Ictères (320) - Serveur pédagogique de la Faculté de Médecine de ...

1. Définition
Faculté de Médecine de Marseille
Ictères (320)
A. Gerolami, J. Sarles
Janvier 2006
Le syndrome ictère traduit une élimination hépatique insuffisante de bilirubine à cause d’une
hyperproduction ou d’une déficience des mécanismes hépatobiliaires impliqués dans
l’élimination de la bilirubine.
Dans ce deuxième cas, il s’intègre, sauf affections congénitales très bénignes ou très rares, dans
le cadre plus général de l’insuffisance hépatocellulaire et des cholestases où la présence
(inconstante) et les caractéristiques de l’ictère influencent l’attitude diagnostique et
thérapeutique.
2. Métabolisme et sécrétion biliaire de la bilirubine
La bilirubine est formée à partir de l’hème de l’hémoglobine et des autres hémoprotéines
(myoglobine – cytochromes surtout).
2.1. Caractères physico-chimiques
La bilirubine est formée de 4 cycles pyrazoles disposés de façon grossièrement linéaire. Elle
porte deux fonctions acides qui pourraient lui assurer une certaine hydro solubilité mais ces
fonctions sont masquées par leur interaction avec des fonctions NH de la molécule. La molécule
est donc en fait extrêmement peu soluble dans l’eau et ne peut être excrétée par voie urinaire.
Son élimination est hépatique. L’irradiation UV libère partiellement les fonctions acides de leur
interaction avec NH, ce qui augmente l’hydro solubilité avec possibilité d’élimination rénale
d’où son action favorable dans certains ictères à bilirubine libre.
La bilirubine, du fait de sa liposolubilité peut passer dans le système nerveux central chez le
nouveau né. Une hyperbilirubinémie majeure (> 150 mg/l) peut entraîner des lésions nucléaires
graves.
2.2. Aspects quantitatifs
70 % environ de la bilirubine formée vient de la dégradation de l’hémoglobine lors de la
destruction des hématies dans le système réticulo-endothélial (rate surtout mais également foie)
30 % proviennent du catabolisme des cytochromes (particulièrement abondants dans le foie) ou
des groupements héminiques non utilisés lors de la synthèse de l’hémoglobine.
La production journalière normale est d’environ 300 mg (513 µmoles).
2.3. Sécrétion biliaire
Le transport de la bilirubine libre vers les hépatocytes se fait par voie sanguine, la solubilisation
plasmatique étant assurée par liaison bilirubine – albumine.
Schéma général de la sécrétion biliaire des anions organiques :
Etant donné que les anions organiques à destinée biliaire ont une origine surtout extra hépatique
(bilirubine) ou subissent une circulation entéro-hépatique (sels biliaires) leur sécrétion normale
est conditionnée par 3 étapes : captation hépatique, transport intracellulaire et traversée de la
membrane canaliculaire (pôle biliaire de l’hépatocyte).
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Le réseau canaliculaire est drainé par les canaux biliaires lobulaires et interlobulaires puis les
canaux biliaires principaux et les voies biliaires extra hépatiques qui amènent la bile à l’intestin
grêle.
• La Captation hépatique est due à des récepteurs très spécifiques et ATP dépendants
pour les sels biliaires. Ils sont à spécificité moins étroite et sans doute non énergie
dépendant pour la bilirubine (récepteurs OATP1 et OATP2).
• Le transport intra cellulaire est facilité par des protéines et peut comporter des étapes
métaboliques.Dans le cas de la bilirubine, la protéine transporteuse est la ligandine. Elle
permet à la bilirubine d’accéder à une glycuronyl transférase microsomiale qui va
catalyser la conjugaison d’une molécule d’acide glycuronique à une ou aux deux
fonctions acides de la bilirubine. Chez l’homme, la formation de diglycuronides est très
majoritaire. Monoglycuronides et diglycuronides sont solubles dans l’eau et pourront être
excrétés dans la bile.
• La sécrétion canaliculaire des anions est permise par un transport ATP (donc énergie)
dépendant. Les transporteurs impliqués font partie de la famille des protéines
responsables de la résistance cellulaire aux drogues (multi Drug Resistant proteins). Dans
la plupart des cellules, les protéines de ce groupe empêchent en effet l’accumulation
cellulaire notamment de médicaments anti-cancéreux en favorisant leur diffusion
membranaire. Dans les hépatocytes on trouve des protéines MDR sur l’ensemble de la
membrane plasmique. Parmi celles qui ont une localisation canaliculaire une isoforme, la
MPD2, est le transporteur de plusieurs anions type bilirubine conjuguée. Une autre
protéine apparentée est spécifique pour la sécrétion des sels biliaires. A noter qu’une
autre protéine MDR la MDR3 ou flippase joue un rôle important en conditionnant la
sécrétion de phospholopides qui empêche les sels biliaires d’être toxiques pour les
membranes.
1 % de la bilirubine biliaire est sous forme non conjuguée. On ne sait pas si cela est du à un
transport passif canaliculaire ou à l’action de β glycuronidases hydrolysant, dans les voies
biliaires, une faible part de la bilirubine conjuguée.
2.4. Métabolisme intestinal de la bilirubine conjuguée
Arrivée dans l’intestin avec la bile, la bilirubine conjuguée peut être déconjuguée et
partiellement réabsorbée sous forme non conjuguée, mais l’importance de cette voie est minime.
La plus grande partie de la bilirubine est transformée par les bactéries en urobilinogènes éliminés
avec les matières fécales pour l’essentiel. Une faible partie des urobilinogènes est réabsorbée et
éliminée par voie urinaire.
3. Physiopathologie des ictères
3.1. L’ictère à bilirubine libre
Il peut être dû
A une hyperproduction de bilirubine (en général hémolyse)
A un défaut de captation hépatocytaire (rare)
A un déficit en glycuromyl transferase.
Le bilan hépatique est en principe normal
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3.2. L'ictère à bilirubine conjuguée ou mixte
peut se voir dans la plupart des maladies hépatobiliaires avec deux aspects schématiques :
Ictères liés à une atteinte diffuse de l’hépatocyte (parfois appelés ictères cytolytiques). Il
existe alors des anomalies multiples du métabolisme de la bilirubine (captation,
conjugaison, transport). L’hyperbilirubinémie est souvent mixte. Le bilan hépatique est
perturbé avec ou sans insuffisance hépatocellulaire. Il n’y a pas d’élévation
prépondérante ou marquée des phosphatases alcalines ou des γ GT. Le contexte clinique
confirme généralement l’origine parenchymateuse. Sauf en cas de discordance,
l’imagerie des voies biliaires n’est pas d’emblée nécessaire.
Ictères cholestatiques. Ce sont des ictères à bilirubine conjuguée dus à un
dysfonctionnement de l’appareil biliaire pouvant inclure des atteintes de la membrane
caniculaire de l’hépatocyte, des fines voies biliaires intra hépatiques ou des voies biliaires
plus importantes intra ou extra hépatiques. Au moins initialement, l’élaboration des
constituants de la bile en amont était normale.
3.3. Les causes des ictères cholestatiques
Tableau 1
Sur le plan biologique, il existe une élévation marquée des phosphatases alcalines et,
généralement, des γ GT. Le taux des transaminases dépend de l’étiologie. L’évolution en cas de
cholestase chronique se fait vers la constitution d’une cirrhose.
3.4. Remarques
Quelle que soit la cause de la cholestase, il y a donc des anomalies hépatocytaires dues à
l’accumulation de bile sur la membrane hépatocytaire. La biopsie hépatique ne permettra pas de
distinguer avec certitude une cholestase intra hépatique d’une cholestase par obstruction des
voies biliaires. Ceci explique aussi le risque d’évolution cirrhogène.
Le problème diagnostique est de reconnaître les obstacles qui peuvent être traités par endoscopie
ou chirurgie. L’imagerie (non invasive) des voies biliaires joue un rôle central dans l’orientation
diagnostique.
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L’insuffisance de la sécrétion des sels biliaires quelle que soit sa physiopathologie va entraîner
une malabsorption des graisses. Cependant, celle-ci est surtout importante au cours des
cholestases chroniques où elle doit être compensée.
4. Ictères à bilirubine libre de l’adulte
La rétention porte sur la bilirubine néoformée encore appelée bilirubine libre ou bilirubine non
conjuguée.
