I. Coldham, R. Hufton, Chem. Rev. 2005, 105, 2765.
104 : V. Nair, T. D. Suja, Tetrahedron 2007, 63, 12247.
105 : a) P. N. Confalone, A. E. Richard, Tetrahedron Lett. 1986, 24, 2695.
b) P. N. Confalone, M. H. Edward, J. Am. Chem. Soc. 1984, 23, 7175.
106 : S. F. Martin, T. H. Cheavens, Tetrahedron Lett. 1989, 50, 7017.
107 : G. Bashiardes, I. Safir, A. Said Mohamed, F. Barbot, J. Laduranty, J. Org. Chem. 2003, 25,
4915.
108 : P. Armstrong, R. Grigg, M. W. Jordan, J. F. Malone, Tetrahedron 1985, 17, 3547.
109 : R. Huisgen, W. Scheer, H. Huber, J. Am. Chem. Soc. 1967, 7, 1753.
110 : H. Ardill, R. Grigg, V. Sridharan, S. Surendrakumar, Tetrahedron 1988, 15, 4953.
111 : a) E. Vedejs, G. R. Martinez, J. Am. Chem. Soc. 1979, 21, 6452.
b) E. Vedejs, F. G. West, J. Org. Chem. 1983, 48, 4772.
112 : Pour une revue sur l’électrocyclisation-1,5 : R. Huisgen, Angew. Chem. Int. Ed. 1980, 19, 947.
113 : Pour une revue sur l’électrocyclisation-1,7 : M. Nyerges, J. Toth, P. W. Groundwater, Synlett
2008, 1269.
114 : a) G. Zecchi, Synthesis 1991, 181.
b) T. M. V. D. Pinho e Melo, Eur. J. Org. Chem. 2006, 2873.
216

Références bibliographiques
115 : a) T. Mayer, G. Maas, Tetrahedron Lett. 1992, 2, 205.
b) R. Reinhard, M. Glasser, R. Neumann, G. Mass, J. Org. Chem. 1997, 62, 7744.
c) K. Marx, W. Eberbach, Tetrahedron Lett. 1997, 43, 14687.
116 : A. Arany, P. W. Groundwater, M. Nyergles, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3267.
117 : M. Nyergles, A. Pintér, A. Virányi, I. Bitter, L. Töke, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 377.
118 : M. Nyergles, A. Arany, I. Fejes, P. W. Groundwater, W. Zhang, D. Bendell, R. J. Anderson,
L. Töke, Tetrahedron 2002, 58, 989.
119 : a) J. Toth, A. Dansco, G. Blasko, L. Toske, P. W. Groundwater, M. Nyerges, Tetrahedron
2006, 62, 5725.
b) M. Nyerges, A. Viranyi, A. Pintern, L. Töke, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 793.
120 : W. Ma, C. Slebodnick, J. A. Ibers, J. Org. Chem. 1993, 58, 6349.
121 : M. Barbasiewicz, M. Makosza, Org. Lett. 2006, 17, 3745.
122 : a) Y. Yoshida, Y. Sakakura, N. Aso, S. Okada, Y. Tanabe, Tetrahedron 1999, 55, 2183.
b) Y. Yoshida, K. Shimonishi, Y. Sakakura, S. Okada, N. Aso, Y. Tanabe, Synthesis 1999, 9,
1633.
123 : F. R. Blase, H. Le, Tetrahedron Lett. 1995, 26, 4559.
124 : M. Isobe, M. Kitamura, T. Goto, Chem. Lett. 1982, 1907.
125 : T. K. Pradhan, C. Mukherjee, S. Kamila, A. De, Tetrahedron 2004, 60, 5215.
126 : F. Huet, A. Lechevallier, M. Pellet, J. M. Conia, Synthesis 1978, 63.
127 : D. M. B. Hickey, C. J. Moody, C. W Rees, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1986, 1119.
128 : D. J. Cram, R. D. Guthrie, J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 395.
129 : Chimie Organique Hétérocyclique, R. Milcent, Ed. EDP Sciences, 2003, 746.
