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UNIVERSITÉ PARIS DIDEROT - PARIS 7<br />
FA C U LT É D E M É D E C I N E<br />
Année 2012<br />
n°__________<br />
THÈSE<br />
POUR LE DIPLÔME D’ÉTAT<br />
DE<br />
DOCTEUR EN MÉDECINE<br />
PAR<br />
YOLOGAZA Nommy Marylise<br />
Née le 6 février 1971 à Bangui, Centrafrique<br />
Présentée et soutenue publiquement le : 7 septembre 2012<br />
INTERET D'UNE RECHERCHE SYSTEMATIQUE D'UN<br />
DEFICIT ANDROGENIQUE LIE A L'AGE CHEZ LES<br />
HOMMES AFFECTES PAR UNE DEPRESSION TARDIVE<br />
Synthèse des données de la littérature de la première décennie 2000<br />
Président de thèse : Professeur DELMAS Vincent<br />
Directeur de thèse : Docteur ZERR Philippe
2<br />
REMERCIEMENTS<br />
Je tiens à témoigner ma gratitude envers Monsieur le Professeur Delmas Vincent pour avoir<br />
accepté de présider le jury de ma soutenance de thèse ; merci pour vos conseils et l'attention<br />
bienveillante apportée à mes sollicitations,<br />
envers Monsieur le Docteur Zerr Philippe pour avoir accepté de diriger ce travail ; merci pour<br />
vos recommandations, vos suggestions et votre disponibilité,<br />
envers Madame le Professeur Raynaud-Simon Agathe d'avoir accepté de prendre part au jury<br />
de soutenance,<br />
envers Monsieur le Professeur Belmin Joël d'avoir accepté de prendre part au jury de<br />
soutenance,<br />
envers Monsieur le Professeur Roussel Ronan d'avoir accepté de prendre part au jury de<br />
soutenance,<br />
envers l'ensemble des professeurs d'université, des enseignants du département de médecine<br />
générale, de mes maîtres de stage, et des chefs de service, praticiens hospitaliers, chefs de<br />
clinique, internes, infirmiers auprès desquels j'ai suivi mes stages, pour leur enseignement.<br />
Je dédie mon travail à Elise, ma mère, exceptionnelle et unique ; merci pour ton<br />
incommensurable et indéfectible accompagnement depuis toujours ; merci pour ta précieuse<br />
contribution d'auditrice, de soutien-traductrice et de correctrice tout au long de l'élaboration<br />
de ce travail,<br />
à Jonas, mon défunt père, qui a en grande partie inspiré mon orientation sur la voie de la<br />
médecine.<br />
Je tiens à dire mon attachement et ma reconnaissance à Pierre à l'exceptionnel entrain<br />
communicatif ; merci de m'avoir stoïquement supportée et accompagnée tout au long de<br />
l'élaboration de ce travail ; à Marie pour votre contribution à mon cheminement ; à Gilberte
3<br />
pour ton attentionné soutien tout au long du parcours ; à Joëlle pour ta précieuse contribution<br />
de correctrice ; à Dekpo à la vision raisonnée et sage, pour ta considération fraternelle depuis<br />
toujours et pour la mise en forme des tableaux ; à Olivier pour tes conseils de rigoureux<br />
lecteur ; à Paul et Chérif pour l'aide à la traduction du résumé ; à Valérie pour ta chaleureuse<br />
hospitalité le temps de la constitution de ma banque de données bibliographiques ; à Corinne<br />
et Julien pour votre bienveillante écoute et l'aide à l'apprivoisement de zotero et du traitement<br />
de texte ! ; à ma grande amie Nadine à la curiosité intellectuelle et la réflexion stimulantes,<br />
pour l'intérêt porté à mon travail et l'aide à la traduction des articles que tu as cherché à<br />
m'apporter ; à Marie-Christine, ma belle rencontre de PCEM1, pour nos "soirées-crudités–<br />
Jacques Brel" et nos échanges philosophiques ; à Barbara pour ta prévenance et ton réconfort<br />
durant ma vie estudiantine ; à Caroline, Aurélie et Nita pour vos encouragements et l'intérêt<br />
régulier porté à l'avancement du chantier !<br />
Je remercie la vie pour sa beauté, sa diversité, sa perfection, ses mystères encore si nombreux,<br />
sa rudesse parfois, voire sa cruauté, qui sans cesse donne et invite à enchantement, réflexion,<br />
dépassement, et dont le sens réside, finalement peut-être bien, dans l'interrogation de son sens<br />
et le cheminement induit.<br />
Aucun de nous ne sait ce que nous savons tous, ensemble.<br />
aphorisme attribué à Lao-Tseu
4<br />
SOMMAIRE<br />
✔ LISTE DES ABREVIATIONS<br />
✔ PREAMBULE<br />
✔ INTRODUCTION<br />
I- LES HYPO<strong>THESE</strong>S DE TRAVAIL ...............................................................................<br />
I.1-HYPO<strong>THESE</strong> PRINCIPALE …............................................................................................<br />
I.2-HYPO<strong>THESE</strong> COMPLEMENTAIRE …..............................................................................<br />
II- LA JUSTIFICATION DES HYPO<strong>THESE</strong>S DE TRAVAIL …...............................<br />
II.1- JUSTIFICATION …............................................................................................................<br />
II.1bis- MALADIE DEPRESSIVE, UN ENJEU DE SANTE PUBLIQUE …...........................<br />
III- DEFINITION DE "AGE MUR ET AGE" …............................................................<br />
IV- LES DONNEES DE L'ANALYSE PRELIMINAIRE DE LA LITTERATURE<br />
IV.1- LE DEFICIT ANDROGENIQUE LIE A L'AGE …..............................................<br />
IV.1.1- Définition …....................................................................................................................<br />
1.1.1- Symptomatologie …..........................................................................................................<br />
1.1.2- Définition biologique …....................................................................................................<br />
1.1.3- Critères diagnostiques …...................................................................................................<br />
IV.1.2- Physiopathologie ….........................................................................................................<br />
1.2.1- Physiologie …....................................................................................................................<br />
1.2.2- Interaction vieillissement, comorbidités, habitudes de vie et DALA …...........................<br />
IV.1.3- Données épidémiologiques ….........................................................................................<br />
1.3.1- Hypogonadisme acquis ….................................................................................................<br />
1.3.2- Déficit androgénique lié à l'âge ….....................................................................................<br />
IV.1.4- Déficit androgénique lié à l'âge et ostéoporose …...........................................................<br />
IV.1.5- Les autres déclins hormonaux de l'avancée en âge ….....................................................<br />
IV.2- LA MALADIE DEPRESSIVE CHEZ LES HOMMES D'AGE MUR ET AGES ..<br />
IV.2.1- Cadre diagnostique …......................................................................................................<br />
IV.2.2- Caractéristiques cliniques ................................................................................................<br />
IV.2.3- Dépression et comorbidités .............................................................................................<br />
2.3.1- Maladie cardiaque .............................................................................................................<br />
2.3.2- Dysfonction érectile ..........................................................................................................<br />
2.3.3- Maladie neurologique …...................................................................................................<br />
2.3.4- Cancer …...........................................................................................................................<br />
IV.2.4- Données épidémiologiques ….........................................................................................<br />
IV.3- LES PISTES ETIOPATHOGENIQUES DE LA MALADIE DEPRESSIVE<br />
CHEZ LES HOMMES D'AGE MUR ET AGES ...........................................................<br />
IV.3.1- Testostérone et système nerveux central .........................................................................<br />
3.1.1-L'hippocampe .....................................................................................................................<br />
3.1.2- Le système sérotoninergique .............................................................................................<br />
3.1.3- Le système dopaminergique ..............................................................................................<br />
3.1.4- Le système noradrénergique ..............................................................................................<br />
3.1.5- Vasopressine et ocytocine ..................................................................................................<br />
3.1.6- L'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ......................................................................<br />
3.1.7- Autres actions nerveuses centrales ....................................................................................<br />
IV.3.2- Voies étiopathogéniques des troubles dépressifs précoce récurrent et tardif ...................<br />
IV.3.3- Vulnérabilité …................................................................................................................<br />
IV.4- LES ANTIDEPRESSEURS INHIBITEURS SELECTIFS DE LA RECAPTURE<br />
DE LA SEROTONINE ET LE TISSU OSSEUX ...........................................................<br />
IV.4.1- Modèle thérapeutique dominant ......................................................................................<br />
IV.4.2- Plausibilité biologique de l'action des ISRS sur le tissu osseux ......................................<br />
4.2.1- Données générales sur la sérotonine .................................................................................<br />
4.2.2- Système sérotoninergique et tissu osseux .........................................................................<br />
V- LES OBJECTIFS DE L'ANALYSE DE LA LITTERATURE …...........................<br />
7<br />
8<br />
9<br />
9<br />
9<br />
9<br />
10<br />
10<br />
11<br />
12<br />
13<br />
13<br />
13<br />
14<br />
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20<br />
21<br />
21<br />
25<br />
30<br />
30<br />
31<br />
33<br />
36<br />
37<br />
37<br />
40<br />
42<br />
43<br />
43<br />
43<br />
44<br />
44<br />
45<br />
45<br />
46<br />
47<br />
47<br />
48<br />
48<br />
48<br />
48<br />
49<br />
50<br />
50<br />
50<br />
51<br />
51<br />
52<br />
54
METHODE<br />
✔<br />
I- CADRE ET OBJECTIFS DE LA RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE ..........<br />
II- MODALITES DE LA RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE ...........................<br />
III- CRITERES DE SELECTION DES REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES<br />
IV- MODALITES DE LA SYN<strong>THESE</strong> DES DONNEES ….........................................<br />
✔ RESULTATS<br />
I- LA RELATION ENTRE LE DALA OU L'HYPOGONADISME ACQUIS ET<br />
LES TROUBLES OU LES SYMPTOMES DEPRESSIFS ..........................................<br />
I.1- LA PREUVE CLINIQUE ........................................................................................<br />
I.1.1- Données de 32 études citées dans les revues de la littérature ............................................<br />
-tableaux 1 à 4: les études et résultats d'études citées dans les revues de la littérature ….................<br />
I.1.2- Données des 26 études directement analysées .................................................................<br />
-tableaux 5 et 6 : les études épidémiologiques en faveur d'un lien …..............................................<br />
-tableaux 7 à 10 : les études cliniques, avec et sans groupe contrôle, en faveur d'un lien …............<br />
-tableaux 11 et 12 : les études épidémiologiques n'observant pas de lien …....................................<br />
-tableaux 13 et 14 : les études cliniques, avec et sans groupe contrôle n'observant pas de lien …....<br />
I.2- OBSERVATIONS ET CONCLUSIONS D'AUTEURS ….......................................<br />
II- L'EFFICACITE DE LA THERAPIE SUBSTITUTIVE PAR TESTO-<br />
STERONE SUR LES TROUBLES OU LES SYMPTOMES DEPRESSIFS ...........<br />
II.1- LA PREUVE CLINIQUE .......................................................................................<br />
II.1.1- Données de 2 revues de synthèse systématiques de la littérature dont 1 méta-analyse ...<br />
-tableau 15 : les 7 essais cliniques inclus dans la méta-analyse …..................................................<br />
II.1.2- Données des 13 essais/étude cliniques directement analysés ...........................................<br />
-tableaux 16 et 17 : les essais cliniques randomisés contrôlés-placebo en double aveugle …..........<br />
-tableau 18 : les essais cliniques randomisés contrôlés versus autre dosage ou autre préparation …<br />
-tableau 19 : l'étude clinique non randomisée rétrospective sur séries de cas consécutifs …............<br />
II.2- OBSERVATIONS ET CONCLUSIONS D'AUTEURS ..........................................<br />
II.2.1- Effets de l'administration de testostérone sur les troubles dépressifs et symptômes<br />
sexuels .........................................................................................................................................<br />
II.2.2- Effets généraux de l'administration de testostérone .........................................................<br />
III- LA SECURITE DE LA THERAPIE SUBSTITUTIVE .........................................<br />
III.1- LA PREUVE CLINIQUE .....................................................................................<br />
III.1.1- Données de 3 revues de synthèse systématiques de la littérature dont 2 méta-analyses ..<br />
III.1.2- Données de l'étude de sécurité directement analysée ......................................................<br />
III.2- OBSERVATIONS ET CONCLUSIONS D'AUTEURS ........................................<br />
III.2.1- Effets secondaires de l'administration de testostérone<br />
-tableau 20 : les effets secondaires rapportés dans les essais d'efficacité directement analysés …....<br />
III.2.2- Aperçu des recommandations de précautions d'emploi et de suivi de la thérapie substitutive<br />
par testostérone …..............................................................................................................<br />
IV- LA VALIDITE ET LA FIABILITE DES OUTILS DE DEPISTAGE ET DE<br />
DIAGNOSTIC DU DALA …................................................................................................<br />
IV.1- LES OUTILS DE MESURE DU PARAMETRE CLINIQUE DU DALA ….......<br />
IV.1.1- Caractéristiques des questionnaires ou échelles identifiés …..........................................<br />
1.1.1- Questionnaire ADAM …...................................................................................................<br />
-tableau 21 : la validité diagnostique de la version française du questionnaire ADAM …...............<br />
-tableau 22 : les études d'évaluation du questionnaire ADAM dans différents pays ….....................<br />
1.1.2- Questionnaire AMS ….......................................................................................................<br />
1.1.3- Questionnaire MMAS …...................................................................................................<br />
1.1.4- Questionnaire HRS …........................................................................................................<br />
1.1.5- Questionnaire CSSAM …..................................................................................................<br />
IV.1.2- Observations et conclusions d'auteurs ….........................................................................<br />
IV.2- LES OUTILS DE MESURE DU PARAMETRE BIOLOGIQUE DU DALA …..<br />
IV.2.1- Données d'études sur la fiabilité des dosages hormonaux …...........................................<br />
2.1.1- Variations circadienne et circannuelle …...........................................................................<br />
5<br />
55<br />
55<br />
56<br />
59<br />
61<br />
63<br />
63<br />
64<br />
64<br />
66<br />
68<br />
71<br />
74<br />
77<br />
79<br />
80<br />
84<br />
85<br />
85<br />
87<br />
89<br />
97<br />
100<br />
101<br />
102<br />
103<br />
104<br />
106<br />
107<br />
107<br />
113<br />
115<br />
115<br />
120<br />
122<br />
125<br />
125<br />
126<br />
126<br />
128<br />
128<br />
129<br />
133<br />
134<br />
134<br />
135<br />
136<br />
137<br />
137
2.1.2- Mesure de la testostérone circulante ….............................................................................<br />
2.1.3- Mesure de la testostérone salivaire …...............................................................................<br />
2.1.4- Alternative aux difficultés diagnostiques …......................................................................<br />
IV.2.2- Observations et conclusions d'auteurs ….........................................................................<br />
V- LE RISQUE OSSEUX LIE A L'USAGE DES ISRS CHEZ LES HOMMES<br />
DEPRESSIFS AYANT UN DALA …...................................................................................<br />
V.1- LA PREUVE CLINIQUE …...................................................................................<br />
V.1.1- Données de 40 études citées dans les revues de la littérature ….......................................<br />
1.1.1- Fragilité osseuse, risque de chute et antidépresseurs ISRS …...........................................<br />
1.1.2- Fragilité osseuse, risque de chute et maladie dépressive …..............................................<br />
V.1.2- Données des 7 études directement analysées …...............................................................<br />
-tableau 23 : les études sur la relation entre l'usage d'ISRS et la fragilité osseuse …........................<br />
-tableau 24 : les études sur la relation entre la maladie dépressive et la fragilité osseuse …............<br />
V.2- OBSERVATIONS ET CONCLUSIONS D'AUTEURS ….....................................<br />
✔ DISCUSSION<br />
I- LA RELATION ENTRE LE DALA OU L'HYPOGONADISME ACQUIS ET<br />
LES TROUBLES OU LES SYMPTOMES DEPRESSIFS …...........................................<br />
I.1- LES DONNEES IDENTIFIEES …..........................................................................<br />
I.2- LES OBJECTIFS DE L'ANALYSE DE LA LITTERATURE …............................<br />
II- L'EFFICACITE DE LA THERAPIE SUBSTITUTIVE PAR TESTO-<br />
STERONE SUR LES TROUBLES OU LES SYMPTOMES DEPRESSIFS …........<br />
II.1- LES DONNEES IDENTIFIEES …........................................................................<br />
II.2- LES OBJECTIFS DE L'ANALYSE DE LA LITTERATURE …...........................<br />
III- LA SECURITE DE LA THERAPIE SUBSTITUTIVE ….....................................<br />
IV- LA VALIDITE ET LA FIABILITE DES OUTILS DE DEPISTAGE ET DE<br />
DIAGNOSTIC DU DALA …................................................................................................<br />
IV.1- LE PARAMETRE CLINIQUE DU DALA ….......................................................<br />
IV.2- LE PARAMETRE BIOLOGIQUE DU DALA ….................................................<br />
V- LE RISQUE OSSEUX LIE A L'USAGE DES ISRS CHEZ LES HOMMES<br />
DEPRESSIFS AYANT UN DALA …..................................................................................<br />
VI- LES PROPOSITIONS POUR L'AVENIR …............................................................<br />
VII- LES FORCES ET LES FAIBLESSES DU TRAVAIL …......................................<br />
✔<br />
CONCLUSION<br />
ANNEXES<br />
✔<br />
Annexe 1 : Définition de la littérature grise selon l'HAS/Anaes …............................................<br />
Annexe 2 : Grilles de lecture adaptées à la nature de l'article selon l'HAS/Anaes ….................<br />
Annexe 3 : Niveaux de preuve scientifique et grades des recommandations du consensus<br />
conjoint de l'ISA, l'ISSAM, l'EAU, l'EAA et l'ASA / Niveaux de preuve scientifique et grades<br />
de recommandation selon l'HAS/Anaes …..................................................................................<br />
Annexe 4 : Niveau de preuve scientifique estimé des données et qualité estimée ou nature des<br />
articles et documents inclus dans l'analyse préliminaire de la littérature …................................<br />
Annexe 5 : Critères DSM-IV-TR du trouble dépressif majeur …................................................<br />
Annexe 6 : Questionnaire ADAM …...........................................................................................<br />
Annexe 7 : Echelle AMS ….........................................................................................................<br />
Annexe 8 : Test Codex …............................................................................................................<br />
Annexe 9 : Auteurs des études citées dans les revues de la littérature analysées dont les<br />
résultats sont présentés paragraphe I.1.1, chapitre résultats pages 64-69 …...............................<br />
Annexe 10 :Auteurs des essais cliniques inclus dans la revue de synthèse systématique<br />
présentée paragraphe II.1.1, chapitre résultats pages 88-89 …....................................................<br />
Annexe 11 : Auteurs des études citées dans les revues de la littérature analysées dont les<br />
résultats sont présentés paragraphe V.1.1, chapitre résultats pages 147-150 …..........................<br />
✔<br />
✔<br />
BIBLIOGRAPHIE<br />
RESUME<br />
6<br />
138<br />
139<br />
140<br />
141<br />
147<br />
147<br />
147<br />
147<br />
149<br />
150<br />
153<br />
157<br />
158<br />
161<br />
161<br />
161<br />
163<br />
168<br />
168<br />
171<br />
175<br />
180<br />
180<br />
183<br />
186<br />
188<br />
193<br />
195<br />
198<br />
198<br />
199<br />
201<br />
202<br />
203<br />
204<br />
205<br />
206<br />
207<br />
208<br />
209<br />
210<br />
223
7<br />
LISTE DES ABREVIATIONS<br />
(q)ADAM : questionnaire du déficit en androgénes du<br />
vieillissement masculin (ou des hommes vieillissants)<br />
ou St. Louis university androgen deficiency in aging<br />
male(s) questionnaire<br />
(q)AMS : échelle des symptômes des hommes<br />
vieillissants ou aging males' symptoms scale<br />
BDI : échelle de dépression de Beck ou Beck<br />
Depression Inventory<br />
BZD : benzodiazépines<br />
CES-D : échelle de dépression du CES ou center for<br />
epidemiologic studies depression scale<br />
5-HT : sérotonine<br />
5-HTT : transporteur de la sérotonine<br />
CGI : échelle d'impression clinique globale ou clinical<br />
global impression<br />
CRS : échelle de dépression de Carroll ou Carroll rating<br />
scale<br />
DALA : déficit androgénique lié à l'âge (syndrome)<br />
DHEA(s) : déhydroépiandrostérone (sulfate)<br />
DHT : dihydrotestostérone<br />
DMO : densité minérale osseuse<br />
DMP : différence moyenne pondérée<br />
DS : déviation standard<br />
DSM : manuel diagnostique et statistique des troubles<br />
mentaux<br />
E2 : estradiol<br />
FSH : hormone folliculo-stimulante<br />
GABA : acide-gamma-aminobutyrique<br />
gamma-GT : gamma-glutamyl transférase<br />
GDS : échelle de dépression gériatrique ou geriatric<br />
depression scale<br />
GnRH: hormone de libération de gonadotrophine ou<br />
gonadotrophin releasing hormone<br />
HAM-D : échelle de dépression de Hamilton<br />
HAS : haute autorité de santé<br />
HBP : hypertrophie bénigne de la prostate<br />
HDL : lipoprotéines de haute densité ou high density<br />
lipoproteins<br />
HHS : axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien<br />
HHT : axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire<br />
I² : incohérence ou pourcentage d'hétérogénéité de l'effet<br />
d'un traitement entre des essais cliniques, non due au<br />
hasard<br />
IC95% : intervalle de confiance à 95%<br />
IDM : infarctus du myocarde<br />
IGF-1: facteur de croissance insuline-like-1<br />
IM : intramusculaire<br />
IMC : indice de masse corporelle<br />
IPSS : score de symptômes prostatiques ou<br />
international prostate symptoms score<br />
ISRS : inhibiteurs sélectifs de la recapture de la<br />
sérotonine<br />
ITL : index de testostérone libre<br />
LDL : lipoprotéines de basse densité ou low density<br />
lipoproteins<br />
LH : hormone lutéinisante ou lutéostimulante<br />
LR-CAG : longueur de répétition du trinucléotide<br />
CAG (cytosine-adénine-guanine)<br />
MINI : entretien diagnostique structuré de<br />
dépression ou mini international neuropsychiatric<br />
interview<br />
MMSE :test de Folstein ou mini-mental state<br />
examination ou mini-mental score<br />
NAS : stéroïdes neuroactifs<br />
NS : neurostéroïdes<br />
OR : odds ratio<br />
p : degré de signification au test de l'hypothèse nulle<br />
PSA : antigène prostatique spécifique<br />
RA : récepteur des androgènes<br />
R5-HT : récepteur de la sérotonine<br />
RIA : dosage radioimmunologique<br />
HR : hasard ratio<br />
RR : risque relatif<br />
SHBG : protéine de liaison des stéroïdes ou sex<br />
hormone-binding globulin<br />
SDS : échelle d'autoévaluation de dépression ou selfrating<br />
depression scale<br />
TB : testostérone biodisponible<br />
TC : testostérone cypionate<br />
TD : trouble dysthymique<br />
TDM : trouble dépressif majeur<br />
Tdm : trouble dépressif mineur<br />
TE : énanthate de testostérone<br />
TG : testostérone naturelle en gel<br />
TL (c) : testostérone libre (calculée)<br />
Th(S)T : androgénothérapie (substitutive) par<br />
testostérone<br />
TT : testostérone totale<br />
TU : undécanoate de testostérone<br />
VIH : virus de l'immunodéficience humaine<br />
VPN : valeur prédictive négative<br />
VPP : valeur prédictive positive
8<br />
PREAMBULE<br />
Les plaintes et symptômes psychologiques ou dépressifs sont décrits comme étant fréquents<br />
chez les hommes de plus de 50 ans [7,44,58,126,130,132]. Accompagnés d'une baisse de la<br />
libido, ils associent une fatigue ou un manque d'énergie, une anxiété, une irritabilité, des<br />
sautes d'humeur ou un état dépressif, une perte de confiance, parfois un manque de motivation<br />
et/ou des difficultés de concentration [44,137]. Dans la littérature, ces plaintes et symptômes<br />
constituent le tableau psychologique du déficit androgénique lié à l'âge (DALA).<br />
Parmi les 302 patients de centres de soins primaires âgés de 54 à 75 ans, inclus alléatoirement<br />
dans une étude transversale suédoise sur le DALA, un manque d'énergie est présent chez<br />
69%, une libido diminuée chez 47%, une joie de vivre diminuée chez 22%, une humeur triste<br />
chez 18% [137]. Aux États-Unis, 25 à 55% des patients de consultation d'andrologie ont une<br />
dépression, et 1/3 des patients dépressifs non traités ont une dysfonction érectile [91,130].<br />
Dans 6 à 45% des cas, la dysfonction érectile pourrait être imputée à des niveaux de<br />
testostérone sérique bas [46].
9<br />
INTRODUCTION<br />
I- LES HYPO<strong>THESE</strong>S DE TRAVAIL<br />
I.1-HYPO<strong>THESE</strong> PRINCIPALE<br />
Certains phénotypes de la maladie dépressive chez les hommes d'âge mûr et âgés sont<br />
plausiblement imputables à la baisse d'imprégnation androgénique liée à l'âge.<br />
Ces troubles dépressifs à début tardif, constituant possiblement le tableau psychologique du<br />
DALA, sont décrits comme ayant tendance à une moins bonne réponse, voire à un risque de<br />
résistance au traitement pharmacologique antidépresseur.<br />
Dans ce contexte clinique, la correction par la thérapie substitutive par testostérone (ThST) du<br />
supposé facteur causal de ces troubles dépressifs pourrait être plus pertinente. La ThST<br />
pourrait constituer à la fois le traitement curatif des troubles dépressifs imputables à la baisse<br />
d'imprégnation androgénique, et le traitement préventif de l'aggravation évolutive des<br />
manifestations somatiques et cognitives du DALA.<br />
I.2-HYPO<strong>THESE</strong> COMPLEMENTAIRE<br />
Le déficit androgénique lié à l'âge est associé à l'ostéoporose masculine liée à l'âge, à un<br />
risque accru de chute, et possiblement à un risque accru de fracture ostéoporotique.<br />
Il est possible que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), classe<br />
pharmacologique antidépressive de référence, aggravent certaines conséquences de la baisse<br />
de l'imprégnation en androgènes. En particulier, ils pourraient avoir un effet délétère sur le<br />
tissu osseux.<br />
L'administration d'ISRS aux hommes dépressifs supposés avoir un DALA pourrait accroître la<br />
perte osseuse et induire un risque accru d'ostéoporose et de fracture ostéoporotique.
10<br />
II- LA JUSTIFICATION DES HYPO<strong>THESE</strong>S DE TRAVAIL<br />
II.1- JUSTIFICATION<br />
Le DALA (syndrome), l'hypogonadisme acquis (biologique), et certains phénotypes de la<br />
maladie dépressive peuvent être observés, avec une incidence croissante, au cours du<br />
vieillissement masculin. D'une part, les particularités de la présentation clinique, de la<br />
présentation neuropsychologique, et de l'imagerie cérébrale des troubles dépressifs à début<br />
tardif suggèrent que la morbidité somatique et les altérations cérébrales pourraient contribuer<br />
à rendre l'homme vieillissant vulnérable à la survenue d'une dépression (symptomatologie,<br />
comorbidité, pronostic, moins bonne réponse voire résistance aux antidépresseurs / circuits<br />
neurologiques altérés différents / lobe frontal versus lobe temporal / troubles de type<br />
dysthymique, subsyndromique, mineur). D'autre part, le déclin de production de testostérone<br />
au cours du vieillissement est établi. Il n'est pas prouvé, mais pas exclu non plus, qu'il<br />
accélère le processus physiologique du vieillissement et qu'il soit facteur ou cofacteur de<br />
survenue de maladies. Les études pré-cliniques montrent une action nerveuse centrale de la<br />
testostérone. Elle régule les systèmes impliqués dans les processus physiologiques<br />
comportementaux anxiété-dépression like et les processus de la réponse au stress (régulation<br />
des systèmes sérotoninergique, GABAergique, dopaminergique, noradrénergique,<br />
vasopressine, ocytocine, axe HHS, plasticité neuronale de l'hippocampe). Ces études montrent<br />
également que la testostérone pourrait contribuer au mécanisme d'action des médicaments<br />
antidépresseurs.<br />
De plus, il existe une similitude ou un chevauchement entre les symptômes psychologiques du<br />
DALA et les symptômes de la dépression dysthymique, subsyndromique et mineure. Le<br />
DALA, l'hypogonadisme acquis, les troubles dépressifs tardifs sont également associés à une<br />
prévalence de comorbidités communes, en particulier la maladie cardiovasculaire, la<br />
dysfonction érectile (liées à la population des hommes vieillissants), la démence et la fragilité.<br />
L'ensemble de ces données suggère que le déclin androgénique lié à l'âge pourrait être
11<br />
impliqué, au moins en partie, dans le développement de la maladie dépressive chez les<br />
hommes d'âge mûr et âgés. Il est pertinent d'en rechercher la preuve dans les données<br />
cliniques de la littérature.<br />
Les fractures ostéoporotiques masculines sont une préoccupation majeure de santé publique.<br />
Elles sont à l'origine d'une morbidité et d'une mortalité élevées.<br />
Le déficit androgénique lié à l'âge est associé à l'ostéoporose masculine liée à l'âge, à un<br />
risque accru de chute, et possiblement à un risque accru de fracture ostéoporotique. Bien que<br />
les mécanismes d'action restent à clarifier, les données pré-cliniques sont en faveur d'une<br />
implication de la sérotonine dans le métabolisme osseux et d'une possible action des ISRS sur<br />
le métabolisme osseux. L'ensemble de ces données conduit à s'interroger sur le risque<br />
ostéoporotique et fracturaire ostéoporotique lié à l'administration d'ISRS aux hommes<br />
dépressifs supposés avoir un DALA.<br />
II.1bis- MALADIE DEPRESSIVE, UN ENJEU DE SANTE PUBLIQUE<br />
Qualifiée par l'Organisation Mondiale de la Santé de bombe à retardement économique et<br />
sociale, la dépression est, mondialement et pour les deux sexes, une des principales causes<br />
d'invalidité ou de décès précoce.<br />
La prise en charge efficiente des hommes d'âge mûr et âgés affectés par une dépression<br />
constitue un enjeu socio-économique et un enjeu de qualité de vie individuelle. Il paraît<br />
opportun de chercher à identifier les facteurs étiologiques ou de vulnérabilité à la survenue de<br />
troubles dépressifs réfractaires ou partiellement répondeurs aux thérapeutiques<br />
pharmacologiques antidépressives de référence. La prise en compte de ces facteurs, dont la<br />
baisse d'imprégnation androgénique liée à l'âge pourrait faire partie, permettrait de contribuer<br />
à une prise en charge optimale de la maladie dépressive chez les hommes d'âge mûr et âgés,<br />
en particulier en médecine générale.
12<br />
III- DEFINITION DE "AGE MUR ET AGE"<br />
Dans les articles et documents analysés, il n'a pas été identifié de définition précise du sujet<br />
d'âge mûr et du sujet âgé. A l'inverse, le sujet jeune ou adulte jeune est défini comme ayant un<br />
âge compris entre 20 et 30 à 40 ans.<br />
L'agence française de sécurité sanitaire des produits de santé définit le sujet âgé comme étant<br />
âgé de plus de 75 ans, ou âgé de plus de 65 ans et polypathologique.<br />
Par déduction l'âge mûr serait compris entre après 40 ans et 75 ans, ou après 40 ans et 65 ans<br />
en cas de polypathologie.<br />
Le déficit androgénique lié à l'âge est décrit comme apparaissant le plus souvent après 50-60<br />
ans. Les plaintes et symptômes psychologiques ou dépressifs sont décrits comme étant<br />
fréquents chez les hommes de plus de 50 ans. La dépression à début tardif est définie comme<br />
survenant après l'âge de 55, 60, ou 65 ans.<br />
Sur la base de ces données, nous proposons, dans le cadre du présent travail, de définir le<br />
terme "âge mûr" comme correspondant à un âge compris entre après 50 ans et 75 ans, ou<br />
après 50 ans et 65 ans en cas de polypathologie.
13<br />
IV- LES DONNEES DE L'ANALYSE PRELIMINAIRE DE LA LITTERATURE<br />
IV.1- LE DEFICIT ANDROGENIQUE LIE A L'AGE<br />
IV.1.1- Définition<br />
Le DALA est un syndrome clinique et biologique associé à l'avancée en âge. Il est inconstant,<br />
d'âge de survenue et d'intensité variables selon les individus. Communément appelé<br />
« andropause », dans la littérature il est aussi appelé:<br />
• déficit partiel en androgènes de l'homme vieillissant (pour les auteurs anglo-saxons<br />
PADAM partial androgen deficiency of the aging male)<br />
• ou déclin des androgènes chez l'homme vieillissant (ADAM androgen decline in the<br />
aging male)<br />
• ou hypogonadisme à début tardif (symptomatique) ((S)LOH (symptomatic) late onset<br />
hypogonadism)<br />
• ou hypoandrogénie de l'homme vieillissant (HAM hypoandrogenism of ageing male)<br />
• ou syndrome de testostérone basse (LOT low testosterone syndrome)<br />
• ou syndrome de déficience en testostérone (TDS testosterone deficiency syndrome)<br />
Le DALA est caractérisé par la présence de signes ou symptômes physiques, sexuels,<br />
neuropsychologiques (humeur, cognition) isolés ou combinés, et d'un déficit des niveaux de<br />
testostérone sérique persistant (ou hypogonadisme persistant) [18,156].<br />
Il existe un chevauchement entre les symptômes psychologiques du DALA et la<br />
symptomatologie de certains troubles dépressifs, en particulier à début tardif, dont le trouble<br />
dysthymique (asthénie, baisse de la libido, irritabilité, anxiété, perte de confiance). Il se<br />
pourrait que ces troubles constituent le tableau psychologique du DALA [127].<br />
Actions de la testostérone [18,43,73,123,124,145,146,150,165]<br />
Actions anaboliques<br />
Stimulation du métabolisme de base<br />
Promotion de la synthèse d'hémoglobine et stimulation de l'érythropoïèse<br />
Formation osseuse et inhibition de la résorption osseuse<br />
Développement musculaire
14<br />
Réduction de la formation de l'adiposité<br />
Actions androgéniques<br />
Induction et maintien des caractères sexuels secondaires<br />
Spermatogénèse<br />
Contrôle de la plasticité neuronale et élévation du débit sanguin de régions cérébrales impliquées dans les<br />
processus dépressifs et cognitifs<br />
Régulation des processus comportementaux dont les comportements sexuels (libido, processus érectile) et<br />
régulation des comportements anxiété-dépression-like<br />
Elévation du niveau d'énergie<br />
Régulation des processus physiologiques de la cognition<br />
Effets analgésiques<br />
IV. 1.1.1- Symptomatologie<br />
La symptomatologie du DALA est peu spécifique, hétérogène, intriquée aux manifestations de<br />
pathologies diverses associées, et aux effets indésirables médicamenteux. De nombreuses<br />
études, mais pas toutes, montrent une corrélation modeste, mais significative entre les<br />
concentrations sériques de testostérone libre (TL), de testostérone biodisponible (TB) et<br />
plusieurs variables cliniques dont la baisse de la libido [17,76,104,151,163]. La faiblesse de la<br />
corrélation pourrait être expliquée par une baisse de la sensibilité des tissus cibles à l'action<br />
des androgènes [32,145].<br />
La symptomatologie du DALA est considérée comme un syndrome d'appel devant faire<br />
suspecter un déficit en testostérone, et qui doit être confirmé par la biologie [156]. Il n'est pas<br />
établi de consensus formel des signes et symptômes cliniques devant conduire à faire<br />
pratiquer l'examen biologique [29,84]. Néanmoins, les symptômes communément considérés<br />
comme les plus spécifiquement associés à l'hypogonadisme acquis sont : la baisse de la libido<br />
(grade de recommandation A, niveau de preuve III suivant la gradation du consensus conjoint<br />
de l'ISSAM en annexe 3), la disparition ou la raréfaction des érections automatiques nocturnes<br />
ou matinales, et la dysfonction érectile [46,56,98,156]. Beaucoup des symptômes non<br />
spécifiques décrits comme caractérisant le DALA sont similaires aux symptômes d'autres<br />
pathologies dont la prévalence est élevée dans cette tranche d'âge. Ils peuvent également être<br />
associés au processus physiologique de vieillissement (altérations structurelles et<br />
fonctionnelles du système nerveux, baisse de l'activité et de la capacité d'adaptation du
15<br />
système nerveux autonome, autres déclins hormonaux dont la somatopause) [10,13,31,86].<br />
Cependant, certains de ces symptômes ont une prévalence plus élevée chez les sujets avec<br />
hypogonadisme acquis [8,59,99]. Il peut être supposé que le déclin des concentrations<br />
sériques de testostérone, lié à l'avancée en âge, est en partie impliqué dans la survenue des<br />
symptômes observés au cours du vieillissement [12,33,35,97,122,151].<br />
Symptômes associés à l'avancée en âge<br />
Beutel et al. [17] : Etude transversale multicentre allemande portant sur 263 patients de consultation<br />
d'andrologie âgés de 40 à 84 ans (âge moyen 56.2 ans) ; symptômes évalués par questionnaires<br />
AMS 1 , ADAM 1 , et score de symptômes prostatiques et index de la fonction érectile internationaux<br />
- l'âge est associé à un niveau général de plaintes physiques élevé<br />
- les caractéristiques cliniques du processus de vieillissement sont observées d'origine multifactorielle<br />
- il est observé une association entre testostéronémie basse et libido diminuée<br />
- la prévalence de la dysfonction érectile est de 71% (quelle que soit la testostéronémie)<br />
- il n'est pas observé d'association entre testostéronémie et dysfonction érectile dans cet échantillon<br />
Araujo et al. [8] : Etude transversale randomisée à partir des données de l'étude de population<br />
BACH 2 portant sur 1475 hommes âgés de 35 à 60 ans (âge moyen 47.3 ans)<br />
Prévalence significativement supérieure chez les sujets ayant un DALA 3 , par rapport aux sujets<br />
eugonadiques, des symptômes p < 0.05 :<br />
- libido diminuée 28%<br />
- dysfonction érectile 28%<br />
Gladh et al.[59] : Etude transversale de 1356 hommes de la population des hommes âgés de 55 ans,<br />
65 ans et 75 ans d'une ville suédoise ; symptômes dépistés par questionnaire ADAM et questionnaire<br />
composé de 32 items possiblement liés au déficit androgénique<br />
Prévalence significativement supérieure chez les hommes les plus âgés des items/symptômes :<br />
- perte de taille p < 0.01<br />
- libido diminuée p < 0.01 ….......prévalence 49%<br />
- érection moins forte p < 0.01 ….......prévalence 50%<br />
- besoin de se raser diminué p < 0.03<br />
- performances sportives diminuées p < 0.01<br />
- force musculaire endurance diminuée p < 0.01<br />
- manque d'énergie p < 0.01<br />
- détérioration des performances au travail p < 0.01<br />
- somnolence après le repas p < 0.01<br />
(1) Aging Male's Symptoms scale et Androgen Deficiency in Aging male(s) présentés en annexes 6 et 7 ; (2) Boston Area<br />
Community Health Survey ; (3) défini par 1 ou plusieurs symptômes spécifiques, ou 2 ou plus de 2 symptômes non<br />
spécifiques, associé(s) à une testostéronémie totale < 10.4 nmol/l et une testostérone libre < 0.174 nmol/l ; p : degré de<br />
signification
16<br />
Situations cliniques évocatrices d'hypogonadisme acquis<br />
Homme de 45-50 ans et plus<br />
Prise de médications<br />
corticothérapie prolongée, opiacés<br />
antidépresseurs imipraminiques, certains antimycosiques imidazolés<br />
antipsychotiques, cimétidine, digoxine, hormones thyroïdiennes<br />
inhibiteurs de la 5-phosphodiestérase, spironolactone<br />
Fragilité ou facteurs de risque d'hypogonadisme 1<br />
apnée du sommeil<br />
arthrite inflammatoire<br />
bronchopneumopathie chronique obstructive<br />
chimiothérapie<br />
diabète<br />
hémochromatose<br />
infection à virus de l'immunodéficience humaine<br />
insuffisance rénale chronique<br />
obésité<br />
syndrome métabolique<br />
Maladie, symptômes et/ou signes cliniques et biologiques<br />
les plus associés à l'hypogonadisme : libido réduite<br />
raréfaction des érections spontanées, dysfonction érectile 2<br />
bouffées de chaleur de type ménopausique<br />
caractères sexuels secondaires diminués<br />
inconfort mammaire, gynécomastie<br />
réduction de la pilosité, affinement de la peau<br />
taille diminuée/ostéoporose - ostéopénie, fracture peu traumatique<br />
autres manifestations associées, moins spécifiques :<br />
anémie normochrome normocytaire légère dans les valeurs féminines<br />
arthralgies<br />
capacité intellectuelle diminuée, faible concentration, trouble de la mémoire<br />
fatigue physique et psychique, vitalité diminuée<br />
graisse corporelle augmentée, obésité abdominale<br />
humeur déprimée<br />
irritabilité, anxiété<br />
masse et force musculaires diminuées<br />
performance physique et de travail diminuées<br />
trouble du sommeil<br />
[156] 1 ,[48] 2 ,[12,18,32,46,86,136]<br />
(1) les facteurs de risque d'hypogonadisme doivent être recherchés et traités (grade A, niveau IV)<br />
(2) non corrigée par inhibiteurs de la 5-phosphodiestérase et autres étiologies potentielles éliminées (maladie<br />
cardiovasculaire, diabète, syndrome métabolique, hyperprolactinémie, troubles psychiques / relations de couple,<br />
toxicomanie, prise d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine)
17<br />
IV.1.1.2- Définition biologique<br />
Il n'y a pas de seuil de testostéronémie spécifique du DALA ou ajusté à l'âge unanimement<br />
défini. Dans la littérature il est abondamment souligné la nécessité de déterminer un seuil de<br />
testostéronémie pour les hommes vieillissants en bonne santé. Ce seuil tiendrait compte des<br />
changements liés à l'âge de l'axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire (HHT), dont les<br />
changements de la sensibilité des organes cibles aux androgènes [25,73,74,100,124,145,163].<br />
Pour les hommes de 20 à 40 ans en bonne santé, la limite inférieure de la norme de<br />
testostéronémie est définie par le seuil sous lequel les valeurs de testostéronémie sont<br />
présentes chez moins de 1%. Par pragmatisme pour les hommes plus âgés, la limite inférieure<br />
de la testostéronémie communément accéptée est 2 à 2.5 déviations standard (DS) au-dessous.<br />
Normes pour l'adulte jeune [29,91,146]<br />
TT = 10.4 à 34.7 nmol/l (3-10 ng/ml) et limite inférieure 11nmol/l (3.2 ng/ml)<br />
TL = 0.24 à 1.46 nmol/l (0.07-0.42 ng/ml) et limite inférieure 0.225 nmol/l (0.065 ng/ml)<br />
TB = 2.4 à 11.8nmol/l (0.7-3.4 ng/ml) et limite inférieure 5.2 nmol/l (1.5 ng/ml)<br />
TT < 6 à 8 nmol/l (1.7 à 2.3 ng/ml) caractérise un hypogonadisme sévère<br />
Valeurs limites communément acceptées pour les hommes d'âge mûr et âgés [6,12,13,156]<br />
TT > 14-17.4 nmol/l (4-5 ng/ml) = pas d'hypogonadisme<br />
TT < 6.9-12 nmol/l (2-3.5 ng/ml) = hypogonadisme<br />
TT entre 6.9-12 et 14 nmol/l et TL < 0.225-0.310 nmol/l = hypogonadisme<br />
consensus conjoint ISSAM* : TT < 8 nmol/l, ou TT [8-12 nmol/l] et TL < 0.225 nmol/l<br />
les seuils de TB dépendraient de la méthode utilisée<br />
TT: testostérone totale ; TL: testostérone libre ; TB: testostérone biodisponible ; nmol/l = ng/ml / 0.288<br />
(*) International Society for the Study of Aging Male [156]<br />
La Massachusetts Male Aging Study (MMAS) est une étude prospective randomisée sur la<br />
santé et le fonctionnement endocrinien des hommes, portant sur 3339 hommes âgés de 40 à<br />
79 ans vivant dans la communauté de Boston. 50% de la cohorte présente une testostérone<br />
totale (TT) circulante supérieure à 17.2 nmol/l (4.96 ng/ml) et 90% une TT comprise entre 9 et<br />
27.7 nmol/l (2.59-7.98 ng/ml) [100].
18<br />
En pratique clinique, dans plus de 20 à 50% des cas, l'évaluation hormonale montre un état<br />
subnormal d'insuffisance testiculaire ou d'insuffisance testiculaire compensée. L'insuffisance<br />
testiculaire subnormale associe une testostéronémie totale à la limite inférieure de la norme<br />
laboratoire (chaque laboratoire établissant ses propres normes), une sex hormone binding<br />
globulin (SHBG) sérique augmentée dans les valeurs féminines, et une hormone lutéinisante<br />
(LH) sérique à la limite supérieure de la normale (usuellement comprise entre 5 et 9 à 34<br />
UI/l). L'insuffisance testiculaire compensée associe une testostéronémie totale dans la norme<br />
laboratoire, une SHBG sérique dans les valeurs masculines (entre 13 et 55 à 71 nmol/l) et une<br />
LH sérique élevée [27,46,73].<br />
Niveaux de testostéronémie et symptômes évocateurs d'hypogonadisme chez les hommes<br />
d'âge mûr et âgés<br />
Wu et al., European Male Aging Study [163] : Etude multisite portant sur 3219 hommes résidents de<br />
la communauté ou patients de soins primaires âgés de 40 à 79 ans (âge moyen 59.7 ans) ; symptômes<br />
mesurés à l'aide d'une liste de 9 symptômes sexuels, physiques et psychologiques<br />
Les symptômes sont montrés spécifiques de seuils de testostéronémie sous lesquels ils surviennent :<br />
- le seuil de TT associé au symptôme "fréquence des érections matinales diminuée" est de 11 nmol/l<br />
- le seuil de TT associé au symptôme "dysfonction érectile" est de 8.7 nmol/l<br />
- le seuil de TT associé au symptôme "fréquence des pensées sexuelles diminuée" est de 8 nmol/l<br />
Kratzik et al., Androx Vienna Municipality study [76] : Etude portant sur 664 hommes volontaires<br />
employés de la municipalité âgés de 40 à 60 ans ; symptômes mesurés par questionnaire AMS 1<br />
Risque de symptômes somatiques :<br />
- augmenté de 49% quand la TB c diminue de 1 ng/ml (0.288 nmol/l)<br />
- diminué de 33% quand la TB c augmente de 1 ng/ml<br />
Odds ratio de symptômes somatiques :<br />
- augmenté de 8.2% par année d'âge supplémentaire p < 0.001<br />
- augmenté de 8.7% par kg/m 2 d'IMC additionnel p < 0.001<br />
Déclin de la TT de 3.2% par an pour chaque augmentation de 1 kg/m 2 de l'IMC<br />
Déclin de la TB c de 1.3% par an pour chaque augmentation de 1 kg/m 2 de l'IMC<br />
(1)Aging Male's Symptoms scale présenté en annexe 7<br />
IMC : indice de masse corporelle ; p : degré de signification ; TB c : testostérone biodisponible calculée ; TT : testostérone<br />
totale
19<br />
Une étude de population transversale européenne sur les caractéristiques cliniques et facteurs<br />
de risque spécifiques du DALA, montre que l'hypogonadisme primaire pourrait être la<br />
véritable forme de celui-ci, et qu'il serait précédé d'un état d'hypogonadisme compensé [140].<br />
L'analyse des données des 3219 participants âgés de 49 à 71 ans, identifie 4 statuts<br />
hormonaux biologiques. 77% des participants sont eugonadiques avec pour certains des<br />
symptômes DALA-like (TT > ou = 10.5 nmol/l et LH < ou = 9.4 UI/l valeur supérieure du<br />
groupe le plus jeune de la cohorte âgé de 40-44 ans). 2% des participants présentent un<br />
hypogonadisme primaire (ou testiculaire) dont la prévalence augmente avec l'âge et<br />
l'existence d'une ou plusieurs comorbidités (TT < 10.5 nmol/l, LH > 9.4 UI/l). Il est<br />
significativement associé à une libido diminuée. 11% des participants présentent un<br />
hypogonadisme secondaire (ou hypothalamo-hypophysaire) non associé à l'âge, mais à une<br />
dysfonction érectile (TT < 10.5 nmol/l, LH < ou = 9.4 UI/l). La probabilité de survenue de la<br />
dysfonction érectile est plus élevée en cas d'obésité et d'existence d'une ou plusieurs<br />
comorbidités. 9.5% des participants présentent un hypogonadisme compensé qui est<br />
précurseur d'un hypogonadisme primaire, comme l'est l'état d'hypothyroïdie subclinique (TT<br />
> ou = 10.5 nmol/l et LH > 9.4 UI/l). Il est associé à l'âge, aux symptômes physiques et aux<br />
niveaux de SHBG les plus élevés.
20<br />
L'hypogonadisme mixte est un cinquième statut hormonal également décrit dans la littérature<br />
et souvent assimilé à l'hypogonadisme secondaire. Il résulterait de réponses testiculaires<br />
réduites aux stimuli gonadotropes, couplées à une compensation hypothalamo-hypophysaire<br />
incomplète de la chute des niveaux de testostérone (niveaux de testostérone abaissés, LH<br />
normale ou à la limite inférieure basse) [12,43].<br />
IV.1.1.3- Critères diagnostiques<br />
Le diagnostic de DALA requiert la présence d'un ou plusieurs signes et symptômes évocateurs<br />
de déficit en testostérone (grade A, niveau III suivant la gradation du consensus conjoint de<br />
l'ISSAM en annexe 3). La symptomatologie doit être confirmée par une testostéronémie basse<br />
en dehors d'un épisode pathologique aigu. Le bilan étiologique doit tenir compte des<br />
antécédents médicaux et du mode de vie (grade A, niveau III) [13,18,156].<br />
L'évaluation de première intention recommandée est celle de la TT, bien que les niveaux<br />
sériques de la TL ou de la TB soient un meilleur reflet de l'imprégnation androgénique. Le<br />
dosage de la TL ou de la TB est recommandé d'emblée dans les situations cliniques où les
21<br />
niveaux physiologiques de SHBG sont altérés, comme l'obésité. Le prélèvement doit être<br />
réalisé le matin à jeun entre 7 et 11heures (grade A, niveau II a). Le résultat doit être confirmé<br />
par un deuxième dosage (à 2 à 4 semaines), accompagné du dosage sérique de la LH pour<br />
caractériser l'hypogonadisme [18,156]. En cas de TT comprise entre 6.9-12 et 14 nmol/l, il est<br />
recommandé d'affirmer le diagnostic d'hypogonadisme par l'évaluation de la TL calculée ou<br />
mesurée par dialyse à l'équilibre (grade A, niveau II b) [156]. Un dosage de la prolactinémie,<br />
de la saturation en fer et une IRM de la selle turcique doivent être réalisés en cas de TT<br />
inférieure à 5.2 nmol/l (1.5 ng/ml) ou de suspicion d'hypogonadisme secondaire (grade B,<br />
niveau III) [18,156].<br />
IV.1.2- Physiopathologie<br />
Les mécanismes du déclin androgénique et les modes d'action de la testostérone sont détaillés<br />
dans les encadrés pages 24 et 25.<br />
IV.1.2.1- Physiologie<br />
Le déclin graduel progressif des niveaux d'androgènes circulants au cours du vieillissement<br />
masculin est établi (40 études transversales et plusieurs études longitudinales). Il reflète le<br />
déclin de la fonction hypothalamo-hypophysaire et testiculaire. La lente baisse de production<br />
et d'utilisation périphérique de la testostérone peuvent être considérées comme<br />
physiologiques. Le déclin hormonal reste longtemps silencieux. Son installation et sa vélocité<br />
sont variables d'un individu à l'autre. Le déficit biologique (ou l'hypogonadisme) qui est<br />
partiel, ne survient que chez une proportion d'hommes. Le DALA apparaît lorsque<br />
l'hypogonadisme retentit sur les fonctions directement liées au rôle physiologique de la<br />
testostérone (l'androgène majeur). L'identification et la suppression de situations<br />
prédisposantes (principalement la iatrogénie médicamenteuse) peut favoriser la réversibilité<br />
du DALA (régression des symptômes ou normalisation des niveaux de testostérone<br />
[29,46,84]. La variabilité interindividuelle détermine également la sensibilité aux variations<br />
androgéniques des tissus cibles (système nerveux, prostate, moelle osseuse, os, muscles, tissu
22<br />
adipeux, paroi vasculaire, peau). Elle détermine le niveau de testostérone sous lequel les<br />
symptômes surviennent. Ainsi, beaucoup d'hommes conservent des niveaux de testostérone<br />
dans les valeurs d'eugonadisme (telles que communément définies). Beaucoup d'autres<br />
devenus hypogonadiques restent asymptomatiques. Certains hommes à niveaux de<br />
testostérone normaux bas sont symptomatiques [12,13,104,142]. Dans deux études de<br />
populations d'hommes vivant dans la région de Boston et la province de Liège, 38 à 79% des<br />
hommes de 50-54 ans à 60-66 ans ont des symptômes attribuables à un hypogonadisme<br />
(hypogonadisme biologiquement confirmé ou non). 15 à 48% ont un hypogonadisme<br />
asymptomatique [8,33,142].<br />
Les polymorphismes de la SHBG, de l'aromatase (enzyme de conversion de la testostérone en<br />
E2) et des gènes du récepteur des androgènes (RA), influencent la variabilité interindividuelle<br />
du déclin de la testostérone. Il existe une association entre ces polymorphismes et<br />
les concentrations de TT, TL et estradiol (E2). Des variations minimes des gènes du RA<br />
semblent avoir des conséquences sur la sensibilité tissulaire aux androgènes et sur leur activité<br />
(testostérone et son métabolite, la dihydrotestostérone (DHT)). Les conséquences structurelles<br />
et fonctionnelles sont importantes.<br />
Le polymorphisme de la séquence de répétition du trinucléotide CAG du gène du RA semble<br />
induire une variabilité de la vélocité du déclin de la testostéronémie. Plus la séquence de<br />
répétition CAG est courte, plus la capacité d'activation du RA pourrait augmenter (d'où un<br />
rétrocontrôle négatif de production de testostérone augmenté). Plus la concentration de<br />
testostérone diminue avec l'âge, et plus la résistance aux androgènes du RA pourrait<br />
augmenter [32,73,147].
24<br />
Processus du vieillissement physiologique conduisant à la réduction de la<br />
testostéronémie et de l'imprégnation tissulaire en androgènes [32,46,73,86,158]<br />
• Insuffisance testiculaire<br />
Altération et diminution du nombre de cellules de leydig (fibrose augmentée, perfusion diminuée)<br />
Réduction de la capacité de réponse testiculaire à la stimulation par l'hormone lutéinisante (LH)<br />
Rythme circadien de sécrétion de testostérone émoussé, avec perte du pic matinal de sécrétion<br />
(amplitude de variation circadienne des taux plasmatiques chez l'adulte en bonne santé normalement<br />
de 35% ; de 15 à 20% chez l'homme âgé)<br />
→ Ces altérations conduisent à une réduction de la production de testostérone ; cette réduction peut<br />
ne pas se traduire par une baisse de la testostéronémie, du fait d'une réduction âge-dépendante de la<br />
clairance métabolique de la testostérone.<br />
• Production androgénique surrénalienne diminuée (précurseur déhydroépiandrostérone<br />
(DHEA)) par altérations structurelles<br />
• Perte de la sensibilité des tissus cibles à la testostérone et à la dihydrotestostérone<br />
(DHT)<br />
Déséquilibre des activités enzymatiques intracellulaires avec accroissement de l'activité de<br />
l'aromatase qui convertit la testostérone en estradiol (E2), et réduction de l'activité de la 5α-réductase<br />
qui convertit la testostérone en DHT ; ce qui conduit à une élévation du rapport intracellulaire<br />
E2/DHT dont le rôle physiopathologique semble plus important que les variations hormonales<br />
plasmatiques<br />
→ Rétrocontrôle négatif de l'E2 sur l'axe hypothalamo-hypophysaire participant à la réduction de<br />
production de testostérone, et action de la testostérone antagonisée<br />
Réduction de son utilisation périphérique par réduction de la concentration tissulaire et de la<br />
sensibilité du récepteur des androgènes (testostérone et DHT)<br />
→ Similitude des changements testiculaires observés, avec les changements pancréatiques lors de<br />
l'installation du diabète : diminution des niveaux de production de testostérone et DHT, combinée à<br />
une résistance à la testostérone et à la DHT ; hypertrophie, hyperplasie compensatoire des cellules de<br />
Leydig<br />
• Dysfonctionnement de la régulation neuroendocrine<br />
Plus grande sensibilité de l'axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire au rétrocontrôle négatif de la<br />
testostérone et ses métabolites (DHT et E2)<br />
Sécrétion pulsatile de gonadotrophin releasing hormone (GnRH) atténuée, par réduction du nombre<br />
de neurones hypothalamiques fonctionnels, et/ou recrutement et/ou synchronisation moins efficients,<br />
et/ou régulation négative de l'activité des neurones par des facteurs locaux ou systémiques<br />
Diminution de la sensibilité de l'hypophyse à la GnRH ; élévation lente, mais inadéquate, de la LH<br />
qui devient plus marquée après 70 ans, et émoussement du rythme circadien de sécrétion de LH<br />
(dérégulation de la fréquence et de l'amplitude des pulses de LH)<br />
Insuffisance de stimulation des cellules de Leydig<br />
→ Ces altérations conduisent à une dérégulation de la production de testostérone<br />
• Augmentation progressive de la concentration sérique de la SHBG<br />
L'augmentation de la sex hormone-binding globulin ou testo-estradiol-binding globulin, protéine de<br />
liaison des stéroïdes, entraîne une augmentation de la capacité de liaison à la testostérone circulante,<br />
d'où un déclin plus marqué de la testostérone libre ; sa très forte affinité pour la testostérone amplifie<br />
la disponibilité de l'E2 pour les tissus, d'où un accroissement de l'action oestrogénique<br />
(gynécomastie, hypertrophie prostatique).<br />
Son augmentation pourrait être due au déclin lié à l'âge du niveau d'hormone de croissance (GH)<br />
circulante ou du facteur de croissance insuline-like-1 (IGF-1) ; en plus de l'âge, la synthèse de SHBG<br />
est accrue par les corticoïdes, la thyroxine, les acides gras saturés, les xénoestrogènes ; elle est<br />
réduite par l'obésité, l'insuline, certains médicaments, un régime riche en protéines et pauvre en<br />
hydrate de carbone.<br />
La SHBG intervient également comme médiateur dans un système de signalisation cellulaire<br />
membranaire des stéroïdes (adénoside monophosphate cyclique (AMPc)), indépendant du récepteur<br />
des andogènes et de l'E2.