Ces ictères sont cliniquement caractérisés par l’absence d’hypercoloration des urines puisque la
bilirubine libre n’a pas d’élimination rénale significative. Il n’y a pas non plus en général de
décoloration des selles.
4.1. Ictères hémolytiques
L’importance de l’ictère est très variable en fonction de l’importance de l’hémolyse.
• L’exploration comporte la recherche des signes habituels d’hémolyse : anémie, sidérémie
augmentée. Eventuellement diminution du taux d’haptoglobine. Taux de réticulocytes
augmenté. L’examen clinique complété par une échographie précise les dimensions de la
rate.
• Dans la plupart des cas, le bilan biologique hépatique est normal . Une surcharge
hépatique en fer peut cependant se produire en cas d’hémolyse importante avec
transfusions répétées conduisant à une hémochromatose secondaire. La surcharge en fer
est évaluée à partir du dosage de ferritine sérique, de la mesure du fer hépatique par IRM
laquelle tend à remplacer la mesure directe sur biopsie hépatique. Cette surcharge peut
conduite à un tableau de cirrhose.
• Le diagnostic étiologique repose d’abord sur l’interrogatoire à la recherche d’antécédents
familiaux, des circonstances de survenue de l’ictère, des antécédents chirurgicaux
(prothèses valvulaires). Le bilan biologique étiologique (électrophorèse de
l’hémoglobine, test de Coombs, dosage des enzymes érythrocytaires, résistance
globulaire) ne sera pas détaillé ici (voir le chapitre diagnostic des maladies
hémolytiques).
Dans les hémolyses chroniques l’apparition d’une lithiase pigmentaire est fréquemment observée
avec les mêmes risques de complications que dans la lithiase biliaire en général incluant des
accès d’angiocholite ou une cholestase en cas de migration cholédocienne, ce qui modifie
évidemment le tableau clinique et biologique. Un cas particulier est celui de l’hémolyse
survenant au cours d’une cirrhose qui est en général déjà cliniquement évidente (voir plus loin).
4.2. Ictère de la maladie de Gilbert
Il s’agit généralement d’un ictère peu intense. La bilirubinémie est inférieure à 100 µ moles/l et
généralement entre 25 et 50 µ moles (16 à 30 mg) et forme non conjuguée.
Du fait de la faible intensité de l’ictère, la maladie de Gilbert est parfois découverte au décours
d’une hépatite virale aiguë où l’on constate que la bilirubinémie libre ne revient pas à la normale
au contraire des autres tests hépatiques. Des fluctuations de la bilirubinémie sont généralement
observées : un jeune prolongé peut entraîner une augmentation de 2 à 3 fois de la bilirubine.
L’administration IV de 50 mg d’acide nicotinique a le même effet. Une hémolyse discrète peut
contribuer à l’hyperbilirubinémie.
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A noter une diminution de l’élimination du paracétamol alors que d’autres drogues glycuro
conjuguées avant élimination (dérivés des benzodiazépines) ne sont pas affectées. Aucune
conséquence clinique rattachable à ces éventuels troubles du métabolisme des médicaments n’a
été rapportée.
Il n’existe pas d’autre signe clinique que le sub ictère attribuable avec certitude à la maladie de
Gilbert. Hormis l’hyperbilirubinémie il n’y a pas d’anomalie des tests fonctionnels hépatiques.
L’administration d’inducteurs enzymatiques réduit l’ictère. Aucun traitement cependant ne doit
être prescrit pour cette anomalie sans signe clinique et sans risque ce complication.
Epidémiologie et mécanisme
Il s’agit d’une anomalie génétique autosomique récessive liée à une mutation du promoteur du
gène de la glycuronyl transférase entraînant une diminution de l’activité de l’enzyme. Seuls la
moitié environ des homozygotes pour l’anomalie présentent le phénotype maladie de Gilbert (5 à
6 % de la population).
Pour des raisons inconnues, la maladie de Gilbert est plus fréquente dans le sexe masculin.
4.3. Autres causes d’hyperbilirubinémie libre
• Hématomes :1 litre de sang produira 5 g de bilirubine donc près de 20 fois la production
journalière normale.
• Dysérythropoïèses :L’ictère n’est pas en général au premier plan du tableau clinique
dominé par l’existence d’une anémie. Il s’explique par la destruction rapide des globules
rouges immatures dans la moelle osseuse ou la rate.
• Réduction de la captation hépatocytaire :Elle représente un des mécanismes impliqués
dans l’ictère physiologique néonatal (voir plus loin). Une inhibition compétitive de la
captation hépatique de la bilirubine par différentes drogues (Rifampicine, novobiocine,
bunamiodyl, acide flavaspidique et probenecide) a été observée et peut éventuellement
entraîner un ictère à bilirubine libre qui disparaît dès l’arrêt du médicament.
5. Ictères à bilirubine conjuguée
Cliniquement ce groupe est facilement reconnu pour l’association ictère, urines foncées, selles
décolorées.
Comme déjà dit le principal problème est de reconnaître une obstruction biliaire curable par
traitement endoscopique ou chirurgical et dans tous les cas, si l’hypothèse d’une obstruction
n’est pas éliminée, l’exploration des voies biliaires par imagerie est souhaitable.
5.1. Anomalies héréditaires de la sécrétion biliaire
5.1.1. Hyperbilirubinémie conjuguée sans autre signe clinique
ou biologique de cholestase.
Le diagnostic le plus probable est celui de maladie de Dubin Johnson, maladie héréditaire
autosomique récessive. Il s’agit d’une anomalie génétique très rare. La fréquence la plus élevée
(1/300) a été observées chez les persans juifs mais toutes les ethnies peuvent être atteintes. Le
syndrome est du à diverses mutations affectant le gène de la protéine MRP2 responsable du
transport canaliculaire de la bilirubine conjuguée.
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Sur le plan clinique, l’ictère fluctuant est présent dès la naissance mais n’est découvert qu’après
l’âge de 20 ans dans 50 % des cas. La bilirubine plasmatique (> 70 % de conjuguée) est
généralement autour de 50 mg/l (86 µmol) mais exceptionnellement peut être très élevée.
Il n’existe pas d’autre signe clinique.
Le diagnostic est confirmé par
Transaminases, γ GT, phosphatases alcalines normales.
Test à la BSP montrant une élimination normale pendant 45 mn mais une remontée des
taux sériques 60 et 90 mn après injection.
Voies biliaires normales en échographie ou imagerie RMN.
Mise en évidence d’une pigmentation noire du foie en laparoscopie.
Une analyse génétique n’est pas encore de pratique courante.
La maladie de Dubin Johnson n’entraîne pas de complication. On peut noter seulement le risque
d’augmentation de l’ictère lors de la prise de médicaments cholestatiques. Chez la femme les
contraceptifs oraux et la grossesse peuvent accentuer l’ictère.
Apparentés au Syndrome de Dubin Johnson sont la maladie de Rotor et la maladie du stokage.
Le taux de bilirubine sérique (60 – 70 % de bilirubine conjuguée) est élevé mais il n’y a pas de
pigmentation hépatique et l’excrétion de la BSP est retardée mais sans remontée tardive.
L’anomalie génétique responsable de ces syndromes n’a pas encore été identifiée.
5.1.2. Ictères en relation avec un déficit congénital du transport
canaliculaire des sels biliaire ou des phospholipides.
Comme vu plus haut dans cette situation l’effet détergent des sels biliaires accumulés entraîne
des lésions cellulaires (hépatocytes et petits canaux biliaires) responsables d’une cholestase avec
ictère en général peu intense mais éventuellement cirrhogène.
Les problèmes diagnostiques se posent dans l’enfance ou chez l’adulte très jeune.
(voir ictères de l’enfant). Il s’agit de maladies très rares.
5.2. Ictères cholestatiques
5.2.1. Signes en faveur d’une cholestase
Aucun signe clinique n’est constamment présent :
• L’ictère associé à une hyper coloration des urines (bilirubine conjuguée) peut ne survenir
qu’après une durée d’évolution très longue (cirrhose biliaire primitive) ou être le premier
signe révélateur.
Le prurit est présent chez 20 à 50 % des malades ictériques mais peut précéder l’ictère. Il
est attribué à la rétention des sels biliaires dans le sérum ou dans la peau mais ce n’est pas
établi avec certitude. En cas de cholestase incomplète, il peut être diminué par
l’administration de cholestyramine chélateur des sels biliaires qui empêche la circulation
entérohépatique des sels biliaires.
