THESE vf.pdf - Thèse IMG

25
Modes d'action de la testostérone [18,43,73,123,124,145,146,150,165]
La testostérone agit directement sur les cellules cibles et indirectement après sa conversion
intracellulaire par l'intermédiaire de ses métabolites estradiol (E2) et dihydrotestostérone (DHT).
La testostérone a un mode d'action non génomique, par action directe sur la membrane cellulaire, la
modulation de l'activité de canaux ioniques et de récepteurs membranaires qui interagissent avec les
macromolécules de transmission du signal intracellulaire. Ce mode d'action aboutit à
l'activation/inhibition de molécules intracellulaires (phosphorylation/déphosphorylation,
méthylation/déméthylation, acétylation/déacétylation) et l'activation de seconds messagers.
La testostérone a un mode d'action génomique, médié par son récepteur nucléaire spécifique, le RA.
L'E2 se lie au récepteur des oestrogènes (RE). La testostérone et la DHT (à action androgène plus
forte) se lient au récepteur des androgènes (RA). Le complexe hormone stéroïde-récepteur spécifique
agit comme un facteur transcriptionnel en se liant aux séquences spécifiques de l'ADN génomique,
pour sa transcription en ARN messager. Ce mode d'action aboutit à la régulation de l'expression de
gènes pour la synthèse de nombreuses enzymes structurelles et de protéines récepteurs (dont le RA
lui-même). Il contrôle les programmes cellulaires, l'organisation et les réseaux cellulaires. La
concentration de RA est influencée par l'âge et le niveau d'androgènes.
Le RA est composé de 3 domaines (domaine N terminal de transactivation, domaine de liaison à
l'ADN, domaine de liaison à l'hormone). Il présente des polymorphysmes de son génome codant pour
son domaine N terminal, qui régule l'activité de transcription du RA. Le polymorphysme le mieux
connu est celui de la longueur de répétition du triplet nucléotidique CAG (cytosine-adénine-guanine,
dans l'éxon 1 du gène du RA localisé sur le chromosome X). Le trinucléotide CAG code pour la
glutamine du domaine N terminal du RA. Plus la chaîne de répétition du triplet CAG est courte, plus
la chaîne polyglutamine serait courte et plus l'activité du RA serait forte, avec possiblement une
action androgènique globale plus forte. Une séquence de répétition de 9 à 19 triplets CAG pourrait
avoir un effet hypergonadique. Une séquence de 19 à 37 triplets pourrait avoir un effet eugonadique.
Une séquence de plus de 38 triplets pourrait avoir un effet hypogonadique (mais la corrélation
longueur de la chaîne de répétition CAG et niveau de testostérone est non uniformément montrée).
La longueur de la chaîne polyglutamine, codée par la chaîne de trinucléotides CAG, varie
normalement de 9 à 38 résidus. Les sujets noirs ont une chaîne de 18 à 20 résidus glutamine ; les
sujets blancs ont une chaîne de 21 à 22 résidus glutamine, et les sujets asiatiques ont une chaîne de 22
à 23 résidus glutamine.
IV.1.2.2- Interaction vieillissement, comorbidités, habitudes de vie et DALA
Caractéristiques cliniques de l'hypogonadisme masculin et symptômes communément rapportés au
vieillissement masculin
Hypogonadisme
Libido basse
Dysfonction érectile
Masse grasse augmentée
Perte de force musculaire
Ostéoporose
Fréquence du rasage réduite
Wheeler M.J., Barnes S.C. [159]
Vieillissement
Libido diminuée
Dysfonction érectile
Masse grasse augmentée
Perte de force musculaire
Masse osseuse réduite
Dépression
Déclin cognitif
Maladie cardiovasculaire accrue
Résistance à l'insuline