25<br />
Modes d'action de la testostérone [18,43,73,123,124,145,146,150,165]<br />
La testostérone agit directement sur les cellules cibles et indirectement après sa conversion<br />
intracellulaire par l'intermédiaire de ses métabolites estradiol (E2) et dihydrotestostérone (DHT).<br />
La testostérone a un mode d'action non génomique, par action directe sur la membrane cellulaire, la<br />
modulation de l'activité de canaux ioniques et de récepteurs membranaires qui interagissent avec les<br />
macromolécules de transmission du signal intracellulaire. Ce mode d'action aboutit à<br />
l'activation/inhibition de molécules intracellulaires (phosphorylation/déphosphorylation,<br />
méthylation/déméthylation, acétylation/déacétylation) et l'activation de seconds messagers.<br />
La testostérone a un mode d'action génomique, médié par son récepteur nucléaire spécifique, le RA.<br />
L'E2 se lie au récepteur des oestrogènes (RE). La testostérone et la DHT (à action androgène plus<br />
forte) se lient au récepteur des androgènes (RA). Le complexe hormone stéroïde-récepteur spécifique<br />
agit comme un facteur transcriptionnel en se liant aux séquences spécifiques de l'ADN génomique,<br />
pour sa transcription en ARN messager. Ce mode d'action aboutit à la régulation de l'expression de<br />
gènes pour la synthèse de nombreuses enzymes structurelles et de protéines récepteurs (dont le RA<br />
lui-même). Il contrôle les programmes cellulaires, l'organisation et les réseaux cellulaires. La<br />
concentration de RA est influencée par l'âge et le niveau d'androgènes.<br />
Le RA est composé de 3 domaines (domaine N terminal de transactivation, domaine de liaison à<br />
l'ADN, domaine de liaison à l'hormone). Il présente des polymorphysmes de son génome codant pour<br />
son domaine N terminal, qui régule l'activité de transcription du RA. Le polymorphysme le mieux<br />
connu est celui de la longueur de répétition du triplet nucléotidique CAG (cytosine-adénine-guanine,<br />
dans l'éxon 1 du gène du RA localisé sur le chromosome X). Le trinucléotide CAG code pour la<br />
glutamine du domaine N terminal du RA. Plus la chaîne de répétition du triplet CAG est courte, plus<br />
la chaîne polyglutamine serait courte et plus l'activité du RA serait forte, avec possiblement une<br />
action androgènique globale plus forte. Une séquence de répétition de 9 à 19 triplets CAG pourrait<br />
avoir un effet hypergonadique. Une séquence de 19 à 37 triplets pourrait avoir un effet eugonadique.<br />
Une séquence de plus de 38 triplets pourrait avoir un effet hypogonadique (mais la corrélation<br />
longueur de la chaîne de répétition CAG et niveau de testostérone est non uniformément montrée).<br />
La longueur de la chaîne polyglutamine, codée par la chaîne de trinucléotides CAG, varie<br />
normalement de 9 à 38 résidus. Les sujets noirs ont une chaîne de 18 à 20 résidus glutamine ; les<br />
sujets blancs ont une chaîne de 21 à 22 résidus glutamine, et les sujets asiatiques ont une chaîne de 22<br />
à 23 résidus glutamine.<br />
IV.1.2.2- Interaction vieillissement, comorbidités, habitudes de vie et DALA<br />
Caractéristiques cliniques de l'hypogonadisme masculin et symptômes communément rapportés au<br />
vieillissement masculin<br />
Hypogonadisme<br />
Libido basse<br />
Dysfonction érectile<br />
Masse grasse augmentée<br />
Perte de force musculaire<br />
Ostéoporose<br />
Fréquence du rasage réduite<br />
Wheeler M.J., Barnes S.C. [159]<br />
Vieillissement<br />
Libido diminuée<br />
Dysfonction érectile<br />
Masse grasse augmentée<br />
Perte de force musculaire<br />
Masse osseuse réduite<br />
Dépression<br />
Déclin cognitif<br />
Maladie cardiovasculaire accrue<br />
Résistance à l'insuline
26<br />
D'une part, il existe un chevauchement important entre les symptômes de DALA et les<br />
symptômes non spécifiques classiquement attribués au vieillissement. D'autre part, en<br />
pratique clinique, les hommes qui présentent des symptômes évocateurs de DALA, ont<br />
souvent des comorbidités et des concentrations sériques de testostérone normales basses [97].<br />
De nombreuses comorbidités interfèrent directement avec les niveaux sériques d'androgènes<br />
et la symptomatologie du déficit en testostérone (hypertension artérielle, hyperlipidémie,<br />
coronaropathie, maladie du tractus urinaire bas ou prostatique, maladie pulmonaire<br />
obstructive chronique, maladie rénale chronique, infection à VIH). Beaucoup d'études<br />
épidémiologiques montrent l'existence d'un lien, dans les deux sens, entre les niveaux<br />
d'androgènes chez les hommes et la maladie cardiovasculaire, le syndrome métabolique, le<br />
diabète, l'ostéoporose, la fragilité et la maladie d'Alzheimer [15,33]. Le processus de<br />
vieillissement en lui-même engendre de nombreuses altérations hormonales. Leurs<br />
mécanismes ne sont pas tous complètement compris [84]. Des facteurs se surajoutent au<br />
processus de vieillissement, induisant des troubles organiques et psychologiques avec un<br />
impact significatif sur le bien-être [31,32,34,148]. Ils sont :<br />
• les maladies chroniques<br />
• les stress physiques et psychiques prolongés et répétés<br />
• les habitudes de vie (sédentarité, consommation excessive d'alcool, tabagisme, activité<br />
sexuelle non maintenue, alimentation)<br />
• des facteurs génétiques<br />
• des facteurs socio-économiques (activité sociale diminuée, difficultés professionnelles,<br />
évènements familiaux comme le départ des enfants du foyer, statut marital)<br />
• des facteurs environnementaux (effets des xénoestrogènes et antiandrogènes non<br />
exclus)<br />
Ces facteurs pourraient prédisposer à la survenue d'un DALA plus précoce et plus marqué.
27<br />
Une étude longitudinale randomisée portant sur les hommes âgés de 40 à 69 ans de la<br />
communauté de Boston, analyse la contribution du vieillissement, de l'état de santé et du<br />
mode de vie sur les changements de la testostéronémie et de la SHBG sérique. Elle montre<br />
que le déclin des niveaux de testostérone sérique semble être un aspect essentiel du processus<br />
de vieillissement. Les changements de composants spécifiques de la santé et du mode de vie<br />
semblent avoir un impact tout aussi important voire plus important que les effets du<br />
vieillissement à court et moyen terme. Dans l'étude, la survenue d'un diabète, l'instauration<br />
d'une polymédication (plus de 6), le gain de poids, la perte du conjoint sont associés à une<br />
accélération du déclin de la testostérone sérique totale et libre [148].<br />
Impact des facteurs santé et mode de vie sur le déclin androgénique<br />
Travison et al. [148] : Analyse des données de l'étude MMAS*, étude de population longitudinale<br />
randomisée des hommes âgés de 40 à 69 ans de la communauté de Boston<br />
Déclin par décennie des niveaux de testostérone dans la cohorte :<br />
-14.5% pour la TT (IC95%, -16.3 à -12.6%)<br />
-27% pour la TL c (IC95%, -29.1 à -25%)<br />
Déclin par décennie des niveaux de testostérone chez les hommes en bonne santé (sans maladie<br />
chronique grave, moins de 6 médications, non tabagique, non consommateur excessif d'alcool, non<br />
obèse) :<br />
-10.5% pour la TT (IC95%, -14 à -7%)<br />
-23% pour la TL c (IC95%, -26.9 à -18.7%)<br />
RR de chute de la TT sous le seuil de 10.4 nmol/l en cas de survenue de diabète au cours des 8.9 ans<br />
de suivi médian = 2.61<br />
Déclin par kg/m 2 additionnel d'IMC des niveaux de testostérone, par rapport à l'absence<br />
d'augmentation de l'IMC :<br />
-2% pour la TT p < 0.001<br />
-0.6% pour la TL c p = 0.002<br />
Déclin supplémentaire des niveaux de testostérone en cas :<br />
d'augmentation des médications à 6 et plus : -6% pour la TT (IC95%, -12.1 à -1%) p = 0.03<br />
-8.8% pour la TL c (IC95% -15 à -2.6%) p = 0.003<br />
de perte de l'épouse : -11% pour la TT (IC95%, -17.3 à -4.6%) p < 0.001<br />
-9% pour la TL c (IC95%, -16.3 à -2.3%) p = 0.005<br />
(*) Massachusetts Male Aging Study, menée de 1987 à 2004, suivi médian de 8.9 ans entre T1 et T2, de 6.3 ans entre T2 et<br />
T3 ; effectif 1667 à T1, 947 à T2, 584 à T3<br />
IC95% : intervalle de confiance à 95% ; IMC : indice de masse corporelle ; p : degré de signification ; TT : testostérone<br />
totale, TL c : testostérone libre calculée ; RR : risque relatif
28<br />
Ainsi, une distinction peut être faite entre le processus de vieillissement physiologique et le<br />
« phénomène para-vieillissement » accessible à des mesures de prévention. Cependant, les<br />
études n'établissent pas de lien de causalité : la part du rôle du vieillissement physiologique et<br />
des changements liés au phénomène para-vieillissement dans le déclin de production et<br />
d'activité de la testostérone reste peu claire et controversée. Il n'est pas clairement défini que<br />
le DALA soit un trouble pathologique ou une manifestation normale du vieillissement<br />
physiologique. Il n'est pas clairement défini qu'il soit un facteur ou cofacteur de<br />
développement de maladies ou une conséquence de maladies [33,35,43,46,98,100,148,158].<br />
Interaction mode de vie, maladies ou facteurs de risque, et testostéronémie<br />
[19,31,32,34,43,98,131,136,147,156,158]<br />
Facteurs génétiques<br />
Les individus d'une même famille présentent des niveaux de testostérone similaires, en comparaison<br />
de ceux des individus sans lien familial. Les polymorphismes de la sex hormone-binding globulin<br />
(SHBG), de l'aromatase, des gènes du récepteur des androgènes (RA) influencent la variabilité<br />
interindividuelle du déclin de la testostérone. Les polymorphismes génomiques du RA affectent aussi<br />
les effets de la testostérone médiés par l'activité transcriptionnelle du RA (activation de l'ARN<br />
polymérase).<br />
Alimentation<br />
Le végétarisme est associé à des niveaux sériques de SHBG et testostérone totale (TT) plus élevés<br />
que le non-végétarisme ou un régime alimentaire riche en viande. Mais les niveaux de testostérone<br />
libre (TL) ne sont pas significativement différents.<br />
La consommation excessive d'alcool à court ou long terme<br />
Elle est associée à une réduction dose-dépendante des niveaux de testostérone de 19 à 27%, et à une<br />
augmentation dose-dépendante de l'estradio (E2). A l'arrêt de l'intoxication alcoolique, elles sont<br />
réversibles vers des niveaux normaux. Mais à long terme les dommages sur les cellules de Leydig et<br />
Sertoli peuvent être irréversibles.<br />
Tabagisme<br />
Il est associé à des niveaux de SHBG, TT élevés, à tout âge. La consommation de 10 cigarettes ou<br />
plus par jour, augmente TT et SHBG respectivement de 15% et 22%, sans différence des niveaux de<br />
TL entre fumeurs et non fumeurs.<br />
Stress physique<br />
Un surentraînement ou exercice physique vigoureux, est associé à une élévation réversible des<br />
niveaux de SHBG et TT, sans modification des niveaux de TL.<br />
Stress mental<br />
Il est associé à des niveaux de TT bas, par inhibition de l'axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire<br />
(rétention de sécrétion hypothalamique de GnRH). La réduction du stress est associée à une élévation<br />
des niveaux de TT.
29<br />
(suite)<br />
Obésité<br />
Elle est associée à une diminution des niveaux de SHBG, TT et TL, proportionnelle à l'augmentation<br />
de l'indice de masse corporel (IMC). Il existe une corrélation entre les niveaux de testostérone bas et<br />
l'IMC, la circonférence abdominale, et le ratio abdomen/hanche. 64% des hommes obèses ont une TT<br />
et TL basses.<br />
Le jeûne induit une diminution des niveaux de testostérone par inhibition du pulse de gonadotrophin<br />
releasing hormone (GnRH).<br />
Maladie aiguë<br />
Elle induit une diminution profonde et généralement passagère des niveaux de TL.<br />
Maladie chronique<br />
Elle présente une fréquence élevée de niveaux de testostérone bas.<br />
Diabète : une corrélation inverse existe entre taux de glycémie et niveau de testostérone. Des<br />
concentrations de testostérone basses sont prédictives du développement d'un diabète de type 2. Entre<br />
33% et 50% des hommes avec diabète de type 2 ont un hypogonadisme, le plus souvent secondaire.<br />
Maladie cardiovasculaire : des niveaux de testostérone bas sont associés à une incidence augmentée<br />
d'évènements cardiovasculaires, à l'hypertension artérielle, à la dyslipidémie. Il existe une corrélation<br />
inverse entre les niveaux de testostérone et la concentration de LDL, triglycéride et fibrinogène. Il<br />
existe une corrélation positive entre la concentration de TT ou TL et la concentration de HDL.<br />
Syndrome métabolique (obésité, hypertension, dyslipidémie, régulation du glucose altérée,<br />
résistance à l'insuline) : dans la majorité des études, il est observé une corrélation forte avec<br />
l'hypogonadisme.<br />
Insuffisance rénale chronique : elle induit un hypogonadisme hypogonadotrope avec altération de<br />
la secrétion pulsatile de LH. Entre 50 et 70% des hommes affectés par une insuffisance rénale<br />
terminale ont un déficit en testostérone.<br />
Hépathopathie chronique : elle est associée à des niveaux de SHBG augmentés et des niveaux de<br />
TL diminués. L'hémochromatose est classiquement accompagnée d'un hypogonadisme par lésion<br />
hypohysaire secondaire à la surcharge en fer.<br />
Apnée du sommeil : elle est associée à des niveaux de TT et TL bas secondaires à un<br />
hypogonadotropisme. L'hypogonadisme est aggravé par une obésité associée.<br />
Infection par le virus de l'immunodéficience humaine : 80% des hommes infectés ont des niveaux<br />
de LH bas ou normaux bas et 20% ont des niveaux élevés. Entre 20% et 50% des patients avec<br />
traitements antirétroviraux de forte activité sont hypogonadiques.<br />
Maladie pulmonaire obstructive chronique : 50% des hommes affectés ont un déficit en<br />
testostérone.<br />
Ostéoporose : il existe une association entre l'hypogonadisme et l'ostéoporose. L'E2 est plus<br />
fortement positivement et uniformément corrélé à la densité minérale osseuse que la testostérone.<br />
Substances agrochimiques et nombreux médicaments<br />
Ils agissent par inhibition de la synthèse, du transport ou de l'action périphérique de la testostérone, et<br />
par inhibition de la libération de gonadotrophines, ou par élévation de la prolactinémie.<br />
Corticothérapie au long court : elle induit une diminution des niveaux de SHBG et une suppression<br />
marquée, dose-dépendante, des niveaux de TL, par action centrale et testiculaire (réduction de la<br />
biosynthèse testiculaire de testostérone et inhibition de la libération de LH).<br />
Opiacés de longue durée d'action : ils sont souvent responsables d'un hypogonadisme secondaire<br />
(possible suppression de la sécrétion de GnRH).<br />
Substances agrochimiques xénoestrogènes et antiandrogènes : ils affectent l'activité du RA, la<br />
synthèse testiculaire et le transport des androgènes.
30<br />
IV.1.3- Données épidémiologiques<br />
IV.1.3.1- Hypogonadisme acquis (biologique)<br />
La vélocité du déclin hormonal et la prévalence du déficit partiel varient en fonction de la<br />
fraction de testostérone circulante considérée, des seuils de concentration retenus, des<br />
techniques de dosage utilisées et de la nature transversale ou longitudinale des études (déclin<br />
plus prononcé dans les études longitudinales).<br />
Le déclin longitudinal de la testostéronémie commence entre 30 et 40 ans. Le déficit<br />
biologique ou l'hypogonadisme, qui est partiel, apparaît le plus souvent après 50-60 ans<br />
[5,62,84,97,100]. L'augmentation graduelle avec l'âge du niveau sérique de la SHBG,<br />
approximativement de 1.6% par an, induit une baisse plus marquée des fractions libre et<br />
biodisponible par rapport à la baisse de la TT. Le déclin en TL et TB est en moyenne de 30 à<br />
50% entre 25 et 75 ans [145].<br />
La TT diminue de 0.4, 1 à 2% par an à partir de 30-40 ans, ou reste stable jusqu'à l'âge de 50<br />
-55 ans, à partir duquel débute son déclin progressif [35,145]. La TL diminue de 1% à 2.8%<br />
par an, à partir de 25 ans [86,93,100]. La fraction de testostérone liée à l'albumine diminue de<br />
2.5.% par an [100]. La TB diminue approximativement de 2% par an, vers un déficit en TB<br />
chez 50% des hommes de plus de 55 ans [35].<br />
Deux études transversales, allemande (1) et américaine (2) , portant sur des patients de centres de<br />
soins primaires âgés en moyenne de 59-60 ans (45 à 72 (1) - 96 (2) ans), évaluent à 19 (1) - 39 (2) % la<br />
prévalence d'une TT sérique inférieure à 10.4 nmol/l. Celle d'une TL sérique inférieure à<br />
0.180 nmol/l est évaluée à 40 (2) % [104,120].<br />
Une étude transversale randomisée européenne de population et de patients de centres de<br />
soins primaires âgés de 40 à 79 ans évalue à 4% et 17% la prévalence d'une TT sérique<br />
inférieure respectivement à 8 nmol/l et à 11 nmol/l [163].<br />
Deux études longitudinales de population, française (3) et américaine (4) , d'hommes âgés de 50 à<br />
85 ans et plus, évaluent à 9 (3) % et 22 (4) % la prévalence d'une TT sérique inférieure
31<br />
respectivement à de 8.9 nmol/l et à 11 nmol/l. La prévalence d'un index de testostérone libre<br />
inférieur à 1.56-1.96 DS sous la moyenne des hommes en bonne santé âgés de 19-21 à 40-45<br />
ans est évaluée à 13 (3)- 39 (4) % (ITL, reflet de la TL et TB) [65,138].<br />
Il ne semble pas exister de différence statistiquement significative des concentrations ajustées<br />
de TT, TB calculée, SHBG selon les ethnies. Il paraît exister une petite différence ethnique de<br />
l'activité ajustée de la 5alpha-réductase stéroïdienne. Les sujets noirs semblent avoir des<br />
concentrations sériques de DHT et des niveaux du ratio DHT/TT significativement plus élevés<br />
que les sujets blancs et les sujets hispaniques (respectivement p = 0.047 et 0.016 pour les<br />
concentrations de DHT). Aucune différence n'est trouvée entre les sujets blancs et<br />
hispaniques. Les sujets asiatiques auraient une activité de la 5α-réductase stéroïdienne<br />
inférieure à celle des sujets blancs et des sujets noirs [87].<br />
La prévalence de l'hypogonadisme acquis paraît augmenter au cours des dernières décennies.<br />
L'incidence croissante de l'obésité dans la population, suggérée pour expliquer cette tendance,<br />
ne l'explique pas complètement [97,120]. Dans une étude menée de 1981 à 1989, chez les 70<br />
ans et plus, la prévalence de l'hypogonadisme acquis défini par une TT sérique inférieure à<br />
10.4 nmol/l était estimée à 13% (pour comparaison, approximativement 28% dans les études<br />
citées ci-dessus) [136]. En 1989 et 1995, la prévalence de l'hypogonadisme défini par une TT<br />
sérique inférieure ou égale à 12 nmol/l était estimée à 20-21% chez les hommes de 60 à 80<br />
ans et 37-35% chez les hommes de plus de 80 ans [85,92].<br />
IV.1.3.2- Déficit androgénique lié à l'âge (syndrome)<br />
L'évaluation épidémiologique du DALA varie en fonction de sa définition clinique et<br />
biologique. En cohérence avec plusieurs études antérieures, l'étude d'un échantillon de 5028<br />
hommes vivant dans la province de Liège en Belgique, montre une augmentation significative<br />
de la prévalence du DALA de 40% entre 60 ans et 80 ans. Dans cette étude, le DALA est<br />
défini par un test ADAM positif, pour la symptomatologie, et une TL calculée (TL c)<br />
inférieure à 0.243 nmol/l [142].
32<br />
Une étude transversale randomisée européenne de population et de patients de centres de<br />
soins primaires âgés de 40 à 79 ans évalue la prévalence du DALA à 2%. Dans cette étude, le<br />
DALA est défini par la présence d'au moins 3 symptômes sexuels (fréquence diminuée des<br />
érections spontanées matinales, des pensées sexuelles, et dysfonction érectile) associée à une<br />
TT sérique inférieure à 11 nmol/l ou une TL c inférieure à 0.219 nmol/l. La prévalence du<br />
DALA par classe d'âge est évaluée à 0.6% chez les 50-59 ans, 3.2% chez les 60-69 ans et<br />
5.1% chez les 70-79 ans [163].<br />
Dans une autre étude transversale randomisée de population d'hommes âgés de 30 à 79 ans<br />
vivant dans la région de Boston, la prévalence du DALA est évaluée à 6%. Dans cette étude,<br />
le DALA est défini par la présence d'au moins 1 des symptômes les plus spécifiques<br />
d'hypogonadisme, ou au moins 2 des symptômes moins spécifiques, associée à une TT sérique<br />
inférieure à 10.4 nmol/l ou une TL c inférieure à 0.174 nmol/l [61].<br />
Dans un échantillon randomisé d'hommes vivant dans la communauté de Boston, le taux<br />
d'incidence du DALA est évalué à 5.9/1000 personnes-année entre 40 et 49 ans, 11.2/1000<br />
personnes-année entre 50 et 59 ans et 23.3/1000 personnes-année entre 60 et 69 ans. Le<br />
DALA est défini par la présence d'au moins 3 signes ou symptômes évocateurs<br />
d'hypogonadisme associée à une TT sérique inférieure à 6.9 nmol/l ou une TL sérique<br />
inférieure à 0.310 nmol/l [9].<br />
Les hommes avec DALA ne sont pas observés différents en âge des hommes hypogonadiques<br />
asymptomatiques. Mais ils ont plus de comorbidités. Ils sont observés statistiquement<br />
significativement plus âgés que les hommes eugonadiques [61].<br />
En terme d'évolution, une étude prospective randomisée de 762 hommes âgés de 40 à 70 ans<br />
vivant à Boston, observe une prévalence élevée de rémission du DALA au cours des 7.5 ans<br />
de suivi (55% des sujets éligibles à la rémission). Dans cette étude, 2/3 des cas de rémission<br />
sont attribués à l'élévation de la testostéronémie et 1/3 attribués à la diminution de la<br />
prévalence des symptômes, bien que la chance de rémission du DALA diminue avec l'avancée
33<br />
en âge (odds ratio de rémission diminué de 40% par décennie d'âge). La TT initialement<br />
inférieure à 6.9 nmol/l ou comprise entre 6.9 et 13.8 nmol/l a augmenté au-dessus de 13.8<br />
nmol/l. Le nombre des symptômes évocateurs d'hypogonadisme est passé d'au moins 3 à<br />
moins de 3 symptômes, sans élévation des niveaux de testostérone. Ces rémissions pourraient<br />
refléter la variation intra-individuelle de la testostéronémie et les différences de seuil de<br />
testostéronémie auquel différents symptômes se manifestent [149].<br />
IV.1.4- Déficit androgénique lié à l'âge et ostéoporose<br />
L'ostéoporose se caractérise par une diminution de la DMO et une détérioration de la microarchitecture<br />
osseuse [139].<br />
Chez les sujets âgés de 30 à 60 ans, l'ostéoporose masculine est idiopathique dans 40% des<br />
cas. A tout âge, elle est secondaire dans près de 50% des cas [41,139]. La prise de corticoïdes,<br />
l'alcoolisme, l'hypogonadisme et les maladies hépathodigestives en sont les causes les plus<br />
fréquentes [41,89,139,153]. Sa survenue après l'âge de 70 ans sans autre cause d'ostéoporose<br />
connue définit l'ostéoporose masculine liée à l'âge [115].<br />
La littérature dispose de peu de données sur la physiopathologie et l'épidémiologie de<br />
l'ostéoporose masculine, comparativement à l'ostéoporose féminine [115]. La compréhension<br />
de la physiologie et physiopathologie du tissu osseux chez l'homme est incomplète [89,115].<br />
La prévalence de l'ostéopénie chez les hommes de plus de 50 ans est estimée à 37%.<br />
L'estimation de la prévalence de l'ostéoporose chez les hommes de plus de 50 ans varie entre<br />
6% et 15% selon les auteurs [41,115]. L'incidence de la fracture de la hanche chez les<br />
hommes après 65 ans est estimée à 4-5 /1000 personnes-année, versus 8-10 /1000 chez les<br />
femmes [115]. La morbidité et la mortalité consécutives à la survenue de fractures<br />
ostéoporotiques sont élevées [73,115,153]. La morbidité est plus sévère chez les hommes que<br />
chez les femmes, avec une durée d'hospitalisation et une perte d'autonomie plus importantes,<br />
et l'institutionnalisation plus fréquente [73,139,153]. La mortalité est significativement<br />
supérieure chez les hommes par rapport aux femmes (2 à 3 fois plus élevée) [73,115,139].
34<br />
L'ostéopénie, l'ostéoporose et la survenue de fractures sont décrites comme étant plus<br />
fréquentes chez les hommes hypogonadiques que chez les hommes eugonadiques du même<br />
âge [156]. 50% des hommes âgés ayant une fracture de la hanche ont un hypogonadisme, et<br />
20% des hommes de tous âges ayant une fracture vertébrale symptomatique ont un<br />
hypogonadisme. L'hypogonadisme est considéré comme l'une des principales causes<br />
d'ostéoporose secondaire masculine [153]. Il induit, chez l'homme, une accélération de la<br />
perte osseuse et un renouvellement osseux élevé [73]. Les niveaux des marqueurs biologiques<br />
du métabolisme osseux sont élevés, principalement ceux de la résorption osseuse [138].<br />
Le vieillissement est associé à des modifications du renouvellement osseux, aboutissant à une<br />
perte progressive de la masse osseuse et une augmentation de l'incidence des fractures de la<br />
hanche et de la colonne vertébrale [73,89,115,139]. Le déclin lié à l'âge de la masse osseuse,<br />
chez les hommes, débute après 60 ans [115]. La masse osseuse est un déterminant majeur des<br />
fractures ostéoporotiques, bien que leur étiologie soit multifactorielle [36,153]. Le degré de<br />
perte osseuse ou la valeur limite de DMO permettant d'évaluer le risque fracturaire<br />
ostéoporotique pour les hommes n'est pas établi [89,115,139]. Du fait d'une plus grande<br />
résistance de l'os aux fractures, un même degré de perte osseuse est associé à un risque de<br />
fracture inférieur chez les hommes par rapport aux femmes [115]. Cependant, l'association<br />
entre la diminution d'1 DS de la DMO de la hanche et un risque accru de fracture multiplié<br />
par 2 voire 3 serait démontré [41].<br />
L'ostéoporose masculine liée à l'âge est considérée consécutive à l'altération liée à l'âge du<br />
fonctionnement de l'axe HHT. Elle est associée au déficit androgénique partiel qui résulte de<br />
ce dysfonctionnement [86,89,115]. L'élévation de la résorption osseuse n'est pas couplée à une<br />
élévation adéquate de la formation osseuse [138]. Conjointement au déclin des androgènes, il<br />
existe un déclin des oestrogènes pouvant aboutir à un déficit oestrogénique partiel. L'E2 est<br />
l'hormone majeure de la régulation de la résorption osseuse [153]. Sa synthèse est directe<br />
testiculaire pour 10 à 20%, et indirecte périphérique par l'aromatisation de la testostérone pour
35<br />
80 à 90% (tissu adipeux, muscle, cerveau, sein, foie, os). L'E2 biodisponible est un<br />
déterminant majeur dans la pathogénèse de l'ostéoporose liée à l'âge. Il est observé<br />
significativement corrélé à la perte osseuse, à la DMO, et aux marqueurs biologiques du<br />
renouvellement osseux [89,115,139]. La DMO est également directement liée à la TB. Mais le<br />
rôle de la testostérone dans le maintien de la formation osseuse est moins important. Son<br />
action sur le tissu osseux est directe et indirecte, en partie médiée par son aromatisation en E2<br />
[153]. La part exacte du rôle direct de la testostérone et de ses métabolites (DHT et E2) dans<br />
la régulation du métabolisme osseux n'est pas établie. L'utilité clinique de l'évaluation de la<br />
concentration sérique d'E2, à la recherche d'un déficit oestrogénique partiel, en cas<br />
d'ostéopénie ou d'ostéoporose n'est pas déterminée. Les kits de dosage actuellement<br />
disponibles manquent de sensibilité pour les valeurs basses des normes masculines. Il n'existe<br />
pas de normes de référence validées pour les hommes âgés. La valeur seuil d'estradiolémie et<br />
la valeur seuil de testostéronémie sous laquelle la DMO peut être altérée ne sont pas établies<br />
[89,115].<br />
L'altération liée à l'âge du fonctionnement de l'axe HHT contribue également à une<br />
détérioration liée à l'âge de la capacité fonctionnelle. La détérioration de la capacité<br />
fonctionnelle (force musculaire, masse musculaire, équilibre statique et dynamique) induit un<br />
risque accru de chutes [153].<br />
Dans une étude transversale de base communautaire française, portant sur 792 hommes âgés<br />
de 50 à 85 ans, les niveaux sériques de testostérone (TL c et ITL, pas TT) sont observés être<br />
des déterminants de la variabilité des marqueurs biologiques de la formation et de la<br />
résorption osseuse [138]. Le niveau sérique de l'E2 (17β-E2 total) est observé être un<br />
déterminant uniquement de la variabilité des marqueurs biologiques de la résorption osseuse.<br />
En plusieurs sites, la baisse de la DMO est légère, mais statistiquement significative, chez les<br />
hommes ayant une TL c inférieure à 0.146 nmol/l, par rapport aux hommes ayant une TL c<br />
supérieure à 0.146 nmol/l. Une TL c inférieure à 0.146 nmol/l est associée à un risque accru
36<br />
statistiquement significatif d'altération de la capacité fonctionnelle et de chutes, qui pourrait<br />
augmenter le risque de fracture ostéoporotique.<br />
Il est possible que la baisse liée à l'âge des androgènes surrénaliens, de l'hormone de<br />
croissance (GH) et de l'insuline-like growth factor 1 (IGF-1) soit également impliquée dans la<br />
diminution de la formation osseuse et la perte osseuse liées à l'âge. Il est possible que IMC<br />
bas, tabagisme, inactivité physique, altération du métabolisme de la vitamine D, et<br />
hyperparathyroïdie secondaire influencent cette perte osseuse [153].<br />
IV.1.5- Les autres déclins hormonaux de l'avancée en âge<br />
Le tableau clinique communément associé au déficit en testostérone partage des similitudes<br />
avec le tableau clinique d'autres déclins hormonaux qui accompagnent également l'avancée en<br />
âge. La signification clinique des déficits induits n'est pas complètement comprise. Le<br />
bénéfice du traitement de beaucoup de ces déficits n'est pas clair [37,54].<br />
Le vieillissement physiologique masculin s'accompagne d'une réduction progressive<br />
exponentielle de la production journalière de GH. Elle est associée à une baisse des<br />
concentrations de l'IGF-1, qui est impliqué dans l'action périphérique anabolique et lipolytique<br />
de la GH. A plus de 70 ans, le niveau d'IGF-1 est 40% inférieur à celui des hommes de 30 ans.<br />
Les mécanismes neuroendocrines de ces baisses de production sont incertains. Une réduction<br />
âge-dépendante de la production hypothalamique de GH releasing hormone ainsi que le déclin<br />
de la testostérone pourraient être impliqués. Les altérations similaires au phénotype du<br />
vieillissement observées chez l'adulte jeune déficitaire en GH suggèrent un état déficitaire<br />
manifeste chez les sujets âgés [26,32,37]. Le traitement substitutif par GH a prouvé son<br />
bénéfice sur la composition corporelle, la force physique et le bien-être chez le sujet jeune.<br />
Mais un lien existe entre l'axe GH - IGF-1 et le développement de cancers. Les effets<br />
secondaires du traitement par GH ne sont pas négligeables, et son bénéfice chez l'homme âgé<br />
n'a pas été prouvé [26,37].<br />
L'avancée en âge s'accompagne d'un déclin de la thyroïd stimulating hormone (TSH), de la
37<br />
conversion périphérique de la thyroxine (T4) en triiodothyronine (T3), de la sécrétion<br />
d'insuline et d'une augmentation des résistances périphériques à l'insuline. A plus de 70 ans, le<br />
niveau de TSH est 23% inférieur à celui des hommes de 30 ans. Malgré la réduction de sa<br />
sécrétion, le niveau sérique de T4 reste dans les limites de la normale du fait d'une diminution<br />
liée à l'âge de sa clairance. Les concentrations de T3 décroissent plus nettement [37,54,92]. Le<br />
tableau clinique de l'hypothyroïdie (ici d'origine secondaire) présente des similitudes avec<br />
celui communément associé au DALA (dont l'asthénie physique, psychique, intellectuelle).<br />
Les mécanismes du déclin du système thyroïdien ne sont pas clairs [37].<br />
Avec le déclin de l'androgène majeur, il peut exister un déclin de l'E2 et de la<br />
déhydroépiandrostérone et son sulfate, les précurseurs de la formation de testostérone et d' E2<br />
dans les tissus périphériques (DHEA, DHEAs). A plus de 70 ans, le niveau de DHEAs et de<br />
17β-estradiol est respectivement 72% et 35% inférieur à celui des hommes de 30 ans [54,92].<br />
Les mécanismes impliqués dans l'adrénopause et sa conséquence clinique ne sont pas clairs.<br />
Le traitement substitutif par DHEA chez les sujets âgés ne montre pas de bénéfice clair<br />
[37,54]. Inversement à ces déclins, une augmentation du niveau de cortisol est observée. A<br />
plus de 70 ans, le niveau de cortisol est 54% supérieur à celui des hommes de 30 ans [54]. Or<br />
le cortisol augmente la synthèse de SHBG et pourrait être responsable de l'altération de<br />
structures cérébrales impliquées dans le processus de la dépression.<br />
IV.2- LA MALADIE DEPRESSIVE CHEZ LES HOMMES D'AGE MUR ET<br />
AGES<br />
La recherche d'un possible lien entre le DALA, ou l'hypogonadisme acquis, et la maladie<br />
dépressive chez les hommes d'âge mûr et âgés, requiert de définir les situations cliniques et le<br />
cadre diagnostique de la maladie dépressive dans cette population.<br />
IV.2.1- Cadre diagnostique<br />
Chez les sujets d'âge mûr et surtout âgés, la présentation clinique de la dépression est<br />
hétérogène. Son pronostic est mauvais du fait de la surmortalité (indépendante des facteurs de
38<br />
risque comportementaux, de suicide et facteurs socio-démographiques) [57,161]. La<br />
présentation clinique de la dépression est spécifique à ces classes d'âge, et certains sous-types<br />
sont préférentiels au genre masculin, mais les critères diagnostiques ne diffèrent pas de ceux<br />
des sujets plus jeunes [57].<br />
La distinction peut être proposée de la façon suivante :<br />
• Trouble dépressif majeur<br />
Le TDM répond aux critères du manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux<br />
DSM-IV (critères DSM-IV-TR présentés en annexe 5). Il présente au moins cinq symptômes<br />
dépressifs, dont l'un est au moins une humeur dépressive (présente pratiquement toute la<br />
journée et presque tous les jours), ou une perte d'intérêt ou de plaisir (pour toutes ou presque<br />
toutes les activités, pratiquement toute la journée et presque tous les jours). Ces symptômes<br />
ne doivent pas être imputables à une pathologie somatique ni à la mort d'un être cher. Ils<br />
doivent être présents pendant au moins deux semaines [21,57]. Aux États-Unis il touche 1 à<br />
4% des personnes âgées (moins de 3% en Italie) et 6 à 32% des plus âgées en maisons de<br />
retraite [7,21,111]. La distinction entre trouble précoce récurrent et trouble tardif n'est pas<br />
toujours de détermination fiable, mais il est estimé que 30% des troubles seraient à début<br />
tardif et 40% seraient à début précoce avec épisodes récurrents [111].<br />
• Trouble dysthymique<br />
Ce trouble dépressif chronique léger présente, selon les critères DSM-IV, deux symptômes du<br />
TDM pendant au moins deux ans. Le tableau est souvent caractérisé par des symptômes<br />
anxio-dépressifs [57]. Sa forme à début tardif touche 3 à 10% des hommes d'âge mûr et âgés<br />
et serait plus prévalente chez les hommes que chez les femmes. Cette forme tardive serait<br />
moins sensible aux médicaments antidépresseurs. Pour certains auteurs les comorbidités<br />
somatiques pourraient rendre vulnérable à sa survenue (exemple maladie coronarienne,<br />
hypogonadisme) [85]. D'autres considèrent sa forme tardive comme état résiduel de TDM, et<br />
sa forme précoce comme un état précurseur du TDM [7].
39<br />
• Trouble dépressif mineur<br />
Le Tdm serait la forme la plus fréquente des dépressions des plus de 65 ans (2 sur 3). Il est<br />
souvent associé à des pathologies somatiques. Il appartient à la catégorie « trouble dépressif<br />
non spécifié » du DSM-IV. Il présente moins de cinq, mais au moins deux des symptômes du<br />
TDM (dont 1 des symptômes centraux), pendant au moins deux semaines. Tdm et TDM<br />
feraient partie d'un continuum. [21,57].<br />
• Dépression subsyndromique ou subnormale ou subclinique<br />
Comme le Tdm, elle est particulièrement fréquente, voire la plus fréquente, chez les hommes<br />
d'âge mûr et âgés [14]. Elle est proposée par certains auteurs pour les situations dans<br />
lesquelles les symptômes ne remplissent pas les critères DSM-IV du TDM ni du trouble<br />
dysthymique (TD), mais sont cliniquement significatifs [7,14,57,58]. Pour d'autres auteurs,<br />
elle se distingue du Tdm par son absence de tristesse et associe une apathie, un retrait et une<br />
perte d'énergie (syndrome de dépression sans tristesse) [14,21]. D'autres auteurs, encore, lui<br />
attribuent la définition DSM-IV du Tdm. Ils la définissent, également, par un score de 16 ou<br />
compris entre 11 et 15 à l'échelle de dépression du centre des études épidémiologiques (CES-<br />
D) [21]. Elle est à haut risque d'évolution vers un TDM ou un TD, de morbidité somatique et<br />
de mortalité [14,57,58]. En cas de dépression subsyndromique, le risque de diagnostic de<br />
TDM à un an est 5 fois plus élevé que celui des sujets contrôles non déprimés [7]. Elle est<br />
également associée à une augmentation de l'utilisation et du coût des soins médicaux et de<br />
santé mentale [14,57,58].<br />
D'après une étude transversale de population visant à caractériser la dépression<br />
subsyndromique, elle pourrait recouvrir un groupe hétérogène de troubles d'un point de vue<br />
psychopathologique et étiologique. Elle correspondrait à un état dépressif-like avec moins de<br />
symptômes ou moins de continuité des symptômes que dans le TDM ou le TD. Les<br />
symptômes seraient également qualitativement différents, avec une angoisse psychologique et<br />
une lassitude de vivre, mais moins de pensées suicidaires et de sentiments de culpabilité ou de
40<br />
dévalorisation [58].<br />
• Dépression double<br />
Pour certains auteurs, ce trouble associe un TDM et un TD. Le risque de chronicité est élevé<br />
[14]. Fréquemment, le TD précède le TDM, puis au cours du temps les deux troubles<br />
deviennent croisés [7].<br />
• Trouble bipolaire<br />
Il débute rarement après 65ans [57].<br />
IV.2.2- Caractéristiques cliniques<br />
Les plaintes somatiques et hypocondriaques sont fréquentes. Elles remplacent souvent<br />
l'expression spontanée de la souffrance morale. Les signes anxieux sont marqués. Apathie ou<br />
fatigue, démotivation et troubles subjectifs de la mémoire et du sommeil sont fréquents. Les<br />
plaintes physiques se composent de symptômes respiratoires et/ou cardiaques, de douleurs<br />
rebelles diffuses abdomino-digestives, articulaires ou ano-génitales, ou d'une constipation.<br />
Parfois la dépression est masquée par les plaintes physiques, le tableau clinique simule alors<br />
une pathologie organique. Les symptômes psychologiques restent méconnus s'ils ne sont pas<br />
recherchés [57,144]. Dans le grand âge, les pathologies somatiques, qui sont fréquentes,<br />
interfèrent souvent avec les troubles de l'humeur [144]. Certains auteurs parlent de<br />
somatisation du trouble dépressif ou d'accentuation par le trouble dépressif des symptômes de<br />
la maladie concomitante, indépendamment des plaintes hypocondriaques [7].<br />
• Dépression à début tardif<br />
Situation clinique la plus fréquente, elle débute après l'âge de 55, 60, ou 65 ans suivant les<br />
auteurs chez un sujet sans antécédents de dépression. Elle est associée à des facteurs<br />
vasculaires. L'examen neuropsychologique et l'imagerie cérébrale montrent souvent des<br />
anomalies (déficits cognitifs et changements structurels dans les lobes frontaux). Elle répond<br />
moins bien au traitement, voire est à risque particulier de résistance au traitement. Elle est de<br />
mauvais pronostic. Le risque de rechutes et d'évolution vers un syndrome démentiel est
41<br />
important [14,57,111,144]. Elle est souvent comorbide à d'autres pathologies somatiques et<br />
psychiatriques, en particulier chez les plus âgés [21]. Comparativement, la dépression à début<br />
précoce se caractérise par la présence fréquente de traits de personnalité pathologiques,<br />
d'antécédents familiaux de maladie psychiatrique et de relations conjugales dysfonctionnelles<br />
[21,144].<br />
• Dépression vasculaire<br />
Référencée dans le DSM-IV, elle est considérée comme majeure. Elle est un sous-type de<br />
dépression tardive fréquent qui pourrait être prévenu. Elle est associée aux pathologies<br />
vasculaires et facteurs de risque vasculaire, et présente des anomalies de la substance blanche<br />
à l'imagerie par résonance magnétique [7,57]. Ces anomalies pourraient contribuer à<br />
l'interruption de circuits neuronaux associés à la dépression [7]. Elle survient chez 1/3 des<br />
survivants d'un accident ischémique [138]. Consécutive à la pathologie vasculaire, elle<br />
augmente à son tour le risque d'accident vasculaire cérébral [144]. Ses symptômes sont une<br />
perte de motivation ou d'intérêt, des troubles de la fonction exécutive et de l'attention [111].<br />
• Dépression mélancolique<br />
Elle présente une prostration et un mutisme, ou une agitation [57].<br />
• Dépression délirante ou psychotique<br />
Elle présente des idées délirantes variées [57,144].<br />
• Dépression hostile<br />
Elle associe agressivité, anxiété, agitation hostile. Liée à une carence en sérotonine, elle<br />
impliquerait un circuit sous-cortical orbito-frontal [57,144].<br />
• Dépression anxieuse<br />
L'anxiété est au premier plan et associée à une inhibition de l'action ou une agitation jusqu'à<br />
une confusion [57].<br />
• Pseudo-démence<br />
Les troubles cognitifs sont au premier plan. Elle évolue souvent vers une démence [57].
42<br />
Dans la littérature, il est souvent reproché à l'approche catégorielle DSM ou ICD<br />
(classification internationale de la maladie mentale) de ne pas permettre la prise en compte<br />
des états subsyndromiques fréquemment rencontrés en soins primaires. Il est suggéré une<br />
approche dimensionnelle tenant compte de la variation quantitative et qualitative des états<br />
subsyndromiques, de la transition normalité-pathologique et de la transition progressive entre<br />
les formes de trouble dépressif. Les sous-types dépressifs sont parfois décrits comme inscrits<br />
dans un continuum clinique symptomatologique relativement homogène. Ils constitueraient<br />
ainsi un trouble dépressif majeur pléiomorphe (de la symptomatologie dépressive<br />
subsyndromique, au Tdm, au TD, au TDM, et à la dépression double) [7].<br />
IV.2.3- Dépression et comorbidités<br />
Dépression, maladie cardiovasculaire et dysfonction érectile sont trois états pathologiques<br />
dont l'incidence est grandement liée à la population des hommes vieillissants. Au moins en<br />
partie, les changements hormonaux pourraient être responsables de leur survenue [130].<br />
« La dépression fait le lit d'autres pathologies associées au vieillissement » et complique le<br />
cours de ces pathologies [21,39,130,144]. Dans certains phénotypes de la maladie dépressive,<br />
le stress psychologique pourrait induire une accélération du vieillissement cellulaire<br />
(télomères écourtés) et une diminution des processus protecteurs et restaurateurs cellulaires,<br />
par dérégulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS). Ce processus pourrait<br />
contribuer à certains états pathologiques observés au cours de la dépression. Il pourrait<br />
affecter le cortex préfrontal, l'hippocampe, les systèmes cardiovasculaire, cérébrovasculaire,<br />
neuroendocrine, métabolique et immunitaire. Il pourrait également contribuer à l'état dépressif<br />
lui-même [161]. Inversement, la comorbidité somatique est un facteur de risque de<br />
dépression. Les comorbidités et les altérations fonctionnelles et cognitives influencent<br />
défavorablement le cours de la dépression [21,78]. La prévalence ou le risque de dépression<br />
paraissent plus liés à des pathologies somatiques données, plutôt qu'au caractère invalidant ou<br />
à la sévérité de la pathologie [78].
43<br />
IV.2.3.1- Maladie cardiaque<br />
Bien que le mécanisme du lien n'ait pas été établi, les symptômes dépressifs seraient des<br />
facteurs de risque de coronaropathie. Ils seraient prédictifs des évènements cardiaques et<br />
augmenteraient le risque de mortalité. Les études épidémiologiques américaines observent<br />
une dépression sévère à majeure chez 16 à 37% des sujets atteints de coronaropathie ou<br />
d'insuffisance cardiaque congestive, une dépression mineure à légère chez 27% des patients<br />
en postinfarctus du myocarde (IDM). Le risque de mortalité post-IDM est multiplié par 4 chez<br />
les sujets déprimés par rapport aux non déprimés. Une dépression au moment du cathétérisme<br />
cardiaque est observée chez 40 à 50% des patients, qui restent déprimés ou rechutent dans les<br />
12 mois. 17% des sujets avec Tdm meurent de maladie cardiovasculaire. Avec ou sans<br />
maladie cardiaque initiale le risque de mortalité d'origine cardiaque est accru en présence<br />
d'une dépression. Lorsqu'une dépression est associée à une maladie coronarienne, dans 50%<br />
des cas, le premier épisode dépressif est antérieur à la maladie coronarienne (depuis des<br />
années voire des décennies); dans 50% des cas, la maladie coronarienne est antérieure au<br />
premier épisode dépressif [21,78,130,144,]. Le mécanisme de ces associations pourrait<br />
impliquer une dysfonction neuroendocrine ou dysfonction de l'activité sympathique du<br />
système nerveux autonome [78].<br />
IV.2.3.2- Dysfonction érectile<br />
Il a été mis en évidence une forte corrélation entre la dysfonction érectile et la dépression. Il<br />
est suggéré que la dépression peut être un cofacteur significatif de survenue d'une dysfonction<br />
érectile [130].<br />
IV.2.3.3- Maladie neurologique<br />
Dans ce cadre, il se peut que la dépression soit sur ou sous-diagnostiquée du fait de<br />
similitudes de symptômes entre la dépression et des maladies comme la maladie d'Alzheimer,<br />
la maladie de Parkinson, les infarctus cérébraux multiples. Il est estimé qu'approximativement<br />
50% des sujets atteints de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson ou d'accident
44<br />
vasculaire cérébral ont des symptômes dépressifs. La prévalence du TDM et du TDm est<br />
estimée respectivement à 5-15% et 25% dans la maladie d'Alzheimer, 15-20 % et 25% dans la<br />
maladie de Parkinson, 20-25% et 25% dans les multi-infarctus cérébraux. Les hypothèses de<br />
ces comorbidités sont la réaction au handicap et la conséquence d'un processus<br />
neurodégénératif. La présence d'une dépression a un impact péjoratif important sur les<br />
symptômes de ces maladies et sur la qualité de vie [21,144]. Dans le cadre d'une démence et<br />
de la maladie de Parkinson, la dépression peut être inaugurale et parfois précéder la maladie<br />
de plusieurs années [144].<br />
Il est à noter que la dépression au cours de la maladie de Parkinson est désormais considérée<br />
comme un des traits de la maladie. Cependant, elle a son évolution propre, ne répond pas à la<br />
lévodopa, mais est sensible aux antidépresseurs sérotoninergiques [144].<br />
IV.2.3.4- Cancer<br />
La première hypothèse proposée concerne les altérations de l'axe HHS. Par rapport aux sujets<br />
non déprimés, les sujets déprimés présentent des niveaux moyens de cortisol sur 24 heures<br />
élevés et un rythme circadien du cortisol émoussé. La deuxième hypothèse est la diminution<br />
de l'immunité à médiation cellulaire, par effets suppresseurs de l'activation chronique de l'axe<br />
HHS [78].<br />
IV.2.4- Données épidémiologiques<br />
Les symptômes de troubles dépressifs légers sont décrits comme étant fréquents chez les<br />
hommes de plus 50 ans [126]. Aux Etats-Unis, 8 à 27% des patients d'âge mûr et âgés de<br />
centres de soins primaires ont des troubles dépressifs subsyndromiques [132]. Avec l'avancée<br />
en âge, la fréquence des symptômes dépressifs et l'incidence des formes de dépression non<br />
majeure, mais cliniquement importante croissent. A contrario la prévalence du trouble<br />
dépressif majeur paraît décroître [7,58,130].<br />
En France, la dépression touche (femmes et hommes confondus) 13% de la population des plus<br />
de 65 ans, 30% des sujets âgés hospitalisés, et 30 à 50% des sujets âgés en institution. Elle
45<br />
donne lieu à 34 % de surmortalité dans les 2 à 4 ans, surtout en cas de pathologie chronique<br />
ou sévère, et à un risque suicidaire augmenté (multiplié par 10 après 75 ans) [24].<br />
Le traitement médicamenteux antidépresseur donne 1/3 de rémission complète, 1/3 de réponse<br />
partielle et 1/3 de non-réponse (échec de 2 traitements antidépresseurs bien conduits). La<br />
persistance de symptômes résiduels constitue un risque de rechute 3 à 6 fois plus important,<br />
ainsi qu'un risque augmenté de chronicité, de suicide et de maladies cardiovasculaires [24].<br />
Au cours de la vie, la prévalence de la dépression chez les femmes est supérieure à celle<br />
estimée chez les hommes. Cependant, après 65 ans, cette différence tendrait à disparaître [37].<br />
Aux États-Unis, le taux de suicide le plus élevé concerne les hommes de plus de 60-65 ans. Il<br />
est 3 à 10 fois supérieur à celui des femmes du même âge. Il continue d'augmenter au delà de<br />
65 ans pour doubler à 85 ans, alors que celui des femmes reste stable après 40-65 ans<br />
[31,51,122]. Cette tendance serait également observée dans les autres pays et autres cultures<br />
[31].<br />
IV.3- LES PISTES ETIOPATHOGENIQUES DE LA MALADIE DEPRESSIVE<br />
CHEZ LES HOMMES D'AGE MUR ET AGES<br />
L'identification des voies étiopathogéniques des phénotypes dépressifs, peut permettre le<br />
développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pharmacologiques ou non<br />
[21,51,127,161]. D'autant plus que la prévalence des troubles non répondeurs et partiellement<br />
répondeurs reste conséquente.<br />
IV.3.1- Testostérone et système nerveux central<br />
La testostérone est à la fois un stéroïde sexuel capable d'agir sur l'activité neuronale (stéroïde<br />
neuroactif), et un neurostéroïde synthétisé dans le système nerveux central (l'enzyme de<br />
conversion de l'androsténedione, précurseur, a été identifiée dans la substance blanche souscorticale<br />
du lobe temporal et de l'hippocampe) [51]. Les stéroïdes neuroactifs (NAS) et<br />
neurostéroïdes (NS) interviennent dans la régulation de la fonction neuronale et des processus<br />
comportementaux. Certains ont des propriétés neuroprotectrices et des effets sélectifs sur la
46<br />
neurogénèse. Ils modulent l'expression de gènes par leur action génomique transcriptionnelle,<br />
par l'intermédiaire de leur liaison à leur récepteur spécifique, et ils régulent leur propre<br />
biosynthèse. Ils modulent l'excitabilité et la plasticité neuronales par une action non<br />
génomique médiée par leur liaison aux récepteurs de nombreux neurotransmetteurs et par la<br />
modulation des canaux ioniques (récepteurs de la sérotonine, récepteurs A de l'acide-gammaaminobutyrique,<br />
récepteur sigma 1, canaux ioniques N-méthyl-D-aspartate). Les NAS et NS<br />
précurseurs et leurs métabolites ont des profils pharmacologiques différents. Ils ont des<br />
actions agonistes et antagonistes spécifiques de leur structure et divergentes selon leur<br />
concentration. D'après les études pré-cliniques, la dérégulation de leur biosynthèse pourrait<br />
contribuer aux altérations comportementales et neurochimiques rencontrées dans la<br />
dépression. Par exemple, dans l'anxiété et les troubles de l'humeur, certains NS dont des<br />
précurseurs de la testostérone joueraient un rôle physiopathologique sur le récepteur GABAA<br />
(DHEA-DHEAs, progestérone, prégnénolone, 3,5α-tetrahydroprogestérone sont modulateurs<br />
allostériques du récepteur GABAA). Les NAS et les neurotransmetteurs amines pourraient être<br />
conjointement impliqués dans l'accroissement de la différenciation gliale (important dans la<br />
guérison de la dépression). De nombreux travaux ont été menés sur la possibilité d'utiliser les<br />
niveaux de certains NAS et NS (dont la DHEA et les stéroïdes α-réduits) comme indicateurs<br />
ou marqueurs neuroendocrines spécifiques de troubles psychiatriques. Par exemple, chez<br />
l'animal, le stress social peut diminuer l'expression de la 5α-réductase, conduisant à une<br />
diminution de la biosynthèse cérébrale de modulateurs positifs du récepteur GABAA (NS<br />
3,5α-réduits). Les NAS et NS paraissent également contribuer aux mécanismes d'action des<br />
antidépresseurs et pourraient avoir un potentiel neuropharmacologique dans le traitement des<br />
troubles psychiatriques [49,51-53,88,117].<br />
IV.3.1.1- L'hippocampe<br />
L'hippocampe, dont l'implication dans le processus dépressif a été établi, est un des sites<br />
cérébraux les plus riches en RA. Le contrôle, en partie par la testostérone, de la plasticité
47<br />
neuronale de l'hippocampe a été démontré. Les études chez l'animal ont montré des<br />
changements des phénotypes neuronaux se traduisant en comportement en fonction des<br />
niveaux de l'aromatase cérébrale (enzyme de conversion de la testostérone en estradiol). Elles<br />
ont montré des effets anxiolytiques et analgésiques de la testostérone dans l'hippocampe<br />
médiés par son métabolite 5α-réduit. Elles ont montré l'induction de comportements anxiétélike<br />
et dépression-like par l'inhibition du RA ou de la 5α-réductase [49,51].<br />
IV.3.1.2- Le système sérotoninergique<br />
Avec l'avancée en âge, la densité des récepteurs de la sérotonine diminue, sans réduction de la<br />
concentration cérébrale en sérotonine [6,24]. Les polymorphismes des gènes du récepteur de<br />
la sérotonine réduisent l'influence du stress de la vie sur la dépression. La testostérone paraît<br />
influencer les symptômes dépressifs par une action antagoniste sur le récepteur de type 3 de la<br />
sérotonine impliqué dans l'anxiété et la cognition (R5-HT3). Elle agirait également sur le<br />
récepteur de type 2 impliqué dans la dépression et la schizophrénie (R5-HT2A), directement<br />
et/ou par l'intermédiaire de son aromatisation en E2. La testostérone stimule le métabolisme des<br />
récepteurs de la sérotonine et du transporteur de la sérotonine. D'après le modèle animal,<br />
l'administration de testostérone produit à court terme un effet anxiolytique et à long terme des<br />
effets sur le métabolisme de la sérotonine et ses concentrations dans des régions cérébrales<br />
spécifiques. Une augmentation de la densité de R5-HT2A consécutive à la castration de rats<br />
mâles, a également été observée [49,51,117,132].<br />
IV.3.1.3- Le système dopaminergique<br />
La dopamine pourrait avoir un rôle de médiateur dans la réponse antidépressive. Il se peut<br />
aussi que la densité du transporteur de la dopamine dans le striatum soit associée à l'humeur<br />
déprimée. Les études chez l'animal suggèrent une action modulatrice de la testostérone et de<br />
ses métabolites sur l'activité dopaminergique (modulation des concentrations de dopamine, de<br />
son stockage et de sa recapture) [49,51].