Sur le plan biologique on observe une élévation des phosphatases alcalines et
généralement de la γ GT. Il existe souvent une élévation du cholestérol libre sérique qui
s’accumule dans le plasma en formant avec les phospholipides des structures proches des
liposomes (lipoproteine X).
o Dans les cholestases très prolongés, on peut observer une augmentation du
stockage de cuivre pouvant exceptionnellement entraîner la formation d’un
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anneau de Kayser Fleisher. Mais au contraire de ce qui se voit dans la maladie de
Wilson, coeruloplasminémie et cuprémie sont normales ou augmentées.
o Enfin, la cholestase entraîne une pathologie liée à la malabsorption des graisses :
Amaigrissement
Ostéomalacie par malabsorption de vitamine D
Ostéoporose dont le mécanisme de production n’est pas connu
Déficit en vitamine A pouvant entraîner une héméralopie
Déficit en vitamine E avec risque de troubles neurologiques chez l’enfant
Déficit en vitamine K responsable d’une diminution du taux de
prothrombine alors que le taux de facteur V est normal.
5.2.2. Conduite diagnostique
L’interrogatoire et l’examen clinique emmènent des éléments essentiels pour l’orientation
clinique.
Sont en faveur d’une étiologie intra hépatique :
Un syndrome pseudo-grippal au début,
La présence de facteurs de risque d’hépatite,
La notion de prise médicamenteuse,
Un alcoolisme chronique,
Des signes d’hépatopathie chronique.
Sont en faveur d’une obstruction biliaire :
L’existence de douleurs abdominales
Des signes d’angiocholite même si la symptomatologie typique douleur fièvre (frisson)
ictère n’est pas complète.
Des troubles récents de l’état général,
Des antécédents de chirurgie biliaire,
La présence d’une vésicule palpable.
Le diagnostic clinique de l’existence ou non de cholestase obstructive curable par chirurgie ou
drainage radiologique ou endoscopie doit être confirmé par une imagerie biliaire de préférence
par méthode non invasive.
Les examens qui peuvent être utilisée pour diagnostiquer une obstruction des voies biliaires sont
devenus très performants.
5.2.2.1. Echographie
Cet examen est le complément direct de l’examen clinique. Il doit se faire après 7 heures au
moins de jeûne pour permettre une interprétation de l’image vésiculaire. L’interprétation peut
être difficile en cas d’obésité, d’antécédents de chirurgie biliaire.
La vésicule normale est généralement facile à voir. Sa paroi normale ne dépasse pas 3 mm. La
sensibilité pour le diagnostic de lithiase biliaire est fait dans 95 % des cas.
La voie biliaire principale est normalement bien visible. Son diamètre augmente avec l’âge (1
mm par décennie après 50 ans). Dans l’ensemble un diamètre jusqu’à 7 mm est un calibre
sûrement normal.
Les voies biliaires intra hépatiques normales ne sont pas habituellement visualisées par
l’échographie. En cas de dilatation visible le diagnostic d’obstruction est pratiquement certain.
La sensibilité de l’échographie pour le diagnostic de lithiase du cholédoque est de 40 à 70 % des
cas. Une absence de dilatation des voies biliaires n’élimine pas le diagnostic de lithiase. Par
ailleurs, la dilatation des voies biliaires peut manquer au début de la cholestase.
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En dehors de l’examen des voies biliaires, l’échographie est un bon examen dans le cadre de
l’exploration des ictères pour la mise en évidence de tumeurs hépatiques, d’hypertension portale
et de tumeur pancréatique.
5.2.2.2. Tomodensitométrie
Pour ce qui est de l’exploration des voies biliaires, les résultats sont proches de ceux de
l’échographie. L’intérêt du scanner est de permettre une meilleur exploration des tumeurs
hépatiques et pancréatiques et de leur vascularisation après injection d’iode (si la fonction rénale
le permet après contrôle de créatininémie).
5.2.2.3. Cholangiographie IRM
Cette méthode non invasive permet d’obtenir une image de l’ensemble de l’arbre biliaire et
également des canaux pancréatiques. Il existe cependant un certain nombre de contre indications
à son emploi : Présence d’un stimulateur cardiaque, clips métalliques cérébraux, débris
métalliques intra oculaires, quelques rares prothèses valvulaires très anciennes. Par contre, les
clips intra abdominaux ou l’existence de prothèses métalliques osseuses n’empêchent pas son
utilisation.
La cholangiographie IRM est encore en évaluation et certainement améliorable. Sa sensibilité
pour le diagnostic de lithiase vésiculaire est comparable à celle de l’échographie. Elle montre
bien les calculs ou les corps étrangers de plus d’1 à 2 mm de la voie biliaire principale. Ses
possibilités de diagnostic dans la pathologie biliaire au niveau du hile hépatique et dans les
atteintes des voies intra hépatiques comme la cholangite sclérosante font que l’utilisation de
méthodes plus invasives dans un but purement diagnostique au cours des ictères cholestatiques
doit devenir exceptionnelle.
5.2.2.4. Echo-endoscopie
Elle doit être pratiquée généralement sous anesthésie ou sédation profonde. Cet examen est très
performant pour l’exploration de la voie biliaire principale distale. Au niveau de la région hilaire
les performances sont moins bonnes. C’est une méthode très sensible pour le diagnostic de
lithiase vésiculaire. L’écho-endoscopie permet une bonne exploration de la région céphalique du
pancréas et une bonne évaluation de l’existence d’une hypertension portale. Les performances
dépendent du matériel utilisé et de l’expérience de l’opérateur.
Certain matériels permettent de pratiquer des biopsies ou des prélèvements de liquide de kyste.
Les risques sont ceux d’une endoscopie gastro-duodénale classique. Les accidents graves,
perforation, hémorragie, sont exceptionnels.
5.2.2.5. Opacification des voies biliaires
5.2.2.5.1. Cholangiographie intra veineuse et
cholécystographie orale
Ne sont pratiquement plus utilisées en général, et n’ont évidemment aucune place dans
l’exploration des voies biliaires au cours des cholestases puisque dans cette situation on n’obtient
pas d’image interprétable des voies biliaires. Du fait de la cholestase, l’opacifiant est éliminé par
voie rénale avec le risque d’entraîner une insuffisance rénale.
Deux autres méthodes sont utilisables : opacification rétrograde des voies biliaires ou
opacification trans hépatique percutanée, mais compte tenu des possibilités des examens
précédents ne sont utilisés, le plus souvent, qu’à titre thérapeutique.
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5.2.2.5.2. Cholangiographie percutanée
Consiste à ponctionner les voies biliaires sous contrôle scopique ou échographique avec 100 %
de succès quand les voies biliaires intra hépatiques sont dilatées. Les complications (5 % des
cas) sont représentées par l’infection, les hémorragies et les fuites biliaires. L’examen est contre
indiqué en cas d’ascite et de troubles de la coagulation.
5.2.2.5.3. Cholangiographie rétrograde
Consiste à injecter un produit de contraste par un cathéter trans papillaire sous contrôle
endoscopique.
Le taux de succès sauf en cas de chirurgie duodénale préalable est supérieur à 90 %. Les
complications (infection pancréatite aiguë perforation en cas de sphinctérotomie) surviendraient
dans 1 à 2 % des cas. Elles peuvent être sévères.
Comme dans le cas de la cholangiographie percutanée, l’examen n’est fait que lorsque un geste
thérapeutique (sphinctérotomie, mise en place d’une prothèse) dans les suites du geste
diagnostique est hautement probable.
5.2.3. Principales étiologies des cholestases
5.2.3.1. Cholestases hépatocytaires
5.2.3.1.1. Hépatites
Un syndrome clinique et biologique de cholestase avec transaminases peu élevées peut persister
pendant plusieurs mois au décours d’une hépatite virale aiguë. Le diagnostic est généralement
facile basé sur l’anamnèse et la recherche des marqueurs sérologiques d’atteinte virale.
La cholestase peut être le signe dominant des hépatites chroniques en particulier des hépatites
auto-immunes. Elle doit faire rechercher une cirrhose biliaire primitive associée (syndrome de
superposition).