130 : J. Zezula, T. Hudlicky, Synlett 2005, 3, 388 et références citées.
131 : M. Gates, , G. Tschudi, J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 1380.
132 : M. Gates, J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 228.
133 : M. Gates, R. B. Woodward, W. F. Newhall, R. Künzli, J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 1141.
134 : H. Minlon, J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 2487.
135 : H. Rapoport, C. H. Lovell, B. M. Tolbert, J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 5900.
136 : L. Small, G. L. Browning Jr, J. Org. Chem. 1938, 3, 618.
137 : M. Gates, J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 4340.
138 a) D. Trauner, S. Porth, T. Opatz, J. W. Bats, G. Giester, J. Mulzer, Synthesis 1998, 653.
b) D. Trauner, J. W. Bats, A. Werner, J. Mulzer, J. Org. Chem 1998, 63, 5908.
c) J. Mulzer, D. Trauner, Chirality 1999, 11, 475.
139 : J. Mulzer, G. Dürner, D. Trauner, Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 108, 3046.
140 : T. Kawabata, P. A. Grieco, H.-L. Sham, H. Kim, J. Y. Jaw, S. Tu, J. Org. Chem. 1987, 52,
3346.
141 : a) K. A. Parker, D. Fokas, J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 9688.
b) M. Newcomb, T. M. Deeb, D. J. Marquardt, Tetrahedron 1990, 7, 2317.
142 : H. Nagata, N. Miyazawa, K. Ogasawara, Chem. Commun. 2001, 1094.
143 : O. Yamada, K. Ogasawara, Org. Lett. 2000, 18, 2785.
144 : B. M. Trost, W. Tang, F. D. Toste, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 14785.
145 : A. Poschalko, S. Welzig, M. Treu, S. Nerdinger, K. Mereiter, U. Jordis, Tetrahedron 2002,
217

Références bibliographiques
58, 1513.
146 : M. S. Newman, L. F. Lee. J. Org. Chem. 1975, 40, 2650.
147 : M. C. Venuti, B. E. Loe, G. H. Jones, J. M. Young, J. Med. Chem. 1988, 31, 2132.
148 : Org. Synth. Coll. Vol. 4 John Wiley and sons, 1963, 636.
149 : D. C. Horwell, I. C. Lennon, E. Roberts, Tetrahedron 1994, 14, 4225.
150 : K. F. Eidman, B. S. MacDougall, J. Org. Chem. 2006, 71, 9513.
151 : P. A. Grieco, Y. Yokoyama, G. P. Withers, F. J. Okuniewicz, C.-L. J. Wang, J. Org. Chem.
1978, 43, 4178.
152 : J. H. Babler, N. C. Malek, M. J. Coghlan, J. Org. Chem. 1978, 43, 1821.
153 : E. Marcantoni, F. Nobili, J. Org. Chem. 1997, 62, 4183.
154 : C. Ribes, E. Falomir, J. Murga, Tetrahedron 2006, 62, 1239.
155 : G. Bartoli, E. Marcantoni, L. Sambri, Synlett 2003, 14, 2101.
156 : G. Bartoli, J. G. Fernandez-Bolanos, G. Di Antonio, G. Foglia, S. Giuli, R. Gunnella, M.
Mancinelli, E. Marcantoni, M. Paoletti, J. Org. Chem. 2007,72, 6029.
157 : S. K. Das, G. Panda, Tetrahedron 2008, 64, 4162.
158 : P. C. Stanislawski, A. C. Willis, M. G. Banwell, Org. Let. 2006, 10, 2143.
159 : a) E. J. Corey, A. Venkateswarlu, J. Am. Chem. Soc. 1972, 23, 6190.
b) A. Bartoszewicz, M. Kalek, J. Stawinski, Tetrahedron 2008, 64, 8843.
160 : H. E. Zimmerman, O. D. Mitkin, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 12743.
161 : a) M. E. A. Astudillo, N. C. J. Chokotho, T. C. Jarvis, C. D. Johnson, C. C. Lewis, P. D.