48<br />
IV.3.1.4- Le système noradrénergique<br />
Il est possible que la testostérone ait des effets régulateurs comparables aux effets des<br />
antidépresseurs inhibiteurs de la monoamine-oxydase [51].<br />
IV.3.1.5- Vasopressine et ocytocine<br />
Des interactions ont été observées entre la testostérone et ces hormones peptidiques produites<br />
par l'hypothalamus. L'ocytocine, aux effets neurocomportementaux sociaux, module<br />
l'expression de la 5α-réductase (qui convertit la testostérone en DHT, la progestérone en NAS<br />
3alpha-réduits aux possibles effets anxiolytiques et de diminution du stress endogène). Les<br />
études chez l'animal ont montré un dysfonctionnement de l'axe HHS médié par la<br />
vasopressine dans le comportement lié à l'anxiété. Il a aussi été montré l'influence de la<br />
testostérone sur les changements d'organisation du système vasopressine dans les régions<br />
cérébrales à l'origine de certains comportements sociaux [51,52].<br />
IV.3.1.6- L'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien<br />
Les dysfonctionnements de l'axe HHS sont associés au développement et au cours de la<br />
dépression. L'élévation des niveaux de cortisol liée à l'âge pourrait induire une atrophie de<br />
l'hippocampe et une détérioration cognitive [147]. Des interactions entre les axes HHS et<br />
HHT ont été démontrées. Les NAS et NS régulent l'axe HHS et joueraient un rôle dans la<br />
réponse au stress. Le modèle animal a montré une action inhibitrice de la testostérone sur<br />
l'activité promotrice de la corticotropic-releasing hormone (CRH) [24,49,51,132].<br />
IV.3.1.7- Autres actions nerveuses centrales<br />
La testostérone intervient dans la régulation de la neurotransmission GABAergique impliquée<br />
dans de nombreux processus physiologiques tels que la mémorisation, le sommeil, le contrôle<br />
de l'anxiété et de l'excitabilité neuronale. Elle agit sur le récepteur GABAA et sur la<br />
concentration d'acide-gamma-aminobutyrique [10].<br />
Elle active les récepteurs α-2 du système nerveux central impliqués dans la régulation de<br />
l'activité autonome et du comportement émotionnel [10].
49<br />
Elle augmente le débit sanguin cérébral dans des régions spécifiques du cerveau impliquées<br />
dans la cognition [60,132].<br />
IV.3.2- Voies étiopathogéniques des troubles dépressifs précoce récurrent et tardif<br />
Le trouble dépressif à début précoce paraît être en lien avec des éléments génétiques et des<br />
éléments de la personnalité. Le trouble dépressif à début tardif paraît plus en lien avec les<br />
pathologies acquises. La causalité n'est pas établie, mais des différences de présentation<br />
clinique et neuropsychologique sont suggérées entre le TDM tardif et le TDM précoce<br />
récurrent. Le trouble précoce récurrent se caractérise par des déficits de la mémoire<br />
épisodique, compatibles avec une dysfonction du lobe temporal. Le trouble tardif se<br />
caractérise par des déficits de l'attention, de la fonction exécutive, une plus grande probabilité<br />
d'anhédonie, un taux plus élevé de facteurs de risque cardiovasculaire et de comorbidité<br />
cardiovasculaire, compatibles avec une dysfonction du circuit frontosouscortical.<br />
Comparativement, les sujets atteints indifféremment de l'un ou l'autre trouble ont des<br />
performances neuropsychologiques altérées par rapport aux sujets contrôles sans dépression<br />
en cours, avec ou sans antécédents de dépression. La neuroimagerie soutient les données<br />
d'épidémiologie clinique. L'altération de la mémoire épisodique dans le TDM récurrent peut<br />
s'expliquer par des anomalies du lobe temporal. De même des épisodes dépressifs récurrents<br />
peuvent conduire au dysfonctionnement du lobe temporal par des altérations moléculaires<br />
neuronales persistantes dans l'hippocampe [21,144]. L'implication de l'hippocampe dans<br />
l'induction et le maintien du processus dépressif a été montrée. La récurrence du trouble<br />
dépressif accentue son dysfonctionnement [19]. Une association a été constatée entre la<br />
longueur des épisodes dépressifs non traités et des réductions de volume de l'hippocampe. Il<br />
existe une corrélation inverse entre son volume et le nombre d'années d'exposition à la<br />
dépression [18]. Différemment, la maladie cardiovasculaire (de petits accidents ischémiques)<br />
paraît être impliquée dans la pathogénie du TDM tardif. Ses données d'imagerie cérébrale sont<br />
compatibles avec des changements structurels des lobes frontaux (développement de
50<br />
leucoaraïose sous-corticale, élargissement ventriculaire) [21,144]. De même, le TD tardif<br />
semble présenter des caractéristiques distinctes de celles du trouble précoce. Comme<br />
précédemment cité, le TD tardif toucherait plus souvent les hommes. Il serait sans TDM ni<br />
trouble de la personnalité associé. Il serait moins sensible aux médicaments antidépresseurs. Il<br />
pourrait être associé à une vulnérabilité à la survenue de troubles de l'humeur chroniques de<br />
bas grade liée aux comorbidités somatiques (exemple maladie coronarienne, hypogonadisme)<br />
[127].<br />
IV.3.3- Vulnérabilité<br />
La tendance évolutive des symptômes dépressifs au cours de l'avancée en âge suggère que la<br />
morbidité somatique et les altérations cérébrales pourraient rendre vulnérable à la survenue de<br />
troubles dépressifs subsyndromiques et/ou légers [58]. Il se peut que l'effet de la dépression<br />
sur la mortalité non suicidaire varie selon le genre [21,51].<br />
Le modèle psychologique des distorsions cognitives suggère un impact plus négatif des<br />
perceptions des évènements de la vie chez les sujets au besoin élevé de réassurance et<br />
d'approbation dans leurs relations humaines. Selon ce modèle, les évènements interpersonnels<br />
négatifs perçus, l'interprétation des évènements de la vie et des attentes irréalistes sont<br />
associés à la dépression [21].<br />
IV.4- LES ANTIDEPRESSEURS INHIBITEURS SELECTIFS DE LA<br />
RECAPTURE DE LA SEROTONINE ET LE TISSU OSSEUX<br />
IV.4.1- Modèle thérapeutique dominant<br />
Les différentes classes d'antidépresseurs sont d'efficacité identique sur les formes modérées à<br />
sévères, et d'autant plus que la forme est sévère [127,144]. Chez les sujets âgés, définis ici<br />
comme âgés de plus de 65 ans, l'efficacité des antidépresseurs a été démontrée. Certaines<br />
formes de dépression précédemment citées y sont néanmoins partiellement sensibles.<br />
Du fait de leur meilleure tolérance, il est recommandé de prescrire en première intention un<br />
inhibiteur de la recapture de la sérotonine (ISRS), ou un produit récent comme la
51<br />
moclobémide, inhibiteur sélectif réversible de la monoaminoxydase A (en association à une<br />
psychothérapie) [21,24,39,127]. Cependant, cette classe thérapeutique est aussi l'objet<br />
d'interrogations sur son lien possible avec une réduction de la densité minérale osseuse<br />
(DMO), une augmentation du risque de fracture et du risque de chute.<br />
Effets indésirables des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine [24 1 ,79 2 ,93 3 ,144 4 ]<br />
hyponatrémie parfois sévère 1<br />
syndrome pyramidal 1<br />
perception subjective d'éveil diminuée 1<br />
baisse de la libido, troubles de l'éjaculation, impuissance possibles 3 , anorgasmie plus rare 3<br />
anxiété, agitation, akathisie ou agitation psychomotrice, attaque de panique 2<br />
irritabilité, impulsivité, agressivité, "hostilité" : idées suicidaires, tentative de suicide, hétéroagressivité<br />
2<br />
hypomanie, manie 2<br />
apathie chez le sujet âgé parfois 4<br />
syndrome sérotoninergique rare mais potentiellement fatal 2<br />
Troubles sexuels efficacement traités par sildénafil [24]<br />
Interactions médicamenteuses des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine [24]<br />
anti-inflammatoires non stéroïdiens, aspirine, anticoagulants oraux risque d'hémorragie<br />
carbamazépine concentrations augmentées<br />
IV.4.2- Plausibilité biologique de l'action des ISRS sur le tissu osseux<br />
IV.4.2.1- Données générales sur la sérotonine<br />
La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est un neurotransmetteur monoaminergique<br />
majeur du système nerveux central. Elle est impliquée dans de nombreux processus<br />
physiologiques, dont le contrôle/régulation de l'humeur, de la fonction neuroendocrine, des<br />
rythmes circadiens et saisonniers, du sommeil/vigilance, des fonctions cognitives, de la<br />
nociception, de la prise alimentaire/obésité/digestion. Dans le cerveau, elle est synthétisée<br />
dans les neurones sérotoninergiques d'une région du tronc cérébral. En périphérie, elle est<br />
synthétisée dans les cellules entérochromaffines du tractus digestif et les plaquettes. Elle est<br />
ainsi présente principalement dans le tractus digestif (95% du total de l'organisme), les<br />
plaquettes, le cerveau. Elle est aussi présente dans la plupart des tissus de l'organisme [90].<br />
Son action est médiée par ses récepteurs. Ils se répartissent en 7 classes (5-HT1 à 5-HT7) et 14<br />
sous-types qui diffèrent selon des critères structurels, fonctionnels et pharmacologiques. Par
52<br />
exemple les récepteurs 5-HT2A et 5-HT2C sont impliqués dans la physiopathologie de la<br />
dépression, tandis que les récepteurs 5-HT3A et 5-HT3B sont impliqués dans celle de l'anxiété.<br />
Le système de signalisation fonctionnelle de la 5-HT se compose du transporteur de la 5-HT<br />
et de récepteurs de la 5-HT. Le transporteur neuronal de la 5-HT (5-HTT ou SERT) est une<br />
protéine membranaire qui transporte la 5-HT dans les espaces synaptiques et les neurones présynaptiques.<br />
Le transport de la 5-HT termine l'action de la 5-HT et initie son recyclage. Le<br />
polymorphisme fonctionnel d'une région du 5-HTT peut modifier la réponse sérotoninergique<br />
au stress, augmentant ainsi le risque de survenue de dépression [90].<br />
Le modèle d'action des médicaments antidépresseurs est soit l'inhibition de la recapture de la<br />
5-HT soit l'inhibition de son catabolisme. Les médicaments antidépresseurs de la famille des<br />
ISRS ont pour cible le 5-HTT, inhibant ainsi la recapture de la 5-HT. Les médicaments<br />
antidépresseurs inhibiteurs de la monoaminoxydase de type A inhibent l'enzyme impliquée<br />
dans l'inactivation de la 5-HT, inhibant ainsi le catabolisme de la 5-HT.<br />
IV.4.2.2- Système sérotoninergique et tissu osseux<br />
Le renouvellement osseux physiologique assure le maintien de la masse osseuse (résorption<br />
osseuse ou lyse de l'os ancien et formation osseuse avec remplacement par une quantité<br />
équivalente de matrice pré-osseuse). Sous l'action hormonale ou l'action des contraintes<br />
mécaniques, l'activation des ostéoclastes assure la résorption osseuse, et l'activation des<br />
ostéoblastes assure sa formation. Ainsi la résorption osseuse par les ostéoclastes est essentielle<br />
au renouvellement et au développement de l'os. La 5-HT pourrait jouer un rôle dans le<br />
métabolisme osseux en intervenant dans la régulation de la différenciation/activation des<br />
ostéoclastes. Un système de signalisation fonctionnelle de la 5-HT a été localisé dans les<br />
ostéoclastes et ostéoblastes en 2001 [114,121,162].<br />
• In-vitro il a été montré que la différenciation des ostéoclastes requérait l'activité de la<br />
5-HT.<br />
A concentrations micromolaires de fluoxétine (un ISRS), le blocage du transporteur 5-HTT
53<br />
réduit la différenciation des ostéoclastes. Inversement, à concentrations nanomolaires la<br />
différenciation des ostéoclastes est augmentée [121]. Il a aussi été montré une stimulation de<br />
la prolifération de cellules précurseurs des ostéoblastes par la 5-HT [154].<br />
• Les résultats des études chez l'animal sur les effets osseux des ISRS et de la 5-HT sont<br />
contradictoires.<br />
Chez la souris, il a été montré une inhibition de la prolifération des ostéoblastes par la<br />
sérotonine, indiquant un effet néfaste de la 5-HT sur l'os [121]. L'interruption génétique du<br />
gène codant pour le 5-HTT a induit une densité minérale osseuse inférieure à celle des souris<br />
sauvages [62].<br />
Contradictoirement, une ostéoporose sévère a été observée chez les souris déficientes en 5-HT<br />
[16]. Le modèle de dépression des rongeurs a montré une structure et une masse osseuses<br />
(fémorales distales et vertébrales lombaires) altérées chez la souris. Le traitement<br />
antidépresseur a complètement inhibé la diminution de la formation osseuse et fortement<br />
atténué la perte osseuse [121].<br />
Il a été montré une perte osseuse chez les souris traitées par fluoxétine, par rapport aux souris<br />
contrôles. L'administration d'un antidépresseur tricyclique n'a pas produit cet effet [16].<br />
L'effet de la fluoxétine sur l'os trabéculaire chez la souris semble être influencé par une<br />
prédisposition génétique [121].<br />
Il a été découvert en 2008 un mécanisme nouveau de régulation entéro-endocrine de la masse<br />
osseuse. Ce mécanisme implique une action de la LRP-5 sur les cellules osseuses médiée par<br />
la 5-HT intestinale. La LRP-5 ou protéine récepteur membranaire apparentée à la famille des<br />
récepteurs LDL est impliquée dans la différenciation des ostéoblastes (LDL receptor-related<br />
protein-5). Elle contrôlerait la formation osseuse par l'inhibition de la synthèse intestinale de<br />
la sérotonine [63]. Cependant, les voies et mécanismes de l'action potentielle de la 5-HT sur le<br />
métabolisme osseux restent à clarifier. Plus globalement, la compréhension de la régulation<br />
osseuse est incomplète [63,121].
54<br />
V- LES OBJECTIFS DE L'ANALYSE DE LA LITTERATURE<br />
Sur la base des données cliniques disponibles dans la littérature scientifique médicale, les<br />
objectifs du présent travail sont de :<br />
• (1) confirmer le caractère cliniquement significatif des symptômes psychologiques<br />
du DALA supposé susceptible de réaliser une dépression caractérisée<br />
ou établir la preuve de la relation entre l'existence de niveaux de testostérone<br />
endogène diminués et la survenue d'une dépression à début tardif caractérisée<br />
et/ou confirmer l'existence d'une vulnérabilité à la survenue d'une dépression<br />
caractérisée, en lien avec le déclin des niveaux de testostérone endogène<br />
• (2) confirmer l'efficacité curative de l'androgénothérapie substitutive par<br />
testostérone sur les troubles dépressifs tardifs, définie par une réduction<br />
significative des scores aux échelles de dépression<br />
et confirmer son effet préventif sur la détérioration somatique et cognitive<br />
évolutive attribuable au DALA, supposée accompagner la dépression tardive,<br />
défini par une régression des symptômes somatiques et cognitifs du DALA<br />
• (3) confirmer l'innocuité de l'androgénothérapie substitutive par testostérone<br />
• (4) confirmer la validité et la fiabilité des outils de dépistage et de diagnostic du<br />
DALA<br />
• (5) clarifier le risque ostéoporotique et fracturaire ostéoporotique de<br />
l'administration des ISRS aux hommes dépressifs affectés par un DALA
55<br />
METHODE<br />
I- CADRE ET OBJECTIFS DE LA RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE<br />
La recherche bibliographique a porté sur les publications de la presse médicale, les ouvrages<br />
scientifiques et les documents de la littérature grise (définie en annexe 1), afin de :<br />
→ recueillir les données de l'analyse préliminaire de la littérature sur :<br />
• la physiopathologie, les caractéristiques cliniques en particulier les symptômes<br />
psychologiques, les caractéristiques biologiques, les modalités diagnostiques, et<br />
l'épidémiologie du DALA<br />
• les caractéristiques cliniques et l'épidémiologie de la maladie dépressive chez les<br />
hommes d'âge mûr et âgés<br />
• les données neurophysiologiques des troubles ou symptômes dépressifs en lien<br />
avec les androgènes, en particulier la testostérone<br />
• les données physiopathologiques des ISRS en lien avec le tissu osseux<br />
→ identifier les données de la littérature relatives aux objectifs du présent travail :<br />
• l'analyse de la relation entre le DALA, ou l'hypogonadisme acquis, et les troubles<br />
ou les symptômes dépressifs (1)<br />
• l'évaluation des effets de la thérapie substitutive par testostérone sur la dépression<br />
tardive, et sur les manifestations sexuelles, somatiques, cognitives attribuables au<br />
DALA pouvant accompagner la dépression (2)<br />
• l'évaluation des risques de la thérapie substitutive par testostérone (3)<br />
• l'évaluation de la validité et de la fiabilité des outils de dépistage et de diagnostic<br />
du DALA (4)<br />
• l'évaluation du risque osseux lié à l'usage des ISRS chez les hommes dépressifs<br />
affectés par un DALA (5)
56<br />
La recherche bibliographique s'est limitée aux publications, documents, communications des<br />
années 2000 à 2010, avec le souci de recueillir des données récentes conformes aux critères<br />
de la médecine basée sur la preuve, mais aussi de pouvoir rendre compte des données<br />
antérieures et des argumentaires d'auteurs. Les publications et documents suivants ont été<br />
recherchés :<br />
• études épidémiologiques et cliniques, en particulier de cohorte, cas-témoins,<br />
longitudinales et transversales<br />
• essais cliniques comparatifs, en particulier randomisés contrôlés-placebo<br />
• études d'évaluation d'outils diagnostiques et de dépistage<br />
• revues de synthèse de la littérature, en particulier systématiques et méta-analyses<br />
• recommandations professionnelles, conférences de consensus, productions de<br />
sociétés savantes*, éditoriaux et lettres de spécialistes*, documents d'agences et<br />
institutions gouvernementales*, résumés pour congrès*<br />
(*) littérature grise définie en annexe 1<br />
II- MODALITES DE LA RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE<br />
Dans un premier temps, une recherche des thèses de médecine sur le thème "andropause et<br />
dépression" a été réalisée dans le catalogue du Système Universitaire de Documentation<br />
SUDOC ; et une requête simple sur le moteur de recherche internet google a été faite afin<br />
d'identifier des sociétés savantes et instituts spécialisés sur le DALA et ses implications (mots<br />
clés "andropause dépression ostéoporose" - consultés en mars 2010) :<br />
A/ Site de l'International Society for the Study of the Aging Male (ISSAM)<br />
B/ Site de la Canadian Society for the Study of the Aging Male (CSSAM)<br />
C/ Site de l'Institut de Ressources Médicales en Hypogonadisme Acquis et<br />
Andropause (IRMHAA)<br />
D/ Site andropause de la province de Liège – Belgique<br />
E/ Site du Groupe de Recherche et d'Information sur les Ostéoporoses (GRIO)
57<br />
Puis les banques de données, banques de recommandations et sites internet spécialisés ou sites<br />
internet d'associations professionnelles suivants ont été explorés:<br />
F/ Site PubMED/MEDLINE (consulté en mars 2010 et mars 2011)<br />
G/ Bibliothèque numérique scientifique Refdoc de l'INIST-CNRS (consulté en juin<br />
2010 et mars 2011)<br />
H/ Outil de recherche en médecine Doc'CISMef du Centre Hospitalier Universitaire de<br />
Rouen (consulté en novembre 2010)<br />
I/ Bibliothèque Cochrane (consulté en juin 2010 et mars 2011)<br />
J/ Site Pascal (consulté en février 2011)<br />
K/ Site Psycinfo (consulté en février 2011)<br />
L/ Site de la Banque de Données en Santé Publique (consulté en janvier 2011)<br />
M/ Site de Diffusion des Recommandations Francophones en Consultation de<br />
médecine générale DreFC de la Société Française de Médecine Générale (consulté en<br />
novembre 2010)<br />
N/ Site de la Haute Autorité de Santé (consulté en novembre 2010)<br />
O/ Site de l'Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (consulté en<br />
janvier 2011)<br />
P/ Site de la Société Française d'Endocrinologie (consulté en janvier 2011)<br />
Q/ Site Urofrance de l'Association Française d'Urologie (consulté en mars 2010)<br />
R/ Site Psydoc-france de la Fédération Française de Psychiatrie (consulté en janvier<br />
2010)<br />
S/ Bibliothèque WHOLIS du site de l'OMS (consulté en novembre 2010)<br />
La requête a été faite par domaine, thème ou indexation dans les sites spécialisés ci-dessus<br />
n° A-B-C-D-M. Elle a associé thèmes proposés et mots clés dans le site ci-dessus n° P. Elle a<br />
été faite par mots clés dans les banques de données, banques de recommandations et sites<br />
spécialisés ci-dessus n° E-F-G-H-I-J-K-L-M-N-O-P-Q-R-S. Quand cela a été possible,
58<br />
plusieurs synonymes ont été proposés avec l'opérateur booléen "OR", et l'opérateur booléen<br />
"AND" a été utilisé pour allier sensibilité et précision aux requêtes :<br />
• (andropause OR partial androgen deficiency OR testosterone deficiency OR late onset<br />
hypogonadism) AND (aging male OR elderly men)<br />
• (andropause OR partial androgen deficiency OR testosterone deficiency OR late onset<br />
hypogonadism) AND (aging male OR elderly men) AND (trial OR survey OR review<br />
OR prospective study)<br />
• (andropause OR partial androgen deficiency OR testosterone deficiency OR late onset<br />
hypogonadism) AND (aging male OR elderly men) AND (anxious depressive<br />
disorders OR depression OR depressed mood)<br />
• (andropause OR partial androgen deficiency OR testosterone deficiency OR late onset<br />
hypogonadism) AND (aging male OR elderly men) AND testosterone replacement<br />
therapy)<br />
• (depressive disorders OR depression) AND (aging OR elderly men)<br />
• (neurophysiology) AND (mood disorders) (neurosteroids) AND (depressive disorders)<br />
• (serotonin (re) uptake inhibitors) AND (osteoporosis) AND (late onset hypogonadism<br />
OR andropause OR partial androgen deficiency OR testosterone deficiency)<br />
• (serotonin (re) uptake inhibitors) AND (osteoporosis) [AND (elderly men)]<br />
- andropause, déficit androgénique partiel, déficit en testostérone, hypogonadisme<br />
d'installation tardive, hypogonadisme acquis, déficit androgénique lié à l'âge, climatère<br />
masculin, mâle/homme vieillissant, essai, étude, enquête, étude prospective, troubles anxiodépressifs,<br />
dépression, humeur déprimée, androgénothérapie substitutive, troubles de<br />
l'humeur, troubles dépressifs, neurophysiologie, neurostéroïdes, stéroïdes neuroactifs,<br />
antidépresseurs, inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, ostéoporose<br />
- limites : années 2000 à 2010, français - anglais, mâle.
59<br />
III- CRITERES DE SELECTION DES REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES<br />
Les lettres d'experts, résumés pour congrès et autres documents ou communications ont été<br />
sélectionnés sur la pertinence de leur titre (en rapport avec les objectifs de la recherche<br />
bibliographique). Ils ont été inclus dans la synthèse des données de la littérature, après<br />
analyse, sur la pertinence de leur contenu (en rapport avec les objectifs de l'analyse de la<br />
littérature) et sur leurs références bibliographiques.<br />
Les articles ont été sélectionnés sur la pertinence de leur titre, puis de leur résumé (en rapport<br />
avec les objectifs de la recherche bibliographique). Ils ont été inclus dans la synthèse des<br />
données de la littérature, après analyse, sur la pertinence de leur contenu (en rapport avec les<br />
objectifs de l'analyse de la littérature).<br />
Les références bibliographiques pertinentes des documents et articles, obtenus par la<br />
recherche bibliographique, n'ont pu être qu'en partie directement analysées. La synthèse rend<br />
compte des données de ces références.<br />
N'ont pas été sélectionnés pour analyse:<br />
• les publications et documents rédigés en d'autres langues que le français et l'anglais<br />
• les articles sans résumé disponible en ligne<br />
• les publications et documents édités hors années 2000 à 2010<br />
Les articles et documents sélectionnés inaccessibles ont été exclus de l'analyse ; c'est à dire<br />
non téléchargeables gratuitement en ligne et n'ayant pu être obtenus, entre juin 2010 et mars<br />
2011, auprès de la bibliothèque inter-universitaire de médecine et d'odontologie Paris<br />
Descartes, soit directement soit par le biais du prêt inter-bibliothèque (à l'exclusion du prêt<br />
entre la National Library of Medecine et la BIUM).
60<br />
Plus de 1500 documents et articles ont été identifiés par l'interrogation ou consultation des banques de<br />
données, banques de recommandations, sites internet des sociétés savantes et des associations<br />
professionnelles présentées ci-dessus ; et près de 1500 résumés/abstracts ont été lus<br />
↓<br />
266 documents et articles, en lien avec les objectifs de la recherche bibliographique, ont été sélectionnés<br />
|<br />
89 documents et articles ont été exclus de l'analyse car inaccessibles ou à l'édition épuisée ou exclus<br />
après limitation secondaire à :<br />
1/- pour l'analyse préliminaire de la littérature sur le DALA<br />
- aux publications les plus récentes ou en langue française<br />
2/- pour la synthèse sur les risques de la thérapie substitutive par testostérone<br />
- aux 2 méta-analyses identifiées, publiées en 2010 et 2005, explorant l'ensemble des risques de<br />
l'administration de testostérone<br />
- à la revue de synthèse systématique la plus récente identifiée, explorant spécifiquement le risque<br />
cancéreux prostatique de la thérapie par testostérone<br />
- aux publications de sociétés savantes les plus récentes identifiées<br />
- aux effets rapportés dans les revues de la littérature et les essais cliniques relatifs à l'efficacité de la<br />
thérapie par testostérone sur l'humeur, inclus dans le présent travail<br />
- à l'étude de sécurité de la thérapie par testostérone identifiée, postérieure aux revues de synthèses<br />
sélectionnées<br />
3/- pour la synthèse sur le bénéfice de la thérapie substitutive par testostérone sur les symptômes<br />
sexuels, somatiques, cognitifs attribuables au DALA pouvant accompagner la dépression<br />
- à la publication du consensus conjoint de 5 sociétés savantes* [156]<br />
- aux effets rapportés dans les revues de la littérature et les essais cliniques relatifs à l'efficacité de la<br />
thérapie par testostérone sur l'humeur, inclus dans le présent travail<br />
4/- pour un aperçu des recommandations des précautions d'emploi et modalités de suivi de la<br />
thérapie substitutive par testostérone<br />
- aux publications les plus récentes en particulier de sociétés savantes et associations professionnelles<br />
- aux recommandations faites dans les documents et articles relatifs à l'efficacité et la sécurité de la<br />
thérapie par testostérone inclus dans la présente analyse préliminaire de la littérature et la présente<br />
synthèse de la littérature<br />
↓<br />
177 documents et articles ont été analysés ; leur qualité a été évaluée à l'aide de grilles de lecture<br />
adaptées à la nature de l'article et le niveau de preuve scientifique de leurs données a été défini suivant la<br />
gradation de l'HAS/Anaes [50]<br />
↓<br />
après exclusion de documents et articles dont les données avaient fait l'objet d'une mise à jour dans une<br />
publication plus récente, ou considérés secondairement sortir des limites du sujet, in fine 165 documents<br />
et articles ont été inclus dans le présent travail (l'analyse préliminaire de la littérature du chapitre<br />
introduction et la synthèse de la littérature du chapitre résultats)<br />
(*) International Society of Andrology (ISA), International Society for the Study of Aging Male (ISSAM), European<br />
Association of Urology (EAU), European Academy of Andrology (EAA), et American Society of Andrology (ASA) [156]<br />
4 thèses de médecine de langue française sur le thème "andropause", soutenues en 1988, 1991, 2004, 2006<br />
ont été identifiées dans le catalogue SUDOC<br />
d'après le titre, aucune n'est sur le thème "andropause et dépression"<br />
d'après le résumé ou du fait de l'inaccessibilité en ligne du résumé, leurs données n'ont pas été incluses<br />
dans le présent travail et aucune n'a été sélectionnée pour comparaison au présent travail
61<br />
IV- MODALITES DE LA SYN<strong>THESE</strong> DES DONNEES<br />
La qualité des articles épidémiologiques, articles de causalité, articles diagnostiques, articles<br />
thérapeutiques, revues de la littérature et documents de recommandations, inclus dans la<br />
synthèse, a été évaluée à l'aide des grilles de lecture, adaptées à la nature de l'article, publiées<br />
sur le site de l'HAS (présentées en annexe 2) [50]. Le niveau de preuve scientifique de leurs<br />
données a été défini suivant la gradation de l'HAS/Anaes (présentée en annexe 3) [50].<br />
La qualité des articles épidémiologiques, de causalité, diagnostiques, thérapeutiques et<br />
documents de recommandations a été définie de la manière suivante :<br />
• "bonne" : les items de la grille de lecture, adaptée à la nature de l'article, sont<br />
totalement remplis ou précisés ; ou pour les documents de recommandations, les items<br />
de la grille de lecture sont totalement à partiellement remplis ou précisés<br />
• "assez bonne" : un item de la grille de lecture est partiellement à non rempli ou<br />
précisé, sans invalider totalement les données présentées ; ou pour les documents de<br />
recommandations, un item de la grille de lecture n'est pas rempli ou précisé<br />
• "moyenne" : au moins deux items de la grille de lecture sont partiellement à non<br />
remplis ou précisés<br />
Les revues de la littérature ont été classées de la manière suivante, à l'aide des items du<br />
domaine méthodologie de la grille de lecture des revues de synthèse :<br />
• "revue" : revue dont la méthodologie, procédures de sélection et méthode d'analyse,<br />
n'est pas décrite ; ou autre document sans grille de lecture adaptée à sa nature<br />
• "revue de synthèse" : excepté l'item "études non publiées prises en compte", au moins<br />
deux items du domaine méthodologie de la grille de lecture ne sont pas décrits<br />
• revue de synthèse systématique et méta-analyse : excepté l'item "études non publiées<br />
prises en compte", moins de deux items du domaine méthodologie de la grille de<br />
lecture sont partiellement à non décrits
62<br />
La qualité des revues de synthèse systématiques et méta-analyses a été définie de la manière<br />
suivante, l'item "études non publiées prises en compte"inclus :<br />
• "bonne" : les items de la grille de lecture sont totalement à partiellement remplis ou<br />
précisés<br />
• "assez bonne" : un item de la grille de lecture n'est pas du tout rempli ou précisé, sans<br />
invalider totalement les données présentées<br />
• "moyenne" : au moins deux items de la grille de lecture ne sont pas du tout remplis ou<br />
précisés<br />
L'analyse préliminaire de la littérature (ou introduction) rend compte des données de tous les<br />
articles et documents sélectionnés à cet effet et retenus après analyse sur leur pertinence (en<br />
rapport avec les objectifs de l'analyse de la littérature).<br />
La synthèse de l'analyse de la littérature (ou chapitre résultats) rend compte des données de<br />
tous les articles et documents sélectionnés à cet effet et retenus après analyse sur leur<br />
pertinence (en rapport avec les objectifs de l'analyse de la littérature).<br />
Conformément aux critères de la médecine basée sur la preuve, le niveau de preuve<br />
scientifique des données, et la qualité des articles dont ces données sont issues, sont précisés<br />
(en annexe 4 pour les données de l'analyse préliminaire de la littérature, dans le texte et les<br />
tableaux pour les données du chapitre résultats). Les données au niveau de preuve non<br />
déterminable, et/ou issues de documents sans grille de lecture adaptée à leur nature, ont été<br />
prises en compte sur leur validité. Leur validité a été déterminée en fonction de leur cohérence<br />
avec l'ensemble des données des autres articles et documents, et/ou sur l'autorité scientifique<br />
des auteurs.<br />
Les conclusions de la synthèse de l'analyse de la littérature sont basées sur le niveau de preuve<br />
scientifique des données incluses dans la synthèse, et tiennent compte de la qualité des articles<br />
dont ces données sont issues.
63<br />
RESULTATS<br />
I- LA RELATION ENTRE LE DALA OU L'HYPOGONADISME ACQUIS ET LES<br />
TROUBLES OU LES SYMPTOMES DEPRESSIFS<br />
Données issues de :<br />
- 26 études 1 épidémiologiques et cliniques [3,4,38,45,71,72,74,77,91,96,107,109,118-120,125,126,133-<br />
135, 137,150-152,163,166]<br />
- 17 revues de la littérature, dont 12 mentionnent les données de 32 études 2<br />
(1) : tableaux 5 à 14 paragraphe I.1.2 ; (2) : tableaux 1 à 4 paragraphe I.1.1, liste des auteurs en annexe 9<br />
Nature des 17 revues de la littérature :<br />
- 4 revues de synthèse 1 [31,51,92,98]<br />
- 13 revues 2 [5,6,44,49,52,53,73,88,117,122-124,165]<br />
(1) : excepté l'item "études non publiées prises en compte", au moins deux items du domaine méthodologie de la grille de<br />
lecture ne sont pas décrits ; (2) : revue dont la méthodologie, procédures de sélection et méthode d'analyse, n'est pas décrite,<br />
ou autre document sans grille de lecture adaptée à sa nature<br />
La présente synthèse de la littérature inclut les données de 26 études épidémiologiques et<br />
cliniques et de 17 revues de la littérature sur l'association entre le dysfonctionnement de l'axe<br />
HHT et les troubles dépressifs masculins ou sur le rôle des NAS et NS dans la dépression.<br />
Une des revues de la littérature fait une méta-analyse des effets de la ThT sur la dépression<br />
(exploration indirecte de l'association entre niveau de testostérone et dépression) [165]. Mais<br />
aucune des revues ne fait une méta-analyse des études menées sur cette association. Parmi les<br />
17 revues de la littérature identifiées et analysées, 12 revues mentionnent les résultats de 32<br />
études, dont 20 sont antérieures à l'année 2000 et 12 sont postérieures à l'année 2000<br />
(chacune citée dans au moins deux revues). Ces études non directement analysées, mais<br />
néanmoins d'intérêt, n'avaient pas été initialement sélectionnées du fait de leur date de<br />
publication ou de la particularité de leur population d'étude, ou n'avaient pas été identifiées<br />
lors de l'interrogation des banques de données et/ou étaient inaccessibles (liste des auteurs en<br />
annexe 9).
64<br />
I.1- LA PREUVE CLINIQUE<br />
I.1.1- Données de 32 études citées dans les revues de la littérature<br />
32 études sont présentées en détail ou sont référencées sans plus de renseignements dans les<br />
revues de la littérature [5,6,31,44,51,73,92,98,122-124,165]. Ces études sont de trois types :<br />
• des études épidémiologiques : publiées avant 2000, au nombre de 3 ; elles sont de<br />
grande taille et leurs données sont analysées transversalement (tableau 1) :<br />
2 études observent une association négative faible, mais statistiquement significative, entre les<br />
niveaux de testostérone bas (TL, TB) et les symptômes d'une dépression caractérisée (échelle<br />
BDI ou entretien structuré DIS) ; dépression dont le type nosologique et la sévérité ne sont<br />
pas clairement décrits. Dans une des études, les scores de dépression les plus élevés sont<br />
observés chez les hommes aux niveaux de testostérone les plus bas (analyse basée sur les<br />
scores de l'échelle BDI et les niveaux de TL et TB).<br />
1 étude n'observe pas d'association statistiquement significative entre les niveaux de<br />
testostérone et la dépression définie par un score susceptible de la caractériser de légère,<br />
réactionnelle, mineure ou majeure (échelle CES-D).<br />
• des études cliniques neuroendocrines : au nombre de 29 ; elles sont longitudinales ou<br />
transversales (tableaux 2 à 4) :<br />
→ 17 d'entre elles, publiées avant 2000, analysent le plus souvent le trouble dépressif majeur,<br />
et globalement des états psychologiques ou psychiatriques possiblement de nature et de<br />
sévérité hétérogènes. Les modalités du diagnostic de la dépression ou de la mesure des<br />
symptômes dépressifs ne sont pas toujours précisées. Ces études sont hétérogènes en terme de<br />
techniques de dosage de la testostérone, de nombre et horaire des prélèvements, de nature des<br />
prélèvements, et de fractions de la testostérone circulante mesurées. Les études longitudinales<br />
comparent les niveaux de testostérone pendant et après rémission de la maladie dépressive,<br />
avec ou sans groupe contrôle. Les études transversales comparent les niveaux de testostérone<br />
entre groupes d'hommes déprimés et groupes d'hommes contrôles dont l'appariement strict
65<br />
n'est pas toujours renseigné (tableaux 2 et 3) :<br />
7 études n'observent pas de différence des niveaux de testostérone (TT, TL) entre groupes<br />
d'hommes déprimés et groupes contrôles. Elles n'observent pas de différence des niveaux de<br />
testostérone (TT) pendant la dépression et après rémission. Elles n'observent pas de<br />
corrélation entre les niveaux de testostérone (TT) et la sévérité de la dépression ou les scores<br />
des échelles de dépression (échelles BDI et HAM-D), sans précision du niveau des scores.<br />
10 études observent des niveaux de testostérone ajustés à l'âge (TT, TL) statistiquement<br />
significativement inférieurs chez les hommes déprimés par rapport aux hommes contrôles.<br />
Elles observent des niveaux de testostérone après rémission (TT) statistiquement non<br />
significativement à significativement supérieurs aux niveaux de testostérone pendant la<br />
dépression. Certaines observent une corrélation négative statistiquement non significative à<br />
significative (non significative pour la TT, significative pour la TL et la TB) entre les niveaux<br />
de testostérone et la sévérité de la dépression. Dans une des études, les niveaux de<br />
testostérone bas sont associés au TD tardif.<br />
→ 12 autres études, publiées après 2000, citées dans les revues de la littérature semblent<br />
présenter entre elles la même hétérogénéité des variables analysées que les études<br />
précédentes. Les valeurs seuils de concentrations retenues pour définir l'hypogonadisme ne<br />
sont pas précisées(tableau 4) :<br />
3 études échouent à confirmer l'hypothèse d'une association entre les niveaux de testostérone<br />
et la dépression ou n'observent pas d'association conséquente entre les niveaux sériques<br />
moyens de TT ou de l'index de testostérone libre et la dépression (définie par la présence de<br />
symptômes dépressifs cliniquement significatifs à l'échelle de dépression CES-D). 9 études<br />
observent une fréquence significativement plus importante de symptômes dépressifs quand le<br />
niveau de testostérone (TT) est bas. Elles observent un risque de survenue d'une dépression 2<br />
à 3 fois plus élevé chez les hommes hypogonadiques par rapport aux hommes eugonadiques.<br />
Elles observent une association significative, faible à forte, entre une testostéronémie basse
66<br />
(TT et/ou TL) et les symptômes dépressifs ou la dépression. L'association est observée chez<br />
des hommes au score de dépression correspondant à une dépression sévère (score BDI de 20)<br />
et chez des hommes ayant des symptômes constitutifs d'une dépression de bas grade (échelle<br />
de dépression non précisée).Une étude identifie un facteur génétique en lien avec le RA chez<br />
les hommes dont le niveau de testostérone est significativement associé à la dépression.<br />
Dans aucune de ces 32 études, les niveaux de testostérone endogène des hommes déprimés<br />
sont observés supérieurs à ceux des hommes contrôles.<br />
• Le troisième type d'études citées dans les revues de littérature sont les essais cliniques<br />
Tableau 1<br />
d'efficacité de l'administration de testostérone chez des sujets déprimés et/ou<br />
hypogonadiques. Ces essais peuvent apporter une preuve indirecte d'un lien entre le<br />
déficit en testostérone et certains phénotypes de la maladie dépressive chez les<br />
hommes d'âge mûr et âgés. Ils sont présentés dans le chapitre II.<br />
Les 3 études épidémiologiques antérieures à l'année 2000 citées dans les revues de la littérature sur<br />
le lien entre les niveaux de testostérone endogène et les symptômes ou les troubles dépressifs<br />
Echantillon issu de la Massachusetts Male Aging Study (MMAS), étude longitudinale de population de<br />
base communautaire portant sur la santé des hommes et du fonctionnement endocrinien, de 1987 à 2004<br />
1709 hommes âgés de 40 à 70 ans<br />
statut hormonal défini sur 1 valeur de testostéronémie matinale<br />
➢<br />
pas d'association entre les niveaux de testostérone et la dépression, définie par un score à l'échelle<br />
CES-D > ou égal à 16 OR de dépression = 0.90 (IC95%, 0.75-1.09)<br />
----------------<br />
Echantillon issu de la Rancho Bernardo Study, étude longitudinale de population de base communautaire<br />
portant sur les facteurs de risque de la maladie cardiaque, 10 ans de suivi<br />
856 hommes âgés de 50 à 89 ans ( moyenne d'âge 70 ans)<br />
statut hormonal défini sur 1 valeur de testostéronémie matinale<br />
➢<br />
➢<br />
une corrélation négative significative entre les niveaux de TL, TB, mais pas de TT, et la<br />
dépression définie par un score à l'échelle BDI > ou égal à 13, ou la prise d'un antidépresseur<br />
TB moyenne des hommes avec dépression caractérisée 2.83 nmol/l (DS 2.2) versus 3.41 nmol/l<br />
(DS 1.1) pour les hommes sans dépression p = 0.005<br />
statistiquement significativement plus de symptômes dépressifs (scores BDI les plus élevés) chez<br />
les hommes avec les niveaux de TL et TB les plus bas (17% plus bas), indépendamment de l'âge<br />
Echantillon issu de la Veterans' Experience Study, étude de population des vétérans du Vietnam<br />
4393 hommes d'âge moyen de 38 ans<br />
statut hormonal défini sur 1 valeur de testostéronémie matinale<br />
➢ en première analyse, observation d'une corrélation négative faible entre les niveaux moyens<br />
de testostérone et la dépression diagnostiquée par entretien structuré DIS<br />
➢ en deuxième analyse, observation d'une relation curvilinéaire faible entre la valeur seuil de TT de<br />
20.5 nmol/l et la dépression, l'anxiété, la manie, l'obsession : plus grande probabilité de<br />
dépression chez les hommes avec niveaux de TT bas, en-dessous de 20.5 nmol/l,
67<br />
(suite tableau 1)<br />
et plus grande probabilité de dépression chez les hommes avec niveaux de TT élevés, au-dessus<br />
de 20.5 nmol/l (expliqué par un lien entre les niveaux élevés de testostérone et le comportement<br />
antisocial, facteur de risque de dépression)<br />
BDI : échelle de dépression de Beck ; CES-D : center for epidemiologic studies depression scale ; DIS : diagnostic interview<br />
schedule ; DS : déviation standard ; IC95% : intervalle de confiance à 95% ; OR : odds ratio ; p : degré de signification ; TB :<br />
testostérone biodisponible ; TL : testostérone libre ; TT : testostérone totale<br />
Tableau 2<br />
Les 10 études cliniques antérieures à l'année 2000 citées dans les revues de la littérature en faveur<br />
d'un lien entre les niveaux de testostérone endogène et les troubles dépressifs<br />
études transversales et longitudinales<br />
échantillons de petite taille (6 à 28 sujets)<br />
participants généralement jeunes (moyenne d'âge 39.5 à 52.4 ans)<br />
statut hormonal défini sur 1 à 3 prélèvements sanguins ou salivaires (10 et 70 prélèvements sur 24 heures<br />
dans 2 études*)<br />
5 études avec groupe contrôle<br />
➢ une corrélation négative significative entre niveaux de TL, TB et sévérité de la dépression p=0.01<br />
➢ des niveaux de TT, TL significativement plus bas (jusqu'à 30% inférieurs), avant et après<br />
ajustement de l'âge, chez les sujets déprimés par rapport aux sujets non déprimés<br />
➢ des niveaux de TT sur 24 heures significativement plus bas et des niveaux de TT nocturnes à<br />
tendance basse chez les sujets déprimés* respectivement p = 0.01 et 0.05<br />
➢ des niveaux de TT statistiquement non significativement à significativement plus élevés après<br />
rémission p < 0.05<br />
➢ suggestion dans une étude que l'hypercortisolémie liée à la dépression majeure pourrait induire<br />
des niveaux de testostérone bas quand la dépression est sévère, du fait d'une TT significativement<br />
plus élevée après rémission uniquement chez les sujets déprimés positifs au test freinateur à la<br />
déxaméthasone p < 0.03<br />
2 études sans groupe contrôle<br />
➢ une corrélation négative mais non significative entre niveau de TT et sévérité de la dépression à<br />
l'échelle HAM-D p = 0.05<br />
➢ des niveaux de TT significativement plus élevés après rémission p < 0.05<br />
3 études citées non renseignées<br />
➢ une association entre niveaux de testostérone bas et dysthymie à début tardif<br />
➢ des niveaux de testostérone bas chez des sujets déprimés<br />
HAM-D : échelle de dépression de Hamilton ; p : degré de signification ; TL : testostérone libre ; TT : testostérone totale<br />
Tableau 3<br />
Les 7 études cliniques antérieures à l'année 2000 citées dans les revues de la littérature n'observant<br />
pas de lien entre les niveaux de testostérone endogène et les troubles dépressifs<br />
études majoritairement transversales<br />
échantillons de petite taille (7 à 23 sujets)<br />
participants généralement jeunes (moyenne d'âge 31.9 à 52.4 ans, sauf dans une étude 63 ans)<br />
statut hormonal défini en général sur 1 prélèvement sanguin ou salivaire (8 prélèvements dans une étude)<br />
4 études avec groupe contrôle<br />
➢ pas de différence des niveaux de TT, TL entre sujets déprimés et sujets contrôles<br />
➢ pas de corrélation entre niveaux de TT et sévérité de la dépression ou scores des échelles de<br />
dépression BDI ou HAM-D<br />
2 études sans groupe contrôle<br />
➢ une tendance à des niveaux de TT plus bas après rémission, sans signification statistique p < 0.08<br />
➢ pas de changement des niveaux de TT avant et après rémission, évalués 5 à 7 jours après la fin du<br />
traitement par ETC
68<br />
(suite du tableau 3)<br />
➢<br />
1 étude citée non renseignée<br />
pas d'association entre niveaux de testostérone et dépression<br />
BDI : échelle de dépression de Beck ; ETC : sismothérapie ; Ham-D : échelle de dépression de Hamilton ; p : degré de<br />
signification ; TL : testostérone libre ; TT : testostérone totale<br />
Tableau 4<br />
Résultats des 9 études postérieures à l'année 2000 citées dans les revues de la littérature en faveur<br />
d'un lien entre les niveaux de testostérone endogène et les symptômes ou les troubles dépressifs<br />
➢<br />
➢<br />
➢<br />
➢<br />
➢<br />
➢<br />
➢<br />
observation de niveaux sériques de testostérone bas chez les hommes déprimés<br />
existence d'une association forte entre les niveaux de testostérone et le niveau d'apathie chez les<br />
hommes déprimés qui ont un score de dépression de 20 à l'échelle BDI<br />
existence d'une association entre l'hypogonadisme non traité et la survenue d'une dépression au<br />
cours des 2 années de suivi de l'étude ; dans cet échantillon de 1456 hommes âgés en moyenne<br />
de 65 ans, les hommes hypogonadiques présentent un risque de survenue de dépression 2 à 3 fois<br />
supérieur à celui des hommes eugonadiques<br />
existence d'une association significative entre les niveaux sériques de testostérone et la<br />
dépression, chez les hommes qui présentent une longueur de répétition du trinucléotide CAG du<br />
gène du RA plus courte<br />
une possible implication de l'hypogonadisme dans les états dépressifs légers<br />
une fréquence significativement plus importante de symptômes dépressifs chez les hommes qui<br />
ont les niveaux de TT les plus bas, par rapport aux hommes qui ont des niveaux de TT supérieurs<br />
(pas le cas chez les femmes) ; dans cette étude, il n'est pas observé d'association entre les niveaux<br />
de TL et les symptômes dépressifs chez les hommes (présente chez les femmes)<br />
52 hommes hypogonadiques et séropositifs au virus de l'immunodéficience humaine présentent<br />
des scores de dépression à l'échelle BDI significativement supérieurs à ceux des 10 hommes<br />
eugonadiques du groupe contrôle<br />
BDI : échelle de dépression de Beck ; RA : récepteur des androgènes ; TL : testostérone libre ; TT : testostérone totale<br />
I.1.2- Données des 26 études directement analysées<br />
Les 26 études, identifiées par la recherche bibliographique et directement analysées, sont<br />
hétérogènes en terme de variables étudiées et modalités de mesure de ces variables. Leurs<br />
résultats sont discordants. L'âge de survenue des symptômes ou troubles dépressifs n'est le<br />
plus souvent pas pris en compte.<br />
• Les résultats de 17 études suggèrent ou n'excluent pas une possible relation entre les<br />
niveaux de testostérone bas et l'existence ou la survenue de symptômes ou troubles<br />
dépressifs [3,4,45,71,74,77,91,96,107,119,120,125,126,134,135,163,166] (tableaux 5<br />
à 10) :<br />
→ Une corrélation négative faible statistiquement significative est observée entre des niveaux<br />
de testostérone bas (TB, TL, non uniformément pour la TT) et des scores de dépression en
69<br />
majorité cliniquement significatifs (échelles BDI, GDS, HAM-D, CES-D). Le plus souvent, la<br />
corrélation persiste après ajustement des cofacteurs de confusion (dont l'âge, les comorbidités<br />
somatiques, les altérations cognitives, l'IMC, le tabagisme).<br />
→ L'association concerne des scores aux échelles de dépression considérés correspondre à<br />
une dépression, de bas grade à sévère, caractérisée (TDM, TD ou dépression légère,<br />
dépression d'intensité moyenne à modérée, et trouble dépressif non spécifié). Dans trois<br />
études, elle concerne des scores de dépression supérieurs à ceux du groupe contrôle, mais<br />
considérés non pathologiques ou cliniquement non significatifs (score de dépression CRS<br />
inférieur à 15, score BDI inférieur à 7 ou 12) [3,45,119] ; l'association est alors renforcée par<br />
l'exclusion des sujets aux scores correspondant à une dépression cliniquement significative<br />
[45].<br />
→ Les valeurs seuils 3.8 nmol/l pour la TB, 0.140, 0.160, 0.170, 0.208, 0.220, 0.243 nmol/l<br />
pour la TL, et 8, 8.7, 9.7, 10.4 nmol/l pour la TT sont observées statistiquement<br />
significativement prédictives d'une prévalence et/ou d'une incidence plus élevées de survenue<br />
de symptômes ou de troubles dépressifs. Il est observé un temps significativement plus court<br />
vers l'apparition d'une dépression par rapport aux hommes eugonadiques (risque de survenue<br />
de presque double à multiplié par 4).<br />
→ Chez les hommes ayant un TD, indistinctement tardif et précoce, il est mesuré une<br />
testostéronémie totale médiane (10.3 nmol/l) statistiquement significativement différente de<br />
celle des hommes ayant un TDM, indistinctement tardif et précoce, et celle des hommes sans<br />
dépression (respectivement 14.8 et 14.7 nmol/l) [126]. La baisse progressive au cours des<br />
années des niveaux de testostérone est suggérée susceptible d'induire le développement d'une<br />
dépression chronique de bas grade [126].<br />
→ Le trait génétique d'une activité transcriptionnelle accrue du gène CAG du RA (longueur<br />
de répétition CAG courte) est observé significativement prédictif de la survenue de<br />
symptômes dépressifs. Ces symptômes réalisent une dépression caractérisée mineure ou
70<br />
majeure, quand les niveaux de TT sont inférieurs à 20.8 nmol/l [125].<br />
→ Les valeurs seuils de TL et TT de survenue de symptômes à la fois évocateurs<br />
d'hypogonadisme et constitutifs de troubles dépressifs sont observées reproductibles pour un<br />
même individu [74].<br />
• Les résultats de 9 études n'observent pas de relation entre les niveaux de testostérone<br />
et les symptômes ou troubles dépressifs, ou sont équivoques [38,72,109,118,150-<br />
152,133,137] (tableaux 11 à 14) :<br />
→ Les valeurs seuils de définition de l'hypogonadisme, ou les concentrations moyennes<br />
observées chez les sujets ayant des symptômes ou troubles dépressifs, sont 7, 10.4, 11, 12,<br />
13.8, 19.34 nmol/l pour la TT, 3.8, 5.3, 7.24 nmol/l pour la TB, et 0.226, 0.255, 0.313 nmol/l<br />
pour la TL. Les analyses portent sur les troubles dépressifs majeurs et troubles dépressifs<br />
mineurs confondus (échelle SDS), les troubles récurrents et l'épisode unique confondus<br />
(évalués sur critères DSM), le TDM (échelle GDS ou questionnaire MINI), sur des troubles<br />
dépressifs non spécifiés (échelles de dépression BDI, SDS, ou entretien sans précision de<br />
l'échelle utilisée), ou sur les symptômes psychologiques des questionnaires AMS et ADAM.<br />
→ Il n'est pas observé de différence significative de la prévalence des niveaux de testostérone<br />
bas entre les sujets ayant une dépression et les sujets sans dépression. Il n'est pas observé de<br />
différence significative de l'incidence de nouveaux diagnostics de dépression entre les sujets<br />
hypogonadiques, ou à niveaux de testostérone bas, et les sujets eugonadiques, ou à niveaux de<br />
testostérone supérieurs. Il n'est pas observé de corrélation statistiquement significative entre<br />
les niveaux d'aucune des fractions de la testostérone circulante et différents symptômes<br />
psychologiques ; à l'exception d'une étude qui observe une association contradictoire difficile<br />
d'interprétation entre niveaux de TT, TB, index de testostérone libre et score BDI (association<br />
négative faible, inconstante selon la technique de dosage, avec la TT, positive faible avec la<br />
TB et l'index de testostérone libre, et absente avec la TL) [38]. Cependant, il est observé une<br />
tendance des niveaux de LH et FSH à être supérieurs chez les hommes ayant un trouble
71<br />
dépressif par rapport aux hommes contrôles [72].<br />
→ La LR-CAG du gène du RA n'est pas observée significativement associée aux niveaux de<br />
testostérone (TL c) [150].<br />
• Aucune des 26 études n'évalue, sur critères DSM ou score aux échelles de dépression,<br />
les symptômes psychologiques ou dépressifs de sujets ayant un diagnostic préalable de<br />
DALA (association du critère clinique et biologique) :<br />
Une étude non classée parmi les études présentées ci-dessus, évalue les niveaux de<br />
dépression, d'anxiété et de stress chez des hommes de 40 à 80 ans, patients d'un centre de<br />
consultation de médecine générale, présentant une symptomatologie évocatrice de DALA<br />
(positivité au questionnaire ADAM mais niveaux de testostérone endogène non mesurés). Les<br />
niveaux moyens ajustés de dépression et d'anxiété à l'échelle HADS (Hospital Anxiety and<br />
Depression Scale) sont observés statistiquement significativement supérieurs chez les<br />
hommes présentant une symptomatologie évocatrice de DALA par rapport aux hommes en<br />
étant exempts, sans être cliniquement significatifs (ajustement de l'âge, du nombre de<br />
comorbidités systémiques et de l'existence d'un diabète) [80]. Niveau de preuve scientifique 4 – Qualité<br />
sur critères de la grille de lecture d'un article épidémiologique bonne<br />
Tableau 5<br />
Les études épidémiologiques longitudinales en faveur d'un lien entre l'hypogonadisme et les troubles<br />
ou les symptômes dépressifs<br />
Echantillon de 278 hommes, âgés de 53 à 72 ans (âge moyen 65.6 ans), issus de la Veterans' Experience<br />
Study ; le statut hormonal est défini sur 1 prélèvement sanguin matinal ; la modalité du diagnostic de<br />
dépression n'est pas précisée [135]<br />
Les résultats suggèrent qu'un niveau de TT inférieur à 6.9 nmol/l est significativement prédictif d'une plus<br />
grande fréquence de survenue d'une dépression, avec un temps plus court vers le diagnostic d'une<br />
dépression. Le temps plus court vers le diagnostic d'une dépression devient statistiquement significatif,<br />
avant et après ajustement des comorbidités, quand la TT est inférieure au niveau seuil de 9.7 nmol/l.<br />
➢ au cours des 2 années de suivi, un diagnostic de dépression est fait chez 22% des hommes ayant<br />
un niveau de TT inférieur à 6.9 nmol/l versus 7% des hommes eugonadiques p = 0.01 ; un<br />
diagnostic de dépression est fait chez 29% et 13% des hommes ayant une TT respectivement<br />
inférieure à 5.2 et 12.2 nmol/l<br />
➢ HR de diagnostic de dépression = 3.5 (IC95%, 1.3-9.4) p = 0.01<br />
➢ l'association risque de survenue d'une dépression et niveau de testostérone bas persiste après<br />
ajustement des comorbidités, elles-mêmes significativement associées à un un temps plus court<br />
vers le diagnostic de dépression HR ajusté = 4.2 (IC95%, 1.5-12) p = 0.008<br />
Niveau de preuve scientifique 2 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article de causalité bonne
72<br />
(suite du tableau 5)<br />
Echantillon de 748 hommes, âgés en moyenne de 58 à 76 ans, issus de l'étude Veterans Affairs Puget<br />
Sound Health Care System de Seattle sur données des registres informatisés d'un système de santé ; le<br />
statut hormonal est défini sur les valeurs sériques enregistrées en 1995 et 1997, et le statut psychologique<br />
défini par un trouble dépressif documenté survenu au cours des 2 années de suivi de l'étude (TDM ou<br />
bipolaire, TD ou trouble dépressif non spécifié) [134]<br />
Les résultats suggèrent qu'un niveau de TT inférieur ou égal à 8.7 nmol/l est significativement prédictif<br />
d'une plus grande fréquence de survenue d'un trouble dépressif, avec un temps vers la survenue d'une<br />
dépression statistiquement significativement plus court, même après ajustement de l'âge et des<br />
comorbidités.<br />
➢ survenue d'un trouble dépressif au cours des 2 années de suivi chez 19% des hommes sans<br />
antécédents de dépression ayant un niveau de TT < ou égale à 8.7 nmol/l versus 10% des hommes<br />
➢<br />
eugonadiques p = 0.006 ; et chez 44% des 50-65 ans hypogonadiques<br />
HR, ajusté à l'âge et la morbidité médicale, de survenue d'un trouble dépressif chez les hommes<br />
hypogonadiques, par rapport aux hommes eugonadiques = 2.1 (IC95%, 1.3-3.2) p = 0.002 ;<br />
risque similaire non statistiquement significatif chez les plus de 65 ans hypogonadiques à score<br />
de morbidité médicale élevé, par rapport aux sujets eugonadiques du même âge à score de<br />
morbidité médicale élevé ou bas ; risque supérieur et significatif chez les sujets âgés de 50 à 65<br />
ans hypogonadiques à score de morbidité médicale élevé ou bas, par rapport aux sujets<br />
eugonadiques du même âge à score de morbidité médicale élevé ou bas HR = 3.2 p < 0.001<br />
les hommes au niveau de testostérone bas sont significativement plus âgés que ceux au niveau de testostérone normal, avec<br />
significativement moins de sujets de 50 à 65 ans et significativement plus de sujets de plus de 65 ans<br />
Niveau de preuve scientifique 2 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article de causalité assez bonne<br />
Echantillon randomisé de 608 hommes en bonne santé, âge médian 75.6 ans, issus de la Longitudinal<br />
Aging Study Amsterdam (LASA) ; le statut hormonal est défini sur 1 prélèvement sanguin matinal, et la<br />
symptomatologie dépressive mesurée par l'échelle CES-D [71]<br />
Les résultats suggèrent qu'un niveau de TL inférieur à 0.220 nmol/l est un facteur de risque de dépression<br />
légère (score CES-D > ou égal à 16).<br />
➢ un niveau de TL inférieur à 0.220 nmol/l est associé à un risque accru significatif presque double<br />
de survenue de symptômes dépressifs constitutifs d'une dépression légère, au cours des 3 années<br />
de suivi de l'étude HR = 1.99 (IC95%, 1.17-3.37) p = 0.011<br />
➢ les niveaux de TL inférieurs à 0.140, 0.170 nmol/l sont significativement inversement associés<br />
aux scores de dépression légère, l'association persiste après ajustement des facteurs médicaux et<br />
du mode de vie<br />
➢ disparition après ajustement des facteurs médicaux et du mode de vie, de l'association<br />
significative entre une TT inférieure à 8 nmol/l et l'existence ou survenue de symptômes<br />
Niveau de preuve scientifique 4 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article épidémiologique bonne<br />
CES-D : center for epidemiologic studies depression scale ; HR : hasard ratio ; IC95% : intervalle de confiance à 95% ; p :<br />
degré de signification ; TD : trouble dysthymique ; TDM : trouble dépressif majeur ; TL : testostérone libre ; TT :<br />
testostérone totale.<br />
Tableau 6<br />
Les études épidémiologiques transversales en faveur d'un lien entre l'hypogonadisme et les troubles<br />
ou les symptômes dépressifs<br />
Echantillon de 3987 hommes, âgés de 71 à 89 ans, issus d'une étude de population randomisée de base<br />
communautaire ; le statut hormonal est défini sur 1 prélèvement sanguin matinal, et le diagnostic de<br />
dépression basé sur le score de l'échelle de dépression GDS [4]<br />
Les résultats suggèrent une corrélation statistiquement significative faible entre les niveaux de TT, TL bas<br />
et la présence de symptômes dépressifs cliniquement significatifs (score GDS-15 supérieur ou égal à 7) ;<br />
pour la TL, l'association est indépendante de l'âge, d'une médication par antidépresseurs en cours ou<br />
antérieure, de la santé physique, de l'existence d'altérations cognitives, de l'IMC, des antécédents de<br />
tabagisme et du niveau d'éducation.<br />
➢ corrélation négative significative faible entre le niveau de TL et le score GDS, avant et après
73<br />
(suite du tableau 6)<br />
ajustement des variables confondantes coefficient de corrélation rs = - 0.10 p
74<br />
(suite du tableau 6)<br />
(correspondant à une longueur de répétition du trinucléotide CAG du gène du RA courte), quand la<br />
testostéronémie baisse sous un seuil particulier (approximativement 20.8 nmol/l).<br />
➢ 22% des hommes associant un niveau de TT inférieur ou égal à 11.3 nmol/l et une LR-CAG<br />
courte ont un trouble dépressif mineur ou majeur ; 4% des hommes associant un niveau de TT<br />
supérieur à 19.7 nmol/l et une LR-CAG courte ont un trouble dépressif mineur ou majeur<br />
➢ les hommes associant une LR-CAG courte et un niveau de TT bas ont un risque de dépression<br />
significativement supérieur à celui des hommes associant une LR-CAG courte et un niveau de<br />
TT élevé, et des hommes ayant une LR-CAG moyenne ou longue<br />
chez les hommes ayant une LR-CAG courte, le risque de dépression est multiplié par 0.77 par<br />
baisse de 3.5 nmol/l du niveau de TT OR = 0.77 (IC95%, 0.61 – 0.97)<br />
Niveau de preuve scientifique 4 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article épidémiologique bonne<br />
Echantillon de 2719 hommes, âgés de 45 à 72 ans (âge moyen 58.7 ans), issu de l'étude Targets and<br />
Essential Data for Commitment of Treatment (DETECT) Study sur le diabète et l'évaluation du risque<br />
cardiovasculaire ; le statut hormonal est défini sur 1 prélèvement sanguin majoritairement matinal avec<br />
ajustement de l'heure du prélèvement, l'évaluation psychologique est basée sur le score du Defense Style<br />
Questionnaire DSQ [120]<br />
Les résultats suggèrent un risque supérieur non statistiquement significatif de dépression chez les<br />
hommes au niveau de TT inférieur à 10.4 nmol/l.<br />
➢ OR de dépression ajusté à l'âge et à l'IMC = 1.24 (IC95%, 0.85-1.82)<br />
Niveau de preuve scientifique 4 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article épidémiologique bonne<br />
BDI : échelle de dépression de Beck ; CES-D : center for epidemiologic studies depression scale ; CRS : échelle d'évaluation<br />
de dépression de Carroll ; DS : déviation standard ; GDS : échelle de dépression gériatrique ; IC95% : intervalle de confiance<br />
à 95% ; IMC : indice de masse corporelle ; LR-CAG : longueur de la répétition du trinucléotide CAG du gène du RA ;<br />
MMS : mini mental score ; OR : odds ratio ; p : degré de signification ; RA : récepteur des androgènes ; r : coefficient de<br />
corrélation de Pearson ; rs : coefficient de corrélation de Spearman ; TB ( c ) : testostérone biodisponible (calculée) ; TL<br />
( c ) :testostérone libre (calculée) ; TT : testostérone totale<br />
Tableau 7<br />
Les études cliniques longitudinales sans groupe contrôle en faveur d'un lien entre l'hypogonadisme<br />
et les troubles ou les symptômes dépressifs<br />
Echantillon de 40 hommes avec cancer de la prostate, âgés de 44 à 83 ans (âge moyen de 72.4 ans), ayant<br />
reçu un bloqueur du récepteur de la testostérone (flutamide) associé à un agoniste de la LH-RH<br />
(leuprolide) pour déprivation androgénique pendant 36 à 54 semaines ; 4 prélèvements sanguins ont été<br />
réalisés de la quatrième à la trente sixième semaines de traitement, et l'évaluation psychologique a été<br />
faite à l'aide des échelles BDI et BAI [3]<br />
Les résultats suggèrent une association statistiquement significative entre les changements chimio-induits<br />
des niveaux de testostérone et les changements des scores de dépression et d'anxiété, mais sans élévation<br />
statistiquement significative de l'incidence des scores cliniquement significatifs ; les scores de dépression<br />
et d'anxiété tendent à diminuer à l'arrêt du traitement.<br />
➢<br />
les scores de dépression et d'anxiété augmentent significativement pendant les 24 premières<br />
semaines de déprivation androgénique respectivement p = 0.004 et < 0.001, puis ont tendance à<br />
diminuer à l'arrêt de la déprivation androgénique<br />
➢ élévation du score BDI et BAI à plus de 12 chez respectivement 7 et 10 patients sur 40<br />
Niveau de preuve scientifique 4 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article épidémiologique bonne<br />
Echantillon de 52 hommes, âgés de 25.7 à 49.6 ans, patients sous traitement substitutif de testostérone<br />
depuis 5 ans ; ils se répartissent en 3 groupes d'hypogonadisme, primaire 50%, secondaire 42% et mixte<br />
8% ; l'étude prospective randomisée porte sur l'intervalle de temps entre deux renouvellements de la<br />
testostérone transdermique, lors de la récurrence des symptômes [74]<br />
Les résultats suggèrent une reproductibilité individuelle des niveaux seuils de TT et TL de survenue des<br />
symptômes évocateurs d'hypogonadisme similaires aux symptômes de dépression ; la variabilité<br />
interindividuelle de ces niveaux seuils est statistiquement significative et de grande amplitude.