5.2.3.1.2. Cirrhoses
La cholestase peut être au premier plan du tableau clinique des cirrhoses quelle qu’en soit
l’étiologie. L’apparition d’un syndrome biologique de cholestase doit faire redouter l’apparition
d’un hépatocarcinome. D’autre part, la lithiase biliaire étant fréquente chez les cirrhotiques il est
parfois utile d’éliminer une lithiase du cholédoque (échographie, bili-IRM).
5.2.3.1.3. Cholestases médicamenteuses
La cholestase se développe généralement entre une semaine et deux mois après le début du
traitement responsable mais n’est pas toujours détectée au début. Le retour à la normale du bilan
hépatique après arrêt du médicament se fait dans un délai très variable. Une cholestase peut
persister pendant des mois après prise de phenothiazine, imipramine, halopéridol, ajmaline,
tolbutamide. Sont également souvent en cause les stéroïdes (androgènes, oestrogènes) et les antiinflammatoires
mais on a décrit des cholestases avec des médicaments de toutes classes
thérapeutiques.
Sur le plan des mécanismes, sont mis en jeu des mécanismes de toxicité directe (reproduction
expérimentale possible pour oestrogènes, androgènes, chlopromazine) plus ou moins associés à
des mécanismes immunitaires.
5.2.3.1.4. Granulomatoses hépatiques
Il s’agit de lésions dues à la localisation hépatique de maladies générales et qui ne sont pas
spécifiques d’une étiologie déterminée. Elles peuvent être associées à une cholestase. Le
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diagnostic est fait par la biopsie hépatique qui révèle des formations arrondies comportant un
amas de lymphocytes entourant des cellules épithélioïdes ou des cellules de Langhans.
Les étiologies principales sont infectieuses, Tuberculose, Brucellose, Rickettsiose, rarement
mononucléose infectieuse. Les autres étiologies importantes sont la sarcoïdose, l’histoplasmose,
les parasitoses (schistosomiase, distomatose).
L’évolution dépend de l’évolution de la maladie causale. Il n’y a pas d’évolution autonome des
lésions hépatiques.
5.2.3.1.5. Alimentation parentérale
25 % des enfants prématurés présentent une cholestase sous alimentation parentérale. Les
facteurs favorisants sont la durée de l’alimentation, le degré de prématurité, le faible poids et la
présence de causes de dysfonction hépatique.
Chez l’adulte, une cholestase biologique apparaît chez 60 % des patients après 3 semaines
d’alimentation parentérale. En général, la cholestase régresse à l’arrêt des perfusions. Dans de
très rares cas, après alimentation parentérale très prolongée une cirrhose peut survenir.
5.2.3.1.6. Cholestase post opératoire
Elle peut apparaître après intervention chirurgicale lourde. Les transaminases sont normales ou
peu élevées. Jouent probablement un rôle une ischémie hépatique, une insuffisance cardiaque,
une atteinte pancréatique, un sepsis ou une alimentation parentérale. L’ictère est majoré par
l’hémolyse post transfusionnelle.
5.2.3.1.7. Cholestase des maladies de surcharge
5.2.3.1.7.1. Amylose :
Dans la plupart des cas d’amylose il existe des dépôts dits amyloïdes dans le foie. Dans 70 % de
ces cas, il existe un syndrome biologique de cholestase et dans 5 % des cas un ictère.
5.2.3.1.7.2. Protoporphyrie :
Cette maladie génétique rare (2 pour 100 000 habitants) est due à un déficit en ferrocholatase
l’enzyme qui intervient dans la dernière étape de synthèse de l’hème. Il existe une
photosensibilité souvent modérée. L’accumulation du pigment dans le foie entraîne une
cholestase mais l’ictère est tardif annonçant une insuffisance hépatique terminale.
Dans 15 à 20 % des cas il y a une lithiase par précipitation du pigment dans la bile. La biopsie
hépatique montre des dépôts ressemblant à des thrombi biliaires mais identifiables en lumière
polarisée.
5.2.3.1.8. Déficit en alpha 1 anti-trypsine
La cholestase est le signe prédominant chez le nouveau né atteint de déficit homozygote ZZ
avec atteinte hépatique. Chez l’adulte le déficit est découvert devant une cirrhose mais la
cholestase n’est pas alors le signe dominant.
5.2.3.2. Maladies des voies biliaires intra-hépatiques
Dans ce groupe, nous envisageons les affections où il existe des anomalies des voies biliaires
interlobulaires associées ou non à d’autres anomalies et donc à priori peu influencées par des
interventions de drainage.
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5.2.3.2.1. Cirrhose biliaire primitive
Affection caractérisée par la destruction progressive des canaux biliaires interlobulaires
probablement d’origine auto-immune.
Il en résulte une cholestase d’installation progressive dont le premier signe clinique est un prurit
important qui peut précéder l’ictère de plusieurs mois.
L’affection est caractérisée par sa plus grande fréquence chez la femme que chez l’homme (9/1)
et la présence dans le sérum d’anticorps anti-mitochondries (95 % des cas).
La biopsie hépatique à un stade assez précoce montre une infiltration mononucléée des espaces
portes pouvant réaliser un véritable granulome avec cellules épithélioïdes au voisinage ou en
place de canaux biliaires partiellement détruits.
L’apparition de l’ictère au cours de l’affection a une grande valeur pronostique. Une
bilirubinémie supérieure à 100 µmoles contribue à définir le stade où une transplantation
hépatique doit être envisagée.
Certaines formes de cholangites auto-immunes se développent sans anticorps anti-mitochondries
sériques mais ont une évolution superposable à celle de la cirrhose biliaire primitive.
5.2.3.2.2. Cholangite sclérosante primitive
Inflammation et fibrose atteignant la totalité de l’arbre biliaire entraînant des sténoses multiples
de l’ensemble des voies biliaires intra et extra hépatiques évoluant vers la cirrhose.
L’étiologie de la maladie est inconnue. Elle est associée dans 75 % des cas à une pancolite
inflammatoire (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique) précédant la cholangite dans la
plupart des cas. Parfois peu symptomatique, cette colite n’est parfois découverte que par bilan
systématique. Quelques cas familiaux ont été rapportés et des profils HLA particuliers (variables
selon l’origine des patients) sont plus fréquents chez les malades que chez les témoins,
particulièrement HLAB8 et DR3 souvent associés aux maladies auto-immunes. Au contraire de
la cirrhose biliaire primitive, la cholangite sclérosante primitive serait un peu plus fréquente
chez l’homme (60 %) que chez la femme (40 %).
Les signes cliniques sont ceux d’une cholestase progressive avec asthénie et prurit au début. Il
peut y avoir des accès d’angiocholite mais il s’agit plutôt d’un signe révélateur de complication
(lithiase biliaire ou cholangiocarcinome). L’ictère chronique peut survenir après une ou plusieurs
années d’évolution.
Le diagnostic est possible par la biopsie hépatique qui peut montrer un aspect de cholangite
oblitérante non suppurée avec fibrose péricanalaire (autrefois appelée péricholangite) mais les
lésions typiques ne sont pas toujours présentes et le diagnostic est difficile aux stades avancés de
la maladie. En dehors des stades initiaux le diagnostic est porté par l’imagerie des voies biliaires
et particulièrement la cholangiographie IRM qui évite généralement l’exploration par
cathétérisme rétrograde. Elle révèle des sténoses irrégulièrement réparties sur les voies biliaires
intra et extra hépatiques séparant des segments apparemment normaux ou irrégulièrement
dilatées.
Evolution :
Elle se fait vers l’apparition d’une cirrhose sans être influencée par le traitement de la colite
éventuellement associée. Un risque particulier est le risque de cholangiocarcinome présent à
l’autopsie chez près de 50 % des malades porteurs de cholangite sclérosante primitive. Enfin
l’évolution est compliquée par l’existence de complications infectieuses par angiocholite
associée souvent à une lithiase biliaire.
Le traitement des complications est symptomatique quand il est possible. Il paraît souhaitable
d’éviter les interventions endoscopiques et surtout chirurgicales palliatives sur les voies biliaires
dans la mesure où elles pourraient compliquer la transplantation hépatique seul traitement
DCEM2 – Module 12 « Hépato-Gastro-Entérologie » 12

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efficace de la maladie. Après transplantation, la survie à 5 ans est la même que dans d’autres
groupes de transplantés mais des récidives tardives sont possibles.