McDonnell, Tetrahedron 1985, 24, 5919.
b) C. Maiereanu, M. Darabantu, G. Plé, C. Berghian, E. Condamine, Y. Ramondenc, I.
Silaghi-Dumitrescu, S. Mager, Tetrahedron 2002, 58, 2681.
162 : E. Kim, M. Koh, J. Ryu, S. B. Park, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12206.
163 : A. Zhang, Y. Feng, B. Jiang, Tetrahedron Asym. 2000, 11, 3123.
164: M. P. DeNinno, R. J. Perner, L. Lijewski, Tetrahedron Lett. 1990, 51, 7415.
165 : J. S. Yadav, B. V. S. Reddy, S. Raghavendra, M. Satyanarayana. Tetrahedron Lett. 2002, 43,
4679.
166 : a) H. Firouzabadi, N. Iranpoor, H. Hazarkhani, Synlett 2001, 10, 1641.
b) R. da C. Rodrigues, I. M. A. Barros, E. L. S. Lima, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 5945.
167 : a) N. Iranpoor, H. Firouzabadi, H. R. Shaterian, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4769
b) H. Firouzabadi, N. Iranpoor, H. Hazarkhani, J. Org. Chem. 2001, 22, 7527.
168 : A. Krief, Tetrahedron 1980, 36, 2531.
169 : Pour une revue sur les 2-lithium-1,3-dithianes voir : M. Yus, C. Najera, F. Foubelo,
Tetrahedron 2003, 59, 6147.
170 : S. P. Khanapure, S. Manna, J. Rokach. J. Org. Chem. 1995, 60, 1806.
171 : D. Seebach, H. Meyer, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1974, 1, 77.
172 : D. Enders, T. Schübeler, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3467.
218

Résumé
Le premier chapitre traite de la mise au point d’une méthode de synthèse en
un seul pot d’arylcycloalcènes. Cette méthode consiste en l’addition d’organocériens
sur des cétones cycliques pour conduire à la formation d’alcoolates intermédiaires qui
sont ensuite mis en présence d’agents de sulfonation pour subir une !-élimination par
différentes bases. Une fois les conditions opératoires mise au point et appliquées à
différents substrats, cette méthode est mise en œuvre pour l’obtention d’un
sesquiterpène d’origine naturelle : le (±)-Laurokamurène B.
Le deuxième chapitre est consacré à la mise au point et à l’optimisation d’une
voie de synthèse permettant d’accéder aux 2-cycloalcènylbenzaldéhydes à 5, 6 et 7
chaînons. Ces aldéhydes sont ensuite mis en présence d’acides aminés et leurs dérivés
permettant d’accéder à des benzazépines de manière efficace et rapide par réaction
d’électrocyclisation-1,7 d’ylures d’azométhines.
Le troisième chapitre décrit trois stratégies vers la synthèse totale de la
morphine mettant en œuvre une réaction clé de cyclisation intramoléculaire acidocatalysée
observée lors de la synthèse des 2-cycloalcénylbenzaldéhydes décrite dans
le deuxième chapitre.
Mots clés : organocériens, arylcycloalcènes, (±)-Laurokamurène B, 2cycloalcènylbenzaldéhdyes,
électrocyclisation-1,7, ylures d’azométhines, morphine,
cyclisation intramoléculaire.
Abstract
The first chapter treats about the elaboration of a new methodology for the
synthesis of arylcycloalkenes according to a one pot procedure. This methodology
consist in the addition of organocerium compounds on cyclic ketones to lead to the
formation of intermediate alcoholates which will lead to arylcycloalkene by elimination
conditions. After the experiment conditions are defined and applied to the synthesis of
different compounds, this methodology is used for the synthesis of (±)-Laurokamurene
B, a natural sesquiterpene.
The second chapter is spared to the elaboration of a new way of synthesis of 2cycloalkenylbenzaldehyde
with 5, 6 or 7 . Those aldehydes lead to benzazepine through
1,7-electrocyclisation of azomethine ylides when heated with amino acids and their
derivatives.
The Third Chapter describe essays to the total synthesis of racemic Morphine
using a side reaction previously observed during the second chapter.