75<br />
(suite du tableau 7)<br />
➢ pour un même individu, les symptômes rapportés, leur sévérité et les concentrations de TT et TL<br />
ne sont pas significativement différents à chaque renouvellement du traitement<br />
le jour de la réimplantation, le niveau moyen de la TT est de 9.2 nmol/l, DS interindividuelle 4.4<br />
nmol/l p < 0.001, DS pour un même individu 2 nmol/l p = 0.49, et le niveau moyen de la TL est<br />
de 0.149 nmol/l, DS interindividuelle 0.091 nmol/l p < 0.001, la DS pour un même individu<br />
0.041 nmol/l p = 0.24<br />
➢ prévalence des symptômes le jour de la réimplantation : manque d'énergie 88%, libido diminuée<br />
62%, perte de motivation 56%, humeur irritable 48%, incapacité de concentration 42%<br />
Niveau de preuve scientifique 4 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article épidémiologique assez bonne<br />
BAI : échelle d'anxiété de Beck ; BDI : échelle de dépression de Beck ; DS : déviation standard ; LH-RH : hormone de<br />
libération de la lutéinostimuline ; p : degré de signification ; TL : testostérone libre ; TT : testostérone totale<br />
Tableau 8<br />
L'étude clinique longitudinale avec groupe contrôle en faveur d'un lien entre l'hypogonadisme et les<br />
symptômes dépressifs<br />
Essai clinique randomisé contrôlé-placebo croisé en double aveugle d'hypogonadisme pharmaco-induit<br />
par inhibition de sécrétion de testostérone (lupron), portant sur un échantillon de 31 hommes âgés de 23 à<br />
46 ans (âge moyen 30.8 ans), en bonne santé, eugonadiques, sans antécédents psychiatriques ; le suivi<br />
hormonal est réalisé par prélèvements sanguins toutes les 2 semaines pendant 2 mois, l'évaluation<br />
psychologique faite à l'aide de l'échelle de dépression BDI, de 2 échelles d'évaluation de l'humeur (échelle<br />
visuelle analogique, daily rating form symptoms) et d'un inventaire de l'état d'anxiété [119]<br />
Les changements brutaux sur une courte durée des niveaux de testostérone sont associés à des<br />
changements statistiquement significatifs des scores de dépression, mais sans élévation statistiquement<br />
significative de l'incidence des scores cliniquement significatifs.<br />
➢<br />
les scores BDI des hommes mis 1 mois sous l'association lupron et placebo, après 1 mois de<br />
lupron seul, sont significativement supérieurs aux scores des hommes mis 1 mois sous<br />
l'association lupron et testostérone, après 1 mois de lupron seul, sans être cliniquement<br />
significatifs p < 0.01<br />
➢ survenue de symptômes dépressifs cliniquement significatifs (scores BDI compris entre 7 et 14)<br />
pendant la phase associant lupron et placebo, chez 3 sujets sur 17 initialement mis 1 mois sous<br />
l'association lupron et placebo, après 1 mois de lupron seul<br />
survenue d'un épisode dépressif (classé majeur selon les critères DSM) au cours de la phase<br />
associant lupron et placebo, chez 1 sujet sur 14 initialement mis 1 mois sous l'association lupron<br />
et testostérone, après 1 mois de lupron seul<br />
l'exposition aux scores BDI supérieurs est définie par des niveaux de testostérone endogène très bas<br />
Niveau de preuve scientifique 2 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article épidémiologique assez bonne<br />
BDI : échelle de dépression de Beck ; DSM : manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux<br />
Tableau 9<br />
Les études cliniques transversales avec groupe contrôle en faveur d'un lien entre l'hypogonadisme et<br />
les troubles ou les symptômes dépressifs<br />
Echantillon de 220 hommes, âgés de 65 à 79 ans (âge moyen 70.8 ans), répartis en 32 hommes avec TD<br />
(tardif 15/32, précoce 15/32) et 13 hommes avec TDM (tardif 5/13, précoce 8/13), inclus dans un essai<br />
clinique sur des antidépresseurs, et 175 hommes issus de l'étude MMAS ; le statut hormonal est défini sur<br />
2 prélèvements sanguins réalisés à 30 minutes d'intervalle pour le groupe contrôle et 2 prélèvements<br />
sanguins réalisés aux deuxième et troisième semaines de l'essai clinique pour les hommes avec<br />
dépression ; la symptomatologie dépressive du groupe contrôle a été mesurée avec l'échelle de dépression<br />
CES-D [126]<br />
Les résultats suggèrent que l'exposition, au cours des années, à la baisse progressive des niveaux de<br />
testostérone pourrait induire le développement d'une dépression chronique de bas grade comme le TD.
76<br />
(suite du tableau 9)<br />
➢ 65% des hommes ayant un TD ont un niveau de TT inférieur ou égal à 10.4 nmol/l<br />
➢ le niveau médian de TT des hommes ayant un TD (10.3 nmol/l) est significativement inférieur à<br />
celui des hommes ayant un TDM (14.8 nmol/l) et à celui des hommes sans diagnostic de<br />
dépression (14.7 nmol/l) p
77<br />
(suite de la légende du tableau 9)<br />
MMAS :Massachusetts Male Aging Study ; p : degré de signification ; q ADAM : questionnaire androgen deficiency in aging<br />
male ; rs : coefficient de corrélation de Spearman ; TB : testostérone biodisponible ; TD : trouble dysthymique ; TDM :<br />
trouble dépressif majeur ; TT : testostérone totale<br />
Tableau 10<br />
L'étude clinique transversale sans groupe contrôle en faveur d'un lien entre l'hypogonadisme et la<br />
dépression sévère<br />
Echantillon de 155 hommes, âge médian 53.8 ans, patients successifs de consultation spécialisée de la<br />
dysfonction érectile ; la symptomatologie dépressive a été mesurée à l'aide de l'échelle CES ; l'horaire et le<br />
nombre de prélèvements sanguins ne sont pas renseignés [91]<br />
Les résultats suggèrent une corrélation, ajustée à l'âge, négative statistiquement significative entre<br />
l'hypogonadisme et la dépression sévère (score CES-D > 21) chez les hommes ayant une dysfonction<br />
érectile, mais pas avec la dépression légère ou réactionnelle ( CES-D compris entre 16 et 21).<br />
➢ coefficient de corrélation entre un niveau de TT inférieur à 10.4 nmol/l et une symptomatologie<br />
de dépression sévère = -1.14 p = 0.005<br />
➢ par rapport aux hommes eugonadiques, les hommes hypogonadiques ont un risque accru de<br />
dépression sévère statistiquement significatif RR = 1.95 (IC95%, 1.3-3.4) p = 0.02<br />
Niveau de preuve scientifique 4 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article épidémiologique moyenne<br />
CES-D : center for epidemiologic studies depression scale ; IC95% : indice de confiance de 95% ; p : degré de signification ;<br />
RR : risque relatif ; TT : testostérone totale<br />
Tableau 11<br />
Les études épidémiologiques longitudinales n'observant pas de lien entre l'hypogonadisme et les<br />
troubles dépressifs<br />
Echantillon de 247 hommes, âge moyen 75.8 ans, issus de l'étude de population Vienna Transdanube<br />
Aging (VITA) sur les facteurs de risque et prédictifs de la démence d'Alzheimer ; le statut hormonal est<br />
défini sur 1 prélèvement sanguin matinal au début de l'étude, et au cours du suivi au trentième mois et à la<br />
cinquième année de l'étude ; le diagnostic de dépression est basé sur les critères DSM par entretien semistructuré<br />
; 146 hommes achèvent l'étude [109]<br />
Une testostéronémie totale inférieure à 12 nmol/l n'est pas observée prédictive d'une prévalence ni d'une<br />
incidence plus élevées de troubles dépressifs mineurs ou majeurs.<br />
➢ la concentration moyenne de TT du groupe d'hommes ayant une dépression est de 13.8 nmol/l<br />
versus 15 nmol/l chez les hommes sans dépression p = 0.57<br />
➢ la prévalence de la dépression augmente significativement au cours des 5 années de suivi de<br />
7.5% à 23.3% p < 0.05 ; elle n'est pas statistiquement significativement supérieure chez les<br />
hommes hypogonadiques 8.6% versus 6.2% chez les hommes eugonadiques p = 0.57<br />
➢ l'incidence de nouveaux diagnostics de dépression n'est pas supérieure chez les hommes<br />
hypogonadiques 15.5% versus 15.8% chez les hommes eugonadiques<br />
Niveau de preuve scientifique 4 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article épidémiologique bonne<br />
Echantillon de 44 hommes, âgés de 55 à 86 ans (âge moyen 75.4 ans), hospitalisés en unité de<br />
rééducation-réadaptation ; le statut hormonal est défini sur 2 prélèvements sanguins, l'un à l'admission,<br />
l'autre après 6 mois de rééducation ; l'évaluation psychologique a été réalisée par entretien en simple<br />
aveugle sur le statut hormonal, outil de mesure non précisé [133]<br />
L'incidence de survenue des troubles dépressifs n'est pas observée majorée par l'hypogonadisme (TT <<br />
10.4 nmol/l et TL < 0.313 nmol/l).<br />
➢ 28% des hommes hypogonadiques développent des troubles dépressifs pendant les 6 mois<br />
d'hospitalisation versus 33% des hommes eugonadiques<br />
Niveau de preuve scientifique 4 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article épidémiologique bonne<br />
Echantillon de 236 hommes en bonne santé, âgés de 70 à 85 ans (âge moyen au début de l'étude 75.3 ans),<br />
issus de l'étude de population de base communautaire de Ghent en Belgique et de patients ambulatoires ;<br />
une étude d'observation sur la relation entre le statut androgénique et la densité minérale osseuse ;
78<br />
(suite du tableau 11)<br />
le statut hormonal est défini sur 2 prélèvements sanguins matinaux, l'un en 1996, l'autre en 1997 ;<br />
l'analyse de la LR-CAG du gène RA a été faite en 1996 ; le diagnostic de dépression est basé sur le score<br />
de l'échelle de dépression GDS en 1997 [150]<br />
Les changements des niveaux de testostérone ne sont pas observés prédictifs de la survenue d'une<br />
dépression.<br />
➢ absence d'association statistiquement significative entre les niveaux de TT, TL c et les scores<br />
GDS chez les sujets ayant une dépression et les sujets sans dépression p > 0.05<br />
➢ absence d'association statistiquement significative entre la LR-CAG du gène du RA et les niveaux<br />
de TL c p > 0.05<br />
Niveau de preuve scientifique 4 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article épidémiologique assez bonne<br />
DHEA : déhydroépiandrostérone ; DSM : manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux ; GDS : échelle de<br />
dépression gériatrique ; LR-CAG : longueur de répétition du trinucléotide CAG ; p : degré de signification ; RA : récepteur<br />
des androgènes ; TL : testostérone libre ; TT : testostérone totale<br />
Tableau 12<br />
Les études épidémiologiques transversales n'observant pas de lien entre l'hypogonadisme et les<br />
troubles ou les symptômes dépressifs<br />
Echantillon de 90 hommes, âgés de 50 à 79 ans (âge médian 56 ans), patients de cliniques spécialisées de<br />
la fonction sexuelle : le statut hormonal est défini sur 1 prélèvement sanguin matinal avec un prélèvement<br />
de confirmation en cas de diagnostic initial d'hypogonadisme ; l'état psychologique est défini à l'aide de<br />
l'échelle de dépression auto-administrée SDS, et les symptômes attribuables au déficit en testostérone<br />
évalués avec le questionnaire AMS [152]<br />
Les niveaux de TT, TL c, TB c ne sont pas observés associés au score SDS et sous-score du domaine<br />
psychologique du questionnaire AMS qui évalue la sévérité des symptômes attribuables au déficit<br />
androgénique.<br />
➢ l'hypogonadisme a une prévalence de 48% versus 52% pour l'eugonadisme p < 0.0001 quand il<br />
est défini par un niveau de TT inférieur 11 nmol/l ; de 71% versus 30% p < 0.0001 quand il est<br />
défini par un niveau de TL c inférieur à 0.255 nmol/l ; de 18% versus 82% p < 0.0001 quand il<br />
est défini par un niveau de TB inférieur à 3.8 nmol/l<br />
➢ les score SDS, score total et sous-scores (dont celui du domaine psychologique) du questionnaire<br />
AMS ne sont pas significativement différents entre les sujets hypogonadiques et eugonadiques,<br />
quelle que soit la fraction de la testostérone circulante considérée<br />
Niveau de preuve scientifique 4 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article épidémiologique bonne<br />
Echantillon randomisé de 302 hommes, âgés de 54 à 75 ans (âge moyen 62 ans), aux données issues de<br />
registres de centres de soins de santé primaire ; le statut hormonal est défini sur 1 prélèvement sanguin<br />
dont l'heure de réalisation n'est pas précisée ; les symptômes psychologiques sont évalués avec le<br />
questionnaire ADAM (élaboré pour le dépistage du déficit androgénique) [137]<br />
Les symptômes attribuables au déficit androgénique, similaires aux symptômes de dépression, ne sont pas<br />
observés significativement associés aux niveaux de TT et TB.<br />
➢ 4% des sujets sont utilisateurs d'antidépresseurs, 3% de benzodiazépines, 3% sous castration<br />
chimique ; 86% de l'ensemble des participants a un qADAM positif versus 51% des hommes en<br />
très bonne santé p = 0.0005 ; les niveaux de TB sont significativement inférieurs chez les 60-65<br />
ans (31% de l'effectif) par rapport aux sujets de moins de 59 ans (36% de l'effectif)<br />
➢ les niveaux de TT et TB ne sont pas significativement différents entre sujets qADAM positif et<br />
sujets qADAM négatif, dans l'ensemble de l'échantillon<br />
chez les 60-65 ans, le niveau moyen de TB est significativement inférieur dans le groupe<br />
qADAM positif 7.24 nmol/l versus 8.92 nmol/l dans le groupe qADAM négatif p = 0.032<br />
➢ aucun des symptômes psychologiques du qADAM n'est significativement associé aux niveaux de<br />
TT et TB<br />
prévalence significativement plus grande des symptômes "manque d'énergie" et "libido<br />
diminuée" chez les plus de 60 ans par rapport aux moins de 59 ans respectivement 75% versus<br />
59% p < 0.05 et 54% versus 34% p < 0.01 ;
79<br />
(suite du tableau 12)<br />
prévalence des symptômes "joie de vivre diminuée" et "tristesse/ton maussade" non différente<br />
chez les plus de 60 ans et les moins de 59 ans<br />
Niveau de preuve scientifique 4 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article épidémiologique bonne<br />
Echantillon de 51 hommes, âgés de 55 à 70 ans, résidents de la communauté ou patients de cliniques<br />
d'urologie ; il a été élaboré pour l'étude comparative de méthodes de dosage de la testostérone ; le statut<br />
hormonal est défini sur 2 prélèvements sanguins matinaux répartis sur 2 jours distincts et analysés par 2<br />
laboratoires différents ; le diagnostic de dépression est établi sur le score de l'échelle BDI, et le bien-être<br />
évalué à partir du niveau de l'humeur générale et de satisfaction de la vie par le questionnaire Dalbert<br />
[38]<br />
Les différentes fractions de la testostérone circulante sont observées non associées ou associées de<br />
manière contradictoire aux scores de l'échelle de dépression BDI et du questionnaire Dalbert.<br />
➢ score BDI faiblement négativement significativement à non corrélé aux niveaux de TT selon la<br />
technique de dosage utilisée coefficient de corrélation r = -0.09 à -0.16 p < 0.05<br />
score BDI non corrélé à la TL, mais faiblement positivement corrélé à la TB et à l'index<br />
➢<br />
d'androgène libre r = 0.14 à 0.22<br />
questionnaire Dalbert non corrélé à la TT ni à la TB, et non à faiblement négativement corrélé à<br />
la TL et à l'index de testostérone libre r = – 0.03 à – 0.18 p < 0.05<br />
valeurs des fractions de testostérone non précisées<br />
Niveau de preuve scientifique 4 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article épidémiologique bonne<br />
Echantillon de 161 hommes, âgés de 75 à 89 ans (âge moyen 79 ans), résidents de la communauté et<br />
patients ambulatoires ; le statut hormonal a été défini sur la base de 2 prélèvements matinaux, l'un en 1996<br />
et l'autre en 2000 ; les symptômes psychologiques ont été analysés avec le questionnaire AMS (version<br />
flamande, traduction non pré-testée) [151]<br />
Les symptômes des domaines psychologique, sexuel et somatique du questionnaire AMS, évaluant les<br />
symptômes attribuables au déficit androgénique dont certains sont similaires aux symptômes de la<br />
dépression, ne sont pas observés statistiquement significativement corrélés aux niveaux de TT, TL, TB.<br />
Seuils de définition de l'hypogonadisme en nmol/l :11 pour la TT, 0.226 pour la TL et 5.3 pour la TB<br />
Niveau de preuve scientifique 4 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article épidémiologique assez bonne<br />
BDI : échelle de dépression de Beck ; p : degré de signification ; qADAM : questionnaire androgen deficiency in aging male ;<br />
qAMS : questionnaire aging males' symptoms scale ; r : coefficient de corrélation de Pearson ; SDS : self rating depression<br />
scale ; TB : testostérone biodisponible ; TL : testostérone libre ; TT : testostérone totale<br />
Tableau 13<br />
L'étude clinique transversale avec groupe contrôle n'observant pas de lien entre l'hypogonadisme et<br />
les troubles dépressifs<br />
Echantillon de 22 hommes de 50 ans et plus (âge moyen 61 ans), patients de consultations externes,<br />
répartis en 11 sujets avec troubles dépressifs récurrents (5) et épisode dépressif unique (6) sur critères<br />
DSM, et 11 sujets contrôles appariés ; le statut hormonal est défini sur 1 prélèvement sanguin matinal, et<br />
l'évaluation psychiatrique réalisée à l'aide de l'échelle de dépression auto-administrée SDS [72]<br />
Les niveaux de TT ne sont pas observés significativement différents entre les hommes ayant une<br />
dépression et les hommes sans dépression.<br />
➢ le niveau moyen de TT est compris entre 14.3 et 24.4 nmol/l dans le groupe d'hommes avec<br />
dépression versus compris entre 10.9 et 25 nmol/l dans le groupe d'hommes sans dépression<br />
➢ tendance du niveau moyen de LH et FSH à être supérieur dans le groupe d'hommes avec<br />
dépression<br />
Niveau de preuve scientifique 3 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article de causalité bonne<br />
DSM : manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux ; LH : hormone lutéinisante ; FSH : hormone folliculostimulante<br />
; SDS : self rating depression scale ; TT :testostérone totale
Tableau 14<br />
80<br />
L'étude clinique transversale sans groupe contrôle n'observant pas de lien entre l'hypogonadisme et<br />
le TDM<br />
Echantillon de 200 hommes âgés de 30 à 70 ans, patients successifs de consultation spécialisée de<br />
DALA ; le statut hormonal est défini sur 1 prélèvement sanguin non matinal (13 à 15 heures), et le<br />
diagnostic de dépression posé sur le score du questionnaire Mini International Neuropsychiatric Interview<br />
(MINI) [118]<br />
Les niveaux de TT ne sont pas observés associés au TDM.<br />
➢ 94% des sujets ayant un TDM sont eugonadiques (TT comprise entre 7 et 26 nmol/l) et 6%<br />
hypogonadiques (TT < 7 nmol/l)<br />
93% des sujets sans TDM sont eugonadiques et 7% hypogonadiques<br />
Niveau de preuve scientifique 4 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article épidémiologique assez bonne<br />
DALA : déficit androgénique lié à l'âge ; TDM : trouble dépressif majeur ; TT : testostérone totale<br />
I.2- OBSERVATIONS ET CONCLUSIONS D'AUTEURS<br />
L'association entre niveaux de testostérone endogène et humeur ou dépression est plausible,<br />
mais les données actuelles sur les hommes âgés ayant un DALA et une dépression sont<br />
insuffisantes [6]. Les résultats des études sur l'association dans la population des hommes<br />
vieillissants sont contradictoires [5,98].<br />
Pour l'heure, la signification clinique réelle de la baisse de la testostéronémie au cours de<br />
l'avancée en âge n'est pas définie [51]. Les symptômes dépressifs et comportementaux au<br />
cours du DALA ont une variabilité interindividuelle importante. En plus des changements<br />
biologiques et psychosociaux, le DALA résulte aussi de la capacité individuelle d'adaptation<br />
aux changements qui accompagnent le vieillissement masculin [5].<br />
Pour certains auteurs, les données cliniques montrent des effets relativement modestes de la<br />
testostérone endogène sur l'humeur, le sommeil et le comportement sexuel [5] ; le lien de<br />
causalité entre les niveaux de testostérone bas et la dépression est incertain [6]. Dans des<br />
études les hommes âgés avec TDM sévère ont une sécrétion de testostérone émoussée par<br />
rapport aux sujets contrôles et semblant se normaliser après rémission du TDM [6] ; mais la<br />
preuve d'un dysfonctionnement significatif de l'axe HHT dans la survenue du TDM est<br />
limitée, voire la preuve n'est pas en faveur d'un lien entre niveaux de testostérone bas et TDM<br />
[6,31,51,124]. La relation entre le DALA et les symptômes psychologiques n'est pas
81<br />
démontrée. Il se peut que les symptômes de dépression, mineurs non pathologiques et<br />
semblant non spécifiques du DALA attribués au DALA, aient une origine multifactorielle<br />
[44]. Néanmoins pour d'autres auteurs, les données tendent à suggérer un rôle étiologique de<br />
l'hypofonctionnement de l'axe HHT dans les troubles de l'humeur légers à début tardif tels que<br />
le TD et le Tdm [31,123]. Du moins, bien que la relation de causalité entre l'hypoandrogénie<br />
des hommes vieillissants et les symptômes d'hypogonadisme masculin adulte soit difficile à<br />
établir, l'insuffisance d'imprégnation cérébrale en testostérone et ses dérivés peut se traduire<br />
par une tendance dépressive, une asthénie physique et psychique [86]. Les hommes, même<br />
moins âgés, ayant une dépression réfractaire, présenteraient des taux de prévalence<br />
d'hypogonadisme élevés. Et dans un contexte d'hypogonadisme, les polymorphismes du RA<br />
paraissent jouer un rôle important dans le risque de survenue de la dépression [31]. De plus, la<br />
dépression est une des complications observées au cours du traitement du cancer de la<br />
prostate par déprivation androgénique (par analogues de GnRH) [69]. Les différences liées au<br />
genre de la prévalence de la maladie dépressive suggèrent un rôle protecteur des androgènes<br />
dans sa pathogénèse [71]. Une différence de genre est observée dans la réponse à<br />
l'administration de finastéride, inhibiteur de la 5alpha-réductase (inhibition de la formation de<br />
DHT métabolite de la testostérone). Les femmes traitées par finastéride pour hirsutisme<br />
présentent une bonne tolérance psychologique à son administration, alors qu'il est rapporté<br />
une vulnérabilité au développement de troubles dépressifs-like chez certains hommes traités<br />
par finastéride pour hypertrophie bénigne de la prostate ; l'apparition d'une humeur déprimée<br />
et d'une anxiété, réversibles après 10 jours d'arrêt du traitement, a été observée chez 19 sur 23<br />
patients traités par finastéride [49]. Bien qu'il existe des résultats divergents, les données<br />
cliniques de l'étude des NAS et NS, en cohérence avec les données pré-cliniques, tendent à<br />
suggérer qu'ils ont une action modulatrice endogène de la dépression et du comportement lié à<br />
l'anxiété. Cependant, la possibilité d'utiliser les NAS comme biomarqueurs des troubles<br />
psychiatriques n'est pas établie [49,52,88,117] :
82<br />
→ Les données de neuroscience fondamentale et les classifications nosologiques<br />
psychiatriques actuelles ne sont pas compatibles. Des altérations des concentrations sériques<br />
et céphalorachidiennes de certains NAS et NS sont observées chez les sujets présentant des<br />
troubles dépressifs. Mais cette dérégulation (des concentrations et de la biosynthèse<br />
enzymatique) paraît plus liée aux dysfonctions psychologiques (dépression en tant que<br />
symptôme) plutôt qu'aux troubles nosologiquement définis (dépression en tant que syndrome).<br />
NAS et NS semblent réguler des symptômes importants de la maladie dépressive (humeur,<br />
anxiété, sommeil, mémoire, fonction sexuelle). Mais ils ne sont pas exclusivement associés à<br />
la maladie dépressive et sont également présents dans d'autres troubles psychiatriques<br />
[49,88,117]. Des associations fortes sont observées entre les niveaux de testostérone et des<br />
troubles psychiatriques tels que la schizophrénie avec carence chronique de sommeil, qui est<br />
associée à des niveaux de testostérone bas, et le stress post-traumatique, qui est associé à des<br />
niveaux de testostérone élevés [165].<br />
→ Des concentrations sériques et céphalorachidiennes basses de NAS 3alpha-réduits sont<br />
observées chez les sujets avec TDM, alors que chez ces mêmes sujets des concentrations<br />
élevées d'autres NAS sont observées (possiblement antagonistes fonctionnels de NAS<br />
agonistes GABAA) [52].<br />
→ Les résultats des nombreux travaux menés suggèrent que les variations de concentrations<br />
de certains NAS (NAS 3alpha-réduits) observées chez les sujets avec TDM, pendant et après<br />
traitements antidépresseurs pharmacologiques, seraient plus un reflet des propriétés<br />
pharmacologiques des antidépresseurs que le reflet de leur action antidépressive. Les travaux<br />
suggèrent également que les changements des concentrations sériques des NAS ne sont pas<br />
nécessaires à la guérison. Contrairement aux changements observés pendant et après<br />
traitements antidépresseurs pharmacologiques, les traitements non-pharmacologiques de court<br />
terme de sujets avec TDM n'induisent pas de modification des niveaux de certains NAS,<br />
même lorsqu'un net bénéfice clinique est obtenu (en comparant répondeurs ou
83<br />
"rémissionneurs" et non répondeurs, ou répondeurs avant et après déprivation de sommeil,<br />
sismothérapie, stimulation magnétique transcrânienne pendant 4 semaines) [49,52,53,88].<br />
→ Les concentrations sériques des NAS pourraient être un reflet de leurs concentrations<br />
cérébrales, mais des altérations locales des concentrations cérébrales non détectées par les<br />
mesures sériques ne sont pas exclues [52].<br />
Les divergences de résultats des études cliniques et épidémiologiques sur l'association entre<br />
les niveaux de testostérone et les symptômes ou troubles dépressifs chez les hommes d'âge<br />
mûr et âgés peuvent s'expliquer par [6,49,51,52,88,117,122-124] :<br />
→ l'hétérogénéité des populations étudiées en terme d'âge, de comorbidité somatique, et<br />
autres possibles facteurs de confusion dont des facteurs génétiques, environnementaux et<br />
autres facteurs individuels (à la fois liés aux changements des niveaux de testostérone et à la<br />
dépression, comme l'obésité qui, par sa composante vasculaire, est possiblement en lien avec<br />
certains cas de dépression tardive)<br />
→ l'hétérogénéité des techniques de dosage utilisées, des fractions de testostérone prises en<br />
compte, et des horaires de réalisation des prélèvements<br />
→ la variabilité diurne, situationnelle et liée à l'âge, des niveaux de testostérone endogène,<br />
ainsi qu'une régulation à la fois positive et négative du RA<br />
→ les différences et imprécisions de définition du déficit androgénique<br />
→ l'hétérogénéité des symptômes dépressifs, des troubles dépressifs (en terme de sévérité et<br />
chronicité), des modalités d'évaluation diagnostique de la dépression incluant des échelles<br />
différentes ainsi que des questionnaires d'évaluation du bien-être général ; peu d'études<br />
utilisent des critères diagnostiques psychiatriques rigoureux, et portent le plus souvent sur la<br />
dépression majeure<br />
La possibilité d'un abaissement des niveaux de testostérone consécutif à la maladie<br />
dépressive, compte tenu de l'interaction complexe entre les hormones et l'affect, reste non<br />
infirmée par les études, en particulier du fait de leur nature en majorité transversale
84<br />
(hypothèse d'un émoussement de l'axe HHT induit par la dépression chronique) [31,110]. Le<br />
rôle exact de la testostérone et de l'hypogonadisme est à clarifier par l'investigation des soustypes<br />
dépressifs (hypogonadisme cause de troubles dépressifs ou facteur de vulnérabilité au<br />
stress ou inducteur d'une résistance aux traitements courants ?) [31]. Le rôle neurologique<br />
central possible de l'hypofonctionnement lié à l'âge de l'axe HHT dans les troubles mineurs de<br />
l'humeur (comme le TD) et dans la dysfonction sexuelle devrait être approfondi [124].<br />
II- L'EFFICACITE DE LA THERAPIE SUBSTITUTIVE PAR TESTOSTERONE SUR<br />
LES TROUBLES OU LES SYMPTOMES DEPRESSIFS<br />
Données issues de :<br />
- 12 essais cliniques d'efficacité 1 , dont 8 essais randomisés contrôlés-placebo en double aveugle [60,64,70,<br />
75,83,106,108,110,127,128,132,157]<br />
- 1 étude clinique sur la compliance/acceptabilité de la thérapie 1 [113]<br />
- 17 revues de la littérature, dont 2 mentionnent les données de 21 essais 2<br />
(1) : tableaux 16 à 19 paragraphe II.1.2 ; (2) : tableau 15 paragraphe II.1.1, liste des auteurs en annexe 10<br />
Les 17 revues de la littérature se répartissent en :<br />
- 1 méta-analyse 1 [165]<br />
- 1 revue de synthèse systématique 2 [131]<br />
- 1 publication du consensus conjoint de 5 sociétés savantes ou associations professionnelles 3 [18,156]<br />
- 4 revues de synthèse 4 [31,51,92,98]<br />
- 10 revues 5 [6,12,15,19,44,73,97,122-124]<br />
(1) : niveau de preuve 2 – qualité sur critères de la grille de lecture des revues de synthèse bonne ; (2) : qualité sur critères de<br />
la grille de lecture des revues de synthèse bonne ; (3) : qualité sur critères de la grille de lecture d'un document de<br />
recommandations bonne ; (4) : excepté l'item "études non publiées prises en compte", au moins deux items du domaine<br />
méthodologie de la grille de lecture ne sont pas décrits ; (5) : revue dont la méthodologie, procédures de sélection et méthode<br />
d'analyse, n'est pas décrite, ou autre document sans grille de lecture adaptée à sa nature<br />
La présente synthèse de la littérature inclut les données de 12 essais cliniques d'efficacité de la<br />
ThT sur les troubles ou les symptômes dépressifs, dont 8 sont randomisés contrôlés-placebo<br />
en double aveugle, de 17 revues de la littérature sur son efficacité antidépressive, dont une<br />
méta-analyse et une revue de synthèse systématique, et de 1 étude clinique d'acceptabilité<br />
/compliance. La méta-analyse et la revue de synthèse systématique incluent les données de 21<br />
essais cliniques. Parmi ces essais, 9 essais antérieurs et 8 essais postérieurs à l'année 2000,<br />
non directement analysés mais néanmoins d'intérêt, n'avaient pas été initialement sélectionnés<br />
du fait de leur date de publication ou de la particularité de leur population d'étude, ou
85<br />
n'avaient pas été identifiés lors de l'interrogation des banques de données et/ou étaient<br />
inaccessibles (tableau 15, liste des auteurs en annexe 10).<br />
Les revues de la littérature datent les débuts de la ThT au dix-huitième siècle par l'utilisation<br />
d'extraits d'organes reproductifs d'animaux, pour accroître la capacité d'entrain au travail,<br />
l'activité sexuelle et traiter nombre d'affections. Elles font observer que l'efficacité de la ThT<br />
sur l'humeur a été testée chez des hommes euthymiques eugonadiques, des hommes<br />
euthymiques hypogonadiques, des hommes déprimés hypogonadiques, et chez des hommes<br />
hypogonadiques avec dépression réfractaire. Elles constatent que de nombreux essais<br />
cliniques analysent ou commentent les effets de la ThT sur l'humeur ou le bien-être général<br />
sans avoir été conçus pour l'analyse des effets de la ThT sur les troubles de l'humeur.<br />
Certaines revues mentionnent des rapports de la littérature psychiatrique, publiés entre 1935-<br />
1960 et au-delà, qui suggèrent un effet adjuvant de l'administration de testostérone sur<br />
l'efficacité du traitement antidépresseur. Ils observent un effet immédiat de l'administration de<br />
testostérone chez un grand nombre d'hommes déprimés avec rechute à son arrêt, et des cas de<br />
rémission de TDM chez des hommes hypogonadiques. Mais ces résultats, qualifiés<br />
d'anecdotiques, sont d'interprétation limitée du fait de l'absence de diagnostic psychiatrique<br />
standardisé, de l'absence d'évaluation initiale des niveaux de testostérone endogène, et de<br />
l'absence de groupe contrôle [122,124].<br />
II.1- LA PREUVE CLINIQUE<br />
II.1.1- Données de 2 revues de synthèse systématiques de la littérature dont 1 métaanalyse<br />
Une méta-analyse de Zarrouf et al., publiée en 2009, ayant pour objectif d'évaluer l'efficacité<br />
de la ThT sur la maladie dépressive, analyse les résultats de 7 essais cliniques randomisés<br />
contrôlés-placebo en double aveugle [165]. La recherche bibliographique porte sur la période<br />
1966 à février 2008. Elle identifie 1255 essais. Les critères d'inclusion des essais dans la<br />
méta-analyse sont :
86<br />
• un essai randomisé contrôlé-placebo<br />
• diagnostic du trouble dépressif établi sur critères DSM, et sévérité de la dépression<br />
évaluée avec l'échelle HAM-D<br />
• évaluation de la réponse à la thérapie par testostérone, définie par une réduction du<br />
score HAM-D d'au moins 50% par rapport au score initial<br />
L'ensemble des 7 essais cliniques, d'une durée de 6 à 12 semaines, inclut 355 sujets âgés de 18<br />
à 70 ans et dont le genre n'est pas précisé dans 2 essais. Sur 355 participants 252 ont des<br />
niveaux de testostérone initiaux bas (soit dans 5 essais sur 7), et 248 sont séropositifs au VIH<br />
(soit dans 3 essais sur 7). Les taux d'achèvement vont de 88 à 95% des participants. Les<br />
préparations testées sont :<br />
• testostérone injectable en intramusculaire (IM) 200 à 400 mg /semaine dans 4 essais<br />
• testostérone en gel 75 à 100 mg /jour dans 2 essais<br />
• DHEA orale 100 à 400 mg /jour dans 1 essai<br />
La méta-analyse de ces 7 essais cliniques montre que (tableau 15) :<br />
→ L'androgénothérapie a un effet antidépresseur chez les sujets déprimés âgés de 18 à 70 ans,<br />
avec un effet positif statistiquement significatif sur la réponse à l'échelle HAM-D par rapport<br />
au placebo. Sur 186 sujets sous traitement actif, 100 sont répondeurs, versus 55 répondeurs<br />
sur 169 sujets sous placebo (test z de l'effet global = 4.04 p < 0.0001 - incohérence I² = 0%).<br />
→ Les sujets particulièrement répondeurs ont un hypogonadisme biologique ou sont<br />
séropositifs au VIH. La prise en compte du statut hormonal initial montre un effet<br />
statistiquement significatif de l'androgénothérapie sur la réponse à l'échelle HAM-D des sujets<br />
déprimés hypogonadiques (z = 3.84 p = 0.0001) ; son effet sur la réponse à l'échelle HAM-D<br />
des sujets déprimés eugonadiques n'est pas statistiquement significatif (z = 1.49 p = 0.14). La<br />
prise en compte du statut sérologique pour le VIH montre un effet statistiquement significatif<br />
de l'androgénothérapie sur la réponse à l'échelle HAM-D des sujets déprimés séropositifs au<br />
VIH (z = 3.33 p = 0.0009) ; son effet, statistiquement significatif, sur la réponse à l'échelle
HAM-D des sujets déprimés non séropositifs au VIH est plus faible (z = 2.29 p = 0.02).<br />
87<br />
→ La réponse à la ThT pourrait être influencée par sa voie d'administration. L'effet de la ThT<br />
sur la réponse à l'échelle HAM-D des sujets traités par testostérone en gel est statistiquement<br />
significatif (z = 2.32 p = 0.02), alors que son effet sur la réponse à l'échelle HAM-D des<br />
sujets traités par testostérone IM n'est pas statistiquement significatif (z = 1.88 p = 0.06).<br />
Pour les auteurs, la voie percutanée pourrait être d'une plus grande efficacité que la voie<br />
injectable IM ; ou l'effet positif de la voie IM pourrait être différé par un renforcement des<br />
sentiments de désespoir, d'impuissance et de stade avancé de la maladie, inspirés par cette<br />
voie d'administration.<br />
Tableau 15<br />
Les 7 essais cliniques randomisés contrôlés-placebo en double aveugle inclus dans la méta-analyse<br />
de ZARROUF et al. [165]<br />
Les niveaux seuils et fractions de testostérone définissant l'état d'hypogonadisme ne sont pas précisés<br />
Le type nosologique du trouble dépressif analysé n'est pas toujours précisé<br />
Rabkin et al. (2000)<br />
L'essai teste l'administration bihebdomadaire de testostérone IM pendant 6 semaines (dose non précisée),<br />
chez 26 hommes âgés de 30.7 à 45.3 ans, hypogonadiques, séropositifs au VIH, ayant une dépression.<br />
➢ le score HAM-D diminue d'au moins 50% chez 55% (11/19) des sujets sous traitement actif<br />
versus 14% (1/7) des sujets sous placebo ; différence significative entre les 2 groupes<br />
Pope et al. (2003)<br />
[110] tableau 17 paragraphe II.1.2<br />
Rabkin et al. (2006)<br />
L'essai teste l'administration de DHEA orale 100 à 400 mg/jour pendant 8 semaines, chez 145 sujets âgés<br />
de 18 à 70 ans, hypogonadiques, séropositifs au VIH, ayant une dépression (genre des participants non<br />
précisé).<br />
➢ le score HAM-D diminue d'au moins 50% chez 56% (43/77) des sujets sous traitement actif<br />
versus 31% (21/68) des sujets sous placebo ; différence significative entre les 2 groupes<br />
Shores et al. [132] tableau 17 paragraphe II.1.2<br />
présenté à la rencontre 2007 de l'association américaine de psychiatrie gériatrique et publié en 2009<br />
Rabkin et al. (2004)<br />
L'essai teste l'administration de testostérone IM jusqu'à 400 mg/semaine pendant 8 semaines, chez 77<br />
sujets âgés de 18 à 70 ans, eugonadiques, séropositifs au VIH, ayant une dépression (genre des<br />
participants non précisé).<br />
➢ le score HAM-D diminue d'au moins 50% chez 61% (23/38) des sujets sous traitement actif<br />
versus 51% (20/39) des sujets sous placebo ; différence non significative entre les 2 groupes<br />
Seidman et al. (2005)<br />
L'essai teste l'administration de testostérone IM 200 à 600 mg/semaine pendant 6 semaines, chez 26<br />
hommes âgés en moyenne de 35 à 57 ans, eugonadiques, ayant une dépression.<br />
➢ le score HAM-D diminue d'au moins 50% chez 54% (7/13) des sujets sous traitement actif versus<br />
23% (3/13) des sujets sous placebo ; différence non significative entre les 2 groupes<br />
Seidman et Roose (2006)<br />
possible relecture de l'étude [128] tableau 16 paragraphe II.1.2
88<br />
(suite du tableau 15)<br />
L'essai teste l'administration de testostérone IM 200 mg/semaine pendant 6 semaines, chez 30 hommes<br />
âgés de 44 à 60 ans, hypogonadiques, ayant une dépression.<br />
➢ le score HAM-D diminue d'au moins 50% chez 39% (5/13) des sujets sous traitement actif versus<br />
41% (7/17) des sujets sous placebo<br />
DHEA : déhydroépiandrostérone ; HAM-D : échelle de dépression de Hamilton ; DS : déviation standard ; IM : injections<br />
intramusculaires ; VIH : virus de l'immunodéficience humaine<br />
Une revue de synthèse systématique de Shamlian et Cole, publiée en 2006, ayant pour objectif<br />
de déterminer la faisabilité et l'efficacité de l'androgénothérapie sur les symptômes dépressifs<br />
des hommes âgés, analyse les résultats de 17 essais cliniques. 12 essais sont randomisés<br />
contrôlés, 8 sont ouverts, avec des essais aux 2 méthodes ayant fait l'objet de plusieurs<br />
rapports (auteurs présentés en annexe) [131]. L'ensemble des 17 essais inclut 856 sujets,<br />
généralement des hommes (présence de femmes dans l'effectif de 3 essais), et le plus souvent<br />
âgés en moyenne de 40 ans (60 ans d'âge moyen dans uniquement 2 essais). L'analyse des<br />
essais porte sur :<br />
• le TD, le TDM ou la dépression subsyndromique<br />
• chez des hommes en bonne santé ou séropositifs au VIH ou atteints de la maladie de<br />
Parkinson<br />
• et eugonadiques ou hypogonadiques ou normaux bas<br />
Leur durée est de 3 à 14 semaines dans la majorité des essais, 5 et 6 mois dans 2 essais. Les<br />
taux d'achèvement vont de 73 à 100% des participants. Les préparations testées sont :<br />
• testostérone en gel de 50 à 100 mg /jour<br />
• testostérone IM de 100 mg /semaine à 400 mg /15 jours<br />
• mestérolone, androgène de synthèse dérivé de la DHT, de 50 à 450 mg /jour dans 4<br />
essais<br />
• DHEA de 30 à 450 mg /jour dans 3 essais<br />
Shamlian et Cole concluent à la faisabilité de l'androgénothérapie de court terme chez les<br />
hommes de moins de 60 ans (3 à 14 semaines). Ils rapportent que [131]:<br />
→ Peu de données sont en faveur d'une efficacité de l'androgénothérapie sur les symptômes
89<br />
dépressifs des hommes de 60 ans et plus. Les résultats des 2 seuls essais (essais ouverts),<br />
portant sur des sujets de plus de 60 ans d'âge moyen sont contradictoires (résultats positifs<br />
dans l'un et négatifs dans l'autre).<br />
→ La preuve de l'efficacité de l'androgénothérapie, administrée seule, sur les symptômes<br />
dépressifs de sujets plus jeunes (40 ans d'âge moyen) est aussi peu consistante. 6 des 8 essais<br />
ouverts (267 sujets) ont des résultats positifs avec réduction des symptômes dépressifs. 2 des<br />
3 essais randomisés contrôlés de qualité méthodologique optimale ont des résultats négatifs et<br />
le troisième essai a des résultats équivoques.<br />
Sur les 12 essais randomisés contrôlés, 4 essais ont des résultats positifs, 1 essai a des<br />
résultats équivoques et 7 essais ont des résultats négatifs.<br />
→ Chez les hommes hypogonadiques ayant des symptômes dépressifs, l'administration de<br />
testostérone en adjuvant au médicament antidépresseur pourrait être plus bénéfique que son<br />
administration en traitement de première ligne. Dans 3 des 5 essais randomisés contrôlés aux<br />
résultats positifs, les symptômes dépressifs sont réduits par l'administration de testostérone<br />
combinée au médicament antidépresseur.<br />
→ Les sujets ayant un TDM ont moins de chance de répondre à la ThT que les sujets ayant<br />
des symptômes dépressifs subsyndromiques. Elle n'est pas efficace chez les sujets<br />
hypogonadiques avec TDM quand elle n'est pas combinée à un antidépresseur.<br />
→ Chez les sujets répondeurs à l'androgénothérapie, les changements notables des<br />
symptômes dépressifs semblent apparaître rapidement en 2 à 6 semaines.<br />
II.1.2- Données des 13 essais/étude cliniques directement analysés<br />
Les essais/étude cliniques identifiés par la recherche bibliographique et directement analysés,<br />
se répartissent en 8 essais randomisés contrôlés-placebo en double aveugle [64,75,83,106,110,<br />
127,128,132], 4 essais randomisés contrôlés versus un autre dosage ou une autre préparation<br />
de testostérone [60,70,108,157], et 1 étude clinique non randomisée rétrospective sur série de<br />
cas consécutifs sur la compliance/acceptabilité de la thérapie [113]. tableaux 16 à 19)
90<br />
5 essais cliniques randomisés contrôlés-placebo en double aveugle ne sont pas en faveur d'un<br />
effet sur l'humeur ou d'un potentiel antidépresseur statistiquement significatif de la ThST, par<br />
rapport aux scores de départ et/ou au placebo [64,75,83,106,128]. Ils sont composés de 11 à<br />
322 hommes âgés de 35-50 ans à 71-87 ans. Leur durée est de 6 semaines à 12 mois. Les taux<br />
d'achèvement vont de 66.7 à 100% des participants. Les critères d'inclusion des essais sont :<br />
• un contexte de DALA ou d'hypogonadisme<br />
• et, pour 3 des essais, la présence d'un TDM ou d'une dépression réfractaire, au<br />
caractère précoce non exclu, ou d'une altération cognitive précoce légère à modérée<br />
Le DALA est défini par un questionnaire ADAM positif associé à une TT comprise entre 8 et<br />
12 nmol/l et une TL c inférieure à 0.260 nmol/l ; ou il est défini par la présence d'au moins 2<br />
symptômes du questionnaire ADAM associés à un niveau de testostérone normal bas défini<br />
par une TT supérieure à 8 nmol/l avec un index de testostérone libre compris entre 0.300 et<br />
0.500 nmol/l. L'hypogonadisme est défini par une TT inférieure à 12 nmol/l ou une TB<br />
inférieure à 4.45 nmol/l. Le statut hormonal gonadique (pour l'éligibilité) est généralement<br />
établi sur un seul prélèvement sanguin matinal, avec des techniques de dosages différentes<br />
d'un essai à l'autre (nature, horaire, nombre de prélèvements non précisés dans 2 essais ;<br />
technique de dosage non précisée dans 1 essai). Les préparations de testostérone exogène<br />
testées sont :<br />
• undécanoate de testostérone (TU) orale 80, 160 ou 240 mg /jour dans 2 essais<br />
• énanthate de testostérone (TE) injectable en IM 200 mg /semaine ou /3 semaines dans<br />
2 essais<br />
• testostérone naturelle en gel (TG) percutanée 50 mg /jour dans 1 essai<br />
D'un essai à l'autre, les paramètres utilisés pour mesurer l'efficacité du traitement sont :<br />
• une amélioration significative du score AMS, HAM-D ou GDS<br />
• ou une réduction du score HAM-D de 50% et plus<br />
Ces essais montrent que (tableau 16) :
91<br />
→ L'administration de TU orale 80, 160 ou 240 mg /jour pendant 6 et 12 mois n'améliore pas<br />
significativement les symptômes psychologiques et somatiques d'intensité légère à modérée<br />
du questionnaire AMS, associés à des niveaux de testostérone limites bas. Son effet n'est pas<br />
statistiquement supérieur à celui du placebo [83]. L'humeur des sujets hypogonadiques avec<br />
scores de dépression initiaux bas n'est pas améliorée par l'administration de TE IM 200 mg /3<br />
semaines pendant 10 semaines (échelle GDS) [75]. L'humeur des sujets au statut gonadique<br />
normal bas avec scores de dépression initiaux bas n'est pas améliorée par l'administration de<br />
TU orale 160 mg /jour pendant 12 mois (score GDS) [64].<br />
→ Dans un contexte de TDM, le taux de réponse à l'administration de TE IM 200 mg<br />
/semaine pendant 6 semaines n'est pas supérieur au placebo. La réponse est définie par une<br />
réduction du score de dépression HAM-D de 50% et plus [128].<br />
→ Dans un contexte de dépression réfractaire, le score HAM-D est significativement<br />
amélioré par l'administration pendant 12 semaines de TG percutanée 50 mg /jour en adjuvant<br />
au médicament antidépresseur. Mais l'amélioration ne diffère pas statistiquement de<br />
l'association placebo-antidépresseur. La dépression réfractaire est définie par un score HAM-<br />
D supérieur ou égal à 12 malgré un traitement antidépresseur à dose appropriée depuis au<br />
moins 6 semaines [106].<br />
→ L'activité sexuelle est modestement mais statistiquement significativement améliorée par<br />
l'administration de TE IM 200 mg /semaine pendant 6 semaines, indépendamment de l'effet<br />
antidépresseur [128]. De même, l'administration de TU orale 80 et 160 mg /jour pendant 12<br />
mois améliore significativement les symptômes sexuels, avec un effet significativement<br />
supérieur au placebo uniquement à la dose de 160 mg /jour [83].<br />
→ L'état général de santé n'est pas significativement amélioré par l'administration de TU<br />
orale 80, 160 et 240 mg /jour pendant 12 mois [83].<br />
→ Les capacités cognitives et d'activités physiques quotidiennes ne sont pas changées par<br />
l'administration de TE IM 200 mg /3 semaines pendant 10 semaines [75]. Chez des hommes
92<br />
au statut gonadique normal bas et sans déficit cognitif initial (MMSE), l'administration de TU<br />
orale 160 mg /jour pendant 12 mois n'améliore pas la cognition visuospatiale [64].<br />
→ L'effet sur la qualité et la satisfaction de la vie de l'administration de TG percutanée 50<br />
mg/jour pendant 12 semaines, en adjuvant à l'antidépresseur, ne diffère pas de l'effet de<br />
l'antidépresseur seul, ni de l'association placebo–antidépresseur [106]. Chez des hommes au<br />
statut gonadique normal bas avec symptômes évocateurs de déficit androgénique,<br />
l'administration de TU orale 160 mg /jour pendant 12 mois n'améliore pas les échelles de<br />
qualité de vie [64].<br />
3 essais cliniques randomisés contrôlés-placebo en double aveugle sont en faveur d'un<br />
potentiel antidépresseur statistiquement significatif de la ThST, par rapport au placebo<br />
[110,132,127]. Leur effectif est composé de 22 à 33 hommes âgés de 39-50 ans à 59 ans et<br />
plus. Leur durée est de 6 à 24 semaines. Les critères d'inclusion des essais sont :<br />
• la présence concomitante d'un TD à début tardif (après 40 ans) ou d'une dépression<br />
réfractaire, au possible caractère précoce, et d'un niveau de testostérone bas ou normal<br />
bas défini par une TT inférieure à 12 nmol/l ou comprise entre 3.47 et 12 nmol/l<br />
• la présence concomitante d'une dépression subsyndromique définie par une dysthymie<br />
ou une dépression mineure selon les critères DSM et d'un hypogonadisme défini par<br />
une TT inférieure ou égale à 9.7 nmol/l<br />
Le statut hormonal est établi sur 1 prélèvement sanguin matinal ou sur les données<br />
biologiques de registres médicaux (dans 1 étude). Les techniques de dosage, susceptibles de<br />
différer entre les essais, ne sont pas précisées dans 2 essais. Les préparations de testostérone<br />
exogène testées sont :<br />
• TG percutanée 75 ou 100 mg /jour dans 2 essais<br />
• testostérone cypionate (TC) IM 200 mg /10 jours dans 1 essai<br />
Les paramètres utilisés pour mesurer l'efficacité du traitement sont :<br />
• une réponse au traitement définie par une impression clinique globale très fortement
93<br />
à fortement améliorée ou une réduction des scores HAM-D, CGI et BDI<br />
significativement supérieure au placebo<br />
• une rémission définie par l'obtention d'un score HAM-D inférieur ou égal à 7<br />
Ces essais montrent que (tableau 17) :<br />
→ La réduction des scores HAM-D et le taux de rémission de la dysthymie et de la<br />
dépression mineure sont significativement plus importants sous administration de TG<br />
percutanée 75 mg /jour pendant 12 semaines que sous placebo ; alors qu'aucune différence<br />
significative des scores de dépression auto-évaluée n'est observée entre les deux groupes<br />
(scores de l'échelle de dépression SCL, Hopkins symptom checklist). Il est suggéré une plus<br />
grande efficacité de la ThST sur les troubles dépressifs légers ou les troubles partiellement<br />
répondeurs au traitement antidépresseur. L'effet bénéfique de la ThST persiste pendant les 12<br />
semaines d'extension de l'essai clinique, sans différence des mesures de qualité de vie entre le<br />
groupe sous traitement actif et le groupe placebo [132].<br />
→ Les taux de rémission et de réponse du TD à début tardif sous TC IM 200 mg /10 jours<br />
administrée pendant 6 semaines sont significativement supérieurs au placebo. L'ensemble des<br />
domaines de la fonction sexuelle sont également améliorés par le traitement (désir sexuel,<br />
fonction érectile, fonction orgasmique, satisfaction globale et pendant le rapport) [127].<br />
→ Dans un contexte de dépression réfractaire, l'administration, en adjuvant à l'antidépresseur<br />
en cours, de TG percutanée 10 mg /jour pendant 8 semaines induit une réduction des scores<br />
HAM-D et des scores CGI significativement supérieure au placebo, sans réduction<br />
significative des scores BDI par rapport au placebo (réduction des scores HAM-D de 36 à<br />
plus de 50%, réduction des scores CGI de 2 points ou plus). La dépression réfractaire est<br />
définie par la persistance de symptômes répondant aux critères DSM du TDM malgré un<br />
traitement antidépresseur à dose appropriée depuis au moins 4 semaines[110].<br />
La masse maigre et la masse grasse ne sont pas significativement changées par rapport au<br />
placebo [110].