Atteintes congénitales : ce sont des affections de l’enfant (voir plus loin). Rarement la maladie
d’Alagille peut être découverte chez l’adulte jeune.
5.2.3.2.3. Cholestases liées à une infiltration tumorale
hépatique
Une cholestase anictérique peut être révélatrice de métastases hépatiques ou
d’hépatocarcinome
30 % des malades ayant un lymphome évolué ont une cholestase en général par
infiltration tumorale hépatique. Parfois la cholestase précède les lésions lymphomateuses.
5.2.3.3. Cholestase avec atteinte des importantes voies biliaires
5.2.3.3.1. Etiologies non tumorales
Assez souvent la cholestase est variable et se manifeste lors de poussées d’angiocholites
fréquentes en cas d’obstruction incomplète des voies biliaires.
5.2.3.3.1.1. Calculs de la voie biliaire principale (voir
question lithiase biliaire) :
Ils représentent la cause la plus fréquente des étiologies non tumorales des cholestases et sont le
plus souvent en rapport avec la lithiase biliaire commune. Environ 10 % des porteurs de lithiase
vésiculaire ont des calculs cholédociens. Dans la forme comme il est rare mais possible d’avoir
un calcul cholédocien sans lithiase vésiculaire décelable sans doute parce que la migration
concerne un calcul unique. Après cholécystectomie pour lithiase on trouve à peu près le même
pourcentage de 10 % de lithiase de la voie biliaire. Ceci est du en grande partie au risque de
récidive tardive post opératoire. Certain de ces calculs restent sans doute longtemps
asymptomatiques. Les complications principales sont l’angiocholite et la pancréatite aiguë. Les
accès répétés d’angiocholite, en dehors des risques infectieux, favorisent la formation de calculs
additionnels pigmentaires.
Rarement les calculs de la voie biliaire principale se traduisent par un ictère nu pseudo
néoplasique.
Rarement, les calculs peuvent être intra hépatiques avec ou sans lithiase du cholédoque. Ils sont
souvent liés alors à des angiocholites à répétition liées à des anomalies congénitales, des
parasitoses ou des séquelles post chirurgie biliaire.
La voie biliaire n’étant pas dilatée dans plus de 50 % des cas, le diagnostic échographique est
difficile. Les examens les plus performants sont la cholangiographie IRM et l’écho-endoscopie.
5.2.3.3.1.2. Sténoses bénignes des voies biliaires :
Ce sont le plus souvent des complications de la chirurgie biliaire : plaie du cholédoque qui passe
inaperçue en per opératoire dans 15 % des cas, suites compliquées d’anastomoses biliodigestives.
Le diagnostic est fait habituellement sur l’existence de crises d’angiocholite. Certaines bactéries
hydrolysent la bilirubine conjuguée en bilirubine libre peu soluble qui précipite sous forme
souvent de sels de calcium. Les crises répétées entraînent donc la formation de calculs
pigmentaires.
En cas d’interruption complète du flux biliaire on observe un ictère nu cholestatique parfois
précédé par une fistule biliaire si la sténose est secondaire à une plaie.
DCEM2 – Module 12 « Hépato-Gastro-Entérologie » 13

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Le diagnostic est fait par la cholangiographie IRM. L’ERCP ou la cholangiographie trans
hépatique peuvent être nécessaires pour une description précise des lésions. Le traitement est
généralement chirurgical.
5.2.3.3.1.3. Anomalies congénitales des voies
biliaires :
• Maladie de Caroli ou dilatation des voies biliaires intra hépatiques : Affection
congénitale rare apparentée à la fibrose hépatique congénitale. Elle n’est souvent
reconnue que chez l’adulte à l’occasion d’épisodes d’angiocholite avec lithiase biliaire
secondaire. Le diagnostic est suspecté à l’échographie et confirmé par la cholangio IRM.
En général les lésions sont diffuses mais peuvent être localisées à un lobe permettant
alors une exérèse justifiée par les épisodes infectieux à répétition et le risque de
dégénérescence.
• Kystes du cholédoque :Ils sont associés à une malformation de la jonction des canaux
bilio pancréatiques avec présence de suc pancréatique dans la bile. Ils sont révélés par des
épisodes d’angiocholite avec cholestase. Ils peuvent être volumineux avec masse
palpable à l’examen clinique. Le diagnostic est fait par échographie et cholangio IRM. Le
traitement est chirurgical à cause du risque de dégénérescence.
5.2.3.3.1.4. Parasitoses des voies biliaires :
Ascaridiose, distomatose, migration de vésicules hydatiques entraînent une symptomatologie de
calculs de la voie biliaire.
5.2.3.3.1.5. Oddites :
Il s’agit de sténoses bénignes du sphincter d’oddi responsable éventuellement de cholestase,
angiocholite ou pancréatite aiguë. Des cas indiscutables ont été observés après transplantation
hépatique. Le diagnostic est difficile, basé sur des prises de pression pas toujours reproductible et
sur l’existence d’un retard de l’élimination biliaire à la scintigraphie biliaire.
Le souci étant de ne pas reconnaître une tumeur papillaire, l’écho-endoscopie avec biopsies, une
sphinctérotomie suivie d’une exploration cholédocienne sont justifiées quand il existe plusieurs
éléments évocateur de sténose papillaire.
5.2.3.3.2. Etiologies tumorales
Contrairement à ce que l’on a vu pour les causes non tumorales de cholestase, la
symptomatologie est plus souvent celle d’un ictère nu, précédé ou accompagné par un prurit avec
une évolution progressive.
Cependant 30 à 50 % des ampullomes vatériens sont responsables de cholestase avec accès
d’angiocholite.
Compte tenu des progrès de l’imagerie le diagnostic de cancer du pancréas, carcinome des voies
biliaires, cancer de la vésicule (voir ces questions) est généralement fait en pré opératoire.
Cependant, la symptomatologie apparaît à un stade où un traitement curateur ne permet pas
souvent un résultat thérapeutique durable.
DCEM2 – Module 12 « Hépato-Gastro-Entérologie » 14

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6. Ictères à bilirubine mixte ou conjuguée survenant au cours de
différentes hépatopathies
6.1. Hépatites virales
L’ictère est généralement à bilirubine conjuguée sans signe biologique typique de cholestase.
Au cours des hépatites virales aiguës, l’évolution est résolutive en général en un mois.
Au cours des hépatites chroniques, l’ictère et la cholestase sont rarement au premier plan.
L’aggravation de la cholestase doit faire craindre une évolution cirrhogène.
Au cours des hépatites aiguës graves l’existence d’une hémolyse doit faire remettre en
cause le diagnostic d’hépatite virale et faire rechercher une maladie de Wilson au cours
de laquelle ce tableau peut être révélateur de l’affection.
6.2. Hépatites auto immunes
Ce sont des affections rares.
Le tableau clinique est en général celui d’une élévation chronique des transaminases accociée à
un taux élevé de gamma globulines avec éventuellement association à d’autres maladies réputées
auto immunes et à des déterminants HLA évocateurs.
Il existe un taux élevé d’auto anticorps anti muscles lisses et/ou anti nucléaires qui ne sont pas
complètement spécifiques de la maladie. L’hépatite auto-immune de type II se voit chez l’enfant
et l’adulte jeune. Elle est caractérisée par la présence d’anticorps anti-LKM1.
Dans 10 % des cas environ il existe un syndrome de cholestase marqué avec parfois anticorps
anti mitochondries. Il s’agit de formes frontières ou de superposition avec la cirrhose biliaire
primitive.
6.3. Cirrhoses
La présence d’un ictère au cours d’une cirrhose est un critère de mauvais pronostic. L’ictère est
généralement à bilirubine conjuguée mais une note d’hémolyse est souvent présente.
L’association hémolyse, ictère, hyper lipidémie constitue le syndrome de Zieve qui survient de
façon exceptionnelle dans les cirrhoses et stéato-fibroses alcooliques.
L’hémolyse peut être en rapport avec la présence d’une acanthocytose globulaire dans les formes
graves de cirrhoses. Une dys-érythropoïèse associée à la cirrhose augmente l’hyperbilirubinémie.
Enfin, comme déjà dit, une augmentation de la cholestase doit faire rechercher des complications
(lithiase ou hépato-carcinome).
6.4. Hépatites infectieuses
De nombreuses septicémies peuvent entraîner un ictère par atteinte hépatique : il s’agit de
germes gram (+) (staphylocoques, streptocoques) ou gram (-) (Escherichia Coli, Salmonelles,
Pseudomonas, Neisseria).
L’ictère est très rare au cours de Légionelloses.
La leptospirose sévère est responsable d’un ictère associé à une atteinte rénale, une anémie et des
signes neurologiques (syndrome méningé) et une fièvre constante. C’est une zoonose à laquelle
sont exposés les sujets en contact avec les eaux contaminées : mineurs, égouttiers, ouvriers des
rizières. La contamination peut être due au contact avec les tissus d’origine animale. L’incidence
est importante dans les pays en voie de développement.
L’ictère apparaît dans la première semaine de la maladie et la bilirubine peut être très élevée à
cause de l’insuffisance rénale. Les transaminases sont entre 5 et 10 fois la normale comme les
DCEM2 – Module 12 « Hépato-Gastro-Entérologie » 15

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gamma GT. Le taux de prothrombine généralement normal. Le diagnostic est possible dans la
première semaine de la maladie par recherche du germe dans le sang et le LCR. Le
sérodiagnostic est positif à partir du 2 ème jour. L’antibiothérapie (Doxycycline) est efficace
quand elle est administrée précocement.
7. Ictères de la grossesse
7.1. Cholestase intra hépatique
7.1.1. Epidémiologie
• Très fréquente dans certaines régions (Chili 10 % des grossesses). Très rare en Asie et
• Afrique noire. En France environ 5 cas pour 1000.
• Survenue : deuxième ou troisième trimestre.
• Favorisé par multiparité et gémellarité.
• Formes familiales.
• Facteur (s) génétique (s). Anomalies du transporteur canaliculaire MDR3 (associées aussi
• à la lithiase) seules bien documentées.
7.1.2. Clinique
• Prurit : 1 er signe de la maladie.
• Ictère inconstant apparaît 15 à 20 jours après le prurit. Stable durant l’évolution.
• Lithiase biliaire (risque X 2)
• Transaminases (4 à 10 N) Phosphatases (2 N).
• γ GT variables parfois normales. Cholestérol
7.1.3. Pronostic
Pas de gravité pour la mère. Diminue 48 heures après la naissance. Disparaît en 15 jours ce qui
est un élément de diagnostic différentiel avec les hépatopathies préexistantes ou associées. Il
existe un risque d’hémorragie du post-partum. Un traitement par vitamine K est indiqué à titre
préventif pour empêcher la chute du TP liée à la cholestase.
Le pronostic fœtal est réservé avec risque d’accouchement prématuré et de souffrance fœtale.
Rechute dans 70 % des cas lors de nouvelles grossesses.
7.2. Stéatose aiguë gravidique
7.2.1. Epidémiologie
Affection rare, grave (1 / 10000 grossesses ?), d’origine inconnue, parfois favorisée par
l’administration de tétracycline, ou associée à une toxémie gravidique. Il ne semble pas exister
de prédisposition familiale.
7.2.2. Clinique
Début en général après la 32 e semaine de gestation.
Signes de pré éclampsie (hypertension modérée, protéinurie) suivis d’asthénie profonde, de
nausées, vomissements, douleurs abdominales puis ictère et encéphalopathie. L’évolution de fait
vers un tableau d’hépatite fulminante, et/ou d’insuffisance rénale et/ou de coagulation intra
vasculaire disséminée avec hémorragies.
DCEM2 – Module 12 « Hépato-Gastro-Entérologie » 16

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Dès le début, bilirubine, phosphatase alcaline, transaminases (3 à 10 N), créatinine sont
augmentées. Il y a une thrombopénie avec leucocytose et dans les formes graves une baisse du
taux de prothrombine et du facteur V. L’échographie montre in constamment un foie hétérogène.
En cas de doute et en l’absence de troubles de la coagulation, la biopsie hépatique fait le
diagnostic.
7.2.3. Pronostic
L’évolution spontanée est très sévère avec un taux de mortalité maternelle et fœtale pouvant
atteindre 90 %. Ce pronostic est transformé par l’accouchement précoce provoqué dans les
formes encore peu sévères (TP normal) ou par césarienne en urgence.
Le risque de stéatose en cas de grossesse ultérieure n’est pas supérieur à celui de la population
témoin.
7.3. Lésions hépatiques de la prééclampsie
7.3.1. Epidémiologie
Comme la pré éclampsie, elles se voient au cours du 3 e trimestre et sont dues à des dépots de
fibrine dans les sinusoïdes avec risque d’infarctus et d’hématomes intra hépatiques avec risque
de rupture. La sévérité de l’atteinte hépatique est proportionnelle à la sévérité du syndrome
éclamptique.
7.3.2. Clinique
Le principal signe d’appel est une douleur de l’hypochondre droit. L’ictère est rare. Les
transaminases sont élevées. L’échographie est indispensable pour le dépistage des hématomes
hépatiques. Le traitement est celui de l’éclampsie associé à une évacuation utérine le plus
souvent.
Une forme particulière est le syndrome HELLP (Hemolysis Elevated Liver Enzymes Low
Platetelets) qui se voit dans près de 10 % des pré éclampsies. Le traitement est l’évacuation
utérine.
Des cas associant pré éclampsie et stéatose gravidique graves ont été décrits ce qui rend le
diagnostic difficile, ce qui est peu important puisque le traitement est le même.
7.3.3. Hyperemesis gravidarum
Des anomalies hépatiques (ictère, élévation des transaminases) co-existent souvent avec les
vomissements du premier trimestre de la grossesse. Elles sont corrigées par le traitement de la
déshydratation et de la malnutrition.
7.4. Hépatopathies intercurrentes
7.4.1. Hépatites virales
L’évolution de la grossesse est peu modifiée par les hépatites A, B ou C
En cas d’hépatite B, la transmission périnatale du virus doit être prévenue par la sérovaccination
du nouveau-né.
• L’hépatite E comporte un risque d’hépatite fulminante, au cours du 3 e trimestre de la
grossesse.
• L’hépatite herpétique peut être également sévère. Le diagnostic évoqué sur l’existence
d’une fièvre et de vésicules de la peau et des muqueuses génitales implique un traitement
précoce par aciclovir.
DCEM2 – Module 12 « Hépato-Gastro-Entérologie » 17

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• Une primo infection à cytomégalovirus comporte un risque d’atteinte fœtale.
7.4.2. Hépatopathies médicamenteuses
Elles sont évidemment très rares au cours de la grossesse. Cependant, le traitement de
l’hypertension gravidique (méthyl DOPA) ou des vomissement (phenothiazines) comporte des
risques d’hépatotoxicité.
7.4.3. Quelques cas de syndrome de Budd Chiari
(thrombose des veines sus hépatiques) ont été observé en relation avec une grossesse.
Tableau 2
DCEM2 – Module 12 « Hépato-Gastro-Entérologie » 18

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Tableau 3
I. Hépatocytaires
Formes cholestatiques des hépatites : Virales, médicamenteuses +++
• Stéatose
• Cirrhoses
• Cholestases infectieuses, post opératoire
• Cholestases paranéoplasiques
• Cholestase intra hépatique de la grossesse
• Cholestase intra hépatique récurrente bénigne (très rare)
II. Obstructives
• Cirrhose biliaire primitive
• Cholangite sclérosante primitive
• Tumeurs malignes
• Hémopathies
• Granulomatoses
Tableau 4 : Cholestases intra-hépatiques
DCEM2 – Module 12 « Hépato-Gastro-Entérologie » 19

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8. Ictère du nouveau-né et du nourrisson
J. Sarles
L’ictère est un symptôme très fréquent au début de la vie (30% des nouveau-nés à terme, 60%
des prématurés). Le plus souvent il est bénin et régresse spontanément rapidement. Toutefois il
peut être le témoin d’une affection grave dont la rapidité du diagnostic et de la prise en charge
conditionne les chances de succès. C’est pourquoi la découverte d’un ictère dans les premiers
jours ou les premières semaines de vie doit toujours être considérée comme un signe d’alerte qui
justifie une surveillance, voire des examens complémentaires selon les circonstances. Au
moindre doute, la première urgence est de distinguer s’il s’agit d’un ictère à bilirubine libre ou
conjuguée.