94<br />
3 essais cliniques randomisés contrôlés versus un autre dosage ou une autre préparation de<br />
testostérone d'une durée allant de 6 à 30 semaines et à l'effectif composé de 15 à 227 hommes<br />
âgés de 18-53 ans à 65-69 ans, sont en faveur d'un potentiel antidépresseur statistiquement<br />
significatif de la ThST, par rapport aux scores de départ [70,108,157]. Ces essais analysent les<br />
effets de la thérapie sur les paramètres de l'humeur positive et négative ou sur le TDM précoce<br />
et tardif (début après 45 ans). Les préparations de testostérone exogènes testées sont :<br />
• testostérone percutanée (gel et patch)<br />
• testostérone IM (TC, TE et TU)<br />
Les paramètres utilisés pour mesurer l'efficacité du traitement sont :<br />
• l'évolution des paramètres de l'humeur positive et négative, ou l'évolution des scores<br />
de questionnaires standardisés sur l'humeur générale et le bien-être général<br />
• un changement significatif, défini par un changement de 5 points, du score de l'échelle<br />
HAM-D<br />
• une réponse au traitement définie par une réduction du score HAM-D de 50% ou plus<br />
• une rémission définie par l'obtention d'un score HAM-D inférieur ou égal à 7<br />
Le statut hormonal initial est généralement établi sur un seul prélèvement sanguin matinal,<br />
quand précisé, et le plus souvent par la même technique de dosage, quand précisé.<br />
L'hypogonadisme est défini par une TT inférieure ou égale à 10.4 nmol/l toutes origines<br />
d'hypogonadisme confondues (primaire, secondaire, liée à l'âge), ou inférieure à 5 nmol/l ; ou<br />
il est défini par une TL sous la limite inférieure de la normale pour l'âge, correspondant à une<br />
TL inférieure à 2.5-7.99 nmol/l (IC95%) entre 40 et 59 ans, et inférieure à 1.94-6.60 nmol/l<br />
(IC95%) après 59 ans (seuil de la TL basé sur les valeurs pour l'âge de 472 hommes en bonne<br />
santé sans suspicion de maladie gonadique).<br />
Ces essais suggèrent que (tableau 18) :<br />
→ L'amélioration de l'humeur par la testostérone percutanée (gel ou patch) est significative<br />
par rapport aux scores de départ. Elle apparaît au trentième jour de traitement, lorsqu'un
95<br />
niveau seuil de testostéronémie semble atteint. Elle se maintient avec la poursuite du<br />
traitement [157].<br />
→ Les résultats cliniques sont assez similaires entre deux préparations de testostérone<br />
injectable IM (TE et TU), mais dans des délais significativement différents. TE et TU<br />
augmentent modestement mais significativement la bonne humeur en 6 à 9 semaines. Elles<br />
améliorent de manière optimale la confiance en soi, diminuent la fatigue après respectivement<br />
3 à 6 semaines et 9 à 12 semaines de traitement. Une amélioration légère mais significative de<br />
l'apathie et de l'anxiété n'est observée que sous administration de TE [70].<br />
→ En cas de TDM tardif, la réponse au traitement par testostérone injectable IM (TC), des<br />
hommes de plus de 50 ans eugonadiques pour leur âge, est supérieure à celle en cas de TDM<br />
précoce. Le taux de réponse du TDM tardif est significativement supérieur à celui du TDM<br />
précoce (60% versus 0%). Le taux de rémission du TDM tardif tend à être supérieur à celui du<br />
TDM précoce (50% versus 0%, chi-carré et p à la limite de la non signification statistique).<br />
L'effet antidépresseur sur le TDM à début tardif, chez des hommes eugonadiques pour leur<br />
âge, est obtenu avec une dose minime de TC (100 mg /semaine). Une dose supérieure de TC<br />
(200 mg /semaine) ne modifie pas le taux de réponse. Les concentrations sériques de TT et TL<br />
initiales basses ne sont pas prédictives de la réponse au traitement [108].<br />
→ L'amélioration de la libido et des érections matinales après 3 semaines de traitement par<br />
testostérone injectable IM (TU ou TE) est significative. L'amélioration de la satisfaction<br />
sexuelle survient après 12 semaines de traitement [70]. La testostérone percutanée (gel ou<br />
patch) améliore également significativement la fonction sexuelle au trentième jour de<br />
traitement, lorsqu'un niveau seuil de testostéronémie semble atteint. L'amélioration se<br />
maintient avec la poursuite du traitement [157].<br />
→ La composition corporelle est significativement améliorée par l'administration de<br />
testostérone percutanée (testostérone en gel à 1% ou patch) [157].<br />
Le quatrième essai, d'une durée de 20 semaines, porte sur 60 hommes en bonne santé, âgés de
96<br />
60 à 75 ans, au niveau moyen de TT et TL respectivement compris entre 11.4-12.3 nmol/l et<br />
0.118-0.128 nmol/l (après déprivation androgénique préalable) [60]. Dans cet essai, il n'est<br />
pas observé d'effet dose statistiquement significatif de l'administration de testostérone<br />
injectable IM (TE) sur les changements de l'humeur (score HAM-D) ; alors qu'un effet dose<br />
significatif sur les changements de la fonction sexuelle globale est observé (tableau 18).<br />
L'étude clinique non randomisée rétrospective sur série de cas consécutifs d'hommes âgés de<br />
31 à 77 ans, avec diagnostic de DALA, analyse la compliance ou l'acceptabilité de 12 mois de<br />
thérapie par testostérone injectable IM (TC ou TE) ou percutanée (gel ou patch) [113]. Le<br />
DALA est défini par des symptômes associés à une TT inférieure à 10.4 nmol/l et une TL<br />
inférieure à 0.052 nmol/l. L'étude observe qu'en pratique clinique sur 127 hommes suspectés<br />
d'avoir un DALA, 27% (34/127) interrompent la ThST avant son terme et 63% (80/127)<br />
achèvent les 12 mois de traitement avec un bénéfice symptomatique subjectif. L'abandon du<br />
traitement est motivé par l'absence de bénéfice symptomatique à 3 mois pour 65% (22/34), un<br />
degré de bénéfice symptomatique à 3 mois insuffisant pour mériter de poursuivre le traitement<br />
pour 32% (11/34), et le développement d'une gynécomastie pour 3% (1/34). La probabilité<br />
d'achever les 12 mois de traitement est suggérée influencée par la sévérité du déficit en<br />
testostérone et par l'expérimentation de l'amélioration d'une dysfonction érectile isolée ou<br />
d'une dysfonction érectile accompagnée d'une libido réduite. La poursuite du traitement<br />
malgré l'absence d'amélioration des symptômes sexuels est suggérée influencée par une<br />
amélioration de l'énergie et de l'humeur. Parmi les hommes ayant poursuivi le traitement<br />
jusqu'à son terme, 65% (52/80) rapportent une amélioration de l'énergie et 30% (24/80)<br />
rapportent une amélioration de l'humeur ou du sentiment de bien-être, alors qu'ils n'avaient<br />
pas de plainte initiale d'une baisse d'énergie, d'une humeur déprimée ou d'un sentiment de<br />
bien-être diminué. Le bénéfice symptomatique subjectif chez les répondeurs est généralement<br />
constaté à 3 mois de traitement (tableau 19).
97<br />
Tableau 16<br />
Les essais cliniques randomisés contrôlés-placebo en double aveugle négatifs<br />
Essai ayant pour objectif de tester l'hypothèse de l'existence d'un TDM hypogonado-induit réversible par<br />
ThST injectable en IM (énanthate de testostérone) [128]<br />
32 hommes, âge moyen 51.9 ans (35 à 71 ans) ; hypogonadisme défini par une TT inférieure à 12 nmol/l<br />
sur 1 prélèvement sanguin d'horaire non précisé ; TDM défini sur critères DSM-IV ; 1 groupe placebo et 1<br />
groupe sous TE 200 mg/semaine pendant 6 semaines ; taux d'achèvement de l'essai 90.6% ; paramètre<br />
d'efficacité, réduction du score HAM-D de 50% et plus<br />
➢ le taux de réponse n'est pas supérieur à celui du groupe placebo 38.5% versus 41.2%<br />
dans les 2 groupes, la réduction des scores HAM-D et BDI n'est pas statistiquement<br />
significativement associée au changement des niveaux de testostérone ou aux niveaux de<br />
testostérone initiaux<br />
➢ le score DSPS-M (auto-évaluation de l'activité, de la fonction et de la satisfaction sexuelles) et<br />
surtout le sous-score mesurant l'activité sexuelle sont significativement améliorés par le<br />
traitement actif, indépendamment du statut de la réponse psychiatrique au traitement<br />
➢ l'amélioration de la satisfaction, du plaisir et de la qualité de vie (score Q-LES-Q) est moins liée à<br />
la nature du traitement (actif ou placebo) qu'au statut de de la réponse au traitement<br />
Niveau de preuve scientifique 2 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article thérapeutique assez bonne<br />
Essai ayant pour objectif d'évaluer l'efficacité et la sécurité de la ThST percutanée (TG) sur les symptômes<br />
dépressifs et la qualité de vie chez les hommes hypogonadiques avec dépression réfractaire [106]<br />
18 hommes, âge moyen 63 ans (52 à 80 ans) ; hypogonadisme défini par une TT inférieure à 12 nmol/l,<br />
nombre de prélèvements, nature et horaire non précisés ; dépression réfractaire définie par la présence de<br />
symptômes dépressifs significatifs (score HAM-D supérieur ou égal à 12) malgré un traitement<br />
antidépresseur au dosage approprié pendant au moins 6 semaines ; 1 groupe sous placebo pendant 12<br />
semaines puis TG 50 mg/jour pendant 12 semaines et 1 groupe sous TG 50 mg/jour pendant 12 semaines<br />
puis placebo pendant 12 semaines ; taux d'achèvement de l'essai 66.7% ; paramètre d'efficacité,<br />
amélioration du score HAM-D<br />
➢ à 12 semaines, l'amélioration du score HAM-D est statistiquement significative dans le groupe<br />
traitement actif, sans être statistiquement différente de celle sous placebo<br />
➢ les scores de qualité et satisfaction de la vie (Q-LES-Q) ne sont pas significativement différents<br />
sous antidépresseur seul, administration concomitante de TG, et administration concomitante du<br />
placebo<br />
➢ il n'est pas observé d'effet ordre de l'administration du traitement par TG<br />
forte proportion d'hommes avec probable dépression à début précoce<br />
Niveau de preuve scientifique 2 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article thérapeutique assez bonne<br />
-----------------<br />
Essai ayant pour objectif d'évaluer les effets de la ThST orale (TU) sur les scores de dépression, de qualité<br />
de vie et de cognition visuospatiale des hommes de 60 ans et plus en bonne santé avec statut gonadique<br />
normal bas et symptômes évocateurs de déficit androgénique [64]<br />
76 hommes, âge moyen 68.5 ans (60 à 86 ans) ; statut gonadique normal bas défini par une TT supérieure<br />
à 8 nmol/l et un index de testostérone libre compris entre 0.300 et 0.500 nmol/l sur 1 prélèvement sanguin<br />
matinal ; symptomatologie définie par au moins 2 symptômes du questionnaire ADAM ; 1 groupe placebo<br />
et 1 groupe sous TU 160 mg/jour pendant 12 mois ; taux d'achèvement de l'essai 76.3% ; paramètre<br />
d'efficacité, changement du score GDS et des tests de qualité de vie et cognitifs<br />
➢ à 6 et 12 mois, le score GDS n'est pas statistiquement significativement changé dans le groupe<br />
traitement actif ; la réduction du score est significativement supérieure dans le groupe placebo p<br />
= 0.01<br />
➢ les scores de qualité de vie (échelle de Likert et visuelle analogique) ne sont pas significativement<br />
changés dans le groupe traitement actif<br />
➢ les changements des tests cognitifs ne sont pas significativement différents entre les 2 groupes<br />
scores GDS initiaux bas et pas de déficit cognitif initial au MMSE<br />
Niveau de preuve scientifique 2 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article thérapeutique assez bonne<br />
Essai multicentrique mené dans 14 centres européens de novembre 2001 à juillet 2004, ayant pour objectif<br />
l'évaluation des effets cliniques de différents dosages de testostérone orale (undécanoate de testostérone)
98<br />
(suite du tableau 16)<br />
chez les hommes avec DALA [83]<br />
322 hommes, âge moyen 58.7 ans (50 ans et plus) ; DALA défini par un questionnaire ADAM positif<br />
associé à une TLc inférieure à 0.260 nmol/l et une TT comprise entre 8 à 12 nmol/l sur 1 prélèvement<br />
sanguin matinal ; 1 groupe placebo et 3 groupes sous TU 80 mg/jour, 160 mg/jour et 240 mg/jour pendant<br />
12 mois ; taux d'achèvement de l'essai 75.5% ; paramètre d'efficacité, amélioration du score AMS à 6 mois<br />
➢ à 6 et 12 mois, pas d'amélioration statistiquement significativement supérieure au placebo des<br />
symptômes des domaines psychologique et somatique du qAMS (sous-scores AMS), et du score<br />
total AMS (initialement de sévérité légère à modérée) dans les trois groupes traitement actif ; les<br />
symptômes psychologiques et somatiques ne sont pas statistiquement significativement améliorés<br />
dans les trois groupes traitement actif<br />
➢ pas d'amélioration significative du score de l'échelle d'évaluation de la santé générale SF-36 dans<br />
aucun des groupes<br />
➢ amélioration modeste significative par 160 mg/jour de TU uniquement des symptômes sexuels<br />
(sous-score du domaine sexuel du qAMS et score de l'échelle d'évaluation de la fonction sexuelle<br />
DISF-SR) p = 0.022 à 9 mois et 0.012 à 12 mois, surtout chez les individus les plus jeunes<br />
(moins de 60 ans)<br />
Niveau de preuve scientifique 2 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article thérapeutique assez bonne<br />
Essai ayant pour objectif d'évaluer les effets de la ThST injectable en IM (TE) sur la dépression, le<br />
comportement, les fonctions cognitive et physique [75]<br />
11 hommes, âge moyen 80 ans (73 à 87 ans) ; hypogonadisme défini par une TB inférieure à 4.45 nmol/l,<br />
nombre de prélèvements sanguins et horaire non précisés ; altération cognitive précoce légère à modérée<br />
(score MMSE entre 14 et 28 sur 30, confirmation secondaire par un score DRS inférieur à 124 sur 144) ;<br />
1 groupe placebo et 1 groupe sous TE 200 mg toutes les 3 semaines pendant 12 semaines ; taux<br />
d'achèvement de l'essai 100% ; paramètre d'efficacité, évolution des questionnaires d'évaluation du<br />
comportement, des activités quotidiennes, des paramètres cognitifs et de l'humeur (GDS)<br />
➢<br />
l'humeur, le comportement, les capacités cognitives, et les activités quotidiennes sont inchangés à<br />
10 semaines de traitement<br />
inclusion non faite sur l'existence d'une dépression, et scores GDS initiaux bas ; fonction cognitive initiale (MMSE, DRS)<br />
significativement supérieure dans le groupe sous traitement actif<br />
Niveau de preuve scientifique 2 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article thérapeutique assez bonne<br />
DALA : déficit androgénique lié à l'âge ; DISF-SR : derogatis interview for sexual functioning-self-report ; DRS : dementia<br />
rating scale ; DSM : manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux ; DSPS-M : derogatis sexual performance scalemale<br />
version ; GDS : geriatric depression scale ; IM : intramusculaire ; MMSE : mini-mental state examination ; p : degré de<br />
signification ; Q-LES-Q : questionnaire quality of life enjoyment and satisfaction ; qADAM : questionnaire androgen<br />
deficiency in aging male ; qAMS : questionnaire aging males' symptoms scale ; SF-36 : medical outcomes study 36-items<br />
short-form health survey ; TB : testostérone biodisponible ; TDM : trouble dépressif majeur ; TE : énanthate de testostérone ;<br />
TG : testostérone naturelle en gel à 1% (50 mg de testostérone pour 5 gr de gel) ; ThST : thérapie substitutive par<br />
testostérone ; TL c : testostérone libre calculée ; TU : undécanoate de testostérone ; TT : testostérone totale<br />
Tableau 17<br />
Les essais cliniques randomisés contrôlés-placebo en double aveugle positifs<br />
Essai ayant pour objectifs principaux d'évaluer l'efficacité de la ThST percutanée (TG) à réduire la<br />
dépression réfractaire des hommes avec niveau de testostérone bas ou normal bas, et fournir une<br />
estimation de l'amplitude des changements des mesures dans chaque groupe (traitement actif et placebo)<br />
[110]<br />
22 hommes, âge moyen 46.9 ans (30 à 65 ans) ; niveau de testostérone bas ou normal bas défini par une<br />
TT comprise entre 3.47 et 12 nmol/l sur 1 prélèvement sanguin matinal ; dépression réfractaire définie par<br />
la présence de symptômes dépressifs rencontrant toujours les critères DSM du TDM malgré la prise à<br />
dose appropriée d'un antidépresseur depuis au moins 4 semaines ; 1 groupe placebo et 1 groupe sous TG<br />
100 mg/jour pendant 8 semaines ; taux d'achèvement de l'essai 86.4% ; paramètres d'efficacité, réduction<br />
des scores HAM-D, CGI et BDI<br />
➢ à 1 semaine, le taux de réduction des scores HAM-D et CGI est statistiquement significativement<br />
supérieur dans le groupe traitement actif par rapport au groupe placebo ;
99<br />
(suite du tableau 17)<br />
➢<br />
➢<br />
les symptômes affectifs et végétatifs de l'échelle HAM-D sont améliorés (items humeur<br />
déprimée, culpabilité, anxiété, sommeil, appétit, libido et symptômes somatiques)<br />
les scores BDI ne sont pas significativement améliorés dans le groupe traitement actif par rapport<br />
au groupe placebo ; la différence de résultats entre les échelles HAM-D et BDI est attribuée à une<br />
grande variabilité des scores BDI (amélioration importante du score BDI chez 2 sujets sous<br />
placebo sans amélioration du score HAM-D)<br />
à 8 semaines, 37.5% (3/8) des sujets sous TG ont des scores HAM-D réduits de plus de 50% et<br />
37.5% (3/8) ont des scores réduits de 36 à 43% ; la réduction des scores HAM-D est restée<br />
inférieure ou égale à 30% dans le groupe placebo<br />
50% (4/8) des sujets sous TG ont une amélioration du score CGI de 2 points ou plus versus<br />
aucune amélioration du score CGI dans le groupe placebo<br />
le changement du pourcentage de masses grasse et maigre n'est pas significativement différent<br />
entre les 2 groupes, à 8 semaines<br />
Niveau de preuve scientifique 2 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article thérapeutique assez bonne (taille de<br />
l'effectif choisie à priori mais calcul non renseigné)<br />
Essai ayant pour objectif d'évaluer l'efficacité de la ThST injectable en IM (TC) dans le traitement du TD<br />
à début tardif des hommes avec niveau de testostérone bas ou normal-bas [127]<br />
23 hommes, âge moyen 50.6 ans (40 à 65 ans) ; niveau de testostérone bas ou normal bas défini par une<br />
TT inférieure à 12 nmol/l sur 1 prélèvement sanguin matinal ; TD à début tardif défini sur critères DSM,<br />
de durée médiane de 3.6 ans (DS = 2.3) ; 1 groupe placebo et 1 groupe sous TC 200 mg/10 jours pendant<br />
6 semaines ; taux d'achèvement de l'essai 100% ; paramètres d'efficacité, rémission définie par un score<br />
HAM-D inférieur ou égal à 7 et réponse au traitement définie par un score de 1 ou 2 à l'échelle CGI<br />
d'amélioration (très fortement ou fortement amélioré)<br />
➢ à 6 semaines, les taux de réponse et de rémission sont statistiquement significativement<br />
supérieurs dans le groupe traitement actif par rapport au groupe placebo respectivement 69%<br />
versus 10% p = 0.005 et 54% versus 10% p = 0.029<br />
➢<br />
tous les domaines de la fonction sexuelle sont significativement améliorés par l'administration de<br />
TC<br />
caractère tardif défini par un âge de début après 40 ans sans épisode dépressif majeur au cours de l'année précédente<br />
3 participants sous ISRS à doses stables depuis plus de 6 mois avant l'essai, sans précision sur leur répartition ; aucun<br />
participant sous psychothérapie pendant l'essai, ni l'année qui a précédé l'essai<br />
Niveau de preuve scientifique 2 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article thérapeutique assez bonne<br />
Essai ayant pour objectif d'évaluer les effets de la ThST percutanée (TG) sur les symptômes dépressifs et<br />
la qualité de vie des hommes vieillissants hypogonadiques avec dépression subnormale [132]<br />
33 hommes, âgés de 50 ans et plus (51 à 68 ans) ; hypogonadisme défini par une TT inférieure ou égale à<br />
9.7 nmol/l sur données de registres médicaux ; dépression subnormale définie par une dysthymie ou une<br />
dépression mineure selon critères DSM ; 1 groupe placebo et 1 groupe sous TG 75 mg/jour pendant 12<br />
semaines, suivie d'une phase d'extension ouverte de 12 semaines ; taux d'achèvement de l'essai 81.8% ;<br />
paramètre d'efficacité, rémission définie par un score HAM-D inférieur ou égal à 7<br />
➢ à 12 semaines, dysthymie et dépression mineure confondues, la réduction des scores HAM-D est<br />
statistiquement significative dans le groupe traitement actif p = 0.001<br />
les mesures de dépression auto-évaluée et de qualité de vie (SCL, Q-LES-Q, SF-36 physique et<br />
mental) ne sont pas significativement changées<br />
la réduction des scores HAM-D et le taux de rémission sont statistiquement significativement<br />
supérieurs à ceux du groupe placebo p de la différence de réduction des scores = 0.024, taux de<br />
rémission 53% versus 19% p = 0.041<br />
les résultats sont similaires lorsqu'une distinction est faite entre dysthymie et dépression mineure<br />
➢ à 24 semaines (après 12 semaines de TG administrée à tous les sujets), la réduction des scores<br />
HAM-D, par rapport aux scores de début d'essai, est significative dans les deux groupes<br />
(initialement sous TG ou placebo)<br />
les scores de dépression, de qualité de vie, les taux de rémission, et les niveaux de testostérone ne<br />
sont pas significativement différents entre les 2 groupes taux de rémission dans le groupe<br />
initialement sous TG 59% versus 69% dans le groupe initialement sous placebo p = 0.554<br />
➢ le taux de rémission est plus élevé chez les sujets aux scores HAM-D initiaux les plus bas<br />
coefficient de corrélation r = -0.470 p = 0.006
100<br />
(suite du tableau 17)<br />
6 sujets sous antidépresseur, à doses stables depuis 3 mois, répartis à part égale entre les 2 groupes<br />
Niveau de preuve scientifique 2 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article thérapeutique assez bonne<br />
BDI : échelle de dépression de Beck ; CGI : clinical global impression ; DSM : manuel diagnostique et statistique des<br />
troubles mentaux ; HAM-D : échelle de dépression de Hamilton ; p : degré de signification ; Q-LES-Q : questionnaire quality<br />
of life enjoyment and satisfaction ; r : coefficient de corrélation de Spearman ; SCL : Hopkins symptom checklist depression<br />
scale ; SF-36 : medical outcomes study 36 items short-form health survey ; TC : testostérone cypionate ; TD : trouble<br />
dysthymique ; TDM : trouble dépressif majeur ; Tdm : trouble dépressif mineur ; TG : testostérone naturelle en gel à 1% ;<br />
ThST : thérapie substitutive par testostérone ; TT : testostérone totale<br />
Tableau 18<br />
Les essais cliniques randomisés contrôlés versus autre dosage ou autre préparation<br />
Essai randomisé prospectif comparatif de 6 semaines ; son objectif étant d'évaluer la sécurité et l'efficacité<br />
de 2 dosages de testostérone injectable en IM (TC à doses physiologique 100 mg/semaine et<br />
supraphysiologique 200 mg/semaine ) chez 15 hommes, âgés de 53 à 69 ans, eugonadiques avec TDM<br />
(précoce chez 5/15 et tardif chez 10/15) [108]<br />
➢ tous dosages de TC confondus, les scores HAM-D sont réduits de 53% chez les hommes avec<br />
TDM tardif versus une réduction des scores de 18% chez les hommes avec TDM précoce<br />
le taux de réponse à l'administration de TC (score HAM-D final réduit de 50% et plus) est<br />
significativement supérieur chez les hommes avec TDM tardif par rapport aux hommes avec<br />
TDM précoce respectivement 60% (6/10) versus 0% (0/5) p = 0.025<br />
le taux de rémission (score HAM-D final inférieur ou égal à 7) n'est pas statistiquement<br />
significativement différent entre les hommes avec TDM tardif et les hommes avec TDM précoce<br />
respectivement 50% (5/10) versus 0% (0/5) p = 0.053<br />
➢<br />
➢<br />
le changement des scores HAM-D ne sont pas corrélés aux concentrations initiales de TT et TL<br />
toutes formes de TDM confondues, les réductions des scores sous doses physiologique et<br />
supraphysiologique de TC sont similaires<br />
profils hormonaux initiaux (TT, TL, LH, FSH) non différents entre les hommes avec TDM tardif et les hommes avec TDM<br />
précoce, ainsi qu'entre les hommes du groupe sous dose physiologique de TC et les hommes du groupe sous dose<br />
supraphysiologique de TC<br />
Niveau de preuve scientifique 2 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article thérapeutique bonne<br />
-------------------<br />
Essai comparatif débutant par une phase randomisée en double aveugle de 3 mois, suivie d'une phase<br />
ouverte de 3 mois aux doses de testostérone exogènes attribuées selon le niveau de testostérone à 60 jours;<br />
son objectif étant de montrer la sécurité et l'efficacité de 2 dosages de testostérone percutanée (TG) par<br />
rapport à la testostérone en patch, chez 227 hommes hypogonadiques âgés de 19 à 68 ans [157]<br />
par rapport aux scores initiaux :<br />
➢ toutes préparations et doses confondues, les paramètres auto-évalués de l'humeur positive et<br />
négative sont significativement améliorés au trentième jour de substitution p = 0.0001 ;<br />
l'amélioration est maintenue avec la poursuite du traitement ; elle est d'autant plus importante que<br />
le niveau de testostéronémie initial est bas<br />
➢ toutes préparations et doses confondues, la motivation sexuelle et la performance sexuelle sont<br />
significativement améliorées p = 0.0001 ; l'amélioration est maximale au trentième jour de<br />
traitement et maintenue avec la poursuite du traitement<br />
➢ la force musculaire, la masse maigre et grasse sont progressivement significativement améliorés,<br />
au cours des 6 mois d'administration de testostérone en gel<br />
Niveau de preuve scientifique 2 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article thérapeutique assez bonne<br />
Essai randomisé prospectif comparatif de 20 semaines précédé d'une phase de suppression de la<br />
production endogène de testostérone par un agoniste de la GnRH ; son objectif étant d'analyser les effets<br />
sur l'humeur, la fonction sexuelle et la cognition visuospatiale de doses progressives de testostérone<br />
injectable en IM (TE 25, 50, 125, 300 et 600 mg/semaine ) chez 60 hommes âgés de 60 à 75 ans, en bonne<br />
santé [60]
101<br />
(suite du tableau 18)<br />
➢ les effets sur l'humeur à l'échelle HAM-D ne sont pas significativement différents entre les doses<br />
de TE p = 0.359<br />
➢ les changements des scores de la fonction sexuelle globale diffèrent significativement selon les<br />
doses de TE entre les doses de 25, 50 mg/semaine et les autres doses p < 0.05<br />
➢ les changements des scores du test de cognition visuospatiale diffèrent significativement entre les<br />
hommes sous 600 mg de TE/semaine et ceux sous 25 mg/semaine, uniquement pour un des deux<br />
paramètres du test (différence du nombre de niveaux atteints avant la fin du test du damier<br />
informatique [correspondant à la réaction ou la vitesse du traitement de l'information] p =<br />
0.042, mais pas de différence du nombre de carrés correctement marqués [correspondant à<br />
l'exactitude spatiale] p = 0.159)<br />
Niveau de preuve scientifique faible – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article thérapeutique moyenne<br />
Essai randomisé prospectif comparatif de 30 semaines ; son objectif étant de réaliser un échéancier des<br />
effets sur l'humeur et la fonction sexuelle de l'administration de 2 préparations de testostérone injectable<br />
en IM (TU de longue durée d'action 1000 mg et TE 250 mg ) chez 40 hommes hypogonadiques âgés de 18<br />
à 65 ans [70]<br />
➢ après 6 à 9 semaines de traitement, les scores de dépression, de la confiance en soi et de la fatigue<br />
sont statistiquement significativement améliorés p < 0.05 ; la bonne humeur est modestement<br />
significativement augmentée ; l'amélioration de la confiance en soi débute avant la troisième<br />
semaine de traitement, pour atteindre un plateau après 3 à 6 semaines de traitement ;<br />
l'amélioration de la fatigue atteint un plateau après 9 à 12 semaines de traitement<br />
la légère amélioration de l'apathie et de l'anxiété n'est significative que sous TE<br />
➢ les aspects libidineux du comportement sexuel (pensées/fantasmes sexuels et désir/intérêt sexuel)<br />
et les érections spontanées matinales s'améliorent après 3 semaines de traitement ; l'amélioration<br />
du nombre total des érections est plus lente, pour atteindre un effet optimum après 9 semaines de<br />
traitement ; l'activité éjaculatoire et la satisfaction sexuelle s'améliorent après 12 semaines de<br />
traitement p < .0.05<br />
➢ les différences statistiques entre les deux préparations de testostérone IM sont mineures, bien<br />
qu'elles soient pharmacocinétiquement différentes ; les résultats cliniques sont assez similaires<br />
mais dans des délais significativement différents<br />
Niveau de preuve scientifique faible – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article thérapeutique moyenne<br />
Gn RH : gonadotrophin releasing hormone ; HAM-D : échelle de dépression de Hamilton ; p : degré de signification ; TC :<br />
testostérone cypionate ; TDM : trouble dépressif majeur ; TE : énanthate de testostérone ; TL : testostérone libre ; TT :<br />
testostérone totale ; TU : undécanoate de testostérone<br />
Tableau 19<br />
L'étude clinique non randomisée rétrospective sur séries de cas consécutifs<br />
Étude ayant pour objectif de déterminer, en pratique clinique, les taux de réponses symptomatiques à la<br />
ThST injectable en IM (TC ou TE) et percutanée (gel à 1% ou patch), de déterminer le pourcentage<br />
d'hommes achevant 12 mois de traitement et déterminer les caractéristiques cliniques de ces hommes ;<br />
l'effectif est composé de 127 hommes âgés de 31 à 77 ans (âge moyen 58.4 ans) avec diagnostic de déficit<br />
androgénique défini par la présence de symptômes sexuels chez presque tous, d'une énergie réduite chez<br />
20% et d'une altération de l'humeur ou altération du sentiment de bien-être chez 17%, associée à la<br />
présence d'une TT < 10.4 nmol/l et d'une TL < 0.052 nmol/l [113]<br />
➢ 27% (34/127) de non répondeurs (n'achèvent pas les 12 mois de thérapie) ; 63% (80/127) de<br />
répondeurs (achèvent les 12 mois de thérapie), dont 70% (56/80) rapportent des bénéfices à 3<br />
mois de thérapie<br />
➢ parmi les répondeurs, 86% (44/51) des hommes avec dysfonction érectile et libido réduite<br />
rapportent une amélioration, 88% (14/16) des hommes avec dysfonction érectile isolée rapportent<br />
une amélioration, 45% (5/11) des hommes avec libido réduite isolée rapportent une amélioration<br />
➢ 30% des répondeurs (24/80), sans plainte initiale d'humeur déprimée, rapporte une amélioration<br />
de l'humeur ; 65% des répondeurs (52/80), sans plainte initiale d'énergie diminuée, rapporte une<br />
amélioration de l'énergie
102<br />
(suite du tableau 19)<br />
➢ les concentrations initiales de TT et TL des répondeurs sont significativement inférieures à celles<br />
des non répondeurs p = 0.007 pour la TT et 0.0001 pour la TL ; les concentrations finales de TT<br />
et TL ne sont pas significativement différentes entre répondeurs et non répondeurs, rendant peu<br />
probable l'absence ou le manque de bénéfice symptomatique chez les non répondeurs du fait d'un<br />
dosage inadéquat de la testostérone substitutive, selon les auteurs<br />
➢ chez les répondeurs, distribution initiale des voies d'administration : 47/80 IM et 33/80<br />
percutanée, et distribution finale des voies d'administration : 41/80 IM et 39/80 percutanée<br />
10% de perdus de vue (13/127)<br />
différence de distribution du traitement IM et percutané entre répondeurs et non répondeurs non significative p = 0.3<br />
Niveau de preuve scientifique 4 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article thérapeutique bonne<br />
IM : intramusculaire ; p : degré de signification ; TC : testostérone cypionate ; TE : énanthate de testostérone ; ThST :<br />
thérapie substitutive par testostérone ; TL : testostérone libre ; TT : testostérone totale<br />
II.2- OBSERVATIONS ET CONCLUSIONS DES AUTEURS<br />
L'efficacité de différentes préparations de testostérone, pour la prise en charge des signes et<br />
symptômes associés au DALA, a été testée par nombre d'essais cliniques (non contrôlés, ou<br />
contrôlés versus placebo ou versus des médicaments antidépresseurs dont les ISRS).<br />
La qualité de ces essais est inconstante, et leurs résultats sont équivoques ou contradictoires<br />
[12,44,51,124]. Ces essais sont limités par leur courte durée, la petite taille des effectifs,<br />
l'hétérogénéité de l'âge des participants et du statut hormonal gonadique initial. Ils sont aussi<br />
limités par l'imprécision ou absence d'uniformité de définition du DALA, la variabilité en<br />
terme de sévérité et de chronicité des troubles dépressifs analysés, l'absence de critère<br />
d'efficacité préalablement clairement défini ou une mauvaise définition des critères<br />
d'efficacité, et pour la plupart l'absence d'analyse de la relation dose-réponse [28,51,73,83<br />
92]. De plus de grandes différences de résultats existent entre les évaluations d'efficacité par<br />
questionnaires auto-administrés et questionnaires hétéro-administrés [132].<br />
Les besoins physiologiques en androgènes des hommes âgés ne sont, pour l'heure, pas<br />
précisément définis [51,97,73]. L'administration de testostérone chez un homme âgé ayant des<br />
niveaux de testostérone modérément bas ou normaux bas, visant à établir une testostéronémie<br />
dans les valeurs basses ou les valeurs médianes de la fourchette de référence pour les hommes<br />
jeunes, peut rétablir une situation physiologique, mais peut aussi instaurer une situation<br />
supraphysiologique (thérapie substitutive par opposition à thérapie pharmacologique ou à
103<br />
dose supraphysiologique) [73,97].<br />
II.2.1- Effets de l'administration de testostérone sur les troubles dépressifs et symptômes<br />
sexuels<br />
Au regard des données actuelles, la preuve en faveur d'un effet antidépresseur et/ou adjuvant<br />
au médicament antidépresseur de l'androgénothérapie substitutive chez les hommes de 50 ans<br />
et plus est faible et limitée.L'énergie et le sentiment de bien-être des hommes hypogonadiques<br />
et/ou avec maladies chroniques sont améliorés de manière inconstante par la ThST [12].<br />
L'amélioration de l'humeur peut être consécutive au traitement substitutif, mais aussi à<br />
l'amélioration générale du bien-être de sujets souffrant de DALA (amélioration de la force<br />
musculaire, des fonctions sexuelle et cognitive), ou à l'effet placebo [6,12,122]. Néanmoins<br />
des données sont en faveur d'un potentiel antidépresseur et d'un potentiel adjuvant au<br />
médicament antidépresseur de la ThST sur l'humeur des hommes d'âge mûr et âgés<br />
hypogonadiques déprimés avec symptômes dépressifs chroniques légers ou dépression<br />
réfractaire (notamment aux ISRS). Des données sont aussi en faveur d'un effet sur l'humeur<br />
des hommes fragiles (VIH positifs avec dépression modérée)<br />
[5,6,12,15,51,92,98,127,128,134,165]. Chez les hommes hypogonadiques séropositifs au<br />
VIH, son effet bénéfique sur l'humeur et l'énergie est démontré, bien que l'amélioration de<br />
l'humeur observée chez les sujets séropositifs au VIH puisse être liée à l'effet significatif de la<br />
testostérone sur la fatigue [123,165]. Une augmentation de la perfusion cérébrale de régions<br />
du cerveau impliquées dans la vigilance et l'émotion a été observée chez des hommes âgés<br />
hypogonadiques traités par testostérone [51]. La survenue d'un état maniaque après<br />
l'administration de doses supraphysiologiques de testostérone chez 10 à 20% des hommes<br />
traités, et l'apparition de symptômes dépressifs à l'arrêt du traitement, est en faveur d'un effet<br />
psychotrope de la testostérone [12,51,127] ; bien que dans la plupart des essais cliniques<br />
contrôlés, l'administration de testostérone à doses physiologiques et/ou supraphysiologiques<br />
n'ait pas d'effet significatif sur l'humeur des hommes eugonadiques non déprimés [12,92,
104<br />
122,124]. Le polymorphisme génétique du RA (facteur présumé de vulnérabilité à la<br />
survenue d'une dépression en cas de décroissance des niveaux de testostérone sous une valeur<br />
seuil) peut expliquer les divergences de résultat des effets de la ThST sur l'humeur [12]. De<br />
plus, selon son mode d'administration, ses effets sur la dépression ont une grande variabilité<br />
[165].<br />
Dans certains essais cliniques, le placebo a des effets sur l'humeur plus importants que la<br />
testostérone exogène, avec des taux de réponse élevés de 41 à 52%. Cette observation peut<br />
s'expliquer par [51,128,132] :<br />
→ un manque de puissance dû à la petite taille des effectifs<br />
→ les différences de critères d'inclusion, dont l'âge (inclusion d'hommes jeunes)<br />
→ la voie d'administration du traitement (injection IM)<br />
→ l'administration de doses de testostérone inadéquates<br />
→ l'utilisation d'échelles d'évaluation des symptômes dépressifs différentes ; à la différence<br />
de l'échelle BDI, c'est avec les échelles HAM-D et d'impression clinique globale de sévérité<br />
que les améliorations de scores sont significativement plus importantes que sous placebo<br />
Chez les hommes hypogonadiques et/ou en bonne santé, la ThST tend à accroître la libido et<br />
la fonction sexuelle (érections spontanées) en 3 à 6 mois d'administration (grade A, niveau I-b<br />
suivant la gradation du consensus conjoint de l'ISSAM en annexe 3) [156,165]. Mais la<br />
fréquence des rapports et la satisfaction sexuelle globale restent inchangées [18,165]. Chez les<br />
hommes hypogonadiques séropositifs au VIH, le traitement améliore la libido [123].<br />
II.2.2- Effets généraux de l'administration de testostérone<br />
Les données des essais contrôlés actuellement disponibles sur la ThST chez les hommes de<br />
50-60 ans et plus sont limitées. Les données générales sont en faveur d'améliorations faibles<br />
et pouvant ne pas avoir de conséquence clinique [122]. La ThST améliore la composition<br />
corporelle en 3 à 6 mois, en augmentant la masse maigre et en diminuant la masse grasse<br />
(grade A, niveau I-b) [156]. La force et la fonction musculaires, la dysfonction
105<br />
cardiovasculaire, la dysfonction métabolique, et l'hématopoïèse semblent améliorées<br />
[156,123]. Il est également rapporté que la qualité de vie liée à la santé est améliorée chez les<br />
hommes avançant en âge, quand la thérapie est accompagnée d'un programme d'activités<br />
physiques [165]. Cependant, les bénéfices secondaires aux changements de la composition<br />
corporelle, pour l'heure non prouvés, doivent d'être confirmés (bénéfices sur la fonction<br />
cardiovasculaire, le diabète de type II et/ou le syndrome métabolique, la force et la fonction<br />
musculaires) [12,19,156].<br />
Dans un délai d'administration plus long que 3 à 6 mois, la ThST augmente, à tout âge, la<br />
densité osseuse du rachis et de la hanche chez les hommes hypogonadiques (grade A, niveau<br />
I-b) ; selon d'autres auteurs, l'effet sur la hanche serait quasi nul [15,18,19,156]. Plusieurs<br />
études montrent une augmentation de la densité osseuse trabéculaire de 5 à 13% après 18<br />
mois de traitement [158] ; mais les données cliniques actuelles sur l'association entre le risque<br />
fracturaire et l'administration de testostérone exogène ou le niveau de testostérone endogène<br />
sont contradictoires [98]. Des investigations sur les bénéfices osseux à long terme, dont<br />
fracturaires ostéoporotiques sont nécessaires [12,18,19,156].<br />
La fonction cognitive, pour l'heure plausiblement associée aux niveaux de testostérone<br />
endogène, est améliorée ou inchangée par la ThST [18,158,165].<br />
Des investigations supplémentaires sont nécessaires sur les bénéfices de la ThST sur l'humeur,<br />
la fonction cognitive, la composition corporelle, les fractures osseuses ostéoporotiques, la<br />
fonction cardiovasculaire, les dyslipidémies et autres facteurs de risque cardiovasculaire. Ce<br />
devrait être des essais cliniques randomisés contrôlés-placebo en double aveugle de grande<br />
taille et longue durée, et des méta-analyses [6,15,51,86,123]. Il est aussi nécessaire de mieux<br />
définir les modalités de mesure des bénéfices de la ThST [97]. L'analyse de son effet<br />
antidépresseur nécessite de définir les phénotypes et le génotype des populations d'étude, et<br />
d'établir des critères standardisés de rémission et de réponse au traitement. Elle devrait porter<br />
sur les populations spécifiques de sujets hypogonadiques ou non et/ou avec maladie physique
106<br />
chronique, dont le trouble dépressif est chronique léger comme le TD, la dépression mineure,<br />
ou dont le trouble est réfractaire à partiellement répondeur au traitement antidépresseur<br />
[6,51,122].<br />
Pour l'heure, l'usage en pratique clinique de la ThT dans le traitement de la dépression des<br />
hommes âgés avec ou sans testostéronémie basse, ne peut être recommandé ; elle est même<br />
non pertinente, selon la société américaine d'endocrinologie [6,12,51,122]. L'utilisation de la<br />
ThT comme mesure générale de prévention de la fragilité, de l'altération de la qualité de vie et<br />
de la cognition n'est pas indiquée [97]. Cependant, certains auteurs considèrent qu'elle peut<br />
être envisagée en cas de dépression associée à un hypogonadisme caractérisé, quand la<br />
réponse aux thérapies antidépressives établies est insuffisante [5,48,51].<br />
III- LA SECURITE DE LA THERAPIE SUBSTITUTIVE<br />
Données issues de :<br />
- 2 méta-analyses [30 1 ,55 2 ]<br />
- 1 revue de synthèse systématique [129 3 ]<br />
- 1 étude de sécurité, randomisée contrôlée-placebo en double aveugle 4 [11]<br />
- 3 publications de sociétés savantes ou associations professionnelles [18 5 ,86 6 ,156 5 ]<br />
- 12 revues[2 6 ,6 6 ,12 6 ,13 6 ,31 7 ,43 6 ,73 6 ,92 7 ,98 7 ,131 7 ,158 6 ,165 7 ]<br />
les effets indésirables rapportés dans 11 des 13 essais cliniques d'efficacité analysés paragraphe II.1.2,<br />
chapitre résultats [64,75,83,106,108,110,113,127,128,132,157]<br />
(1):niveau de preuve scientifique 2 - qualité sur critères de la grille de lecture des revues de synthèse moyenne ; (2) : niveau<br />
de preuve scientifique 2 - qualité sur critères de la grille de lecture des revues de synthèse assez bonne ; (3) : qualité sur<br />
critères de la grille de lecture des revues de synthèse bonne ; (4) : niveau de preuve scientifique 2 - qualité sur critères de la<br />
grille de lecture des revues de synthèse assez bonne ; (5) : Qualité sur critères de la grille de lecture d'un document de<br />
recommandations bonne ; (6) : revue dont la méthodologie, procédures de sélection et méthode d'analyse, n'est pas décrite, ou<br />
autre document sans grille de lecture adaptée à sa nature ; (7) : revues de synthèse des paragraphes précédents<br />
La présente synthèse de la littérature inclut les données directement analysées de 3 revues de<br />
synthèse systématiques sur la sécurité de la ThST, dont 2 méta-analyses, d'1 étude de sécurité<br />
postérieure aux revues de synthèse, et de 3 publications de sociétés savantes ou associations<br />
professionnelles. Elle inclut les données sur la sécurité de la ThST de 10 revues ou éditoriaux,<br />
des revues de synthèse systématiques (2) et des essais cliniques d'efficacité de la ThST du<br />
paragraphe précédent. Elle inclut également les données d'1 méta-analyse, non directement<br />
analysée, citée dans plusieurs revues de la littérature.