8.1. Particularités du métabolisme de la bilirubine chez le
nouveau-né
La bilirubine résulte à 75-80% du catabolisme de l’hémoglobine et 20-25% d’autres
hèmoprotéines. L’hème-oxygénase, enzyme clé de ce métabolisme, induite par son substrat est
huit fois plus concentrée dans le foie du nouveau-né que chez l’adulte. La production d’hème par
hémolyse est très importante chez le nouveau-né du fait de la polyglobulie physiologique et de la
durée de vie plus courte des hématies. Il y a donc une forte production de bilirubine. Le
transporteur plasmatique de la bilirubine non conjuguée est l’albumine qui se lie à la celle-ci
dans un rapport équimolaire grâce à un site de liaison non spécifique. La production d’albumine
est peu importante chez le nouveau-né, en particulier chez le prématuré et de plus, le site de
fixation peut-être saturé par d’autres molécules en particulier par certains médicaments
(sulfonamides, salicylates, furosémide, acides gras …). La captation hépatocytaire de la
bilirubine libre est diminuée les premiers jours de vie en raison de l’absence de protéine Y. Seule
la protéine Z est active à cet âge. Enfin les mécanismes de conjugaison hépatique sont peu
performants à la naissance (« immaturité » de la glycuronyl-transférase). Au total on voit que
tout contribue à un excés de bilirubine libre chez le nouveau-né et que dans de nombreuses
circonstances (prématurité, hémolyse, médicaments, jeûne…) cet excés peut devenir très élevé.
La bilirubine libre a une grande affinité pour les phospholipides membranaires et franchit la
barrière hémato-encéphalique. Le risque majeur le l’hyperbilirubinémie libre chez le nouveau-né
est le gravissime ictère nucléaire (encéphalopathie hyperbilirubinémique) consécutif à l’atteinte
des noyaux gris centraux et de certaines paires crâniennes.
8.2. Ictères à bilirubine libre
C’est souvent un ictère de couleur orangée et les urines sont claires. S’il apparaît dans les
premières 24h de vie, c’est un signe pathologique préoccupant. Les causes à reconnaître et à
traiter en urgence sont l’hémolyse et l’infection néonatale.
L’interrogatoire recherche
groupe ABO et Rhésus maternel et paternel
notion de grossesses antérieures (même interrompues) et groupe des enfants
transfusions sanguines chez la mère
agglutinines irrégulières pendant la grossesse
infections en fin de grossesse (fièvre)
L’examen recherche
l’intensité de l’ictère (souvent trompeur par défaut)
DCEM2 – Module 12 « Hépato-Gastro-Entérologie » 20

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signes d’hémolyse (pâleur, anasarque foetoplacentaire, hépatomégalie, splénomégalie,
hémoglobinurie)
signes d’infection (fièvre ou surtout hypothermie, vomissements, mauvaise circulation
périphérique, refus alimentaire)
Le premier bilan comporte
NFS + réticulocytes
Groupe sanguin + Rhésus (+ maternel si inconnu)
Bilirubine totale et conjuguée
Test de Coombs direct
Albuminémie
Hémoculture si signes d’infection
8.2.1. Etiologies et traitement
8.2.1.1. Ictère physiologique
Très fréquent , il apparaît vers le 2 ème jour de vie ; il est isolé (sans signe d’hémolyse) et peu
intense (bili< 280 μmol/l). Il disparaît avant le 10 ème jour. Chez le prématuré l’ictère est plus
fréquent et plus à risque une photothérapie est souvent nécessaire.
8.2.1.2. Ictère hémolytique
Généralement précoce, avant la 24 ème heure de vie, rapidement intense, il s’accompagne d’une
pâleur, d’une hépato-splénomégalie. Les urines sont claires et les selles colorées. L’anémie,
régénérative (réticulocytose + erythroblastose), est plus ou moins profonde. Le risque d’ictère
nucléaire est majeur.
8.2.1.2.1. Incompatibilité Rhésus (le plus souvent anti-D)
Incidence = 1/4000. La mère est Rh négatif et le bébé Rh positif. Le test de Coombs direct est
toujours positif. La mère a déjà eu une grossesse (même interrompue) d’un fœtus Rh+, ou bien a
reçu une transfusion ou une greffe hétéro-Rhésus ou a subi des techniques d’exploration fœtale
(amniocentèse, prélévement de villosités choriales). L’anémie du nouveau-né est rapide (Hb < 15
g/l), l’ictère est intense. Dans un premier temps, la photothérapie (exposition du nouveau-né à
une lumière bleue entrainant la transformation cutanée de la bilirubine libre en dérivés non
toxiques éliminés par le rein) et les perfusions d’albumine s’imposent. Le plus souvent
l’exsanguino-transfusion est nécessaire en fonction des taux de bilirubine, du degré de maturité
de l’enfant et d’autres paramètres contribuant à augmenter le risque d’ictère nucléaire.
L’incompatibilité Rhésus peut être aujourd’hui prévenue par l’injection systématique à toute
femme Rh négatif de gammaglobulines anti-D dans les 48h suivant un accouchement ou une
interruption de grossesse.
8.2.1.2.2. Incompatibilité ABO
Généralement la mère est O et le nouveau-né A ou B. L’hémolyse est moins sévère et surtout
retardée. Par contre le premier enfant peut-être atteint. Le test de Coombs est souvent négatif,
mais la recherche d’anticorps fait le diagnostic dans la plupart des cas. La recherche
d’agglutinines irrégulières lors des grossesses ultérieures est impérative.
8.2.1.2.3. Hémolyses constitutionnelles
Ce sont essentiellement la maladie de Minkowski-Chauffard (sphérocytose héréditaire) et le
déficit en G-6-PD qui peuvent se révéler en période néonatale. Le diagnostic doit être recherché
DCEM2 – Module 12 « Hépato-Gastro-Entérologie » 21

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avant toute transfusion. Le recours à l’exsanguino-transfusion est exceptionnel. Les maladies de
l’hémoglobine n’ont pas de révélation néonatale du fait du contingent d’hémoglobine fœtale.
8.2.1.3. Ictère infectieux
Tout ictère néonatal, en dehors d’un contexte d’incompatibilité, doit faire suspecter une infection
qu’il peut révéler. Les signes en sont recherchés attentivement et des prélèvements sont
systématiquement réalisés avant toute antibiothérapie (hémocultures, CBU, prélèvements des
téguments et des orifices).
8.2.1.4. Ictère néonatal prolongé
Il s’agit d’ictères à bilirubine libre se prolongeant au delà du 10 ème jour de vie.
8.2.1.4.1. Ictère au lait de mère
Survenant chez 1 à 3% des nouveau-nés allaités, il est favorisé par une montée de lait précoce et
abondante. Il apparaît vers le 5 ème jour et dure tant que dure l’alimentation au sein. Il disparaît
alors en 3 à 4 jours. Bénin, il ne contre-indique pas l’allaitement. Il peut être traité par le
chauffage du lait maternel (à 60°C) qui inactive la lipoprotéine lipase responsable.
8.2.1.4.2. Hypothyroïdie congénitale
Maladie en principe diagnostiquée par le dépistage néonatal systématique. L’ictère disparaît à la
mise au traitement substitutif.
8.2.1.4.3. Obstructions digestives
Atrésies intestinales et surtout sténose du pylore. Elles révèlent en général une maladie de
Gilbert par le jeûne qu’elles imposent.
8.2.1.4.4. Maladie de Crigler-Najjar
Affection très rare (1/1 000 000) due à un déficit congénital d’activité glycuronyl-transférase. Le
type II (déficit partiel) répond au traitement par le phénobarbital. Le type I (déficit complet) ne
répond pas. Il expose à un risque majeur d’ictère nucléaire et impose un traitement par lumière
bleue permanent et indéfini. Seule la transplantation hépatique permet un retour à une vie à peu
prés normale.
8.2.1.4.5. Maladie de Gilbert
Fréquente (3 à 8%) et bénigne, elle est due à un déficit très partiel de la glycuronyl-transférase.
L’ictère à bilirubine libre se révèle à l’occasion du jeûne, du stress ou d’infections.
8.3. Ictère à bilirubine conjuguée
Fréquent (I/2500 naissances) et ses causes sont nombreuses. Parmi elles, l’atrésie de voies
biliaires (la plus fréquente) doit être suspectée de principe car de la précocité de sa prise en
charge dépendent les chances de succès du traitement. Dans tous les cas, le risque d’indication
d’une transplantation hépatique à plus ou moins long terme est réel. Deux impératifs immédiats :
prévenir le risque d’accident hémorragique par l’administration de vitamine K et ne pas différer
le transfert dans un service spécialisé pour l’enquête étiologique.
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8.3.1. Diagnostic de la cholestase
Cliniquement la cholestase du nouveau-né se traduit par des urines foncées, des selles décolorées
(parfois faussement colorées par les urines, il faut savoir les recueillir au cours d’un toucher
rectal), une hépatomégalie variable. Ces signes doivent être recherchés chez tout nouveau-né
dont l’ictère dure au delà du 10 ème jour de vie. Plus rarement c’est une hémorragie
(intracrânienne notamment) qui est révélatrice. Le prurit est absent chez l’enfant petit.
Biologiquement la bilirubine est augmentée avec une prédominance de bilirubine conjuguée. Les
phosphatases alcalines, le cholestérol et la gamma GT sont le plus souvent élevées. La cytolyse
(transaminase) est variable. L’étude de l’hémostase est le plus souvent normale (insuffisance
hépato-cellulaire rare) mais doit rechercher des signes d’hypovitaminose K (baisse des facteurs
II et VII+X). L’existence d’une insuffisance hépato-cellulaire précoce suggère une affection
métabolique néonatale ( galactosémie, tyrosinémie, hémochromatose) ou plus tardive
(intolérance héréditaire au fructose) ou une hépatite aiguë néonatale (foetopathie).
8.3.2. Diagnostic étiologique
La découverte d’une cholestase chez un nourrisson impose une hospitalisation pour un bilan
étiologique qui doit s’effectuer en quelques jours sur des éléments cliniques et paracliniques
simples avec comme idée conductrice d’éliminer ou d’affirmer rapidement une atrésie des voies
biliaires.
8.3.2.1. Eléments cliniques
Toute décoloration des selles complète (selles « mastic ») et permanente (aucune selle colorée
pendant plusieurs jours) doit faire suspecter a priori une atrésie des voies biliaires. Une
cholestase aussi importante peut cependant être présente dans une mucoviscidose, un syndrome
d’Alagille, un déficit en alpha-1-antitrypsine.
Une hépatomégalie franche et ferme oriente également vers une atrésie des voies biliaires, mais
son absence ne l ‘élimine pas.
Un faciès particulier ( front bombé, petit menton pointu, hypertélorisme), un cri aigu, un souffle
systolique au foyer pulmonaire sont en faveur d’un syndrome d’Alagille.
Une splénomégalie importante oriente vers une maladie de surcharge (Nieman-Pick type C,
Gaucher) ou une foetopathie infectieuse. Une hypotonie profonde doit faire suspecter une
maladie peroxysomale ou une cytopathie mitochondriale. Un micropénis fait évoquer une
insuffisance hypophysaire.
8.3.2.2. Eléments biologiques
En dehors de l’augmentation, non spécifique, de la bilirubine, la normalité de la gamma-GT et
du cholestérol oriente vers le diagnostic de cholestase fibrogène familiale (maladie de Byler) ou
défaut de synthèse des acides biliaires. L’absence de pic alpha-1 à l’électrophorèse des protéines
signe le déficit en alpha-1-anti-trypsine. Des hypoglycémies sévères orientent vers une maladie
métabolique ou une insuffisance en cortisol. Les sérologies spécifiques recherchent une
foetopathie infectieuse (CMV, toxoplasmose, rubéole, syphilis). L’infection urinaire (à E. Coli
notamment) doit être recherchée par une CBU. La mucoviscidose est diagnostiquée par le test de
la sueur.
8.3.2.3. Iconographie
L’échographie recherche essentiellement une dilatation des voies biliaires (lithiase de la voie
biliaire principale, kyste du cholédoque). L’absence ou l’hypoplasie de la vésicule (après un
jeûne suffisant), l’existence de kystes au niveau du hile hépatique, une polysplénie ou une veine
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porte préduodénale orientent vers une atrésie des voies biliaires. Par contre une échographie
« normale » n’élimine absolument pas ce diagnostic..
La radiographie du rachis de face fait évoquer le syndrome d’Alagille en cas d’image de vertèbre
en aile de papillon.
L’opacification des voies biliaires est nécessaire quand le doute subsiste sur la nature d’un
obstacle sur la voie biliaire. Elle se fait par cholécystographie percutanée transhépatique lorsque
la vésicule existe ou par cholangiographie directe ou retrograde.
8.3.2.4. Examen ophtalmologique
Il permet de trouver des signes en faveur d’un syndrome d’Alagille (embryotoxon postérieur), d’une
insuffisance hypophysaire (dysplasie septo-optique) ou d’une maladie peroxysomale.
8.3.2.5. Histologie hépatique
Lorsque, devant une cholestase complète l’étiologie n’est pas rapidement trouvée, la biopsie de
foie à l’aiguille est indiquée. Elle recherche des signes d’obstacle sur les voies biliaires ( fibrose
porte, prolifération ductulaire, thrombi biliaires) qui orientent vers le diagnostic d’atrésie des
voies biliaires et imposent une exploration chirurgicale.
8.3.2.6. Conduite pratique
En cas de décoloration complète et permanente des selles associée à une hépatomégalie, le
diagnostic d’atrèsie des voies biliaires doit être évoqué en premier et l’enfant confié à une équipe
spécialisée apte à prendre en charge cette pathologie. Une intervention correctrice (hépato-portoentérostomie
de Kasaï) doit être réalisée avant l’âge de 45 jours pour donner toutes ses chances à
l’enfant (30 à 60% de succés).
En cas de décoloration incomplète ou fluctuante des selles, si la cause n’est pas rapidement
identifiée par des examens simples, la biopsie hépatique s’impose. Si cette biopsie montre des
signes d’obstacle, une opacification des voies biliaires est réalisée. En l’absence de signes
d’obstacle, un délai d’une huitaine de jours est pris et, si les selles ne se recolorent pas dans ce
délai, une nouvelle biopsie ou une opacification doit être programmée pour être sur de ne pas
passer à côté d’une atrésie.
8.3.3. Principes du traitement de la cholestase
Tout enfant suspect de cholestase doit recevoir, dés que possible, une injection IM de 10mg de
vit. K. Lorsque la cholestase persiste malgrés le traitement étiologique(s’il y en a un) une prise
en charge nutritionnelle s’impose. Les vitamines liposolubles (A,D,E,K) sont administrées par
voie IM et la surveillance du poids et de la croissance doit être régulière. Le prurit est traité par
la rifampicine (10 mg/kg/j). En cas de ralentissement de la courbe de poids : alimentation
entérale nocturne. L’apparition de complication de la cirrhose biliaire conduit à la transplantation
hépatique.
8.3.4. Ictères à bilirubine conjuguée non cholestatiques
Ils ne sont généralement reconnus que dans la deuxième enfance. Il s’agit de troubles
congénitaux exceptionnels du métabolisme intra-hépatocytaire de la bilirubine : syndrome de
Dubin-Johnson et syndrome de Rotor. Tous deux ont une évolution chronique mais bénigne.
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Extrahépatiques
(5% des cas)
Lithiase de la voie biliaire
Principale
Perforation des voies biliaires
Kyste du cholédoque
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Tableau 5 - Principales étiologies des cholestases néonatales
Extra et intrahépatiques
(47,5% des cas )
Atrésie des voies biliaires
Cholangite sclérosante
Intrahépatiques
(47,5% des cas)
Paucité ductulaire :
Syndromique (S. d'Alagille)
Non syndromique
Maladies autosomiques
Déficit en alpha-1-antitrypsine
Mucoviscidose
Cholestase fibrogène familiale
(Byler)
Défaut de synthèse des acides
biliaires
Anomalies de la chaîne
respiratoire mitrochondriale
Maladie péroxysomale
Maladie de Niemann-Pick :
Maladie de Gaucher
Infections :
Foetopathies (CMV,
Toxoplasmose, Syphilis,
Rubéole)
Infection urinaire (E. Coli)
Infection bactérienne sévère
Autres :
Déficit en cortisol
Alimentation parentérale
exclusive
Cholestase néonatale bénigne
Angiome du foie
Cause non identifiée
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