107<br />
Peu de données sur les effets secondaires de la ThST sont issues d'essais cliniques<br />
spécifiquement élaborés pour l'analyse de sa sécurité. Elles sont en majorité issues d'essais<br />
cliniques d'efficacité [55]. Ces essais, généralement de petite taille et courte durée, ne<br />
permettent pas l'évaluation de ses effets secondaires potentiels à long terme [12,18,19,55]. La<br />
plupart des essais rapporte un petit nombre d'effets secondaires, voire ne spécifie pas les effets<br />
secondaires survenus [55,131].<br />
III.1- LA PREUVE CLINIQUE<br />
III.1.1- Données de 3 revues de synthèse systématiques de la littérature dont 2 métaanalyses<br />
Une méta-analyse de Fernandez-Balsells et al., publiée en 2010, ayant pour objectif d'évaluer<br />
la sécurité de la ThT sur la prostate, les indices de masse des globules rouges, les évènements<br />
cardiovasculaires et les facteurs de risque cardiovasculaire, analyse les résultats de 51 essais<br />
cliniques randomisés contrôlés testant différents effets de la ThST [55]. Sur 984 essais<br />
identifiés par une recherche bibliographique portant sur la période 1966 à août 2008, 51 essais<br />
disposant de suffisamment de données ont rencontré les critères d'inclusion dans la métaanalyse.<br />
Ces critères d'inclusion sont :<br />
→ l'étude comparative à un groupe contrôle non traité par testostérone de l'administration<br />
randomisée ou non de toute préparation de testostérone exogène<br />
→ une durée d'administration d'au moins 3 mois<br />
→ statut gonadique des participants bas à normal bas<br />
→ résultats mesurés en rapport avec les objectifs de la méta-analyse<br />
Ces essais cliniques (publiés de 1986 à 2008) ont une qualité méthodologique globale basse à<br />
moyenne. Le nombre de perdus de vue est généralement important, non équivalent entre les<br />
deux bras de l'essai dans 5 essais et supérieur à 20% dans 10 essais. Dans plusieurs essais les<br />
stratégies de prévention des biais ne sont pas clairement décrites, voire absentes. Le bras actif<br />
des essais est composé de 10 à 406 sujets globalement d'âge mur et âgés (au total plus de
108<br />
2700 sujets traités). Le statut hormonal gonadique et le contexte clinique diffèrent d'un essai à<br />
l'autre (bon état de santé ou infectés par le VIH ou avec DALA ou altération cognitive ou<br />
angor stable ou cirrhose alcoolique). La durée des essais varie de 3 mois à 3 ans. Ils testent<br />
différentes préparations de testostérone percutanées, orales et IM, à des dosages différents. La<br />
méta-analyse des 51 essais montre :<br />
→ Les sujets traités présentent une importante augmentation des niveaux de l'hémoglobine et<br />
de l'hématocrite par rapport aux sujets contrôles. Le risque de développer une polyglobulie est<br />
statistiquement significativement supérieur. L'augmentation de l'hémoglobine et de<br />
l'hématocrite est d'autant plus importante que le déficit initial en testostérone est bas.<br />
RR de polyglobulie = 3.15 (IC95%, 1.56-6.35) ou 3.15 fois plus de risque de polyglobulie -<br />
Incohérence I² ou pourcentage d'hétérogénéité de l'effet du traitement, non due au hasard,<br />
entre 11 essais = 6.35%<br />
Différence moyenne pondérée de l'hématocrite (DMP) = 3.18% (IC95%, 1.35-5.01) - I² entre<br />
11 essais = 91.4% ; DMP de l'hémoglobine = 0.80 g/dl (IC95%, 0.45-1.14) - I² entre 9 essais<br />
= 95%<br />
→ Les taux de mortalité ne diffèrent pas statistiquement significativement entre les groupes<br />
traitement actif et les groupes contrôles.<br />
RR = 1.12 (IC95%, 0.70-1.81) d'après comparaison indirecte de 36 cas/261 sujets traités et<br />
23 cas/215 sujets contrôles issus de 5 essais - I² faible ou incalculable du fait du petit nombre<br />
d'essais inclus dans l'analyse<br />
→ Les taux d'infarctus du myocarde, de pontage aorto-coronarien et d'arythmie cardiaque ne<br />
diffèrent pas statistiquement significativement entre les groupes traitement actif et les groupes<br />
contrôles.<br />
RR d'arythmie = 3 (IC95%, 0.32-27.94) d'après comparaison indirecte de 3 cas/54 sujets<br />
traités et 1 cas/54 sujets contrôles issus de 1 essai<br />
RR de pontage = 1.35 (IC95%, 0.26-6.96) d'après comparaison indirecte de 3 cas/79 sujets
109<br />
traités et 2 cas/79 sujets contrôles issus de 2 essais<br />
RR d'IDM = 0.31 (IC95%, 0.29-2.82) d'après comparaison indirecte de 5 cas/657 sujets<br />
traités et 4 cas/396 sujets contrôles issus de 7 essais<br />
I² faible ou incalculable du fait du petit nombre d'essais inclus dans l'analyse<br />
→ L'incidence du diagnostic d'un diabète, les changements des concentrations sériques de<br />
LDL, triglycérides, de la glycémie capillaire, de la pression artérielle systolique et diastolique<br />
ne diffèrent pas statistiquement significativement entre groupes traitement actif et groupes<br />
contrôles. Les concentrations sériques de HDL sont statistiquement significativement<br />
inférieures dans les groupes traitement actif par rapport aux groupes contrôles.<br />
DMP du taux de HDL = -0.0049 g/l (IC95%, -0.0085 à -0.0013) - I² =69.7%<br />
RR du diagnostic d'un diabète = 0.67 (IC95%, 0.12-3.67) d'après comparaison indirecte de 3<br />
cas/78 sujets traités et 4 cas/74 sujets contrôles issus de 3 essais - I² > 50%<br />
I² significativement élevée pour l'ensemble des autres effets<br />
→ L'incidence du cancer de la prostate ou la nécessité de réalisation d'une biopsie prostatique,<br />
l'élévation significative du taux sanguin du PSA, le score de l'échelle des symptômes du<br />
tractus urinaire bas ne sont pas statistiquement significativement changés dans les groupes<br />
traitement actif par rapport aux groupes contrôles.<br />
RR de cancer prostatique = 0.79 (IC95%, 0.28-2.28) d'après comparaison indirecte de 7<br />
cas/519 sujets traités et 7 cas/306 sujets contrôles issus de 5 essais - I² non disponible<br />
RR de nécessité de biopsie prostatique = 3.82 (IC95%, 0.97-15) d'après comparaison<br />
indirecte de 9 cas/102 sujets traités et 2 cas/102 sujets contrôles issus de 3 essais - I² non<br />
disponible<br />
RR d'augmentation significative du PSA de plus de 1 à plus de 1.5 ng/ml = 1.56 (IC95%,<br />
0.87-2.80) - I² entre 6 essais = 0%<br />
RR de taux du PSA > 4 ng/ml = 1.22 (IC95%, 0.67-2.80) - I² entre 9 essais = 0%<br />
RR de débit urinaire altéré = 0.86 (IC95%, 0.13-5.53) -I² entre 2 essais non disponible
110<br />
→ La voie d'administration intramusculaire est associée à des augmentations plus importantes<br />
de la pression artérielle systolique et diastolique, du taux du PSA, de l'hémoglobine et de<br />
l'hématocrite.<br />
→ L'administration de fortes doses de testostérone exogène est associée à des augmentations<br />
plus importantes de la pression artérielle systolique et diastolique, du taux du PSA, de<br />
l'hémoglobine, de l'hématocrite, du taux sérique de cholestérol total et de LDL.<br />
Les revues de la littérature mentionnent les résultats de deux méta-analyses d'essais cliniques<br />
généralement randomisés contrôlés. Les essais sont de courte durée, de plus petite taille que<br />
ceux inclus dans la méta-analyse de Fernandez-Balsells et al. Leurs taux de perdus de vue<br />
sont élevés [55]. La méta-analyse de Haddad et al., publiée en 2007, porte sur le risque<br />
cardiovasculaire associé à la ThST. Elle ne montre pas d'association statistiquement<br />
significative entre la thérapie et la survenue d'évènements cardiovasculaires ; mais elle montre<br />
une tendance à l'augmentation des évènements cardiovasculaires, sans modification de la<br />
pression artérielle, de la glycémie et des lipidiques (OR combiné d'évènements<br />
cardiovasculaires = 1.82 (IC95%, 0.78-4.23)) [13,43,55]. La méta-analyse de Calof et al.,<br />
publiée en 2005, porte sur l'ensemble des risques associés à la ThST [30]. 19 essais cliniques,<br />
identifiés par une recherche bibliographique portant sur la période 1966 à avril 2004, sont<br />
inclus dans cette méta-analyse. Les critères d'inclusion sont :<br />
→ un essai randomisé contrôlé en double aveugle de l'administration de testostérone ou<br />
d'esters de testostérone à doses substitutives<br />
→ une durée d'administration de 3 mois ou plus<br />
→ des participants de 45 ans et plus, sans maladie aigüe, avec niveaux de testostérone bas ou<br />
normaux bas<br />
Les participants des 19 essais se répartissent en 651 sujets traités par des préparations de<br />
testostérone différentes à différents dosages pendant 3 mois à 3 ans, et 433 sujets contrôles,<br />
sous placebo dans 17 essais. Le taux d'abandons est de 14% dans les deux groupes. Le niveau
111<br />
de testostéronémie initial ne diffère pas significativement entre les deux groupes ; il est de<br />
11.8 nmol/l (DS=3.6) dans le groupe traitement actif, et atteint 18.6 nmol/l (DS=6) sous<br />
testostérone exogène. La méta-analyse des 19 essais montre :<br />
→ Le développement d'une hématocrite supérieure à 50% est l'effet secondaire le plus<br />
fréquent. Son risque est statistiquement significativement multiplié par 3.7.<br />
OR = 3.67 (IC95%, 1.82-7.51)<br />
→ L'élévation moyenne pondérée du niveau sanguin du PSA dans le groupe traitement actif<br />
est de 0.3 ng/ml. Le risque combiné d'évènements prostatiques est 1.8 fois plus élevé dans le<br />
groupe traitement actif (cancer prostatique, biopsies prostatiques, élévation du PSA de 1.5<br />
ng/ml ou PSA supérieur à 4 ng/ml, augmentation du score international des symptômes<br />
prostatiques, rétention urinaire aigüe). Ce risque combiné d'évènements prostatiques est<br />
attribué à un taux de biopsies prostatiques supérieur dans le groupe traitement actif.<br />
OR de biopsies = 1.87 (IC95%, 0.84-4.15), OR de cancer prostatique = 1.09 (IC95%, 0.48-<br />
2.49), OR d'augmentation du score IPSS =1.08 (IC95%, 0.46-2.52)<br />
→ Les niveaux sériques de HDL sont statistiquement significativement diminués dans 4<br />
essais sur 11, versus pas de changement significatif des niveaux dans 7 essais sur 11. Les<br />
niveaux de LDL et de cholestérol total sont statistiquement significativement diminués dans<br />
respectivement 2 essais sur 11 et 4 essais sur 11.<br />
→ Le taux d'évènements cardiovasculaires dans le groupe traitement actif n'est pas<br />
statistiquement significativement différent entre les deux groupes (arythmie, IDM, angor,<br />
pontage aortocoronarien, accident cérébrovasculaire, mort subite).<br />
→ La fréquence de nouveau diagnostic d'apnée du sommeil n'est pas statistiquement<br />
significativement différente entre les deux groupes.<br />
Une revue de synthèse systématique de Shabsigh et al., publiée en 2009, analyse dans 44<br />
études l'incidence du cancer de la prostate sous ThT, chez des hommes avec signes et<br />
symptômes d'hypogonadisme ou niveaux de testostérone endogène normaux bas à très bas
112<br />
[129]. 40 sont des études d'efficacité et/ou de sécurité, dont 11 essais cliniques randomisés<br />
contrôlés-placebo et 29 études non contrôlés-placebo, enrôlant des participants sans<br />
antécédent de cancer de la prostate. 4 sont des études de séries de cas prospectives ou<br />
rétrospectives non contrôlées-placebo enrôlant des participants antérieurement traités pour<br />
cancer de la prostate. Les 11 essais cliniques randomisés contrôlés-placebo inclut 542 sujets<br />
traités et 333 sujets contrôles âgés de 18 à 86 ans. Leur durée varie de 2 mois à 3 ans. Les<br />
préparations de testostérone testées sont la TG 50 à 100 mg/jour, la TU en patch 5 mg/jour, la<br />
TU orale 80 mg/jour, la TC IM 200 mg/2 semaines, la TE IM 150 à 200 mg/2 semaines ou<br />
100 mg/semaine. L'analyse de ces 11 essais suggère l'absence d'augmentation du taux<br />
d'incidence du cancer de la prostate sous ThT :<br />
→ Un cancer de la prostate est diagnostiqué chez 1.3% (7/542) de l'ensemble des sujets<br />
traités versus 1.5% (5/333) des sujets contrôles. Dans 7 des 11 essais, aucun diagnostic de<br />
cancer n'est fait chez les 136 sujets traités et les 133 sujets contrôles (administration de TU<br />
orale, TE IM, TC IM ou TU patch pendant 2 mois à 1 an). Dans 1 des 11 essais, un cancer est<br />
diagnostiqué chez 9.5% (2/21) des sujets traités versus 21% (4/19) des sujets contrôles<br />
(administration de TE IM 150 mg/jour pendant 6 mois).<br />
→ Le grade des cancers diagnostiqués chez les sujets traités ne paraît pas supérieur au grade<br />
des cancers diagnostiqués chez les sujets contrôles (scores de Gleason).<br />
Les 4 études non contrôlées-placebo sur l'administration de testostérone incluent 53 patients<br />
hypogonadiques de 50 ans et plus. Ils ont été antérieurement traités pour un cancer de la<br />
prostate débutant à avancé. La ThT est débutée 6 mois à 4 ans1/2 après le traitement du cancer<br />
(non précisé dans 2 études) ; l'un des patients a une marge chirurgicale de prostatectomie<br />
radicale curative positive :<br />
→ Aucune récurrence ni progression du cancer n'est observée au cours des 6 mois à 12 ans de<br />
ThT (TG percutanée 5 mg/jour ou TE IM 250 mg/3 semaines dans 2 études ; TC IM, TG<br />
percutanée ou TU patch aux doses non précisées dans les 2 autres). Dans 2 études de 2 ans1/2
113<br />
à 12 ans de suivi, le taux sérique du PSA reste indétectable chez les 17 patients avec<br />
antécédent de prostatectomie, dont le patient ayant une marge chirurgicale positive (PSA<br />
inférieur à 0.1 ng/ml). Dans 2 études, le PSA des 31 patients avec antécédent de cancer<br />
débutant reste inférieur à 1 ng/ml pendant les 8 ans1/2 de ThT ; il n'augmente<br />
significativement que chez 1 des 5 patients avec antécédent de cancer traité pendant 2 ans1/2<br />
(plus de 10 ng/ml).<br />
Dans les études non contrôlées-placebo, la néoplasie intraépithéliale prostatique de haut grade<br />
n'évolue pas en carcinome prostatique franc chez les hommes hypogonadiques traités par<br />
testostérone. Le grade des cancers de la prostate diagnostiqués au cours de la thérapie ne<br />
paraît pas supérieur au grade des cancers diagnostiqués chez les hommes non traités par<br />
testostérone (scores de Gleason).<br />
III.1.2- Données de l'étude de sécurité directement analysée<br />
La recherche bibliographique a identifié une étude de sécurité de la ThST, postérieure aux<br />
méta-analyses et revue de synthèse systématique présentées ci-dessus [11]. Il s'agit d'une<br />
étude des effets secondaires rapportés pour 209 des 252 participants d'un essai clinique<br />
multisite randomisé contrôlé-placebo non en double aveugle. L'essai teste l'efficacité sur la<br />
performance physique de l'administration pendant 6 mois de TG percutanée 5 à 15 mg/jour<br />
chez des hommes hypogonadiques de 65 ans et plus avec maladies chroniques et mobilité<br />
réduite (TT comprise entre 3.4 et 12 nmol/l sur un prélèvement sanguin matinal). Le taux<br />
d'achèvement de l'essai est de 51% (129/252) et l'adhésion est supérieure à 90% (basée sur le<br />
nombre de tubes de TG non utilisés par les participants). Les hommes inclus dans l'étude de<br />
sécurité sont âgés en moyenne de 74 ans et présentent une prévalence élevée de maladies<br />
chroniques (maladie cardiovasculaire dont hypertension artérielle, diabète, hyperlipidémie,<br />
obésité). Le niveau moyen de testostéronémie atteint chez les sujets traités est de 19.9 nmol/l<br />
(DS = 14) versus 10.1 nmol/l (DS = 5.6) dans le groupe placebo (19.9 nmol/l : valeur située<br />
au milieu de la fourchette normale pour les hommes jeunes). L'analyse des effets secondaires
114<br />
montre :<br />
→ L'élévation de l'hémoglobine et de l'hématocrite est statistiquement significative dans le<br />
groupe traitement actif par rapport au groupe placebo. 1 des 106 sujets du groupe traitement<br />
actif développe une hématocrite supérieure à 54%.<br />
→ La diminution des concentrations sériques de HDL et LDL est statistiquement significative<br />
dans le groupe traitement actif par rapport au groupe placebo (sachant l'absence de différence<br />
significative de la prévalence de la dyslipidémie entre les deux groupes 63% versus 50% ;<br />
significativement plus de sujets sous statine dans le groupe traitement actif 62% versus 47%<br />
p = 0.03)<br />
→ Les changements de la pression artérielle ne sont pas statistiquement significativement<br />
différents entre les deux groupes (sachant une prévalence de traitement antihypertenseur<br />
significativement supérieure dans le groupe traitement actif 85% versus 73% p = 0.04)<br />
→ Significativement plus de troubles cardiovasculaires d'évaluation non structurée, de<br />
troubles respiratoires et de troubles dermatologiques sont observés dans le groupe traitement<br />
actif (oedème périphérique, exacerbation d'insuffisance cardiaque, hypertension artérielle,<br />
anomalies électrocardiographiques, arythmie, tachycardie, syncope, syndrome coronarien<br />
aigu, IDM, pontage artériel, angioplastie, 1 décès possiblement par IDM ; troubles<br />
respiratoires et dermatologiques non détaillés). Le risque d'évènements cardiovasculaires est<br />
élevé chez les hommes dont le niveau de testostéronémie est situé dans le percentile le plus<br />
élevé au cours des 6 mois d'administration de testostérone (HR = 2.4 p = 0.05). Des<br />
évènements cardiovasculaires sont rapportés chez 29% (4/14) des sujets traités par<br />
testostérone dont la TT s'est élevée à plus de 34.7 nmol/l, chez 24% (5/21) des sujets dont la<br />
TT s'est élevée entre 17.4 et 34.7 nmol/l, et chez 15% (7/46) des sujets dont la TT est restée<br />
inférieure à 17.4 nmol/l.<br />
→ Le nombre d'évènements graves et d'évènements potentiellement mortels est supérieur<br />
dans le groupe traitement actif, mais non statistiquement significativement.
115<br />
Un cancer de la prostate a été diagnostiqué chez 1 des 106 sujets du groupe traitement actif<br />
versus aucun chez les 103 sujets sous placebo.<br />
III.2- OBSERVATIONS ET CONCLUSIONS D'AUTEURS<br />
III.2.1- Effets secondaires de l'administration de testostérone<br />
Shamlian et Cole, Zarrouf et al., respectivement dans leur revue de synthèse systématique et<br />
leur méta-analyse d'efficacité (présentées paragraphe II.1.1), ainsi que les auteurs des essais<br />
cliniques d'efficacité analysés paragraphe II.1.2, constatent une bonne tolérance générale à<br />
court terme de la ThST dans la plupart des essais ; le profil de sécurité est comparable au<br />
placebo (tableau 20) [64,75,83,106,108,110,127,128,131,132,157,165]. Mais pour Shamlian<br />
et Cole, la ThST semble avoir des effets secondaires sérieux à long terme. Dans 5 des 17<br />
essais cliniques qu'ils ont analysés, les effets secondaires ont nécessité le retrait des<br />
participants [131].<br />
Les effets secondaires documentés survenus au cours des essais analysés par Zarrouf et al., et<br />
Shamlian et Cole sont : une acné [131,165], des anomalies biologiques [131] telles qu'une<br />
élévation de la bilirubinémie totale, une hypercalcémie, une élévation de la gamma-glutamyl<br />
transférase (gamma-GT), une élévation de l'hématocrite, une hyperlipidémie, une diminution<br />
de la kaliémie et de la concentration sérique de HDL, une somnolence [165], une apnée du<br />
sommeil [131], une gynécomastie [131,165], une insuffisance cardiaque [131], un œdème<br />
périphérique [131], et l'aggravation d'une nycturie [131,165]. Aucun changement significatif<br />
des taux sanguins du PSA, et des enzymes hépatiques n'est rapporté [165]. Plus généralement,<br />
dans les revues de la littérature, les effets secondaires les plus fréquemment rapportés sont<br />
[6,12,31,48,92,158] :<br />
→ une acné, généralement observée chez les sujets séropositifs au VIH ou à doses<br />
supraphysiologiques<br />
→ l'exacerbation ou l'apparition d'une apnée du sommeil<br />
Son apparition ou aggravation paraît concerner les sujets obèses, les fumeurs, et les sujets
116<br />
atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique [73].<br />
→ des troubles du rythme cardiaque [31]<br />
D'autres auteurs constatent que les données disponibles montrent des effets contradictoires de<br />
la ThT sur la fonction cardiaque et le risque cardiovasculaire. Mais l'incidence des<br />
évènements cardiaques, cardiovasculaires et cérébrovasculaires n'est pas augmentée dans les<br />
essais cliniques contrôlés. Il n'est pas observé d'effet inquiétant sur les facteurs de risque<br />
cardiovasculaire tels que les taux sériques des lipides. L'effet de la ThT sur la maladie<br />
cardiovasculaire est soit neutre soit favorable dans la plupart des essais cliniques [12,73]. Des<br />
auteurs précisent qu'une élévation du taux de LDL et une diminution du taux de HDL sont<br />
observées quand la testostérone est administrée à dose supraphysiologique. A dose<br />
physiologique, les taux de LDL, HDL, apolipoprotéine, cholestérol total et triglycérides sont<br />
soit non significativement différents des taux sous placebo ; soit les taux de LDL et<br />
cholestérol total diminuent, et les taux de HDL et apolipoprotéines tendent à diminuer.<br />
Cependant, ces données sont issues d'essais non conçus pour la détection d'évènements<br />
cardiovasculaires cliniquement significatifs, dont les durées d'observation sont courtes et les<br />
effectifs d'hommes âgés petits [6,12,73,92]. Certains auteurs concluent que les résultats<br />
contradictoires observés peuvent être expliqués en partie par les effets confondants que sont le<br />
régime alimentaire, l'activité physique, la variabilité de la sensibilité aux androgènes<br />
génétiquement déterminée, et la différence de degré de sensibilité à l'insuline [6].<br />
→ un œdème, présentant un risque de décompensation d'une maladie cardiaque, rénale, ou<br />
hépatique préexistante [12]<br />
D'autres auteurs précisent que le développement d'une rétention hydrosodée cliniquement<br />
significative ainsi que d'une hypertension artérielle est rare sous testostérone administrée à<br />
doses modérées [73].<br />
→ une altération de la fertilité avec oligospermie à azoospermie en 10 semaines de<br />
traitement, avec retour au niveau de fertilité initial 6 à 18 mois après l'arrêt du traitement [13]
117<br />
→ une gynécomastie et/ou une mastodynie, surtout sous TE et TC [12]<br />
La gynécomastie pourrait être transitoire [92] ou réversible après ajustement des doses [13].<br />
→ une polyglobulie dès les trois premiers mois de traitement, plus fréquente sous<br />
préparations injectables que sous préparations topiques (plus de 44% versus 3 à 18% ) [12,43]<br />
Cette élévation de la viscosité sanguine peut aggraver ou induire une maladie cardiaque, un<br />
accident cardiovasculaire, cérébrovasculaire ou vasculaire périphérique [12,92]. Dans la<br />
plupart des essais, la ThT s'accompagne d'une élévation de la valeur initiale de l'hématocrite<br />
de 2 à 5%, et une hématocrite supérieure à 50% se développe chez 6 à 25% des sujets<br />
[6,73,92]. Dans deux des essais cliniques d'efficacité analysés paragraphe II.1.2, l'élévation<br />
dose-dépendante de l'hématocrite, avec un risque accru de polyglobulie (hématocrite<br />
supérieure à 54%), est observée quand la testostérone est administrée à fortes doses[83,113].<br />
→ une élévation du taux sanguin du PSA inférieure à 0.5 ng/ml par an est attendue [98]<br />
Les essais cliniques d'efficacité analysés paragraphe II.1.2 suggèrent une innocuité à cours<br />
terme de l'administration de testostérone sur le taux du PSA et sur les symptômes<br />
d'hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) (TE IM 200 mg/semaine à toutes les 3 semaines<br />
pendant 3 mois, TC IM 200 mg/10 jours pendant 6 semaines, ou de TG percutanée 50<br />
mg/jour pendant 3 mois) [64,75,83,106,127,128].<br />
Pour les auteurs de revues de la littérature, dont du consensus conjoint de l'ISSAM, les<br />
données actuelles ne permettent pas de déterminer un éventuel risque prostatique de la ThST<br />
[156]. Dans la plupart des essais cliniques, bien qu'une augmentation du volume prostatique<br />
soit observée les 6 premiers mois de traitement, la preuve d'une augmentation du risque<br />
d'HBP ou d'exacerbation significative des symptômes d'HBP n'est pas établie (grade C niveau<br />
III, suivant la gradation du consensus conjoint de l'ISSAM en annexe 3). La rétention urinaire,<br />
les symptômes mictionnels, les anomalies du flux urinaire et du volume résiduel ne sont pas<br />
plus fréquents que chez les sujets contrôles [12,13,31,73,156]. Le taux sanguin de PSA<br />
légèrement augmenté reste dans la normale, dans la plupart des essais cliniques [12,31,73,98].
118<br />
Pour certains auteurs, les niveaux bas de testostérone (TL) pourraient être corrélés au risque<br />
de cancer de la prostate [2]. Les concentrations sériques de TT des hommes avec cancer<br />
prostatique non limité à la prostate sont observées inférieures à celles des hommes avec<br />
cancer prostatique limité à la prostate [98]. Des niveaux de testostérone ou de DHT diminués,<br />
pourraient être associés à des formes de cancer prostatique plus agressives [2,98]. Plusieurs<br />
études ont montré l'absence d'effet direct de la testostérone ou de la DHT sur la prolifération<br />
de cellules épithéliales prostatiques isolées (rôle régulateur de la croissance et de la<br />
différenciation cellulaire prostatique, sans effet mitogène direct) [2]. D'autres études ont<br />
montré un effet stimulant de la DHT à faible dose sur la prolifération de cellules malignes<br />
prostatiques, et un effet inhibiteur à forte dose [93]. Des cas de cancer prostatique non<br />
androgénodépendant sont observés au cours de la déprivation androgénique du traitement du<br />
cancer de la prostate (par analogues de GnRH) [69]. Des niveaux bas de testostérone<br />
pourraient induire des dérégulations cellulaires consécutives à l'accumulation pendant des<br />
années de changements moléculaires dans les cellules intraépithéliales prostatiques, à l'origine<br />
du processus tumoral ; ainsi, le maintien de niveaux physiologiques d'androgènes pourrait<br />
prévenir la survenue du cancer [2].<br />
La preuve d'un effet initiateur du développement d'un cancer prostatique n'est pas établie, bien<br />
qu'il y ait peu de données sur la ThT pendant au moins un an et pas de données sur ses effets à<br />
plus long terme [2,43,73,92,156]. Le risque de stimuler la croissance d'un cancer localement<br />
avancé est certain (grade A, niveau II a), mais il n'y a pas de preuve que la testostérone<br />
exogène transforme un cancer infraclinique en cancer cliniquement détectable (grade C,<br />
niveau IV) [12,43,92,156]. Le risque de cancer chez les hommes avec néoplasie<br />
intraépithéliale initiale n'est pas supérieur à celui des hommes sans néoplasie initiale<br />
[12,43,92].<br />
Pour d'autres auteurs, la thérapie pourrait stimuler l'évolution d'un cancer prostatique<br />
préexistant cliniquement et biologiquement occulte, présent chez une majorité des hommes de
119<br />
plus de 60 ans et amené à n'évoluer en cancer clinique que chez une faible proportion<br />
[31,73,93]. Un adénocarcinome de la prostate est histologiquement diagnostiqué chez 14%<br />
des hommes hypogonadiques avec taux du PSA et toucher rectal normaux. En cas<br />
d'hypogonadisme, la baisse de la sensibilité du dosage sanguin du taux du PSA à dépister le<br />
cancer prostatique, justifierait de pratiquer une échographie prostatique transrectale et/ou une<br />
biopsie prostatique avant l'instauration de la ThST [31]. Cette stratégie invasive, coûteuse,<br />
n'est pas recommandée par la plupart des experts.<br />
Dans le contexte d'un cancer de la prostate antérieurement traité, la ThST pour<br />
hypogonadisme pendant une durée médiane de 19 mois ne paraît pas induire d'élévation du<br />
taux du PSA [12].<br />
→ des réactions cutanées locales<br />
Prurit et érythème aux sites d'application des préparations percutanées sont plus habituels<br />
avec les patchs qu'avec le gel. Douleur, tuméfaction, érythème, nodules et furoncles sont<br />
observés aux sites d'injection des préparations intramusculaires d'esters de testostérone<br />
[12,73].<br />
→ une contamination de l'entourage se traduisant par une hyperandrogénie est possible avec<br />
la testostérone en gel [12,73]<br />
→ une fluctuation de l'humeur ou de la libido est observée avec les préparations injectables<br />
IM, ainsi que des épisodes de toux immédiatement après l'injection [18]<br />
→ une toxicité hépatique<br />
Elle est limitée à l'administration des dérivés alkylés oraux qui ont également des effets<br />
délétères sur les taux sériques de HDL et LDL [12,31,73]. Les préparations orales, à<br />
l'exception de la TU, ont un métabolisme hépatique qui peut également induire une péliose<br />
hépatique, et des tumeurs hépatiques bénignes et malignes [12].<br />
→ une altération du goût et une irritation sont observées avec les préparations buccales [18]<br />
→ infection et expulsion des gélules sont possibles avec les implants [8]
Tableau 20<br />
120<br />
Effets secondaires rapportés dans les essais cliniques d'efficacité présentés paragraphe II.1.2<br />
Etude non CPB n° 113 (tableau 19) Administration pendant 1 an de TE ou TC intramusculaire maximum<br />
400 mg/semaine, ou de testostérone percutanée TG ou patch maximum 100 mg/jour, à 127 hommes de 31<br />
à 77 ans (âge moyen 58.4 ans)<br />
➢ élévation globale significative de l'hématocrite de 3% au cours des 12 mois de traitement<br />
p
121<br />
(suite du tableau 20)<br />
➢ aucun effet indésirable n'est rapporté (questionnaire TESS)<br />
2 perdus de vue dès la première semaine et qui ont été annulés administrativement de l'essai<br />
1 abandon ou perdu de vue ultérieur non renseigné<br />
Essai R-CPB n° 75 (tableau 16) Administration pendant 12 semaines de TE intramusculaire 200 mg/3<br />
semaines ou d' un placebo à 11 hommes de 73 à 87 ans (âge moyen 80 ans)<br />
➢ pas de changement des scores de symptômes d'HBP, ni des niveaux du PSA<br />
Essai R-CPB n° 106 (tableau 16) Administration croisée pendant 12 semaines de TG percutanée 50<br />
mg/jour et d'un placebo à 18 hommes de 52 à 80 ans (âge moyen 63 ans)<br />
➢ pas de changement cliniquement significatif de l'hématocrite, de l'hémoglobine et du PSA<br />
6 abandons : 2 pour aggravations de situations médicales antérieures, 3 pour difficultés de transport, 1 pour déménagement<br />
dans un autre état<br />
Essai R-CPB n° 64 (tableau 16) Administration pendant 12 mois de TU orale 160 mg/jour ou d'un<br />
placebo à 76 hommes de 60 à 86 ans (âge moyen 68.5 ans)<br />
➢ changements, à 6 et 12 mois, non significativement différents entre groupe traitement actif et<br />
groupe placebo des niveaux sanguins de PSA, CH, LDL, triglycérides, des valeurs de la PAS, de<br />
la PAD, et du score IPSS<br />
➢ niveaux de HDL et de l'hématocrite significativement supérieurs dans le groupe traitement actif à<br />
12 mois de traitement p respectivement égal à 0.03 et 0.026<br />
➢ survenue d'effets indésirables chez 34 sujets sous traitement actif versus 31 sous placebo, dont<br />
des effets indésirables en lien avec le traitement chez 11 sujets sous traitement actif versus 8 sous<br />
placebo différences non statistiquement significatives<br />
18 abandons dont 6 dans le groupe traitement actif : 3 par absence de bénéfices perçus, 1 pour violation du protocole, 2<br />
pour effets indésirables<br />
Essai R-CPB n° 132 (tableau 17) Administration pendant 12 semaines de TG percutanée 75 mg/jour ou<br />
d'un placebo à 33 hommes de 51 à 68 ans<br />
➢ aucun effet indésirable dit majeur n'est observé<br />
1 perdu de vue et 5 abandons dont 4 dans le groupe traitement actif : 1 pour abus d'alcool nié à l'inclusion dans l'essai, 1<br />
pour instabilité psychiatrique après le décès d'un proche, 1 n'aimant pas l'odeur du gel, 1 pour irritation cutanée due au gel<br />
Essai R-CPB n° 110 (tableau 17) Administration pendant 8 semaines de TG percutanée 10 mg/jour ou<br />
d'un placebo à 22 hommes de 39 à 59 ans (âge moyen 46.9 ans)<br />
➢ pas de différence significative des changements du niveau moyen du PSA entre groupe traitement<br />
actif et groupe placebo<br />
➢ survenue d'une dysurie avec aggravation d'une nycturie à 4 semaines de traitement, réversibles<br />
dans les 3 semaines suivant l'arrêt de l'administration de testostérone<br />
2 abandons sous traitement actif : 1 pour "problèmes de calendrier", 1 pour aggravation de nycturie et absence<br />
d'amélioration de la dépression<br />
Essai R-CPB n° 127 (tableau 17) Administration pendant 6 semaines de TC intramusculaire 200 mg/10<br />
jours ou d'un placebo à 23 hommes de 40 à 65 ans (âge moyen 50.6 ans)<br />
➢ aucun effet indésirable dit sérieux n'est observé<br />
Essai R-CPB uniquement les 3 premiers mois n° 157 (tableau 18) Administration pendant 3 à 6 mois de<br />
testostérone percutanée patch 10 mg/jour ou gel à 1% 50 à 100 mg/jour ou d'un placebo à 227 hommes de<br />
19 à 68 ans<br />
➢ à J30, J90, et J180, réduction significative par rapport à Jo de la cholestérolémie (p = 0.0001)<br />
mais absence de changement significatif du profil lipidique chez 70 à 95% des sujets<br />
- le CH initialement élevé est observé diminué dans la norme laboratoire à J180 chez 17% des<br />
sujets sous patch, 20% des sujets sous gel 50 mg/jour et 12% des sujets sous gel 100 mg/jour<br />
- le HDL initialement normal est observé diminué sous la norme laboratoire à J180 chez 10% des<br />
sujets sous patch, 4% des sujets sous gel 50 mg/jour, 9% des sujets sous gel 75 mg/jour et 12.5%<br />
des sujets sous gel 100 mg/jour<br />
➢ élévation significative de l'hématocrite et de l'hémoglobine (p = 0.0001), avec des valeurs<br />
restant dans la norme laboratoire chez 70 à 80% des sujets
122<br />
(suite du tableau 20)<br />
➢<br />
➢<br />
l'élévation de l'hématocrite est observée dose-dépendante et préparation percutanée dépendante<br />
(gel 50 mg/jour et patch 10 mg/jour versus gel 100 mg/jour)<br />
- élévation de l'hématocrite à 57.4% et de l'hémoglobine à 18.4 mg/dl chez 1 sujet sous patch<br />
absence de changement cliniquement significatif des fonctions rénales et hépatiques<br />
chez un sujet aux antécédents d'épisodes dépressifs non signalés à l'inclusion, survenue d'un<br />
épisode de dépression sévère sous TG 50 mg/jour<br />
plainte d'un trouble mnésique et d'une tristesse chez un sujet sous TG 100 mg/jour<br />
➢ développement d'une gynécomastie chez 4 sujets, 1 sous TG 50 mg/jour et 3 sous TG 100<br />
mg/jour<br />
➢ observation d'effets inhabituels (survenant généralement chez moins de 2% des sujets) :<br />
anomalies électrolytiques et enzymatiques hépatiques transitoires, anxiété, nervosité, asthme,<br />
céphalée, hypertension artérielle, vertiges<br />
CH : cholestérol total ; CPB : contrôlé-placebo ; gamma-GT : gamma-glutamyl transférase ; HBP : hypertrophie bénigne de<br />
la prostate ; HDL : high density lipoproteins ; IPSS : international prostate symptom score ; LDH : lactate déshydrogénase ;<br />
LDL : low density lipoproteins ; p : degré de signification ; PSA : antigène prostatique spécifique ; R-CPB : randomisé<br />
contrôlé-placebo ; RTU : résection transurethrale de prostate ; PAS/PAD : pression artérielle systolique/diastolique ; TC :<br />
testostérone cypionate ; TE : énanthate de testostérone ; TESS : treatment emergent symptom scale ; TG : testostérone<br />
naturelle en gel à 1% (50 mg de testostérone pour 5 gr de gel) ; TR : toucher réctal ; TU : undécanoate de testostérone<br />
Des essais cliniques contrôlés à plus grande échelle et de durée plus longue, ainsi que des<br />
méta-analyses supplémentaires sont nécessaires pour une analyse optimale de la sécurité de la<br />
ThST, en particulier sur la prostate et la morbimortalité cardiovasculaire<br />
[12,15,30,55,83,86,92,98,158,165]. Pour pouvoir évaluer un risque cancéreux prostatique<br />
modéré de la ThT, il faudrait un essai prospectif de 5000 hommes d'une durée de plus de 3 à 5<br />
ans [43,86,98].<br />
III.2.2- Aperçu des recommandations de précautions d'emploi et de suivi de la thérapie<br />
substitutive par testostérone<br />
Le niveau de testostéronémie à l'efficacité et à la sécurité optimales sous substitution<br />
hormonale n'est pas défini [156]. Pour l'heure, l'objectif biologique de la ThST est de restaurer<br />
un niveau de testostéronémie dans la moitié basse de la fourchette normale pour les adultes<br />
jeunes [13,18,43,156]. La fourchette de la TT communément admise pour les adultes jeunes<br />
est comprise entre 10.4 et 34.7 nmol/l. Selon l'American Association of Clinical<br />
Endocrinologists, elle devrait être comprise entre 9.7 à 27.8 nmol/l [43]. L'American<br />
Association of Clinical Endocrinologists et le consensus conjoint de l'International Society for<br />
the Study of Ageing Male considèrent que le traitement est généralement bénéfique quand la
123<br />
TT de départ est respectivement inférieure à 6.9 nmol/l et 8 nmol/l [43,156].<br />
Résumé des données identifiées dans les articles et documents sélectionnés<br />
Préparations de testostérone exogène [13,29,86,156]<br />
En traitement initial, préférer les préparations de courte durée d'action permettant un arrêt rapide du<br />
traitement en cas d'effet secondaire (grade C, niveau IV suivant la gradation du consensus conjoint de l'ISSAM en<br />
annexe 3) [156]<br />
✗<br />
✗<br />
Testostérone orale<br />
Ne permet pas l'adaptation de la dose en fonction du niveau de testostéronémie du fait de ses<br />
fluctuations au cours de la journée, liées à l'alimentation. Un pic de la testostéronémie survient en<br />
moyenne 5 heures après l'absorption orale.<br />
- Undécanoate de testostérone* (Pantestone ® cap. 40 mg), 2 prises par jour pendant le repas<br />
- Préparations mucoadhésive buccale à libération prolongée et sublinguales<br />
- Dérivés alkylés, déconseillés du fait de leur toxicité hépatique (grade A, niveau II b) [156]<br />
Testostérone injectable IM<br />
Induit une fluctuation de la testostéronémie avec un pic supraphysiologique la semaine qui suit<br />
l'injection, et retour progressif vers une hypoandrogénie la dernière semaine de la durée d'action.<br />
- Enanthate de testostérone* (Androtardyl ® amp. 250mg), 1 injection toutes les 3 à 4 semaines<br />
- Undécanoate de testostérone*(Nebido ® amp.1000 mg), 1 injection tous les 3 mois NR<br />
- Testostérone cypionate, courte durée d'action<br />
✗<br />
Testostérone percutanée<br />
La stabilité des taux obtenus permet l'adaptation de la dose en fonction du dosage de la<br />
testostérone circulante. L'équilibre est atteint au deuxième jour de traitement.<br />
- Testostérone naturelle en gel à 1%* (Androgel ® sac. 25 à 50 mg), 1 application par jour NR<br />
- Testostérone naturelle en patch* (Testopatch ® 1.2 à 2.4 mg/24h), 1 application par 24 à 48h NR<br />
- Préparation d'application nasale, système de libération transdermique, implant sous-dermique<br />
En cours de développement, les modulateurs sélectifs du récepteur des androgènes ou SARM sont<br />
supposés sans risque prostatique ni cardiovasculaire ; ils ont une action agoniste de la testostérone dans le<br />
muscle, l'os et la prostate, sans avoir les effets de la testostérone médiés par sa 5α-réduction en DHT ni<br />
par son aromatisation en E2 [19].<br />
DHT : dihydrotestostérone ; E2 : estradiol ; IM : intramusculaire ; NR : non remboursé par la sécurité sociale ; SARM :<br />
selective androgen receptor modulator<br />
Les patchs sont d'application scrotale et non scrotale ; le patch scrotal produit des niveaux circulants de DHT élevés du fait de<br />
la haute activité enzymatique 5α-réductase de la peau scrotale<br />
(*) disponibles en France<br />
Contre-indications de la thérapie par testostérone<br />
✗<br />
✗<br />
Contre-indications absolues<br />
- Cancer de la prostate confirmé ou supposé soit induration ou nodule prostatiques non<br />
diagnostiqués, élévation inexpliquée du taux sanguin du PSA (grade A, niveau III) [12,18,86,156]<br />
- Antécédent de cancer prostatique, pour certains auteurs [28] ; pour d'autres auteurs, un cancer<br />
prostatique antérieurement traité ne contre-indique pas la ThT à condition de respecter un<br />
intervalle de temps « prudent » et en l'absence de preuve clinique ou paraclinique<br />
de cancer résiduel (TR, taux de PSA, histologie) [12,156]<br />
- Cancer du sein (grade A, niveau III) [18,156]<br />
Contre-indications relatives<br />
- HBP dysuriante ou score IPSS supérieur à 21, sauf après traitement efficace (grade C, niveau<br />
IV) [12,18,156]<br />
- Syndrome d'apnée du sommeil obstructive non traitée (grade B, niveau III) [12,18,86,156]
124<br />
- Insuffisance cardiaque congestive instable classe III ou IV (grade B, niveau III) [12,18,156]<br />
- Hématocrite supérieure à 52% (grade A, niveau III) ou 50% selon les auteurs[6,12,18,86,156]<br />
- Hyperprolactinémie [86]<br />
- Désir de fertilité [18]<br />
- Compagne enceinte, pour la testostérone en gel [86]<br />
HBP : hypertrophie bénigne de la prostate ; IPSS : international prostate symptoms score ; PSA : antigène prostatique<br />
spécifique ; ThT : thérapie par testostérone ; TR : toucher rectal<br />
Modalités de prise en charge et de suivi<br />
Avant traitement<br />
✗ Eliminer une cause relevant d'un traitement spécifique [86].<br />
✗ Certains auteurs recommandent d'éliminer un TDM à l'aide d'une bonne échelle de dépression<br />
telle que l'Ham-D [13,56].<br />
✗ Evaluer la prostate par un TR, un dosage du PSA, en prenant en compte l'âge, les antécédents<br />
familiaux et l'ethnie [29,86,156]. Certains auteurs recommandent d'évaluer le risque de cancer<br />
des candidats au traitement à l'aide du calculateur du risque cancéreux prostatique [18] ; certains<br />
préconisent une échographie prostatique systématique d'emblée [28] ; d'autres recommandent<br />
l'échographie et les biopsies prostatiques uniquement en cas de risque élevé de cancer (grade B,<br />
niveau II a) [156]. Pour certains, une vélocité du niveau du PSA supérieure à 0.4 ng/ml, observée<br />
sur une période supérieure à deux ans, devrait conduire à une évaluation urologique et une<br />
surveillance ultérieure plus rigoureuses [18].<br />
✗ Rechercher une gynécomastie, un syndrome d'apnée du sommeil [86].<br />
✗ Faire un bilan lipidique, mesurer le taux d'hématocrite, rechercher une hyperprolactinémie en cas<br />
de LH basse ou normale [29,86].<br />
Suivi<br />
✗<br />
✗<br />
✗<br />
✗<br />
✗<br />
Il est recommandé de surveiller la réponse au traitement, la compliance et les effets secondaires<br />
tous les 6 mois la première ou les deux premières années, puis une fois par an : poids, apparition<br />
ou aggravation d'une apnée du sommeil, d'une gynécomastie, recherche d'une dysurie sévère par<br />
HBP, mesure des paramètres lipidiques, de l'hématocrite et de la testostéronémie [18,29,86].<br />
Il n'y a actuellement pas de consensus sur la fréquence de surveillance optimale ni sur l'écart de<br />
l'élévation du PSA devant conduire à des investigations complémentaires avec biopsies<br />
prostatiques [43,98] :<br />
Un contrôle par TR et dosage du PSA est recommandé tous les 3 à 6 mois la première année, puis<br />
une fois par an (grade C, niveau III), ou 3 mois après le début du traitement et tous les 6 mois<br />
pendant 2 ans, puis une fois par an [28,29,86,156].<br />
L'arrêt de la thérapie et une consultation spécialisée en urologie sont recommandés en cas de<br />
[13,18,43,93,98] :<br />
- anomalie au TR<br />
- score IPSS supérieur à 19<br />
- PSA sanguin supérieur à 2.5 ng/ml avant 60 ans et supérieur à 4 ng/ml après 60 ans en l'absence<br />
de risque élevé de cancer prostatique, ou supérieur à 3 ng/ml en cas de risque cancéreux élevé<br />
- élévation du PSA de plus de 0.75 ng/ml ou 1.4 ng/ml en 3 à 6 mois ou en un an<br />
ou élévation de plus de 0.4 à 1 ng/ml les 6 premiers mois de traitement puis de plus de 0.4 ng/ml<br />
par an<br />
L'interprétation d'une élévation du PSA doit tenir compte de son caractère possiblement<br />
transitoire (variabilité du dosage, HBP, prostatite, infections urinaires, traumatisme prostatique)<br />
[18].<br />
Le développement de signes et symptômes d'une apnée du sommeil nécessite une étude du<br />
sommeil, et si besoin l'instauration d'un traitement par CPAP, la réduction ou l'arrêt de la ThT<br />
[28].<br />
En cas d'élévation de l'hématocrite a plus de 54%, l'arrêt du traitement jusqu'à décroissance<br />
« dans des valeurs plus sûres » est recommandé [18].<br />
Certains auteurs recommandent une évaluation systématique de la DMO (rachis lombaire, col<br />
fémoral et hanche) en cas d'hypogonadisme acquis sévère, puis 1 à 2 ans après l'instauration du<br />
traitement en cas d'ostéoporose ou d'antécédent de fracture non traumatique [18] ;
125<br />
d'autres recommandent pour tout homme hypogonadique, une évaluation systématique d'emblée<br />
des niveaux de 25-(OH) vitamine D et une évaluation systématique de la DMO tous les 2 ans<br />
[13,156].<br />
Durée du traitement<br />
Elle ne fait l'objet d'aucun consensus. Selon certains auteurs, quand les objectifs thérapeutiques sont<br />
atteints, elle peut être poursuivie sauf survenue de situations la contre-indiquant [29].<br />
CPAP : pression positive continue des voies aériennes ; DMO : densité minérale osseuse ; HBP : hypertrophie bénigne de la<br />
prostate ; IPSS : international prostate symptoms score ; PSA : antigène prostatique spécifique ; TDM : trouble dépressif<br />
majeur ; ThT : thérapie par testostérone ; TR : toucher rectal<br />
IV- LA VALIDITE ET LA FIABILITE DES OUTILS DE DEPISTAGE ET DE<br />
DIAGNOSTIC DU DALA<br />
Données issues de :<br />
pour la mesure du paramètre clinique<br />
- 15 études d'évaluation de questionnaires et articles descriptifs des caractéristiques de questionnaires<br />
[22,66-68,82,94,99,101,102,105,112,141,143,160,164]<br />
- 9 études incluses dans la synthèse sur le DALA ou sur la relation causale entre DALA ou<br />
hypogonadisme acquis et troubles ou symptômes dépressifs [9,17,76,80,118,137,151,152,160]<br />
- 2 publications de sociétés savantes ou associations professionnelles 1 [18,156]<br />
- 6 revues 2 [32,35,56,73,97,123]<br />
pour la mesure du paramètre biologique<br />
- 4 études d'évaluation des dosages hormonaux [42,95,103,142]<br />
- 1 étude comparative de méthodes de dosage hormonal incluse dans la synthèse sur la relation causale<br />
entre DALA ou hypogonadisme acquis et troubles ou symptômes dépressifs [38]<br />
- 2 publications de sociétés savantes ou associations professionnelles 1 [18,156]<br />
- 13 revues 2 [13,32-35,46,47,73,85,116,145,146,159]<br />
1 étude d'évaluation de l'essai thérapeutique comme alternative aux difficultés diagnostiques [20]<br />
(1) : qualité sur critères de la grille de lecture d'un document de recommandations bonne ; (2) : revue dont la méthodologie,<br />
procédures de sélection et méthode d'analyse, n'est pas décrite, ou autre document sans grille de lecture adaptée à sa nature<br />
Parmi les 16 revues incluses dans la présente synthèse, 6 portent exclusivement sur les outils<br />
de dépistage et de diagnostic du DALA.<br />
IV.1- LES OUTILS DE MESURE DU PARAMETRE CLINIQUE DU DALA<br />
Parmi les outils de mesure de la symptomatologie du DALA identifiés, les plus largement<br />
utilisés dans les études et en pratique clinique sont les questionnaires ADAM et AMS. Ils<br />
explorent la sexualité (activité et fonction sexuelles), l'humeur et la qualité de vie (présentés<br />
en annexes 6 et 7).
126<br />
IV.1.1- Caractéristiques des questionnaires et échelles identifiés<br />
IV.1.1.1- Questionnaire ADAM<br />
Le questionnaire du déficit androgénique du vieillissement masculin a été développé par<br />
Morley et al. (2000) pour identifier les hommes d'âge mûr et âgés affectés par un<br />
hypogonadisme acquis. Questionnaire auto-administré de 10 items, il prend moins de 6<br />
minutes à en moyenne moins de 10 minutes à compléter. Les items sont répartis en 3<br />
domaines de plaintes : relatives à l'énergie, à l'humeur et à la fonction sexuelle [101]. Il a une<br />
sensibilité de 88% et une spécificité de 60% pour identifier les sujets ayant un niveau de TL c<br />
inférieur à 0.243 nmol/l (0.07 ng/ml) dans un groupe de 316 médecins canadiens de 40 à 82<br />
ans (âge moyen 52 ans), choisis aléatoirement [73,123,143].<br />
L'étude de validation de sa version française (Legros et Delhez (2002)) porte sur un<br />
échantillon de 754 hommes résidents de la province de Liège en Belgique, âgés de 50 à 70 ans<br />
(âge moyen 59.6 ans), participant à un dépistage de masse du cancer de la prostate et<br />
volontaires pour une évaluation additionnelle du DALA [82] Qualité sur critères de la grille de lecture<br />
d'un article diagnostique assez bonne. La sensibilité du questionnaire pour identifier les sujets ayant un<br />
niveau de TL c inférieur à 0.243 nmol/l est estimée à 80%, et la spécificité est estimée à 33%.<br />
25% des faux positifs au questionnaire ont possiblement un trouble dépressif (score anormal<br />
à l'échelle de dépression de Carroll qui est positivement corrélée au questionnaire ADAM et<br />
corrélée aux échelles HAM-D et BDI). Parmi la TT, TL c, LH et FSH, seule la TL c est<br />
observée statistiquement significativement plus basse chez les sujets positifs au questionnaire<br />
(p
127<br />
participants volontaires (âge moyen 60 ans (DS = 5.8 ans), 79% ont un questionnaire ADAM<br />
positif et 38.6% sont hypogonadiques (TL c inférieure à 0.243 nmol/l) [143] Qualité sur critères de<br />
la grille de lecture d'un article diagnostique bonne. Le résultat au questionnaire classe correctement le<br />
statut hormonal gonadique de 44.5% des participants. Chez les hommes au questionnaire<br />
ADAM positif, seul le niveau sérique de la FSH est observé significativement différent de<br />
celui des hommes au questionnaire ADAM négatif (supérieure chez les ADAM positifs p <<br />
0.04) ; les niveaux de TT, TL c et LH ne sont pas significativement différents entre les deux<br />
groupes [143]. Dans une autre analyse, les items relatifs à la baisse de la libido, réduction de<br />
la taille, diminution de la joie de vivre et réduction de la capacité de travail sont<br />
statistiquement significativement et le plus fortement corrélés à une TL c inférieure à 0.243<br />
nmol/l. La réponse est positive à au moins 1 item de chacune des dimensions du questionnaire<br />
(énergie, humeur, fonction sexuelle) quand la TL c est inférieure à 0.243 nmol/l (analyse par<br />
régression) [141] Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article diagnostique bonne. L'analyse des<br />
critères de validité de la version française du questionnaire ADAM, dans ce large échantillon,<br />
confirme la bonne sensibilité du questionnaire à identifier les hommes d'âge mûr et âgés<br />
hypogonadiques définis par une TL c inférieure à 0.243 nmol/l. Elle confirme l'inaptitude du<br />
questionnaire à identifier dans une bonne proportion les hommes non hypogonadiques<br />
(tableau 21) [143]. Le bénéfice apporté par la quantification du score du questionnaire pour<br />
identifier les hommes hypogonadiques est faible [143]. L'évaluation de versions plus courtes<br />
du questionnaire, en vue d'améliorer sa valeur diagnostique, montre qu'une version réduite à 5<br />
items améliore sa spécificité (ne retenant que les items relatifs à la libido, taille, joie de vivre,<br />
endormissement, capacité de travail). L'amélioration de l'efficacité diagnostique est plus<br />
faible (tableau 21) [141].<br />
La version originale du questionnaire ADAM et ses versions traduites dans différentes<br />
langues ont été évaluées dans les populations de différents pays (tableau 22). Les études<br />
d'évaluation identifiées, des versions chilienne, espagnole et d'une version quantitative du
128<br />
questionnaire original, observent une faible association entre le résultat au questionnaire et le<br />
niveau de testostérone circulante (TL c et TB c, pas la TT) [94]. La sensibilité des versions<br />
traduites du questionnaire est de 83-84% et la spécificité de 20-37% [22,94]. Le diabète,<br />
facteur étiologique de dysfonction érectile et facteur étiologique d'hypogonadisme, est<br />
observé significativement positivement associé au résultat du questionnaire. Une version<br />
quantitative du questionnaire, en langue anglaise, est observée fortement positivement<br />
significativement corrélée à la TT sérique, à la version originale du questionnaire ADAM et à<br />
d'autres questionnaires validés d'évaluation de la fonction sexuelle et hormonale [99].<br />
Tableau 21<br />
Validité de la version française du questionnaire ADAM pour une TL inférieure à 0.243 nmol/l, dans<br />
un échantillon de base communautaire de 5028 hommes volontaires [143]<br />
[validité de son modèle réduit à 5 items pour une TL inférieure à 0.243 nmol/l] [141]<br />
Sensibilité (Se) 81% [53%]<br />
Spécificité (Sp) 21.6% [56%]<br />
Valeur prédictive positive (VPP) 39.3% [43%]<br />
Valeur prédictive négative (VPN) 64.4% [65.5%]<br />
Efficacité diagnostique (ED) 44.5% [54.8%]<br />
Se : proportion d'hommes hypogonadiques identifiés comme tels par le questionnaire ; Sp : proportion d'hommes non<br />
hypogonadiques identifiés comme tels par le questionnaire ; VPP : probabilité que le sujet soit réellement hypogonadique<br />
quand le questionnaire est positif ; VPN : probabilité que le sujet soit réellement eugonadique quand le questionnaire est<br />
négatif ; ED : proportion d'hommes correctement classés en hypogonadiques et eugonadiques<br />
Tableau 22<br />
Etudes d'évaluation du questionnaire ADAM dans différents pays<br />
Etude chilienne : échantillon, représentatif par groupe d'âge de la population, de 96 patients de<br />
consultation de médecine préventive, âgés de 40 à 85 ans (âge moyen 55 ans) [22]<br />
• prévalence de qADAM positif 81% , de l'hypogonadisme (TB c < 6.8 nmol/l) 31%, de DALA<br />
28%<br />
• Se 83%, Sp 20%<br />
• absence de différence statistiquement significative des niveaux de TT, TB et SHBG entre sujets à<br />
qADAM positif et négatif ; TB significativement inférieure chez les hommes à la réponse positive<br />
aux items relatifs à la dysfonction sexuelle, suggérant une efficacité de diagnostic de ces items<br />
supérieure à celle du questionnaire entier<br />
Niveau de preuve scientifique 4 - Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article diagnostique bonne<br />
Etude espagnole : 230 patients de consultation d'urologie et de soins primaires, en relative bonne santé<br />
générale, âgés de plus de 50 ans (âge moyen 66.3 ans) [94]<br />
• après exclusion des sujets positifs à l'échelle GDS (24/230), prévalence de qADAM positif 68%,<br />
de l'hypogonadisme (TL c < 0.228 nmol/) 25%, de DALA 18%<br />
• Se 84%, Sp 37%, VPP 30%, VPN 88%<br />
• association positive statistiquement significative entre l'existence d'un diabète et un qADAM<br />
positif, indépendamment du niveau de testostérone sérique et de l'âge ; absence de différence<br />
significative des niveaux de TT, SHBG, LH, FSH entre le groupe qADAM positif et le groupe<br />
qADAM négatif ;
129<br />
(suite du tableau 22)<br />
TL et DHEA significativement inférieures chez les hommes au qADAM positif, indépendamment<br />
de l'âge<br />
Niveau de preuve scientifique 4 - Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article diagnostique bonne<br />
Etude américaine : 57 patients antérieurement traités par prostatectomie radicale sans hormonothérapie<br />
adjuvante pour cancer prostatique, âgés de plus de 50 ans (âge moyen 62 ans) [99]<br />
• prévalence de l'hypogonadisme 32% (TT < 10.4 nmol/l)<br />
• version du qADAM quantifiée selon l'échelle de Likert fortement significativement positivement<br />
corrélée à la TT, aux résultats de la version originale du qADAM et aux résultats aux<br />
questionnaires EPIC et SHIM, questionnaires d'évaluation de la fonction sexuelle et hormonale<br />
validés<br />
échelle de Likert : absence du symptôme = 5 points, symptôme maximum = 1 point, score total<br />
10 à 50 points<br />
Niveau de preuve scientifique 4 - Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article diagnostique assez bonne<br />
DALA : déficit androgénique lié à l'âge (associant les critères cliniques et biologiques) ; DHEA : déhydroépiandrostérone ;<br />
EPIC : expanded prostate cancer index composite ; FSH : hormone folliculo-stimulante ; GDS : échelle de dépression<br />
gériatrique ; LH : hormone lutéinisante ; qADAM : questionnaire androgen deficiency in aging male ; Se : sensibilité ;<br />
SHBG : sex hormone-binding globulin ; SHIM : sexual health inventory for men : Sp : spécificité ; TB c : testostérone<br />
biodisponible calculée ; TT : testostérone totale ; VPN : valeur prédictive négative ; VPP : valeur prédictive positive<br />
IV.1.1.2- Questionnaire AMS<br />
Le questionnaire des symptômes des hommes vieillissants est une échelle de mesure de la<br />
qualité de vie liée à la santé, développée par Heinemann et al. (1999), pour évaluer la qualité<br />
de vie liée à la santé, la sévérité des symptômes attribués au vieillissement, leurs changements<br />
dans le temps, et l'effet de la ThST sur les symptômes (considérant la qualité de vie associée<br />
à l'imprégnation androgénique indépendamment de l'âge) [66,68]. Echelle auto-administrée<br />
de 17 items, elle prend moins de 2 minutes à en moyenne moins de 10 minutes à compléter.<br />
Les items sont répartis en 3 domaines de symptômes : psychologiques, somatiques et de la<br />
dysfonction sexuelle [101]. La fiabilité test-retest du score de l'échelle est bonne (stabilité des<br />
résultats, coefficient de corrélation de Pearson r =0.8 à 0.9). Dans les différents pays où<br />
l'échelle a été testée, la cohérence interne du score total et des sous-scores est très acceptable<br />
(homogénéité des items dans ce qu'ils mesurent, coefficient α de Cronbach = 0.8 à 0.9) [66].<br />
La capacité de l'échelle à mesurer le même phénomène dans des populations de différents<br />
pays est validée. Selon ses concepteurs, sa capacité à détecter à tout âge les changements dans<br />
le temps induits par la thérapie sur la sévérité de la symptomatologie serait aussi validée. La<br />
corrélation entre les mesures de l'échelle AMS et celles d'autres échelles de la qualité de vie
130<br />
liée à la santé validées est également établie (comme l'échelle SF-36 ou medical outcomes<br />
study short-form health survey–questionnaire en 36 items ) [66-68]. Bien qu'elle n'ait pas été<br />
développée pour le dépistage du déficit androgénique des hommes avançant en âge, l'échelle<br />
AMS pourrait avoir la capacité à le dépister. Une étude de base communautaire portant sur<br />
145 hommes, âgés en moyenne de 54.6 ans, évalue la capacité de la version originale de<br />
l'échelle AMS à prédire le résultat aux questionnaires ADAM et MMAS traduits littéralement<br />
en allemand (développés pour être des outils de dépistage de l'hypogonadisme) [68] Qualité sur<br />
critères de la grille de lecture d'un article diagnostique assez bonne. L'étude suggère que l'échelle AMS mesure<br />
un phénomène similaire à celui mesuré par les questionnaires ADAM et MMAS. Elle suggère<br />
une capacité acceptable de l'échelle AMS à prédire le résultat aux questionnaires ADAM et<br />
MMAS, avec une VPP de l'échelle AMS pour le questionnaire ADAM de 92% (probabilité<br />
d'avoir un questionnaire ADAM positif quand le score de l'échelle AMS est supérieur à 26<br />
points, correspondant à une symptomatologie de sévérité légère à sévère) ; la VPN de<br />
l'échelle AMS pour le questionnaire ADAM est de 50% (probabilité d'avoir un questionnaire<br />
ADAM négatif quand le score AMS est inférieur à 26 points, correspondant à pas ou peu de<br />
symptômes). La VPP et une VPN de l'échelle AMS pour le questionnaire MMAS sont<br />
respectivement de 65% et 49%.<br />
Une étude compare les scores de la version française du questionnaire AMS et les niveaux<br />
hormonaux circulants, dans et entre trois populations d'hommes [112] :<br />
→ une population de base communautaire représentative de la population française des<br />
hommes de 15 à 90 ans, sans plainte spontanée<br />
→ une population de patients de structures de santé âgés de 20 à 78 ans, sans plaintes<br />
spontanées<br />
→ une population de patients de structures de santé âgés de 50 à 83 ans, avec plaintes<br />
spontanées (fatigue, force musculaire réduite, troubles du sommeil)<br />
Dans l'étude, seuls le score du domaine sexuel et le niveau de TB changent significativement
131<br />
avec l'âge. Le score du domaine sexuel de l'échelle AMS n'est pas observé corrélé aux<br />
niveaux de la TT et de la TB (relation analysée que pour ce domaine de l'échelle). Quelle que<br />
soit la valeur du score, le niveau moyen de TB chez les hommes avec plaintes spontanées est<br />
supérieur à celui des hommes sans plaintes spontanées [112] Qualité sur critères de la grille de lecture<br />
d'un article diagnostique assez bonne.<br />
Dans un échantillon de 963 hommes de 15 à 90 ans, représentatif de la population française,<br />
la version française de l'AMS fait des mesures similaires à celles de versions validées utilisées<br />
dans d'autres pays européens. Le score total et les sous-scores de l'échelle sont également<br />
statistiquement significativement corrélés au résultat du questionnaire ADAM (version<br />
française) et au score des échelles validées de qualité de vie liée à la santé et de dépression,<br />
SF-12 et HAD (medical outcomes study short-form health survey-questionnaire en 12 items,<br />
hospital anxiety and depression scale) [105] Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article diagnostique<br />
assez bonne.<br />
Une étude japonaise multisite, portant sur 83 hommes âgés de 40 à 70 ans, patients successifs<br />
de consultations spécialisées du DALA et d'urologie, analyse la capacité de l'échelle AMS à<br />
distinguer le DALA et le TDM. Le diagnostic de TDM est établi sur les critères de la version<br />
japonaise validée du module A du MINI. Les scores de la traduction japonaise de l'échelle<br />
AMS des sujets affectés par un TDM et des sujets non affectés par un TDM sont comparés<br />
aux scores respectifs de la version japonaise validée de l'échelle de dépression BDI des deux<br />
groupes [164]. Les sous-scores et score total AMS sont observés statistiquement<br />
significativement supérieurs chez les patients souffrant de TDM ; ils sont significativement<br />
corrélés au score BDI. Seule l'intensité des symptômes relatifs aux douleurs articulaires, à la<br />
sudation et à la pousse de la barbe n'est pas significativement supérieure chez les patients avec<br />
TDM par rapport aux patients sans TDM. Le lien entre ces trois items et les niveaux de<br />
testostérone endogène n'est pas analysé. Les auteurs suggèrent que seuls ces trois items de<br />
l'échelle AMS devraient être utilisés pour l'évaluation des signes et symptômes du DALA en<br />
cas de TDM concomitant ; ou, l'évaluation des signes et symptômes du DALA à l'aide de
132<br />
l'échelle AMS ne devrait être faite qu'après avoir écarté le diagnostic de TDM [164] Niveau de<br />
preuve scientifique 4- Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article épidémiologique assez bonne.<br />
Plusieurs des études incluses dans la synthèse sur le DALA et sur la relation causale mesurent<br />
les symptômes de dépression à l'aide des questionnaires ADAM et/ou AMS (chapitre<br />
introduction, chapitre résultats dont tableaux 12 et 14) [8,9,17,76,80,118,137,151,152]. Dans<br />
la plupart de ces études de population de base communautaire et/ou de patients ambulatoires<br />
de consultations spécialisées ou de soins primaires, les scores totaux et sous-scores des<br />
questionnaires ADAM et AMS ne sont pas statistiquement significativement associés à la<br />
testostéronémie (TL, TB et TT ; concentrations établies sur un à deux prélèvements matinaux)<br />
Niveau de preuve scientifique 4 – qualité sur critères d'un article épidémiologique bonne à assez bonne. Certaines<br />
études observent une corrélation forte entre les scores aux échelles de dépression et les<br />
résultats aux questionnaires ADAM et AMS. Dans une étude, seuls les items du questionnaire<br />
ADAM relatifs à la capacité de travail, à la force musculaire et l'endurance à l'effort sont<br />
associés à des niveaux de TT et TB c significativement inférieurs [137] Niveau de preuve scientifique<br />
4 – qualité sur critères d'un article épidémiologique bonne. Dans une autre, les scores des domaines<br />
psychologique et somatique de l'échelle AMS sont observés significativement prédictifs des<br />
concentrations sériques de TT et/ou TB c, mais pas ceux du domaine sexuel (concentrations<br />
établies sur deux à trois prélèvements matinaux) [76]. Le risque d'avoir un sous-score AMS<br />
témoignant de la présence de symptômes psychologiques légers à sévères est augmenté de<br />
15% quand le niveau sérique de la TT s'abaisse de 3.47 nmol/l. Il est suggéré que le dépistage<br />
des sujets susceptibles de présenter un déficit en testostérone à l'examen biologique devrait<br />
prendre en compte à la fois l'âge (plus de 50 ans), l'IMC (supérieur à 27) et le score à l'échelle<br />
AMS ; les hommes de plus de 50 ans avec IMC supérieur à 27 et sous-scores AMS<br />
psychologique et somatique respectivement supérieurs à 8 points ont 3.4 fois plus de<br />
probabilité d'avoir une TB inférieure à 3.4 nmol/l par rapport aux hommes de 50 ans et moins<br />
avec IMC inférieur ou égal à 27 et sous-scores AMS psychologique et somatique
133<br />
respectivement inférieurs à 8 points. Chez les hommes hypogonadiques de plus de 55 ans<br />
avec IMC supérieur ou égal à 28, la sensibilité de l'échelle AMS ou fréquence de sous-scores<br />
témoignant de l'existence d'une symptomatologie psychologique et somatique est de 75%.<br />
Elle est de 67% chez les hommes de 50 ans et moins avec IMC inférieur ou égal à 27. Chez<br />
les hommes non hypogonadiques de 55 ans et plus avec IMC supérieur ou égal à 28, la<br />
spécificité de l'échelle AMS ou fréquence de sous-scores témoignant de l'absence de<br />
symptomatologie psychologique et somatique est de 71%. Elle est de 63% chez les hommes<br />
de 50 ans et moins avec IMC inférieur ou égal à 27 [76] Niveau de preuve scientifique 4 – qualité sur<br />
critères d'un article épidémiologique assez bonne.<br />
IV.1.1.3- Questionnaire MMAS<br />
Smith et al. (2000) ont développé, dans l'étude Massachusetts Male Aging Study, un<br />
questionnaire auto-administré de dépistage du déficit androgénique lié à l'âge. Il est composé<br />
de 8 items. Il tient compte de l'absence ou de la présence des facteurs de risque et des<br />
maladies chroniques prédisposant au déficit (dont âge, excès pondéral, asthme traité,<br />
diabète). Sa sensibilité serait de l'ordre de 75%, sa spécificité de 49%, sa valeur prédictive<br />
positive de 28 à 52% [68,73]. Il déterminerait plus le risque de survenue du déficit<br />
androgénique que la présence de sa symptomatologie [102].<br />
Une des études d'évaluation identifiées compare la capacité des questionnaires ADAM, AMS<br />
et MMAS (versions en anglais) à dépister les sujets hypogonadiques parmi 148 hommes âgés<br />
de 23 à 80 ans (âge moyen 53.3ans) [102] Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article diagnostique<br />
moyenne. L'hypogonadisme est défini par une TB inférieure ou égale à 2.4 nmol/l. La positivité<br />
aux questionnaires est définie par un score de 9 ou plus pour le MMAS, de 17 ou plus pour<br />
l'AMS, et pour l'ADAM une réponse positive à l'item 1 ou 7, ou à trois des autres items. Les<br />
questionnaires ADAM et AMS sont suggérés supérieurs au MMAS pour identifier les sujets<br />
hypogonadiques, avec respectivement une sensibilité de 97%, 93% et 60%. Leur spécificité<br />
est respectivement de 30%, 39% et 59%. Les niveaux de TB et TL c (pas de TT) sont observés
134<br />
statistiquement significativement corrélés au score AMS total et sont associés au résultat à<br />
l'ADAM (nombre de prélèvements et horaire du prélèvement pour l'établissement des niveaux<br />
hormonaux non précisés). Les niveaux de TB et TL c (pas de TT) sont également<br />
significativement corrélés à des items similaires des deux questionnaires (relatifs à la libido,<br />
la fonction érectile, la force musculaire, le sommeil, l'énergie).<br />
IV.1.1.4- Questionnaire HRS<br />
Le questionnaire hypogonadism related symptom scale est une échelle développée par Wiltink<br />
et al. (2009) pour le dépistage du déficit androgénique lié à l'âge (défini par une TT inférieure<br />
à 11 nmol/l et une TL c inférieure 0.225 nmol/l sur un prélèvement sanguin matinal). Elle a<br />
été élaborée à partir des items corrélés au niveau de la TT, identifiés dans un large pool<br />
d'items décrivant les différentes plaintes physiques et psychiques de 263 hommes de 40 à 84<br />
ans, patients consécutifs de départements d'andrologie ambulatoire (âge moyen 56.2 ans)<br />
[160]. C'est une échelle auto-administrée de 19 items. Elle se compose de 5 sous-échelles<br />
évaluant l'activité réduite, l'insatisfaction de la fonction sexuelle, l'idée générale de l'aptitude<br />
physique négative, le désir sexuel réduit et la présence de bouffées de chaleur. Sous réserve<br />
d'évaluation et validation supplémentaires nécessaires, les corrélations testées dans<br />
l'échantillon suggèrent une bonne fiabilité de l'HRS ; la cohérence interne de l'échelle totale<br />
est bonne (α de Cronbach = 0.87), la cohérence interne des 5 sous-échelles est acceptable à<br />
bonne (α de Cronbach = 0.78 à 0.88). Les corrélations suggèrent aussi une bonne validité de<br />
contenu convergente et discriminante des 5 sous-échelles et échelle totale [160] Qualité sur critères<br />
de la grille de lecture d'un article diagnostique assez bonne.<br />
IV.1.1.5- Questionnaire CSSAM<br />
Le questionnaire de la canadian society for the study of the aging male a été développé pour le<br />
dépistage et le diagnostic du déficit androgénique lié à l'âge. Il se compose d'une section autoadministrée<br />
de 7 domaines de questions et d'une section hétéro-administrée de 1 domaine de<br />
questions. L'évaluation de sa validité porte sur 30 hommes avec tableau clinique
135<br />
d'hypogonadisme, âgés de 47 à 69 ans, et 29 hommes contrôles [101] Qualité sur critères de la grille<br />
de lecture d'un article diagnostique assez bonne. Ses résultats suggèrent une incohérence interne, un<br />
manque de sensibilité et de spécificité de plusieurs domaines du questionnaire (tableau<br />
clinique d'hypogonadisme défini par un questionnaire ADAM positif et TT inférieure à 34.7<br />
nmol/l ; nombre de prélèvement et horaire du prélèvement pour l'établissement des niveaux<br />
hormonaux non précisés).<br />
IV.1.2- Observations et conclusions d'auteurs<br />
Seulement 1 à 7% des hommes présentant des scores élevés aux questionnaires ou échelles de<br />
déficit androgénique s'avèrent avoir un hypogonadisme [32]. Les signes et symptômes, non<br />
spécifiques, évocateurs de déficit androgénique peuvent être en rapport avec les comorbidités,<br />
les traitements en cours, et le vieillissement indépendamment du déclin des androgènes<br />
[97,102]. Ces signes et symptômes sont associés à des seuils de testostéronémie différents,<br />
sous lesquels ils surviennent, et ont une variabilité interindividuelle importante [32]. Pour de<br />
nombreux auteurs, la dépression est un facteur de confusion dans le dépistage du déficit ;<br />
beaucoup des faux positifs au questionnaire ADAM ont une dépression [73,93,102,123].<br />
Certains auteurs remarquent que les informations sur la performance des outils de dépistage<br />
auto-administrés, que sont les questionnaires ADAM, AMS et MMAS, sont limitées. Le<br />
bénéfice de l'utilisation des questionnaires sur les dosages hormonaux, en terme de coûtefficacité,<br />
n'est pas connu. Aucune étude n'évalue la stratégie de détection du déficit<br />
androgénique à l'aide de ces questionnaires, chez les patients atteints de maladies chroniques<br />
[18]. Pour d'autres auteurs, les questionnaires ADAM et AMS peuvent être des marqueurs<br />
sensibles de l'état d'hypogonadisme des hommes avançant en âge. Mais leur faible spécificité<br />
ne leur permettant pas de prédire le niveau de testostéronémie, leur utilisation pour le<br />
diagnostic du DALA n'est pas recommandée (grade B, niveau III suivant la gradation du<br />
consensus conjoint de l'ISSAM en annexe 3) [13,56,73,156]. Certains ne recommandent pas<br />
l'utilisation des questionnaires, actuellement disponibles, pour un dépistage de masse ou
136<br />
systématique non motivé par des plaintes, en vue d'une évaluation biologique [13,18,73].<br />
D'autres considèrent que le questionnaire ADAM peut être un outil de dépistage<br />
psychoendocrinien de masse ; il explore à la fois le déficit androgénique dont les troubles de<br />
l'humeur sont un symptôme, et la dépression indépendante de l'imprégnation androgénique<br />
qui interfère sur le test. Ils recommandent le recours à l'évaluation biologique (TL ou TB)<br />
uniquement en cas de positivité au questionnaire ADAM, et une orientation en consultation de<br />
psychiatrie en cas de positivité au questionnaire et de niveau de testostérone endogène normal<br />
à l'évaluation biologique [82].<br />
IV.2- LES OUTILS DE MESURE DU PARAMETRE BIOLOGIQUE DU DALA<br />
Le diagnostic biologique de l'hypogonadisme est actuellement basé sur le dosage de la<br />
testostérone circulante. Elle peut être mesurée par dosage radioimmunologique manuel (RIA)<br />
avec extraction, par kits de dosage immunologique direct et automates d'immunoanalyse<br />
directe avec marqueurs non radioactifs ou radioactifs, ou par chromatographie gazeuse<br />
couplée à la spectrométrie de masse (GC-MS) ou chromatographie en phase liquide couplée à<br />
la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS). Comme il est mentionné dans l'analyse<br />
préliminaire de la littérature, l'amplitude de la variation circadienne du niveau de la<br />
testostérone circulante est émoussée chez les hommes âgés (passe d'environ 35-43% à 15-<br />
20%). Néanmoins, cette variation pouvant être maintenue chez certains hommes âgés, le<br />
dosage de la testostéronémie sur un prélèvement réalisé le matin entre 7 heures et 11 heures<br />
reste recommandé (concentrations les plus élevées aux premières heures de la journée)<br />
[18,34,47,48,116,142,146,156,159]. Le prélèvement à jeun est souhaitable afin d'éviter toute<br />
fausse réduction des niveaux de testostérone et toute interférence avec les stéroïdes liés à la<br />
SHBG (glucose et acides gras) [34,146]. Comme mentionné dans l'analyse préliminaire de la<br />
littérature et constaté dans la synthèse sur la relation causale, les niveaux des fractions de la<br />
testostérone circulante directement bioactives (TB, TL) sont généralement mieux corrélés aux<br />
symptômes d'hypogonadisme et à la réponse au traitement que ne le sont les niveaux de la
137<br />
testostéronémie totale (TT). La validité et la fiabilité de la mesure des niveaux des fractions de<br />
la testostérone circulante est un élément clé pour le diagnostic et la prise en charge du DALA,<br />
du fait de leur très faible corrélation avec les symptômes caractéristiques ou évocateurs<br />
d'hypogonadisme [32].<br />
IV.2.1- Données d'études sur la fiabilité des dosages hormonaux<br />
IV.2.1.1- Variations circadienne et circannuelle<br />
Parmi les études d'évaluation des dosages hormonaux identifiées, une étude transversale<br />
compare les niveaux de la TT de volontaires répartis en quatre groupes selon l'heure de<br />
réalisation, non randomisée, du prélèvement sanguin : groupes des prélèvements faits entre 6<br />
et 10 heures, entre 10 et 12 heures, entre 12 et 14 heures, et entre 14 et 16 heures [42]. Elle<br />
porte sur 3006 hommes d'âge mûr et âgés (âge moyen 60.3 ans (DS=9.9 ans)) participant à un<br />
programme de dépistage du cancer de la prostate, de base communautaire multisite. La TT est<br />
mesurée par immunodosage direct avec électrochémiluminescence sur plateforme<br />
automatisée. Des premières heures de la journée au début de l'après-midi, les niveaux de la TT<br />
sont observés stables, sans différence statistiquement significative entre les trois groupes<br />
d'hommes prélevés entre 6 et 14 heures. Après 14 heures, les niveaux de la TT sont<br />
statistiquement significativement diminués de 13%. Cependant, la proportion d'hommes<br />
hypogonadiques ne change pas statistiquement significativement au cours de la journée, entre<br />
6 et 16 heures, suggérant l'absence de variation diurne significative de la testostéronémie<br />
totale chez les hommes d'âges mûr et âgés hypogonadiques (définis par une TT < 10.4<br />
nmol/l). De même et contrairement aux sujets obèses, le niveau diurne de la testostéronémie<br />
totale ne change pas significativement chez les hommes d'âges mûr et âgés diabétiques<br />
(niveaux de TT non significativement inférieurs en fin d'après-midi chez les hommes<br />
diabétiques) [42] Niveau de preuve scientifique 4 – Qualité sur critères d'un article épidémiologique bonne.<br />
Une autre étude analyse les variations mensuelles de la testostéronémie chez les hommes<br />
d'âge mûr et âgés, afin de déterminer un possible rythme circannuel ou saisonnier [142].
138<br />
L'analyse porte sur le prélèvement sanguin matinal de 5028 hommes de 50 à 70 ans<br />
participant à une campagne de détection de "l'andropause" dans la province de Liège en<br />
Belgique, recrutés sur une période de 24 mois (prélèvement entre 9 et 11h30 quelle que soit la<br />
saison). La TL est calculée suivant la formule de Vermeulen à partir des concentrations de TT<br />
et de SHBG mesurées par immunodosage avec électrochémiluminescence sur plateforme<br />
automatisée. En cohérence avec plusieurs études qui observent d'importantes variations<br />
mensuelles de la testostéronémie (TT, TB ou TL), les niveaux de la TL c observés dans l'étude<br />
varient statistiquement significativement selon le mois de l'année, avec un écart de 15%<br />
(valeurs les plus hautes en avril et les plus basses en octobre p < 0.0001). La prévalence de<br />
l'hypogonadisme varie également statistiquement significativement selon le mois de l'année<br />
(défini par une TL c < 0.243 nmol/l ; 46% en octobre versus 30% en avril p < 0.0001). Mais<br />
la prévalence du DALA ne varie pas significativement selon le mois de l'année (défini par un<br />
questionnaire ADAM positif et une TL c < 0.243 nmol/l) [142]. Niveau de preuve scientifique 4 –<br />
Qualité sur critères d'un article épidémiologique assez bonne. Par rapport à plusieurs autres études et entre<br />
ces différentes études, les pics et nadirs observés surviennent à des périodes différentes de<br />
l'année ; aucun rythme circannuel ou saisonnier des niveaux de testostérone endogène chez les<br />
hommes d'âge mûr et âgés n'est mis en évidence [34,142,159].<br />
IV.2.1.2- Mesure de la testostérone circulante<br />
Une étude de base communautaire, incluse dans la synthèse sur la relation causale (présentée<br />
tableau 12), compare différentes méthodes d'évaluation de la testostéronémie (TT, TB et TL)<br />
chez 51 hommes de plus de 55 ans en bonne santé [38]. Elle observe une corrélation forte<br />
statistiquement significative intralaboratoire et entre deux laboratoires des dosages de la TT<br />
réalisés par trois automates d'immunoanalyse différents (deux systèmes Elecsys du laboratoire<br />
Roche et un système Centaur du laboratoire Bayer). Les dosages de la TT sont statistiquement<br />
significativement corrélés aux valeurs de la TL c, mais leur corrélation avec les dosages de la<br />
TB par la méthode de référence n'est pas statistiquement significative. Les valeurs de la TL c
139<br />
sont faiblement corrélées à celles de la TL mesurée par dosage radioimmunologique direct et<br />
à celles de l'index de testostérone libre. La variation intra-individuelle des niveaux de TT<br />
matinaux à jeun deux jours différents est importante (14.8%, intervalle 0.1-79%). La<br />
précision des dosages diminue quand les niveaux de la TT sont bas (coefficient de variation<br />
de 7.4%, 2.2% et 1.7% quand la valeur de la TT est respectivement de 0.85, 9.55 et 24.3<br />
nmol/l). Niveau de preuve scientifique 4 – Qualité sur critères d'un article épidémiologique bonne<br />
IV.2.1.3- Mesure de la testostérone salivaire<br />
Parmi les études d'évaluation des dosages hormonaux identifiées, une étude analyse le<br />
potentiel du dosage de la testostérone salivaire comme outil de mesure de la testostérone<br />
endogène bioactive [103]. Une évaluation des symptômes d'hypogonadisme à l'aide des<br />
questionnaires ADAM et AMS et un prélèvement sanguin pour mesurer les fractions de la<br />
testostérone circulante sont réalisés en même temps que le prélèvement salivaire. Le<br />
prélèvement salivaire est effectué tôt le matin à jeun, avant brossage des dents et après<br />
mastication de gomme arabique pour stimuler la salivation. La testostérone salivaire est<br />
mesurée à l'aide d'un kit modifié d'immunodosage direct de la TT sérique. Comme la<br />
testostérone circulante, et en cohérence avec d'autres études, il est observé un déclin de 47%<br />
des niveaux de la testostérone salivaire entre les sujets âgés de 20 ans et ceux de 89 ans (dans<br />
un premier échantillon de 1454 hommes). Le niveau de la testostérone salivaire est observé<br />
statistiquement significativement corrélé aux fractions de la testostérone circulante et aux<br />
scores des questionnaires ADAM et AMS (coefficient de corrélation de Pearson avec la TB =<br />
0.66 p < 0.000001, avec l'index de TL c = 0.42 p < 0.00001, avec la TT = 0.32 p < 0.002,<br />
dans un deuxième échantillon distinct de 127 hommes âgés de 23 à 80 ans). Niveau de preuve<br />
scientifique 4 - Qualité sur critères d'un article diagnostique moyenne<br />
Une autre étude évalue le dosage couplé de la testostérone et du cortisol salivaires par<br />
spectrométrie de masse (LC-MS/MS), pour le diagnostic du DALA et son diagnostic<br />
différentiel avec les troubles dépressifs et le stress [95]. Chez les 22 hommes volontaires en
140<br />
bonne santé âgés de 25 à 65 ans, les concentrations salivaires des deux hormones présentent<br />
des variations diurnes marquées (écart de 20%). Elles sont observées stables le matin (sur 4<br />
jours). Les résultats suggèrent que la testostérone et le cortisol salivaires sont un bon reflet<br />
des niveaux de leurs formes sériques actives. Leur dosage est observé fiable et précis. Niveau de<br />
preuve scientifique 4 - Qualité sur critères d'un article diagnostique assez bonne<br />
IV.2.1.4- Alternative aux difficultés diagnostiques<br />
A défaut de disposer de mesure des niveaux d'androgènes tissulaires et en l'absence de mesure<br />
des niveaux d'androgènes circulants fiable, une étude identifiée par la recherche<br />
bibliographique évalue l'option de l'administration de testostérone substitutive en essai<br />
thérapeutique de trois mois. La durée de trois mois est supposée contourner l'effet placebo<br />
avec un minimum de risque d'effet secondaire [20]. Les 45 participants de cette étude ouverte<br />
sont des patients, âgés de 35 à 82 ans (âge moyen 59.2 ans), adressés en consultation<br />
spécialisée par leur médecin traitant pour suspicion clinique de DALA. Ils présentent tous au<br />
moins deux signes ou symptômes évocateurs, majoritairement une dysfonction sexuelle, un<br />
manque d'énergie et/ou une dépression (prévalence de dysfonction sexuelle 90%, baisse de la<br />
libido 82%, fatigue ou manque d'énergie 71%, dépression ou irritabilité 50%). Leurs niveaux<br />
sériques de TT et TB sont abaissés ou normaux bas (niveaux moyens respectivement 11 nmol/l<br />
et 2.5 nmol/l ; nombre de prélèvements et horaire non précisés). Sur 45 sujets, 38 achèvent les<br />
3 mois d'essai thérapeutique à l'issue duquel la réponse clinique est évaluée par domaines de<br />
plainte ou de symptômes (sexuel, humeur, énergie). Les résultats suggèrent que les niveaux<br />
sériques initiaux de la TT et de la TB ne sont pas prédictifs de la réponse à l'essai<br />
thérapeutique. Ils montrent, à la fin de l'essai thérapeutique, des niveaux de TB<br />
significativement corrélés à la réponse à l'essai thérapeutique. Il n'est pas observé de<br />
changement statistiquement significatif des niveaux de TT et du PSA au cours des trois mois<br />
d'essai thérapeutique. Niveau de preuve scientifique 4 – qualité sur critères de la grille de lecture d'un article<br />
épidémiologique bonne
141<br />
IV.2.2- Observations et conclusions d'auteurs<br />
Du prélèvement à l'analyse de l'échantillon, de nombreux facteurs conditionnent la fiabilité de<br />
la mesure de la testostérone et l'interprétation des résultats [34]. La présence d'un<br />
anticoagulant dans le prélèvement (sérum ou plasma), sans conséquence sur les méthodes de<br />
dosage de la testostérone avec extraction, n'est pas indifféremment adaptée aux méthodes par<br />
dosage direct de la testostérone et de la SHBG ; l'EDTA et le plasma citraté sont inadaptés aux<br />
dosages directs (variation et imprécision des résultats) [34,159]. Le surfactant des tubes<br />
d'échantillonnage peut biaiser l'estimation des niveaux des hormones stéroïdes et des<br />
gonadotrophines (certains tubes vacutainer ® sont à proscrire pour le dosage des hormones<br />
stéroïdes) [34]. La température et la durée de stockage des échantillons influencent les<br />
résultats du dosage des fractions de testostérone circulante [34,159]. La méthode de dosage<br />
utilisée, l'heure de réalisation du prélèvement au cours de la journée, la variabilité intraindividuelle,<br />
et l'âge du patient influencent également la fiabilité de la mesure de la<br />
testostérone et l'interprétation des résultats [47].<br />
D'autres hormones stéroïdes de structure similaire peuvent fausser le dosage de la TT<br />
circulante [34] ; la prise de DHEA en complément alimentaire devrait être interrompue avant<br />
l'évaluation de la testostéronémie [159].<br />
Les méthodes de dosage manuel avec extraction, délaissées au profit des dosages directs<br />
automatisés (commerciaux) ont néanmoins une précision supérieure (0.1 nmol/l versus 1<br />
nmol/l). Les dosages directs automatisés ont une imprécision intratest de 3.3-5.5% chez les<br />
hommes (8.9-21.3% chez les femmes). Le coefficient de variation intralaboratoire des mesures<br />
de la testostéronémie et de SHBG peut atteindre respectivement 16% et 10%, ce qui peut<br />
altérer la précision du calcul des fractions libre et biodisponible de la testostérone circulante<br />
[34].<br />
Pour de nombreux auteurs, les techniques de choix pour le dosage de la testostérone circulante<br />
sont celles basées sur la spectrométrie de masse avec chromatographie couplée (GC-MS et
142<br />
LC-MS/MS), précédée d'une dilution isotopique. Ils considèrent ces méthodes accessibles aux<br />
laboratoires de ville, plus exactes et précises que les méthodes immunologiques directes ou<br />
indirectes (grade A, niveau II b suivant la gradation du consensus conjoint de l'ISSAM en<br />
annexe 3) [34,47,156,159]. Pour d'autres auteurs, les performances des techniques basées sur<br />
la spectrométrie de masse ne sont pas supérieures à celles des techniques immunologiques ;<br />
pour une concentration de testostérone de 8.59 nmol/l il a été observé une imprécision de la<br />
spectrométrie de masse de 5.6% [47].<br />
En alternative au prélèvement sanguin, le prélèvement salivaire est facile, non invasif, et de<br />
procédure peu coûteuse, bien que devant être nécessairement indemne de toute contamination<br />
sanguine [34,47,95]. La spectrométrie de masse (en particulier la LC-MS/MS) est considérée<br />
supérieure aux méthodes immunologiques (radioimmunologique et enzymoimmunologique)<br />
pour doser la testostérone salivaire [47,95]. Sa mesure est un substitut fiable de la mesure de<br />
la TL sérique (diffusion générale homogène de la TL dont les niveaux sont identiques dans<br />
tous les liquides corporels). Sa méthodologie nécessitant d'être standardisée, son utilisation en<br />
pratique courante n'est actuellement pas recommandée (grade B, niveau III) [47,48,156].<br />
→ Mesure de la TT sérique et de la SHBG<br />
Le dosage de la TT sérique et de la SHBG, facile, est réalisable par les laboratoires de ville<br />
[18,47,146,159]. La méthode de dosage de la SHBG n'est pas standardisée. Le dosage de la<br />
TT peut être fait suivant la méthode radioimmunologique traditionnelle, fiable et<br />
rigoureusement validée (RIA avec purification préalable par extraction et chromatographie) ;<br />
ou peut être fait à l'aide de kits de dosage immunologique direct et/ou d'immunoanalyseurs<br />
automatisés, plus largement utilisés, mais à la précision moins rigoureusement validée [116].<br />
Kits et automates sont néanmoins généralement assez précis pour différencier l'état<br />
d'eugonadisme de l'état d'hypogonadisme ; ils manquent de précision et de fiabilité pour les<br />
niveaux de TT très bas (inférieures à 3.47 nmol/l) et certains ne distinguent pas toujours<br />
l'hypogonadisme modéré [18,25,47,116]. Les kits disponibles en France mesurent les niveaux
143<br />
sériques de TT et de SHBG de manière relativement fiable [46].<br />
→ Mesure de la TB sérique<br />
La méthode de dosage de référence pour la TB sérique est longue et nécessite un équipement<br />
spécialisé. Le dosage est précédé d'une précipitation au sulfate d'ammonium de la testostérone<br />
liée à la SHBG, suivi de l'extraction dans le surnageant de la TL, de la testostérone liée à<br />
l'albumine et à la corticosteroid-binding globulin, puis de la séparation chromatographique<br />
des stéroïdes. Cette méthode de choix, unanimement reconnue comme donnant une évaluation<br />
fiable de la testostérone non liée à la SHBG, n'est pas accessible en laboratoire de ville. Elle<br />
est réalisable dans les laboratoires de référence [18,47,48,85,116,146,159].<br />
→ Mesure de la TL sérique<br />
Le dosage radioimmunologique manuel de la TL sérique, précédé idéalement d'une dialyse à<br />
l'équilibre (la méthode de référence) ou une ultrafiltration par centrifugation, est complexe et<br />
long [47,116,146,156]. Ces méthodes de choix ne sont accessibles qu'aux laboratoires très<br />
spécialisés ou de recherche [18,47,48,85,116,146]. Le dosage par chromatographie gazeuse<br />
couplée à la spectrométrie de masse, avec dilution isotopique après ultrafiltration, a une<br />
corrélation satisfaisante avec la dialyse à l'équilibre [34]. Le dosage de la TL par kits<br />
d'immunodosage direct ou automates d'immunoanalyse avec analogue de testostérone marqué,<br />
plus facile et plus rapide, donnent une mesure inexacte de la TL. Ils sont trop sensibles aux<br />
concentrations de la SHBG. Leur utilisation pour la mesure de la TL est déconseillée<br />
(tendance à sous-estimer les niveaux de TL et surestimer les niveaux de TB)<br />
[18,47,85,116,146,156,159].<br />
→ Calcul des fractions libre et biodisponible<br />
L'alternative aux méthodes de choix pour le dosage de la TL et de la TB sériques, considérées<br />
comme permettant d'établir avec le plus de fiabilité l'état d'hypogonadisme, est le calcul de<br />
leurs niveaux à partir des concentrations de TT, SHBG et albumine (certaines formules<br />
tiennent également compte de la corticosteroid-binding globulin). Les valeurs de la TL et de
144<br />
la TB calculées sont bien corrélées aux mesures des méthodes de dosage de référence. Elles<br />
sont préférables aux méthodes de dosage largement disponibles dans les laboratoires de ville<br />
(grade A, niveau II b) [18,85,116,146,156,159]. Plusieurs algorithmes ou équations de calcul<br />
existent (les équations les plus fréquemment utilisées dans les études étant celle de Vermeulen<br />
et celle de Sodergard). Un calcul instantané de la TL et de la TB est accessible sur le site<br />
internet de l'ISSAM http://www.issam.ch/freetesto.htm ; la valeur calculée obtenue peut<br />
présenter un écart, possiblement lié à l'âge, avec la valeur mesurée (valeur calculée<br />
supérieure à la valeur mesurée en cas de déclin lié à l'âge des androgènes) [47] ; de plus il<br />
n'est pas indiqué de norme de référence à laquelle comparer la valeur calculée [97]. Du fait de<br />
grandes différences des valeurs calculées selon l'équation utilisée, il est suggéré que chaque<br />
laboratoire revalide l'équation qu'il utilise pour ne pas surestimer ou sous-estimer les fractions<br />
libre et biodisponible calculées [47,159].<br />
L'index d'androgène libre ou index de testostérone libre , comme estimation de la TL, est<br />
négativement corrélé au nombre de sites de liaison libres de la SHBG et ne tient pas compte<br />
de la concentration d'albumine (FAI=TTX100/SHBG). Son usage est déconseillé [47,116,<br />
146,159]. Non fiable pour les hommes, il est fortement à faiblement corrélé à la TL mesurée<br />
par la méthode de référence avec dialyse à l'équilibre [34,159].<br />
En conclusion, les outils de mesure disponibles pour déterminer les niveaux des fractions de<br />
la testostérone circulante permettent de rendre compte du statut androgénique (force du signal<br />
hormonal). Mais ils ne permettent pas d'évaluer l'action tissulaire des androgènes et de rendre<br />
compte des modifications intratissulaires (transformation du signal hormonal en action<br />
biologique) [33,34,46,73,85,146]. De plus, il existe une différence des besoins en androgènes<br />
selon le tissu considéré. La variabilité interindividuelle des niveaux de TB et TL est<br />
importante ; et les besoins en androgènes des hommes âgés ne sont pas définis (besoins<br />
similaires ou inférieurs ou supérieurs à ceux des hommes jeunes?) [33,34,47,73,85,159]. Il est
145<br />
possible que les seuils de testostéronémie actuellement retenus, établis sur des bases<br />
statistiques à partir d'une population d'hommes jeunes en bonne santé indemnes de<br />
symptômes d'hypogonadisme, soient trop élevés [85,100,142,159]. Les dosages de la<br />
testostérone chez les hommes sont jugés de sensibilité convenable et d'utilité clinique<br />
acceptable par la société américaine d'endocrinologie. Mais pour beaucoup d'auteurs le<br />
diagnostic d'hypogonadisme par la mesure de la testostérone circulante n'est pas fiable, ou la<br />
manière dont les dosages de la TT et surtout de la TL sont actuellement le plus souvent<br />
réalisés est insatisfaisante [20,33-35,47,73,85,112,116,146,159]. Elle est une assistance au<br />
diagnostic d'hypogonadisme chez les hommes, mais ne permet pas toujours de l'exclure [34].<br />
Les techniques de dosage disponibles dans les laboratoires d'une même ville diffèrent ; entre<br />
les laboratoires, les mesures des concentrations sériques de la TT, TL, TB et de la SHBG<br />
peuvent varier, jusqu'à 20 à 25% pour la TT, 10% pour la SHBG. Les normes de référence,<br />
dont l'élaboration est sous la responsabilité de chaque laboratoire, diffèrent d'un laboratoire à<br />
l'autre (hétérogénéité des méthodologies) [20,34,35,73,112,146,159]. Les laboratoires<br />
devraient, suivant une méthodologie identique, définir leurs propres normes, indépendamment<br />
de celles des fabricants qui sont basées sur un modèle statistique inapproprié et variable d'un<br />
fabricant à l'autre (établissement par chaque laboratoire d'une norme de référence propre,<br />
idéalement sur un échantillon de 120 sujets) [34,47,146,159]. Pour une concentration de<br />
testostérone circulante donnée, les biais des mesures laboratoires sont de 15% et les variations<br />
des mesures de 7-10% à 15-16% [34,56,146]. Le dosage des hormones hypophysaires, en<br />
particulier la LH et la prolactine, est également sujet à des variations interlaboratoires parfois<br />
importantes [146].<br />
Les importantes fluctuations intra-individuelles de la testostéronémie d'une semaine à l'autre<br />
et d'un jour à l'autre à la même heure sont susceptibles de classer un même individu comme<br />
étant alternativement eugonadique et hypogonadique (amplitude de variation de 10 à 20%)<br />
[47,116,159]. Ces variations rendent l'évaluation de la testostéronémie d'autant plus difficile
146<br />
quand la testostéronémie est proche des valeurs limites basses des normes de référence<br />
[20,35,112,146] ; pour des concentrations inférieures à 1.7 nmol/l, la reproductibilité du<br />
dosage par les techniques immunologiques actuelles est incertaine [47]. Ainsi, le dosage<br />
hormonal doit être répété, avec au moins deux mesures réalisées des jours différents de la<br />
semaine dans le même laboratoire [35,47,116,159]. L'interprétation des résultats de<br />
l'évaluation biologique doit tenir compte de l'imprécision et de l'inexactitude des méthodes<br />
accessibles en pratique de routine [159]. Un auteur suggère de réaliser une détermination de<br />
référence du niveau de testostérone endogène avant l'âge de 30 ans, en vue d'aider à<br />
l'interprétation des résultats en cas de suspicion ultérieure de DALA [48].<br />
Le dépistage de masse du DALA par le dosage hormonal n'est pas recommandé. Le diagnostic<br />
de DALA ne devrait être fait que chez les hommes présentant une réduction certaine du<br />
niveau de testostérone endogène, associée à une symptomatologie consistante évocatrice de<br />
déficit en testostérone [18,35,73,145]. En cas de testostéronémie totale initiale inférieure à la<br />
norme de référence, un dosage de confirmation est nécessaire (accompagné du dosage de la<br />
LH pour caractériser l'hypogonadisme). En cas de testostéronémie totale initiale normale<br />
basse ou équivoque, le dosage nécessite d'être répété (si TT comprise entre 6.9-7 et 12.5-14<br />
nmol/l : renouveler le dosage en l'accompagnant de celui de la SHBG, pour déterminer la TL<br />
c ou la TB c, et de celui de la LH) [13,18,47,156,158,159].<br />
Pour certains auteurs, les controverses autour du DALA sont incompatibles avec<br />
l'établissement de recommandations consensuelles. L'existence du DALA en tant que<br />
syndrome ou entité clinique, et devant bénéficier d'un traitement, manque de preuve<br />
consistante. La preuve de l'utilité des outils de dépistage disponibles et des valeurs seuils<br />
pertinentes de définition de l'hypogonadisme acquis n'est pas établie. La preuve consistante<br />
des bénéfices de la ThST n'est pas apportée, et les données sur les risques à long terme de la<br />
ThST sont absentes [18,159].
147<br />
V- LE RISQUE OSSEUX LIE A L'USAGE DES ISRS CHEZ LES HOMMES<br />
DEPRESSIFS AYANT UN DALA<br />
Données issues de :<br />
- 7 études 1 épidémiologiques [23,36,62,114,154,155,162]<br />
- 2 revues de la littérature mentionnant les données de 40 études 2<br />
(1) : tableaux 23 et 24, paragraphe V.1.2 ; (2) : paragraphe V.1.1, références en annexe<br />
- 1 revue de synthèse 1 [121]<br />
- 1 revue 2 [63]<br />
Les 2 revues de la littérature se répartissent en :<br />
(1) : excepté l'item "études non publiées prises en compte", au moins deux items du domaine méthodologie de la grille de<br />
lecture ne sont pas décrits ; (2) : revue dont la méthodologie, procédures de sélection et méthode d'analyse, n'est pas décrite<br />
Il n'a pas été identifié d'études relatives au risque ostéoporotique et fracturaire ostéoporotique<br />
lié à l'usage des ISRS chez les hommes avec diagnostic de DALA, ou d'hypogonadisme<br />
acquis, affectés par une dépression.<br />
Les études identifiées par la recherche bibliographique analysent de manière plus générale la<br />
relation entre l'usage des ISRS à doses antidépressives et la fragilité osseuse, ainsi que<br />
l'impact potentiel de la maladie dépressive elle-même sur le tissu osseux.<br />
V.1- LA PREUVE CLINIQUE<br />
V.1.1- Données de 40 études citées dans les revues de la littérature<br />
40 études sont présentées en détail ou référencées sans plus de renseignements dans les 2<br />
revues de la littérature identifiées et analysées (ces revues citent 6 autres études également<br />
directement identifiées par la recherche bibliographique, elles sont présentées paragraphe<br />
V.1.2) [63,121]. Ces études se répartissent en 14 études épidémiologiques et 1 méta-analyse<br />
examinant la relation entre l'usage des ISRS et la DMO, le risque de fracture et/ou le risque de<br />
chute, et en 25 études épidémiologiques analysant la relation entre la maladie dépressive et la<br />
DMO et/ou la relation entre la maladie dépressive et le risque de fracture et/ou le risque de<br />
chute.<br />
V.1.1.1- Fragilité osseuse, risque de chute et antidépresseurs ISRS<br />
Les 14 études et la méta-analyse évaluant la relation entre ISRS et DMO, risque de fracture
148<br />
et/ou risque de chute sont longitudinales (au moins 8 études) ou transversales (au moins 2<br />
études). Le type des études n'est pas toujours précisé et les populations d'études ne sont pas<br />
toujours décrites ; 5 sont présentées comme étant des études de cohorte prospectives et 4<br />
comme étant des études cas-témoins. Les effectifs sont majoritairement de grande taille (8<br />
études de 2428 à plus de 93000 participants, 3 études de 368 à 612 participants ). Ils se<br />
composent d'hommes et de femmes (3 études) ou uniquement de femmes (5 études), âgés de<br />
17-40 à 65 ans et plus (genre non précisé pour les autres études). La définition de l'exposition<br />
aux ISRS n'est pas toujours renseignée. 1 étude analyse simultanément le risque de fracture et<br />
les changements de la DMO.<br />
2 études sur 4 n'observent pas de différence statistiquement significative de la DMO entre<br />
usagers d'ISRS et non-usagers d'antidépresseurs (hommes et femmes confondus âgés de 17<br />
ans et plus). 2 études sont en faveur d'une association entre l'usage des ISRS et une DMO<br />
diminuée en certains sites, indépendante de la maladie dépressive (effectifs exclusivement<br />
féminins).<br />
2 études sur 6 n'observent pas de risque accru de fracture lié à l'usage des ISRS. 4 études et 1<br />
méta-analyse sont en faveur d'une association entre l'usage des ISRS et un risque accru de<br />
fractures, parfois conséquent, pour certaines sur des sites classiques d'ostéoporose mais pas<br />
tous (hommes et femmes confondus ; 3 études cas-témoins, 2 études de cohorte prospectives,<br />
et méta-analyse de 4 études) :<br />
→ Dans la méta-analyse, le RR combiné de fracture chez les usagers d'ISRS est 33%<br />
supérieur à celui des usagers d'antidépresseurs non ISRS [121].<br />
→ Le risque ajusté de fracture de la hanche est observé 1.42 à 2.4 fois plus élevé chez les<br />
usagers d'ISRS par rapport aux sujets contrôles non usagers.<br />
→ Le risque de fracture n'est pas majoré par l'augmentation de la dose journalière des ISRS.<br />
Il n'est pas majoré par l'augmentation de la durée du traitement par ISRS.<br />
→ 3 études observent également un risque accru de fracture de la hanche chez les usagers de
149<br />
tricycliques (importance du risque non renseignée).<br />
1 étude sur 4 n'observe pas de risque accru de chute lié à l'usage des ISRS. 3 études sont en<br />
faveur d'une association entre l'usage d'ISRS et un risque accru de chute. Le risque est<br />
observé juqu'à 2.04 fois supérieur à celui des non usagers de traitement antidépressseur, et<br />
similaire à celui des usagers de tricycliques.<br />
V.1.1.2- Fragilité osseuse, risque de chute et maladie dépressive<br />
Les 25 études évaluant la relation entre maladie dépressive et DMO, risque de fracture et/ou<br />
risque de chute sont majoritairement transversales ; 3 sont prospectives. Le type des études<br />
n'est pas toujours précisé. Elles sont de base communautaire, ou portent sur des patients<br />
hospitalisés ou de consultations. Les effectifs sont de taille variable (au moins 10 études de 11<br />
à 515 participants, 4 études de 1566 à 93676 participants). Ils se composent d'hommes et de<br />
femmes (4 études), ou uniquement d'hommes (2 études) ou de femmes (10 études), âgés de 20<br />
à 39 ans ou 40, 50, 65 ans et plus (genre non précisé pour les autres études). Les modalités<br />
diagnostiques des troubles dépressifs analysés ne sont pas précisées. Dans plusieurs études,<br />
les participants sont sous ou possiblement sous traitement antidépresseur. 5 études analysent<br />
simultanément le risque de fracture et les changements de la DMO.<br />
7 études sur 25 n'observent pas de lien entre la dépression et une DMO diminuée (dont 2<br />
études de cohorte et 1 étude cas-témoins) ; la DMO moyenne des sujets affectés par des<br />
symptômes dépressifs ou par une dépression est similaire ou non statistiquement<br />
significativement différente de celle des sujets sans dépression (hommes et femmes<br />
confondus). 5 études ont des résultats équivoques. 13 études sont en faveur d'un rôle de la<br />
dépression dans le développement d'une DMO basse :<br />
→ Chez les sujets affectés par un TDM ou une dépression non étiquetée, la DMO ajustée est,<br />
transversalement, 15 à 16% inférieure à celle des sujets sans dépression (hommes et femmes<br />
confondus de plus de 40-65 ans). Chez les sujets avec TDM, la DMO est significativement<br />
inférieure à la norme pour l'âge et le sexe. Chez les hommes avec TDM, elle est
150<br />
significativement inférieure à celle des hommes en bonne santé et des hommes ayant un<br />
trouble de la personnalité borderline sans dépression.<br />
→ Sur 24 mois et plus, la perte osseuse chez les sujets affectés par un TDM est 10 à 15%<br />
supérieure à celle des sujets sans dépression (hommes et femmes confondus âgés de plus de 40<br />
ans).<br />
→ Dans une étude, la relation entre la DMO et la dépression est montrée influencée par le<br />
genre ; l'association entre DMO diminuée et symptomatologie de dépression est observée<br />
uniquement chez les hommes, pas chez les femmes (effectif âgé de 20 à 39 ans) [121].<br />
→ Les niveaux des marqueurs biologiques du remodelage osseux et de la cortisolémie sont<br />
observés plus élevés chez les hommes affectés par un TDM ou par un trouble de la<br />
personnalité borderline sans dépression que chez les hommes en bonne santé. Ils sont plus<br />
élevés chez les sujets affectés par un premier épisode dépressif non traité que chez les sujets<br />
contrôles (genre de l'effectif imprécis). Chez des sujets hospitalisés pour troubles mentaux, la<br />
cortisolémie et la DMO sont corrélées négativement uniquement chez les sujets affectés par<br />
un TDM (hommes et femmes confondus).<br />
La prévalence des chutes, des fractures vertébrales et non vertébrales est plus élevée chez les<br />
sujets affectés par une dépression que chez les sujets sans dépression (effectifs exclusivement<br />
féminins) [63].<br />
V.1.2- Données des 7 études directement analysées<br />
Les études identifiées par la recherche bibliographique et directement analysées sont des<br />
études épidémiologiques de base communautaire de grande ampleur (tableaux 23 et 24).<br />
L'une est une étude de cohorte prospective d'une durée d'observation de 5 ans [114]. Trois<br />
sont des études cas-témoins rétrospectives d'une durée d'observation de 12 mois à 11 ans, dont<br />
les sujets témoins sont appariés, aléatoirement ou non, par l'année de naissance, le genre,<br />
l'appartenance ethnique, les comorbidités, la région géographique [23,154,155]. Trois sont des<br />
études transversales [36,62,162]. Les effectifs des études se composent de femmes et
151<br />
d'hommes (52 à 73% de femmes, dans 4 études) ou uniquement d'hommes (dans 3 études),<br />
âgés de 16-67 ans à 71-92 ans (âge moyen de 43 à 75 ans). La définition de l'exposition aux<br />
ISRS et la définition du non usage d'antidépresseur sont hétérogènes d'une étude à l'autre. Les<br />
facteurs de confusion pertinents de la fragilité osseuse ne sont pas toujours tous pris en<br />
compte. 1 étude sur 4 analyse simultanément le risque de fracture et la DMO.<br />
6 études sur 6 sont en faveur d'une association entre l'usage des ISRS et une DMO diminuée<br />
de 4 à 6% à la hanche, la colonne lombaire et au col fémoral [36,62,114] ; et/ou elles sont en<br />
faveur d'une association entre l'usage des ISRS et un risque accru, multiplié par 1.45 à 2, de<br />
fracture de fragilité ou de fracture en tous sites et particulièrement sur les sites classiques de<br />
fractures ostéoporotiques [23,114,154,155]. L'étude sur la maladie dépressive et la fragilité<br />
osseuse est en faveur d'une association entre la maladie dépressive et une DMO moyenne<br />
diminuée de 2%, un risque accru statistiquement significatif de chute, mais pas un risque<br />
accru de fracture [162] :<br />
→ L'association entre l'usage des ISRS et une DMO diminuée est suggérée indépendante de<br />
celle observée entre la maladie dépressive et une DMO diminuée [162].<br />
→ Le risque accru de fracture observé associé à l'usage des ISRS est également suggéré<br />
incomplètement expliqué par le risque accru de chute associé à leur usage, et indépendant de<br />
la prévalence accrue de chute chez les sujets déprimés [114,162]. Une relation dose-réponse<br />
ou dose-effet, de non statistiquement significative à statistiquement significative, est observée<br />
entre la dose journalière d'ISRS et le risque de fracture de fragilité et de chute. La relation<br />
dose-réponse implique la dose journalière d'antidépresseur. Il n'est pas observé d'effet dose de<br />
la dose cumulée d'antidépresseur sur le risque de fracture [23,114,154,155].<br />
→ Le risque de fracture de la hanche ou du fémur lié à l'usage d'ISRS pourrait être influencé<br />
par le genre et l'âge ; il est multiplié par 2.50 chez les femmes versus 1.72 chez les hommes,<br />
par 2.39 chez les sujets âgés de 70 ans et plus versus 2 chez les sujets âgés de 18 à 69 ans<br />
[154].
152<br />
→ Comparativement, il n'est pas observé d'association entre l'usage de tricycliques et une<br />
DMO diminuée [36,62]. La DMO ajustée de la hanche, de la colonne lombaire, du col<br />
fémoral et du grand trochanter des usagers d'ISRS est observée inférieure à celle des usagers<br />
de glucocorticoïdes [62]. Le risque de fracture de fragilité sous ISRS est similaire à celui sous<br />
glucocorticoïdes [114]. La relation dose-réponse observée entre le risque de fracture de<br />
fragilité et l'usage de tricycliques, d'autres antidépresseurs monoaminergiques, l'usage<br />
d'antipsychotiques, et de benzodiazépines (BZD) est inconstante (relation absente ou non<br />
statistiquement significative à statistiquement significative) [23,154,155].<br />
→ Le risque de fracture de la hanche ou du fémur tend à être le plus élevé au cours des<br />
premiers mois d'utilisation des ISRS, avant de s'infléchir [154]. Un risque accru de fracture<br />
persiste avec le maintien de l'usage des ISRS, bien que de manière inconstante d'une étude à<br />
l'autre [23,154]. Il décroît en environ six mois après l'arrêt de leur usage. Comparativement, le<br />
maintien de l'usage de tricycliques s'accompagne d'une réduction plus importante du risque de<br />
fracture [154].<br />
→ Chez les hommes et les femmes de tous âges, et toutes classes d'antidépresseurs<br />
confondues, le risque de fracture de la hanche ou du fémur a tendance a augmenter avec le<br />
degré d'inhibition du 5-HTT exercée par l'antidépresseur. Comparativement, le risque de<br />
fracture sous antidépresseurs à haut risque d'hypotension orthostatique n'est pas supérieur au<br />
risque de fracture sous antidépresseurs plus faiblement inducteurs d'hypotension orthostatique<br />
[154].<br />
Tous âges et genre confondus, l'usage d'ISRS est associé à un risque ajusté plus élevé de<br />
fracture de fragilité et de fracture en tous sites que celui lié à l'usage d'autres antidépresseurs,<br />
de BZD et d'antipsychotiques [23,154,155] ; le risque de fracture de la hanche sous ISRS est<br />
statistiquement significativement supérieur à celui sous tricycliques et autres antidépresseurs<br />
(tétracycliques, IMAO, IRSNA) ; le risque de fracture du poignet et de la colonne vertébrale<br />
sous ISRS tend à être supérieur à celui sous tricycliques et autres antidépresseurs [23,155].
153<br />
Aucun risque accru de fracture de fragilité n'est associé à l'usage de lithium,et l'association<br />
observée avec l'usage d'antipsychotiques n'est pas statistiquement significative [23].<br />
Le risque de fracture associé à l'usage des antidépresseurs, en particulier des ISRS, pourrait<br />
être consécutif à l'effet combiné d'une action potentielle sur la micro-architecture de l'os et de<br />
l'action sur la stabilité posturale [154,155]. Le risque de fracture associé à l'usage<br />
d'anxiolytiques/sédatifs ou BZD, d'antipsychotiques pourrait être principalement consécutif à<br />
l'augmentation du risque de chute [155].<br />
→ La DMO moyenne et la DMO de la hanche sont statistiquement significativement plus<br />
basses chez les sujets souffrant de dépression que chez les sujets sans dépression. Après<br />
ajustement des variables confondantes, les hommes de 65 ans et plus déprimés ont 1.4 fois<br />
plus de risque d'avoir un T score de DMO inférieur ou égal à -1 [162].<br />
→ La prévalence d'antécédents de chute est également statistiquement significativement<br />
supérieure chez les sujets souffrant de dépression [162].<br />
→ l'association entre l'existence d'une dépression ou de symptômes dépressifs et un risque<br />
accru de fracture de fragilité ou de fracture sur les sites classiques de fractures<br />
ostéoporotiques est inconstante (association absente dans 3 études, à statistiquement<br />
significative dans 1 étude) [23,114,155,162].<br />
Tableau 23<br />
Les 6 études sur la relation entre l'usage des ISRS et la fragilité osseuse (DMO diminuée, fractures<br />
dont de fragilité)<br />
Etude de cohorte prospective analysant la relation entre l'usage des ISRS et la DMO, la survenue de<br />
chutes et de fracture au cours de 5 années de suivi, en prenant en compte les facteurs de confusion âge,<br />
sexe, poids, taille, consommation de tabac et d'alcool, activité physique, régime alimentaire,<br />
supplémentation en calcium et vitamine D, autres médications et comorbidité ; l'échantillon randomisé de<br />
5008 sujets est composé de femmes (71%) et d'hommes (29%) âgés de 56 à 74 ans (âge moyen 65 ans),<br />
issus de l'étude de population de base communautaire multisite canadienne sur l'ostéoporose (CaMos) ;<br />
l'exposition aux ISRS est définie par le nombre d'unité par jour d'ISRS utilisé au début de l'étude (1 unité<br />
= dosage d'1 cp) [114]<br />
➢ 12% (609/5008) des sujets ont des symptômes dépressifs, 3% utilisent un ISRS (137 usagers de<br />
citalopram, fluoxétine, paroxétine, fluvoxamine, ou sertaline /5008)<br />
la prévalence de l'usage de BZD de longue durée d'action, anticonvulsivants, corticoïdes oraux et<br />
IM, tricycliques est plus élevée chez les usagers d'ISRS que chez les non-usagers d'ISRS<br />
➢ la perte de DMO ajustée de la hanche chez les usagers d'ISRS, par rapport aux non-usagers<br />
d'ISRS, est de 4% (IC95%, 1.4% à 6.6%), de la colonne lombaire de 2.4% (IC95%, 0.9% à 5.5%)
154<br />
(suite du tableau 23)<br />
➢ la survie sans fracture chez les usagers d'ISRS est réduite par rapport aux non-usagers, avec un<br />
HR ajusté de fracture de fragilité de 2 (IC95%, 1.3-3.1), localisée pour 40% à l'avant-bras, 21%<br />
pied et cheville, 13% hanche, 13% côtes, 9% fémur, 4% rachis,<br />
➢ une relation dose-réponse est observée entre la prise journalière d'ISRS et l'incidence des<br />
fractures de fragilité<br />
➢ le risque de fracture de fragilité lié à l'usage des ISRS pendant 5 ans et le risque lié à l'usage<br />
journalier des ISRS sont similaires<br />
➢ le risque de fracture de fragilité lié à l'usage des ISRS est supérieur à celui lié à l'usage de<br />
tricycliques HR = 1.2 (IC95%, 0.7-2.2) et similaire au risque associé à l'usage de corticoïdes<br />
➢ OR ajusté de chute au cours du mois précédent l'entretien de début d'étude chez les usagers<br />
d'ISRS, par rapport aux non-usagers d'ISRS, de 2.2 (IC95%, 1.4-3.5) avec un effet dose de la<br />
prise journalière d'ISRS sur le risque de chute<br />
➢ les symptômes dépressifs ne sont pas associés à un risque accru de fracture de fragilité<br />
Niveau de preuve scientifique 2 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article de causalité bonne<br />
Etude cas-témoins rétrospective danoise analysant la relation entre le risque de fracture et l'usage<br />
d'anxiolytiques, sédatifs, antidépresseurs et neuroleptiques ; l'échantillon se compose de femmes (52%) et<br />
d'hommes (48%) âgés de 16 à 71 ans (âge moyen 43.4 ans), identifiés à partir de registres de santé ; ils se<br />
répartissent en 124655 cas, sujets exposés ayant fait l'objet d'un diagnostic radiologique hospitalier de<br />
fracture pendant les 12 mois d'observation de l'étude , et 373962 sujets témoins, à risque de diagnostic de<br />
fracture à la même période, aléatoirement appariés par l 'année de naissance et le genre ; l'exposition aux<br />
antidépresseurs est définie en dose définie journalière, sur la base du système Defined Daily Dose de<br />
l'OMS, à partir de la dose d'antidépresseurs achetée pendant la période d'observation et prenant en compte<br />
le nombre de prescriptions, le nombre de cp prescrit, et le dosage du cp dans sa prescription actuelle,<br />
depuis la date de première prescription à la date du diagnostic analys é [155]<br />
➢<br />
15% (18511/124655) des cas étaient usagers d'antidépresseurs avant le diagnostic de fracture,<br />
dont 81% (14958/18511) d'ISRS ; 9% (34521/373962) des témoins étaient usagers<br />
d'antidépresseurs p < 0.01, dont 78% (26793/373962) d'ISRS ; 30% des usagers<br />
d'antidépresseurs avaient également pris des neuroleptiques et 76% des anxiolytiques et sédatifs<br />
➢ RR ajusté* de fracture sous ISRS à la DDD :<br />
- de 7.5 cp et plus par 10 jours égal à 2 (IC95%, 1.9-2.2) pour la hanche, 1.6 (IC95%, 1.5-1.8) le<br />
poignet, 1.6 (IC95%, 1.3-1.9) la colonne vertébrale<br />
- de 1.5 à 7.4 cp par 10 jours égal à 1.9 (IC95%, 1.8-2) pour la hanche, 1.3 (IC95%, 1.2-1.5) le<br />
poignet, 1.5 (IC95%, 1.3-1.9) la colonne vertébrale<br />
signification statistique non atteinte dans tous les cas (DDD et âges), mais p < 0.05 pour les 60<br />
ans et plus à toutes les DDD<br />
RR ajusté* de fracture sous tricycliques à la DDD :<br />
- de 7.5 cp et plus par 10 jours égal à 1.4 (IC95%, 1-1.8) pour la hanche, 1.3 (IC95%, 1-2) le<br />
poignet, 2 (IC95%, 1.2-3.2) la colonne vertébrale<br />
- de 1.5 à 7.4 cp par 10 jours égal à 1.4 (IC95%, 1.2-1.6) pour la hanche, 1.1 (IC95%, 1-1.3) le<br />
poignet, 1.5 (IC95%, 1.1-2) la colonne vertébrale<br />
RR ajusté* de fracture sous autres antidépresseurs (tétracycliques, IMAO, IRSNA) à la DDD :<br />
- de 7.5 cp et plus par 10 jours égal à 1.1 (IC95%, 1-1.3) pour la hanche, 1.2 (IC95%, 1-1.5) le<br />
poignet, 1.5 (IC95%, 1-2.1) la colonne vertébrale<br />
- de 1.5 à 7.4 cp par 10 jours égal à 1 (IC95%, 0.8-1.1) pour la hanche, 0.9 (IC95%, 0.7-1) le<br />
poignet, 1.3 (IC95%, 1-1.8) la colonne vertébrale<br />
➢<br />
➢<br />
➢<br />
le risque ajusté de fracture de la hanche sous ISRS est statistiquement significativement plus<br />
élevé que sous tricycliques et autres antidépresseurs ; il a tendance à être plus élevé pour les<br />
autres sites<br />
un effet dose est observé entre l'usage d'antidépresseurs et le risque de fracture ; il implique la<br />
dose journalière d'antidépresseurs et pas la dose cumulée<br />
le risque de fracture en tous sites et sites classiques de fractures ostéoporotiques est faiblement<br />
augmenté par l'usage d'anxiolytiques, sédatifs et neuroleptiques, bien qu'il soit observé dès<br />
l'usage de faibles doses ; il impliquerait principalement l'augmentation du risque de chute<br />
aucune relation dose-réponse n'est observée entre leur usage et le risque de fracture
155<br />
(suite du tableau 23)<br />
➢ sauf le poignet, le risque accru de fracture aux sites classiques d'ostéoporose associé à l'usage de<br />
psychotropes, en particulier des antidépresseurs, est plus élevé chez les sujets de 60 ans et plus<br />
➢ il n'est pas observé d'association entre les maladies psychiatriques majeures et le risque de<br />
fracture (état maniaco-dépressif, schizophrénie et autres psychoses)<br />
facteurs de confusion pris en compte dans le calcul du risque* : comorbidités somatiques, consommation d'alcool, usage de<br />
corticoïdes, antiépileptiques, lithium, anxiolytiques, sédatifs, neuroleptiques, en activité professionnelle, états maniacodépressifs,<br />
schizophrénie, autres psychoses, troubles alimentaires<br />
Niveau de preuve scientifique 3 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article de causalité assez bonne<br />
Etude cas-témoins rétrospective hollandaise analysant la relation entre le risque de fracture de la hanche<br />
ou du fémur, l'action inhibitrice de différents antidépresseurs sur le transporteur de la sérotonine, et la<br />
durée de leur usage, en prenant en compte divers facteurs de confusion* ; l'échantillon non randomisé se<br />
compose de femmes (73%) et d'hommes (27%) âgés de 18 ans et plus (âge moyen 75 ans), identifiés à<br />
partir de registres de santé ; ils se répartissent en 6763 cas, sujets exposés ayant fait l'objet d'un diagnostic<br />
hospitalier de première fracture de la hanche ou du fémur pendant les 11 années d'observation de l'étude ,<br />
et 26341 sujets témoins appariés par l'année de naissance, le genre et la région géographique, sans preuve<br />
formelle qu'ils soient indemnes d'antécédents de fracture ; l'exposition aux antidépresseurs est définie par<br />
la prescription d'un antidépresseur au cours des 30 jours,30 à 90 jours, et plus de 90 jours avant la date<br />
d'hospitalisation pour fracture, et en dose journalière moyenne ; le non-usage est défini par l'absence de<br />
prise au cours de sa vie [154]<br />
➢ les ISRS prescrits sont la paroxétine (50%) et la fluoxétine (23%) à degré élevé d'inhibition du 5-<br />
HTT, la fluvoxamine (20%) à degré intermédiaire d'inhibition ; les tricycliques prescrits sont<br />
l'amitriptyline (47% ) à degré intermédiaire d'inhibition, la clomipramine (23%) à degré élevé<br />
d'inhibition<br />
OR brut des cas, par rapport aux témoins, d'avoir été usagers d'ISRS et de tricycliques au cours<br />
des 6 mois précédents la fracture respectivement de 2.2 (IC95%, 1.9-2.5) et 1.75 (IC95%, 1.5-2) ;<br />
OR brut d'avoir été usagers, au cours des 3 à 6 mois précédents la fracture, d'opiacés de 2.2,<br />
d'anticonvulsivants de 2.2, d'antiparkinsoniens de 1.9, d'antipsychotiques de 1.8, de<br />
benzodiazépines de 1.4 et de corticoïdes oraux de 1.6<br />
➢ OR ajusté*de fracture de la hanche ou du fémur chez les usagers en cours d'ISRS, par rapport aux<br />
non-usagers d'ISRS, de 2.4 (IC95%, 1.9-2.8)<br />
OR ajusté de fracture de la hanche ou du fémur chez les usagers en cours de tricycliques, par<br />
rapport aux non-usagers de tricycliques, de 1.8 (IC95%, 1.5-2.2)<br />
➢<br />
signification statistique de la différence entre les OR non renseignée<br />
un effet dose non statistiquement significatif est observé entre l'usage d'ISRS et le risque de<br />
fracture ; aucune relation dose-réponse n'est observée entre l'usage de tricycliques et le risque de<br />
fracture<br />
➢ OR ajusté* de fracture de la hanche ou du fémur chez les usagers depuis moins de 30 jours de 2.4<br />
versus 1.5 pour les non-usagers et 1.2 pour les usagers depuis 30 à 90 jours et les usagers depuis<br />
plus de 90 jours signification statistique des différences entre les OR non renseignée<br />
un risque accru de fracture persiste avec le maintien du traitement et décroît en six mois après<br />
l'arrêt du traitement<br />
➢<br />
➢<br />
OR ajusté* de fracture de la hanche ou du fémur chez les utilisatrices d'ISRS, par rapport aux<br />
non-utilisatrices, de 2.5 versus 1.7 pour les hommes<br />
OR ajusté* de fracture de la hanche ou du fémur chez les usagers d'ISRS de 70 ans et plus, par<br />
rapport aux non-usagers, de 2.4 versus 2 pour les 18 à 69 ans<br />
signification statistique des différences entre les OR non renseignée<br />
toutes classes d'antidépresseurs confondues, OR ajusté* de fracture de la hanche ou du fémur des<br />
antidépresseurs à degré élevé d'inhibition du 5-HTT de 2.3 (IC95%, 1.9-2.8) versus 1.9 (IC95%,<br />
1.5-2.4) pour les antidépresseurs à degré intermédiaire d'inhibition et 1.6 (IC95%, 1.1-2.4) pour<br />
les antidépresseurs à degré bas d'inhibition<br />
différence entre les OR non statistiquement significative<br />
les usagers d'antidépresseurs à risque élevé d'hypotension orthostatique ont un risque de fracture<br />
non supérieur à celui des usagers d'antidépresseurs à plus faible risque d'hypotension<br />
orthostatique
156<br />
(suite du tableau 23)<br />
facteurs de confusion pris en compte dans le calcul du risque* : usage en cours d'un antidépresseur autre que celui analysé,<br />
usage de BZD au cours des trois derniers mois, d'antipsychotiques, bétâ-bloquants, opiacés, anticonvulsivants,<br />
antidiabétiques, plus de deux préscriptions de métoclopramide, AINS, antirhumatismal, glucocorticoïdes oraux au cours des<br />
six derniers mois, traitement hormonal substitutif, antécédent de néoplasie maligne, broncho-pneumopathie obstructive<br />
chronique, maladie inflammatoire intestinale, maladie cérébrovasculaire, trouble mental<br />
Niveau de preuve scientifique 3 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article de causalité assez bonne<br />
Etude cas-témoins rétrospective canadienne analysant l'amplitude du risque de fracture ostéoporotique lié<br />
à l'usage d'ISRS, autres antidépresseurs monoaminergiques, lithium, BZD, antipsychotiques, et cherchant<br />
à déterminer l'existence d'une relation dose-effet entre ces psychotropes et le risque de fracture, en prenant<br />
en compte divers facteurs de confusion * ; l'échantillon se compose de femmes (70%) et d'hommes (30%)<br />
âgés de 50 ans et plus, identifiés à partir des données administratives de santé des résidents de la province<br />
de Manitoba ; ils se répartissent en 15792 cas, sujets ayant fait l'objet d'un diagnostic de fracture<br />
ostéoporotique vertébrale, de la hanche ou du poignet au cours des 8 années d'observation de l'étude, et<br />
47289 sujets témoins aléatoirement appariés par l'année de naissance, le genre, l'appartenance ethnique et<br />
les comorbidités ; l'exposition aux psychotropes est définie par au moins une prescription au cours des<br />
120 jours et 121 à 365 jours avant la date référence de survenue de la fracture, ainsi qu'en doses définies<br />
journalières totales ; le non-usage d'antidépresseurs est défini par l'absence de prescription au cours des<br />
365 jours avant la date référence [23]<br />
➢ le poignet est le site de fracture dont la prévalence est la plus élevée (52%); la proportion<br />
d'usagers des psychotropes testés est plus élevée dans le groupe cas, sauf pour l'usage de lithium;<br />
épilepsie, abus de substance, schizophrénie, démence, dépression, arthtrite,<br />
bronchopneumopathie obstructive chronique et diabète ancien sont les affections les plus<br />
prévalentes dans le groupe cas<br />
➢ OR ajusté*de fracture ostéoporotique chez les usagers d'ISRS, par rapport aux non-usagers<br />
d'ISRS, de 1.5 (IC95%, 1.3-1.6) p < 0.01 versus 1.2 p < 0.05 pour les autres antidépresseurs<br />
monoaminergiques (amitriptyline, moclobémide, phénelzine, néfazodone), 1.1 p < 0.05 pour les<br />
BZD - association avec les antipsychotiques non statistiquement significative, pas d'association<br />
avec le lithium signification statistique des différences entre les OR non renseignée<br />
➢ seul l'usage des ISRS et l'usage de BZD ont un effet dose statistiquement significatif sur le risque<br />
de fracture ostéoporotique p respectivement < 0.05 et < 0.001<br />
➢ l'usage des psychotropes depuis 121 à 365 jours avant la date référence n'est pas associé à un<br />
➢<br />
risque accru de fracture ostéoporotique<br />
OR de frature ostéoporotique lié à l'abus de substance de 1.7 p < 0,01, lié à la schizophrénie de<br />
1.6 p < 0.01, lié à la démence de 1.4 p < 0.05, lié à la dépression de 1.1 p < 0.05<br />
facteurs de confusion pris en compte dans le calcul du risque* : maladies somatiques, troubles mentaux (dépression,<br />
schizophrénie, démence, abus de substance avec et sans dépendance), médications dont autres psychotropes, usage de soins<br />
à domicile (pour état de fragilité)<br />
Niveau de preuve scientifique 3 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article de causalité assez bonne<br />
Etude transversale analysant les facteurs associés à la DMO ; l'échantillon non randomisé se compose de<br />
5362 hommes âgés de 67 à 79 ans (âge moyen 73.7 ans), majoritairement caucasiens, issus de l'étude<br />
prospective de population de base communautaire multisite américaine sur les fractures ostéoporotiques<br />
Mr Os ; l'exposition aux antidépresseurs est définie par l'usage en cours d'antidépresseurs [36]<br />
➢ la DMO, ajustée à l'âge et au poids, de la hanche et de la colonne lombaire reste 4 à 5%<br />
inférieure chez les usagers d'ISRS p < 0.05<br />
➢ absence d'association entre l'usage de tricycliques et la DMO<br />
Niveau de preuve scientifique 4 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article épidémiologique bonne<br />
Etude transversale analysant la relation entre l'usage des ISRS et la DMO, en prenant en compte les<br />
facteurs de confusion majeurs potentiels* et en comparant la relation à celle d'autres antidépresseurs afin<br />
de distinguer la contribution des effets du traitement antidépresseur et des effets de la maladie dépressive ;<br />
l'échantillon non randomisé se compose de 5995 hommes âgés de 67 à 79 ans (âge moyen 73.7 ans),<br />
majoritairement caucasiens, issus de l'étude prospective de population de base communautaire multisite<br />
américaine sur les fractures ostéoporotiques Mr Os ; l'exposition aux antidépresseurs est définie par<br />
l'usage en cours d'antidépresseurs ; le statut psychologique est défini à partir des questions relatives à<br />
l'humeur du questionnaire SF-12 et du score résumé mental MCS du SF-12 (distinction fiable entre<br />
l'absence de dépression, l'existence de symptômes dépressifs et l'existence d'un TDM) [62]
157<br />
(suite du tableau 23)<br />
➢ 2.7% des sujets (160/5995) sont usagers d'ISRS, 1.6% (99/5995) de tricycliques et 0.9%<br />
(52/5995) de trazadone chlorhydrate ; 94.8% (5684/5995) ne sont pas usagers d'antidépresseurs<br />
la proportion de sujets ayant consommé 5 à plus de 5 verres d'alcool par jour à un moment de<br />
leur vie est significativement supérieure chez les usagers d'ISRS<br />
tous les usagers d'antidépresseurs ont des scores d'activité physique significativement inférieurs<br />
aux scores des non usagers d'antidépresseurs p < 0.001<br />
➢ chez les usagers d'ISRS, par rapport aux non usagers d'antidépresseurs, la perte de DMO à la<br />
colonne lombaire, ajustée à l'âge, au poids, au site clinique et à l'ethnie, est égale à 5.9% (1.01<br />
versus 1.07 g/cm 2 p < 0.001), du col fémoral est égale à 4.7% (0.75 versus 0.79 g/cm 2 p <<br />
0.001), à la hanche est égale à 3.9% (0.92 versus 0.96 g/cm 2 p = 0.002), au grand trochanter est<br />
égale à 3.6% (0.74 versus 0.77 g/cm 2 p < 0.01)<br />
la DMO ajustée à l'âge, au poids, au site clinique et à l'ethnie chez les usagers de tricycliques et<br />
usagers de trazadone chlorhydrate n'est pas significativement différente de la DMO chez les non<br />
usagers d'antidépresseur<br />
les associations entre l'usage des ISRS et la DMO n'est pas significativement modifiée par la<br />
➢<br />
prise en compte de l'ensemble des facteurs confondants*<br />
la perte de DMO ajustée chez les usagers de glucocorticoïdes est égale à la 3.9% à la colonne<br />
lombaire, 1.7% au col fémoral, 2.4% à hanche, 2.4% au grand trochanter signification statistique<br />
des différences avec les usagers d'ISRS non renseignée<br />
facteurs de confusion pris en compte* : site clinique, ethnie, âge, statut marital, niveau d'éducation, BMI, changement de<br />
poids et de taille depuis l'âge de 25 ans, masse grasse ou maigre, tabagisme, consommation d'alcool, activité physique,<br />
performance physique, prise de calcium et vitamine D, maladies somatiques, médications (BZD, statines, diurétiques,<br />
inhibiteurs de la Cox2, glucocorticoïdes, biphosphonates), antécédents familiaux et personnels de fracture<br />
Niveau de preuve scientifique 4 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article épidémiologique assez bonne<br />
AINS : anti-inflammatoire non stéroïdien ; BZD : benzodiazépines ; cp : comprimé ; 5-HTT : transporteur de la sérotonine ;<br />
DMO : densité minérale osseuse ; HR : hasard ratio ; IC95% : intervalle de confiance à 95% ; IM : intramusculaire ; IMAO :<br />
inhibiteurs de la monoaminoxydase de type A ; IRSNA : inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline ;<br />
ISRS : inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ; MCS : mental component summary ; OMS : organisation<br />
mondiale de la santé : OR : odds ratio ; SF-12 : 12-Item Short-Form Health Survey; TDM: trouble dépressif majeur<br />
Tableau 24<br />
L'étude sur la relation entre la maladie dépressive et la fragilité osseuse (DMO diminuée, fractures<br />
de fragilité)<br />
Etude transversale de base communautaire analysant la relation entre la dépression et la DMO ;<br />
l'échantillon stratifié par groupes d'âge se compose de 1999 hommes de 65 ans à 92 ans (âge moyen 72<br />
ans), issus de l'étude de cohorte hongkongaise sur l'ostéoporose Mr Os ; la dépression est définie par un<br />
score GDS de 8 et plus [162]<br />
➢ 8.5% (169/1999) des participants ont une dépression, aucun d'entre eux n'est ou n'a été usager<br />
d'ISRS ; la prévalence de l'usage d'antidépresseurs autres que les ISRS, du tabagisme, des<br />
maladies cardiovasculaire et pulmonaire chronique obstructive est statistiquement<br />
significativement supérieure chez les sujets avec dépression ; la proportion d'usagers de<br />
corticoïdes oraux ou inhalés, bisphosphonates, diurétiques thiazydiques, la consommation<br />
d'alcool, le poids, l'âge ne sont pas statistiquement significativement différents entre sujets avec<br />
dépression et sujets sans dépression ; la supplémentation calcique et le score d'activité physique à<br />
l'échelle PASE sont statistiquement significativement supérieurs chez les sujets sans dépression<br />
➢ la DMO moyenne chez les sujets avec dépression est 2% (40 mg/cm 2 ) inférieure à celle des sujets<br />
sans dépression, avec un RR ajusté d'avoir un T score de -1 ou moins égal 1.4 (IC95%, 1-2.1)<br />
la DMO de la hanche totale chez les sujets avec dépression est significativement inférieure à celle<br />
des sujets sans dépression (0.7 à 0.96 mg/cm 2 versus 0.74 à 1 mg/cm 2 , p < 0.01)<br />
la DMO de la colonne lombaire n'est pas significativement différente entre sujets avec dépression<br />
et sujets sans dépression<br />
➢ la proportion de sujets ayant des antécédents de chute au cours des 12 derniers mois est<br />
significativement supérieure chez les sujets avec dépression 21% versus 15%, p < 0.05
158<br />
(suite du tableau 24)<br />
➢ la proportion de sujets ayant des antécédents de fracture n'est pas significativement supérieure<br />
chez les sujets avec dépression par rapport aux sujets sans dépression<br />
Niveau de preuve scientifique 4 – Qualité sur critères de la grille de lecture d'un article épidémiologique bonne<br />
DMO : densité minérale osseuse ; GDS : échelle de dépression gériatrique ;IC95% : intervalle de confiance à 95% ; PASE :<br />
physical activity scale for elderly questionnaire ; RR : risque relatif<br />
V.2- OBSERVATIONS ET CONCLUSIONS D'AUTEURS<br />
Les résultats de la plupart des études, en particulier transversales, sont en faveur d'une<br />
association entre l'usage des ISRS et une DMO diminuée. Ceux des études longitudinales sont<br />
plus contrastés [63,121]. Les résultats de plusieurs études, en particulier longitudinales de<br />
cohorte et cas-témoins, sont en faveur d'une association entre l'usage des ISRS et un risque<br />
accru de fracture [23,63,121]. L'association entre l'usage des ISRS et un risque accru de chute<br />
est également supportée par les résultats de plusieurs études, mais pas de toutes [63,121]. Les<br />
résultats des études sur la relation entre la maladie dépressive et l'ostéoporose, le risque de<br />
chute, le risque de fracture sont contradictoires [62,63,121,162].<br />
L'interprétation des résultats est rendue difficile du fait des limitations méthodologiques des<br />
études, en particulier des limitations inhérentes aux études épidémiologiques [63,121] :<br />
→ La perte de densité osseuse, les fractures, les chutes peuvent potentiellement être associées<br />
à la fois à la maladie dépressive et aux antidépresseurs ISRS [63]. L'association entre les ISRS<br />
et la DMO pourrait s'expliquer par l'existence d'une association entre la DMO et la maladie<br />
dépressive elle-même, ou ses conséquences, et/ou les comorbidités l'accompagnant<br />
(changement du métabolisme du cortisol, tabagisme, abus d'alcool, changement du poids,<br />
activité physique réduite) [62,63,121]. Chez les usagers d'ISRS pour maladie non dépressive<br />
et les sujets en rémission de symptômes dépressifs après traitement, le risque osseux est<br />
observé inférieur au risque osseux chez les sujets en cours de traitement par ISRS pour<br />
symptômes dépressifs persistants[63].<br />
Dans les études, les facteurs de confusion sont insuffisamment pris en compte. L'analyse des
159<br />
différentes associations nécessite de contrôler les facteurs de confusion potentiels des<br />
variables analysées, de contrôler les conséquences de la dépression ou les comorbidités<br />
l'accompagnant. Les contextes de survenue de la dépression tels que les maladies somatiques<br />
pouvant induire une dépression et prédisposant elles-mêmes à une perte de densité osseuse<br />
doivent être prises en compte (diabète, bronchopneumopathie obstructive chronique,<br />
maladies hépatiques) [23,63,114,121]. La difficulté de contrôler les nombreux facteurs de<br />
confusion peut expliquer la divergence des résultats [121].<br />
→ Dans les études, la dépression est diversement mesurée, ce qui peut être source de biais<br />
(critères DSM IV, ou échelles de dépression CES ou BDI ou GDS, ou questions relatives à<br />
l'humeur de questionnaire de santé) [63,121].<br />
→ L'analyse de certaines études portent sur des données auto-rapportées par les participants,<br />
ce qui est source de biais [23].<br />
→ Les résultats de l'analyse de la relation dose-effet entre les ISRS et le risque de fracture<br />
ostéoporotique sont contradictoires [23,63]. Dans certaines études, la chronologie entre<br />
l'exposition aux ISRS et la survenue d'une fracture n'est pas claire [121]. Plusieurs études<br />
montrent un risque de fracture tôt au cours du traitement plus important que le risque de<br />
fracture observé à moyen ou long terme. Un risque accru de chute tôt dans le cours du<br />
traitement, puis une action directe des ISRS sur l'os, plus tardivement dans le cours du<br />
traitement, peut expliquer la différence d'amplitude du risque de fracture [63]. Pour d'autres<br />
auteurs, cette différence d'amplitude peut ne pas être liée à une altération à long terme de la<br />
DMO, mais uniquement à un risque accru de chute[121].<br />
→ Aucune association entre l'usage de tricycliques et la DMO n'est observée dans les<br />
différentes études portant sur la relation entre la DMO et l'usage d'antidépresseurs [154].<br />
Cependant chez les sujets âgés, la comparaison des effets des ISRS sur le tissu osseux à ceux<br />
d'autres antidépresseurs, dont les tricycliques, peut porter sur des doses de tricycliques<br />
inférieures aux doses antidépressives de référence, du fait de leurs effets secondaires et des
160<br />
interactions médicamenteuses potentielles lors de la prescription [63].<br />
Pour certains auteurs, il ne peut être affirmé que l'association entre les ISRS et la DMO soit<br />
relative à un effet délétère des ISRS sur le tissu osseux ; il ne peut être affirmé que<br />
l'association entre les ISRS et un risque accru de fracture reflète l'association entre l'usage des<br />
ISRS et une DMO diminuée [121]. Pour d'autres, l'association entre l'usage des ISRS et la<br />
DMO est une association plausible ; elle paraît indépendante des covariables ou des facteurs<br />
de confusion majeurs, et cliniquement importante au vue de la différence de DMO observée<br />
entre usagers d'ISRS et non usagers d'antidépresseurs ou usagers d'autres antidépresseurs<br />
[62,63]. Des études prospectives et des essais cliniques randomisés de grande taille et de long<br />
terme sont nécessaires pour préciser la contribution à la perte osseuse, au risque accru de<br />
fracture et au risque accru de chute, du traitement antidépresseur, de la maladie dépressive, et<br />
des associations médicamenteuses chez les usagers d'antidépresseurs, en particulier d'ISRS<br />
[23,62,63,121,154]. Des mesures rigoureuses de la dépression et des symptômes dépressifs<br />
sont nécessaires pour l'analyse [63]. Des investigations sur le système de signalisation<br />
fonctionnel de la sérotonine dans le tissu osseux sont nécessaires. Des investigations sur les<br />
mécanismes impliqués dans la relation entre l'usage des ISRS et la DMO, en particulier chez<br />
les hommes âgés, sont nécessaires [36,62,63]. Des études d'évaluation des bénéfices d'un<br />
dépistage ostéodensitométrique et d'évaluation de l'instauration de mesures de prévention de<br />
l'ostéoporose chez les usagers d'ISRS sont également nécessaires [63]. Il est prématuré de<br />
considérer l'usage des ISRS à risque élevé de perte osseuse et de fracture, et de préconiser une<br />
ostéodensitométrie systématique à tous les usagers d'ISRS. Mais certains auteurs estiment la<br />
preuve suffisante pour recommander de pratiquer un examen ostéodensitométrique aux<br />
usagers d'ISRS, en fonction de la sévérité et de la durée des symptômes dépressifs, de la durée<br />
du traitement antidépresseur, de l'âge, des facteurs de risque additionnels d'ostéoporose et de<br />
fracture. Ils recommandent une évaluation systématique de la 25 (OH) vitamine D, de la<br />
calcémie, et si besoin une supplémentation médicamenteuse [63].
161<br />
DISCUSSION<br />
I- LA RELATION ENTRE LE DALA OU L'HYPOGONADISME ACQUIS ET LES<br />
TROUBLES OU LES SYMPTOMES DEPRESSIFS<br />
I.1- LES DONNEES IDENTIFIEES<br />
La revue des données de la littérature scientifique médicale des années 2000 à 2010 a identifié<br />
de nombreuses études sur la relation entre l'hypogonadisme acquis ou pharmaco-induit et la<br />
maladie dépressive, les symptômes psychologiques ou dépressifs, ou l'humeur chez les<br />
hommes de tous âges. Les données sur la relation plus spécifique entre le déficit androgénique<br />
lié à l'âge (DALA) ou entre l'hypogonadisme acquis et la maladie dépressive à début tardif<br />
font défaut.<br />
Les 58 études détaillées ou mentionnées dans la synthèse des données de la littérature sont<br />
d'une grande hétérogénéité méthodologique (paragraphe I.1, chapitre résultats pages 64-80).<br />
Elles sont hétérogènes en terme de type d'étude, de critères d'inclusion cliniques et<br />
biologiques, de définition de ces critères, et de mode de détermination ou d'évaluation de ces<br />
critères. Entre certaines études, les différences de définition de l'état d'hypogonadisme et/ou<br />
du caractère majeur/mineur, sévère/léger des troubles dépressifs analysés sont importantes. Le<br />
niveau de preuve scientifique global des 32 études citées dans les revues de la littérature et<br />
incluses dans la synthèse paraît faible (suivant la gradation de l'HAS/Anaes en annexe 3). Le<br />
niveau de preuve scientifique estimé des 26 études directement analysées est globalement<br />
faible (20 études estimées de niveau de preuve 4, 3 de niveau 3, 3 de niveau 2).<br />
Les résultats des 58 études sont discordants. Du fait de l'hétérogénéité méthodologique des<br />
études, leurs résultats sont parfois difficilement comparables. Il peut cependant être considéré<br />
que les résultats de 34% des 58 études ne sont pas en faveur de l'existence d'une association<br />
entre les niveaux de testostérone endogène et les symptômes ou les troubles dépressifs. A<br />
l'inverse, les résultats de 66% des 58 études suggèrent ou n'excluent pas l'hypothèse d'une
162<br />
relation causale entre des niveaux de testostérone endogène bas et l'existence ou la survenue<br />
de symptômes ou de troubles dépressifs. En particulier parmi ces études, les résultats de 35%<br />
des 26 études directement analysées suggèrent l'absence de différence de la prévalence ou de<br />
l'incidence des symptômes ou des troubles dépressifs entre les hommes hypogonadiques et les<br />
hommes eugonadiques ; ou ils suggèrent l'absence de différence des niveaux de testostérone<br />
circulante entre les hommes exempts de symptômes ou de troubles dépressifs et les hommes<br />
ayant des symptômes dépressifs, ou un trouble dépressif caractérisé dont le trouble dépressif<br />
majeur. A l'inverse, les résultats de 65% des 26 études directement analysées suggèrent ou<br />
n'excluent pas une association entre l'hypogonadisme acquis ou pharmaco-induit et l'existence<br />
ou la survenue de symptômes dépressifs cliniquement significatifs, de troubles dépressifs<br />
caractérisés pour certains de bas grade ou sévères, ou d'un trouble dépressif non pathologique.<br />
La discordance des résultats pourrait être expliquée par l'hétérogénéité méthodologique de<br />
l'ensemble des études, le manque de sélectivité des critères d'inclusion cliniques et<br />
biologiques, l'absence de distinction des phénotypes dépressifs à l'évaluation de la relation<br />
causale en terme d'âge de début et de présentation clinique. Ces éléments pourraient expliquer<br />
le fait qu'aucune méta-analyse n'ait été identifiée. Dans certaines études "négatives"<br />
directement analysées, les seuils de définition de l'hypogonadisme sont globalement<br />
supérieurs à ceux des études "positives", et certains sont supérieurs aux valeurs limites<br />
communément acceptées. Dans certaines études le statut androgénique est établi sur la seule<br />
valeur de la testostéronémie totale, marqueur imparfait de la baisse d'imprégnation tissulaire<br />
en androgènes et non représentative du niveau de testostérone biologiquement disponible ou<br />
directement bioactive. Ainsi chez des hommes de 50 ans et plus affectés par une dépression<br />
caractérisée, l'observation de niveaux de LH tendant à être supérieurs à ceux des hommes<br />
contrôles, alors que les niveaux de testostéronémie totale ne diffèrent pas entre les deux<br />
groupes, n'exclut pas totalement l'hypothèse d'un lien entre le dysfonctionnement de l'axe<br />
hypothalamo-hypophyso-testiculaire et la dépression ( tableau 13) [72].
163<br />
I.2- LES OBJECTIFS DE L'ANALYSE DE LA LITTERATURE<br />
Les études incluses dans la synthèse des données de la littérature sur la relation entre le<br />
DALA ou l'hypogonadisme acquis et les troubles ou les symptômes dépressifs ne permettent<br />
pas de vérifier formellement les objectifs de l'analyse de la littérature. Le caractère<br />
cliniquement significatif des symptômes psychologiques constitutifs du DALA, supposé<br />
susceptible de réaliser un trouble dépressif caractérisé, ne peut pas être formellement<br />
vérifié. L'hypothèse d'une relation entre la baisse de l'imprégnation en androgènes chez<br />
les hommes d'âge mûr et âgés et le développement d'un trouble dépressif tardif<br />
caractérisé ne peut pas être formellement évaluée :<br />
Il n'a pas été trouvé d'évaluation, sur critères DSM ou scores aux échelles de dépression, des<br />
symptômes dépressifs de sujets ayant un diagnostic préalable de DALA. Ce constat pourrait<br />
s'expliquer par le fait que l'existence du DALA, en tant que syndrome ou entité clinique dont<br />
la symptomatologie traduit le déclin lié à l'âge des niveaux d'androgènes, reste controversée.<br />
Alors que d'après les données de l'analyse préliminaire de la littérature, le caractère tardif du<br />
début de la maladie dépressive fait de ce sous-type de la maladie une conséquence plausible<br />
du déclin lié à l'âge des niveaux d'androgènes, du point de vue épidémiologique, clinique et<br />
biologique, seule une étude analyse la dépression tardive. Elle est observée associée aux<br />
niveaux de testostérone endogène bas. La méthodologie établie pour la présente synthèse des<br />
données de la littérature n'a pas permis d'évaluer le niveau de preuve scientifique de cette<br />
étude, ni la qualité de l'article (étude sur le trouble dysthymique tardif citée dans les revues de<br />
la littérature mais non directement analysée, tableau 2). Alors que la dépression tardive est<br />
décrite comme ayant tendance à une moins bonne réponse, voire à un risque de résistance au<br />
traitement pharmacologique antidépresseur, la réponse au traitement des troubles dépressifs<br />
analysés n'est pas prise en compte dans ces études. L'absence de définition standardisée de la<br />
dépression tardive pourrait expliquer le manque d'études sur sa relation potentielle avec la<br />
baisse liée à l'âge de l'imprégnation en androgènes.
164<br />
Trois études analysent l'influence du polymorphisme génétique du récepteur des androgènes<br />
dans la relation entre les niveaux de testostérone endogène et la dépression (tableau 4,<br />
tableaux 6 et 11) [125,150]. Leurs résultats, d'un niveau de preuve scientifique faible,<br />
supportent l'hypothèse d'une vulnérabilité au développement d'un trouble dépressif<br />
caractérisé, liée au déclin des niveaux de testostérone :<br />
Il est possible que les hommes porteurs du trait génétique d'une activité transcriptionnelle<br />
accrue du gène CAG du récepteur des androgènes soient à risque accru de dépression, quand<br />
le niveau de testostérone circulante s'abaisse sous un seuil donné.<br />
Les études incluses dans la synthèse des données de la littérature, sur la relation entre le<br />
DALA ou l'hypogonadisme acquis et les troubles ou les symptômes dépressifs, ne portent pas<br />
spécifiquement sur la dépression tardive, et leurs résultats sont discordants. Cependant,<br />
certains résultats n'excluent pas une possible relation entre le déclin des androgènes et le<br />
développement de symptômes ou de troubles dépressifs caractérisés. Des données, dont<br />
certaines sont issues d'essai randomisé contrôlé, d'études de cohorte et d'études cas-témoins<br />
présentés dans des articles de bonne et assez bonne qualité, constituent des éléments de<br />
présomption scientifique de relation causale entre l'hypogonadisme acquis, ou<br />
pharmaco-induit, et la survenue de symptômes ou de troubles dépressifs caractérisés. La<br />
présomption est de faible consistance, car les éléments de présomption causale sont présents<br />
dans peu d'études. Ces éléments sont cohérents avec les données pré-cliniques en faveur d'une<br />
implication de la dérégulation de la biosynthèse des stéroïdes neuroactifs et des<br />
neurostéroïdes, dont la testostérone, dans la genèse de symptômes majeurs de la dépression.<br />
Un dysfonctionnement de l'axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire consécutif à une<br />
dépression, également biologiquement plausible, n'est cependant pas exclu.<br />
Ces éléments de présomption causale sont :<br />
→ une relative cohérence des résultats de l'analyse de la relation<br />
Toutes les études ne sont pas "positives", mais le lien est suggéré dans plusieurs études de
165<br />
types et de contextes différents (essai randomisé contrôlé, études de cohorte, études castémoins,<br />
études de cas, études descriptives longitudinales ou transversales).<br />
→ un risque de dépression en cas d'hypogonadisme acquis pouvant être observé conséquent<br />
Dans certaines études il est observé, en cas d'hypogonadisme, un risque accru significatif de<br />
survenue d'une dépression caractérisée ou de symptômes dépressifs cliniquement significatifs,<br />
de 2.1 à 3.5 (tableau 5) [134,135].<br />
→ une chronologie entre la baisse des niveaux de testostérone endogène et la survenue de<br />
symptômes de dépression, avec une possible réversibilité des symptômes dépressifs quand le<br />
niveau de testostérone endogène recouvre un certain seuil<br />
Il est suggéré que l'exposition, au cours des années, à la baisse de l'imprégnation en<br />
androgènes pourrait induire le développement d'une dépression chronique de bas grade,<br />
comme le trouble dysthymique (tableau 9) [126]. Il est observé, par rapport aux scores<br />
initiaux ou aux scores du groupe placebo, une augmentation significative des scores de<br />
dépression consécutivement à une déprivation androgénique de courte et moyenne durée, avec<br />
une tendance des scores à diminuer à l'arrêt de la déprivation. Les scores de dépression restent<br />
cliniquement non significatifs chez un grand nombre des participants. La non signification<br />
clinique des scores pourrait s'expliquer par la brièveté de la déprivation androgénique,<br />
l'évaluation des symptômes à l'aide d'une échelle auto-administrée dont les résultats paraissent<br />
différer de ceux des échelles hétéro-administrées, la définition de seuils de signification<br />
clinique des scores de dépression trop élevés (considérés cliniquement significatifs par<br />
d'autres auteurs), et par un manque de puissance statistique (tableaux 7 et 8) [3,119]. De plus,<br />
les symptômes dépressifs sont suggérés spécifiques de niveaux de testostéronémie sous<br />
lesquels ils surviennent (tableau 6) [163]. Les niveaux de testostéronémie sous lesquels<br />
surviennent les symptômes évocateurs de DALA, dont des symptômes dépressifs, sont<br />
suggérés reproductibles pour un même individu (tableau 7) [74].<br />
→ une possible relation dose-réponse entre les niveaux de testostérone endogène et les
166<br />
symptômes psychologiques ou dépressifs<br />
Dans une étude, la proportion d'hommes affectés par le symptôme "se sentir déprimé"<br />
augmente avec l'augmentation du déclin du niveau de testostérone circulante. Le symptôme<br />
est significativement associé à d'autres symptômes évocateurs d'hypogonadisme et de<br />
dépression (sommeil perturbé, manque de concentration, perte de libido, dysfonction érectile,<br />
bouffées de chaleur) (tableau 9) [166].<br />
Les résultats de la méta-analyse et des essais cliniques randomisés contrôlés-placebo<br />
présentés dans la synthèse des données de la littérature sur l'efficacité antidépressive de la<br />
thérapie substitutive par testostérone n'apportent pas de preuve indirecte d'une relation<br />
entre le déclin des androgènes et le développement de symptômes ou de troubles<br />
dépressifs caractérisés (paragraphe II.1, chapitre résultats pages 84-101). Certaines données<br />
apportent cependant la présomption scientifique de l'amélioration de certains troubles<br />
dépressifs, dont les troubles tardifs, par l'administration de testostérone chez les sujets<br />
dépressifs hypogonadiques ou normaux bas (tableaux 15 et 17) [127,132,165]. Les<br />
phénotypes dépressifs concernés pourraient être les troubles de bas grade comme le trouble<br />
dysthymique, le trouble dépressif mineur, la dépression subsyndromique. La présomption est<br />
de faible consistance, car elle est issue d'un petit nombre d'essais.<br />
Dans l'association parfois observée entre l'hypogonadisme et le trouble dépressif majeur, il se<br />
pourrait que l'hypogonadisme soit consécutif au trouble dépressif majeur (sur critères du<br />
manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM)). Les résultats d'une étude,<br />
citée dans les revues de la littérature, suggèrent que l'hypercortisolémie liée à la dépression<br />
majeure pourrait induire un hypogonadisme quand la dépression est sévère (tableau 2). Dans<br />
une étude cas-témoins, les niveaux de testostérone endogène chez les hommes ayant un<br />
trouble dépressif majeur d'une durée moyenne inférieure à 1 an, indistinctement tardif ou<br />
précoce, ne diffèrent pas des niveaux de testostérone observés chez les hommes sans<br />
dépression (tableau 9) [126]. Dans une autre étude cas-témoins, les hommes ayant un trouble
167<br />
dépressif majeur depuis 6 ans et plus présentent des niveaux de testostérone endogène<br />
significativement inférieurs à ceux des hommes sans dépression (tableau 9) [96]. Ce sens de<br />
l'association est cohérent avec les conclusions de la revue de synthèse systématique sur<br />
l'efficacité de la thérapie par testostérone incluse dans la synthèse des données de la littérature<br />
sur l'efficacité antidépressive de la thérapie substitutive par testostérone (page 88) [131]. Il<br />
pourrait en partie expliquer les discordances de résultats des études incluant dans leur analyse<br />
le trouble dépressif majeur.<br />
En synthèse, les études analysant la relation entre les niveaux de testostérone endogène et les<br />
troubles ou les symptômes dépressifs sont méthodologiquement très hétérogènes, d'un niveau<br />
de preuve scientifique globalement faible, et leurs résultats sont discordants. Elles ne<br />
permettent pas de vérifier formellement le caractère cliniquement significatif des symptômes<br />
psychologiques constitutifs du DALA supposé susceptible de réaliser un trouble dépressif<br />
caractérisé. Elles ne permettent pas d'évaluer formellement l'hypothèse d'une relation entre la<br />
baisse de l'imprégnation en androgènes chez les hommes d'âge mûr et âgés et le<br />
développement d'un trouble dépressif tardif caractérisé. L'existence d'une relation entre le<br />
déclin des androgènes et le développement de symptômes ou de troubles dépressifs<br />
caractérisés n'est pas exclue. Il existe des éléments de présomption scientifique, de faible<br />
consistance, de relation causale entre l'hypogonadisme acquis, ou pharmaco-induit, et la<br />
survenue de symptômes ou de troubles dépressifs caractérisés. Il est possible qu'un trait<br />
génétique du récepteur des androgènes rende certains hommes vulnérables au développement<br />
d'un trouble dépressif caractérisé, quand l'imprégnation androgénique s'abaisse. Les essais<br />
cliniques d'efficacité de la thérapie par testostérone n'apportent pas de preuve indirecte d'une<br />
relation entre le déclin des androgènes et le développement de symptômes ou de troubles<br />
dépressifs caractérisés. Mais ils apportent indirectement la présomption scientifique d'une<br />
relation entre l'existence d'un statut gonadique bas ou normal bas et le développement de<br />
certains troubles dépressifs, dont les troubles à début tardif. Ces présomptions sont de faible
168<br />
consistance, car elles sont issues de données peu nombreuses.<br />
II- L'EFFICACITE DE LA THERAPIE SUBSTITUTIVE PAR TESTOSTERONE SUR<br />
LES TROUBLES OU LES SYMPTOMES DEPRESSIFS<br />
II.1- LES DONNEES IDENTIFIEES<br />
La revue des données de la littérature scientifique médicale des années 2000 à 2010 a identifié<br />
de nombreux essais cliniques d'efficacité de la thérapie par testostérone (ThT) sur la maladie<br />
dépressive, les symptômes psychologiques ou dépressifs, ou l'humeur sans diagnostic de<br />
dépression, chez les hommes de tous âges au statut gonadique bas, normal bas, ou normal. Il<br />
manque d'essais cliniques d'efficacité de la thérapie sur la maladie dépressive tardive chez les<br />
hommes hypogonadiques. L'objectif biologique de la substitution hormonale, défini par un<br />
niveau de testostéronémie à l'efficacité et à la sécurité optimales, n'est pas établi. Pour l'heure,<br />
il est de restaurer un niveau de testostéronémie dans la moitié basse de la norme établie pour<br />
les adultes jeunes.<br />
Les 29 essais cliniques d'efficacité de la ThT détaillés ou mentionnés dans la synthèse des<br />
données de la littérature sont méthodologiquement hétérogènes (paragraphe II.1, chapitre<br />
résultats pages 84-101). Ils sont hétérogènes en terme de critères d'inclusion cliniques et<br />
biologiques, de définition de ces critères, de mode de détermination de ces critères, de<br />
préparations et dosages de la testostérone exogène testés, et de définition de l'efficacité ou de<br />
mesure des bénéfices. Ils sont globalement de petite taille et de courte durée. Les taux<br />
d'abandons et de perdus de vue sont parfois importants, avec des taux d'achèvement allant de<br />
64%, 73% à 100%. Les essais sont pour la plupart randomisés comparatifs, mais pas toujours<br />
à un placebo. Parmi les essais évaluant l'efficacité de la ThT spécifiquement chez les hommes<br />
avec diagnostic de dépression, seuls 9 essais ont pu être identifiés comme randomisés<br />
contrôlés versus placebo (5 essais directement analysés et 4 essais issus de la méta-analyse<br />
incluse dans la synthèse). Le niveau de preuve de ces 9 essais relève de la présomption<br />
scientifique du fait de leur faible puissance.
169<br />
Ces 29 essais, 13 directement analysés et 16 inclus dans deux revues de synthèse systématique<br />
dont une avec méta-analyse, ont des résultats discordants. Les résultats de 4 des 9 essais<br />
certifiés randomisés contrôlés-placebo ne sont pas en faveur d'un effet antidépresseur de la<br />
ThT sur la dépression, dont la dépression majeure, chez des hommes définis comme<br />
hypogonadiques à eugonadiques (tableaux 15 et 16) [128,165]. L'effet antidépresseur est<br />
défini par le taux de réponse par rapport au placebo (réduction du score de dépression HAM<br />
d'au moins 50% par rapport au score initial). Les résultats de 3 des 9 essais sont en faveur<br />
d'un effet antidépresseur de la ThT substitutive (ThST) sur la dépression, dont la dépression<br />
mineure, dysthymique, et la dépression partiellement répondeuse au traitement antidépresseur,<br />
chez des hommes définis comme hypogonadiques à normaux bas (tableaux 15 et 17)<br />
[127,132,165]. L'effet antidépresseur est défini par le taux de rémission, le taux de réponse, ou<br />
la réduction significativement supérieure au placebo des scores de dépression et d'impression<br />
clinique globale (rémission : score HAM-D inférieur ou égal à 7 ; réponse : réduction du<br />
score HAM-D d'au moins 50% par rapport au score initial, ou impression clinique globale<br />
très fortement à fortement améliorée). Dans 2 essais, l'effet mesuré est possiblement en partie<br />
le reflet d'une action adjuvante de la ThST, certains des participants étant sous médicament<br />
antidépresseur (tableau 17) [127,132]. 2 des 9 essais analysent l'efficacité adjuvante au<br />
médicament antidépresseur de la ThST sur la dépression réfractaire, dont majeure, chez des<br />
hommes définis comme hypogonadiques à normaux bas. L'efficacité est définie par la<br />
réduction ou l'amélioration supérieure au placebo de scores d'échelles de dépression et<br />
d'impression clinique globale. Dans ces deux essais, la dépression est indistinctement<br />
potentiellement précoce et tardive, et la définition de son caractère réfractaire diffère entre les<br />
essais. Leurs résultats sont divergents. Un manque de puissance statistique et l'hétérogénéité<br />
des phénotypes dépressifs analysés pourraient expliquer leur divergence de résultats (tableaux<br />
16, 17) [106,110]. Les résultats de la méta-analyse de 7 essais randomisés contrôlés-placebo,<br />
incluse dans la synthèse des données de la littérature, sont en faveur d'un effet significatif de
170<br />
la ThST sur la dépression chez les sujets hypogonadiques fragiles, en terme de taux de<br />
réponse par rapport au groupe placebo (réduction du score HAM-D d'au moins 50% par<br />
rapport au score initial). L'efficacité de l'administration de testostérone par voie percutanée<br />
est constatée, objectivement ou subjectivement, supérieure à la voie IM (page 85 et tableau<br />
15) [165]. La seconde revue de synthèse systématique d'efficacité de la ThT, incluse dans la<br />
synthèse des données de la littérature, porte sur un plus grand nombre d'essais cliniques<br />
méthodologiquement hétérogènes. Ils incluent indistinctement des sujets hypogonadiques à<br />
eugonadiques. Leurs résultats sur l'efficacité de la ThT, administrée seule, sur la dépression<br />
dysthymique, subsyndromique, ou majeure, sont contradictoires. L'usage de la ThT en<br />
adjuvant au médicament antidépresseur est suggérée plus bénéfique en cas d'hypogonadisme.<br />
La dépression majeure est suggérée non répondeuse à la ThT seule. Elle est suggérée moins<br />
répondeuse que le trouble subsyndromique à son administration en adjuvant (page 88) [131].<br />
Les discordances de résultats des essais d'efficacité antidépressive et adjuvante de la ThT<br />
pourraient être expliquées par : → l'inclusion sans distinction dans certaines analyses de<br />
troubles dépressifs possiblement à début précoce, non potentiellement imputables à la baisse<br />
d'imprégnation androgénique liée à l'âge → l'inclusion sans distinction dans certaines<br />
analyses de sujets vierges de tout traitement pharmacologique antidépresseur, de sujets en<br />
cours de traitement et de sujets antérieurement traités, source de confusion entre deux actions<br />
potentielles de la ThT, adjuvante et antidépressive → l'hétérogénéité des échelles utilisées<br />
pour l'évaluation de la dépression et des symptômes dépressifs → l'hétérogénéité inter-essai<br />
du statut gonadique éligible → l'hétérogénéité inter et intra-essai des statuts gonadiques du<br />
fait d'une détermination possiblement erronée basée sur un prélèvement unique et sur la seule<br />
valeur de la testostéronémie totale, et/ou sur un seuil de définition de l'hypogonadisme trop<br />
élevé → l'administration de doses de testostérone parfois insuffisantes → la trop courte durée<br />
de certains essais, compte tenu de possibles différences significatives de délais d'action entre
171<br />
les voies d'administration et les préparations de testostérone [165], bien que l'effet<br />
antidépresseur de la thérapie soit suggéré apparaître rapidement en 2 à 6 semaines chez les<br />
sujets répondeurs [131] → le manque de puissance des essais → une plausible influence du<br />
polymorphisme génétique du récepteur des androgènes sur la réponse à la ThST, non prise en<br />
compte dans les essais → l'inclusion de femmes dans certains essais.<br />
En l'absence d'un diagnostic de dépression, l'usage de la ThST à visée psychostimulante n'est<br />
pas pertinent. Dans les essais d'efficacité randomisés contrôlés-placebo directement analysés,<br />
la ThST n'a aucun effet significatif sur l'humeur chez les hommes sans diagnostic de<br />
dépression, au statut gonadique bas ou normal bas, avec ou sans symptômes évocateurs<br />
d'hypogonadisme (tableau 16) [64,75,83]. Dans les essais randomisés comparatifs sans<br />
placebo, l'amélioration de l'humeur observée chez les sujets hypogonadiques sans diagnostic<br />
de dépression peut refléter un effet placebo (tableau 18) [70,157]. Malgré les limites de<br />
l'essai, il n'est pas observé d'effet dose de la ThST sur l'humeur chez les hommes avec<br />
hypogonadisme pharmaco-induit sans diagnostic de dépression (tableau 18) [60].<br />
L'acceptabilité en pratique clinique d'une ThT percutanée ou IM de 12 mois, ou la probabilité<br />
de l'achever, est suggérée relativement correcte, de 63%. Elle pourrait être influencée par la<br />
sévérité du déficit androgénique initial et par le bénéfice symptomatique subjectif constaté en<br />
général à 3 mois. Ce bénéfice est suggéré défini par une amélioration de la dysfonction<br />
érectile isolée ou une amélioration de la dysfonction érectile combinée à la baisse de la libido<br />
initiale. La poursuite du traitement pourrait également être incitée par le bénéfice sur l'énergie<br />
et sur l'humeur, malgré l'absence d'amélioration des symptômes sexuels initiaux (tableau 19)<br />
[113].<br />
II.2- LES OBJECTIFS DE L'ANALYSE DE LA LITTERATURE<br />
Parmi les essais cliniques inclus dans la synthèse des données de la littérature sur l'efficacité<br />
antidépressive de la ThST, seuls 2 essais ont pour critère d'inclusion le trouble dépressif tardif<br />
ou comparent le trouble tardif et le trouble précoce (tableaux 17 et 18) [108,127]. La
172<br />
définition du caractère tardif du trouble dépressif analysé diffère entre les deux essais, et<br />
diffère de celle établie dans l'analyse préliminaire de la littérature (chapitre introduction page<br />
40). Leur définition du trouble tardif ne paraît pas pouvoir exclure un possible trouble<br />
dépressif précoce récurrent (âge de début après 40 ans sans épisode dépressif majeur au<br />
cours de l'année précédente [127] ; âge de début après 45 ans [108]). Leurs résultats peuvent<br />
cependant constituer des éléments de présomption scientifique de faible consistance d'un effet<br />
antidépresseur de la ThST sur les troubles dépressifs tardifs de bas grade. Dans l'essai<br />
randomisé contrôlé-placebo, il est montré un effet antidépresseur de la ThST sur le trouble<br />
dysthymique tardif, chez des hommes considérés hypogonadiques ou normaux bas (dysthymie<br />
sur critères DSM ; tableau 17) [127]. L'effet mesuré peut impliquer, pour une part, une action<br />
adjuvante de la ThST (3 participants sur 23 sous ISRS). L'effet est défini par des taux de<br />
rémission et de réponse significativement supérieurs au placebo (score HAM-D inférieur ou<br />
égal à 7, et score CGI = 1 ou 2). Dans l'essai randomisé contrôlé versus un autre dosage de la<br />
même préparation de testostérone exogène, l'efficacité antidépressive de la ThT est suggérée<br />
supérieure sur le trouble dépressif majeur tardif, par rapport au trouble dépressif majeur<br />
précoce (sur critère DSM et score HAM-D supérieur à 18). Le taux de réponse du trouble<br />
tardif est significativement supérieur, et son taux de rémission est supérieur sans atteindre la<br />
signification statistique (respectivement score HAM-D réduit de 50% et plus et score HAM-D<br />
inférieur ou égal à 7 ; tableau 18) [108].<br />
La méta-analyse et la revue de synthèse systématique d'efficacité de la ThT incluent très<br />
possiblement indistinctement des troubles dépressifs précoces et des troubles dépressifs<br />
tardifs. Leurs résultats ne sont pas contradictoires. Ils soutiennent la nécessité d'investigations<br />
supplémentaires sur l'efficacité antidépressive et adjuvante de la ThST sur les troubles<br />
dépressifs tardifs des hommes hypogonadiques et normaux bas. L'effectif de la méta-analyse,<br />
composé de sujets âgés de 18 à 70 ans, dont 70% sont séropositifs au VIH, n'est pas<br />
représentatif de la population des hommes d'âge mûr et âgés. Elle n'établit pas la preuve de
173<br />
l'efficacité antidépressive de la ThST chez les hommes d'âge mûr et âgés hypogonadiques à<br />
normaux bas. Mais elle apporte une présomption scientifique d'un effet significatif de la ThST<br />
sur les troubles dépressifs, en particulier chez les hommes fragiles, en terme de réduction des<br />
scores de dépression et non de rémission. Il n'est cependant pas exclu que cette réduction des<br />
scores de dépression reflète une amélioration de la fatigue ou de l'énergie.<br />
Les résultats de la synthèse des données de la littérature ne supportent pas l'hypothèse d'un<br />
effet préventif global de la ThST sur la détérioration somatique et cognitive évolutive,<br />
attribuable au DALA, supposée accompagner la dépression tardive. D'après les données<br />
identifiées, notamment de la revue de recommandations du consensus conjoint de<br />
l'International Society for the Study of Aging Male et des essais cliniques d'efficacité inclus<br />
dans la synthèse, seules la libido et la fonction sexuelle sont statistiquement significativement<br />
améliorées avec constance par la ThST (grade A niveau Ib suivant la gradation du consensus<br />
conjoint de l'ISSAM annexe 3) [156]. Mais l'activité sexuelle et la satisfaction globale sont<br />
diversement modifiées par la ThST, selon les données. Elles sont observées sans lien avec la<br />
réponse à la ThST du trouble dépressif. La densité osseuse trabéculaire serait statistiquement<br />
significativement améliorée par la ThST (grade A, niveau I-b suivant la gradation du<br />
consensus conjoint de l'ISSAM). Mais le bénéfice osseux à long terme de la thérapie, en<br />
particulier fracturaire ostéoporotique, reste à clarifier. La force musculaire, la composition<br />
corporelle (masses maigre et grasse), les capacités cognitives, la qualité, joie et satisfaction de<br />
la vie sont diversement modifiées par la ThST, selon les données (niveau de preuve 2 suivant<br />
la gradation de l'HAS/Anaes annexe 3). L'amélioration de la qualité, joie, et satisfaction de la<br />
vie est observée plus en lien avec la réponse du trouble dépressif au traitement, qu'au type de<br />
traitement. L'amélioration par la ThST de la fonction cardiovasculaire et de la dysfonction<br />
métabolique reste à confirmer. Les scores d'évaluation de l'état de santé général, de la qualité<br />
de vie liée à la santé et des activités quotidiennes ne sont pas significativement améliorés par<br />
la ThST (niveau de preuve 2 suivant la gradation de l'HAS/Anaes). L'ensemble de ces
174<br />
résultats pourrait être expliqué par l'hétérogénéité des critères d'inclusion et de définition du<br />
statut gonadique des participants, voire de leur statut gonadique réel, l'influence possible du<br />
polymorphisme génétique du récepteur des androgènes sur la réponse à la ThST,<br />
l'hétérogénéité des modalités de mesure des bénéfices de la ThST, la faible puissance des<br />
essais et leur courte durée.<br />
En synthèse,<br />
les essais cliniques d'efficacité antidépressive de la ThT sont<br />
méthodologiquement hétérogènes, de petite taille, de courte durée, avec des taux de perdus de<br />
vue et d'abandons parfois importants. Les résultats sur l'efficacité antidépressive de la ThT<br />
administrée seule ou en adjuvant au médicament antidépresseur, en terme de rémission et de<br />
réponse, sont discordants. Certaines données peuvent cependant constituer des éléments de<br />
présomption scientifique d'un effet antidépresseur de la ThST administrée seule sur les<br />
troubles dépressifs tardifs de bas grade chez les hommes hypogonadiques à normaux bas.<br />
Certaines données peuvent constituer des éléments de présomption scientifique d'un effet<br />
antidépresseur de la ThST administrée en adjuvant sur les troubles dépressifs de bas grade et<br />
les troubles dépressifs réfractaires, ou partiellement répondeurs, chez les hommes<br />
hypogonadiques à normaux bas. La présomption est de faible consistance, car issue d'un petit<br />
nombre d'essais. L'acceptabilité en pratique clinique d'une ThT de 12 mois est suggérée<br />
relativement correcte, de 63%. L'objectif biologique de la ThT défini par un niveau de<br />
testostéronémie à l'efficacité et à la sécurité optimales n'est pas établi. Pour l'heure, il est de<br />
restaurer un niveau de testostéronémie dans la moitié basse de la norme établie pour les<br />
adultes jeunes. Les données ne supportent pas l'hypothèse d'un effet préventif de la ThST sur<br />
la détérioration somatique et cognitive, attribuable au DALA, supposée accompagner la<br />
dépression tardive. Les effets somatiques et cognitifs de la ThST sont disparates, de<br />
significativement améliorés avec constance, diversement améliorés selon les données, à non<br />
améliorés.
175<br />
III- LA SECURITE DE LA THERAPIE SUBSTITUTIVE<br />
La revue des données de la littérature scientifique médicale des années 2000 à 2010 met en<br />
évidence un manque d'essais cliniques dédiés à l'évaluation de la sécurité de la ThST. Elle<br />
conduit au constat que la preuve de la sécurité de la ThST n'est pas établie, et que la question<br />
de la sécurité de la ThST reste controversée, notamment concernant le risque cancéreux<br />
prostatique.<br />
Les essais cliniques sont en majorité des essais d'efficacité de la ThST. Leur durée<br />
généralement courte ne permet pas d'évaluer la sécurité à long terme de la ThST. Les taux de<br />
perdus de vue et d'abandons parfois importants et diversement répartis entre sujets traités et<br />
sujets contrôles, et l'absence de renseignement systématique sur l'adhésion ou la compliance<br />
peuvent induire des biais de mesure des effets de la thérapie. Ces biais limitent l'évaluation de<br />
la sécurité de la ThST par une possible sous-estimation de ses effets secondaires.<br />
L'hétérogénéité des critères cliniques et biologiques d'inclusion dans les essais limitent<br />
l'évaluation de la sécurité de la ThST par une possible surestimation de ses effets secondaires.<br />
Les 4 revues de synthèse systématiques dont 3 avec méta-analyse, détaillées ou mentionnées<br />
dans la synthèse des données de la littérature évaluent l'ensemble des risques de la ThT, ou<br />
exclusivement son risque cardiovasculaire ou son risque cancéreux prostatique (paragraphe<br />
III.1, chapitre résultats pages 106-122). Elles incluent majoritairement ou exclusivement des<br />
essais cliniques comparatifs, randomisés ou non, d'une durée allant de 3 mois à 3 ans, ou des<br />
essais contrôlés-placebo et des séries de cas prospectives ou rétrospectives, d'une durée allant<br />
respectivement de 2 mois à 3 ans et de 6 mois à 4 ans1/2. Les participants sont des hommes<br />
au statut gonadique bas à normal bas, en majorité d'âge mûr et âgés, au contexte clinique<br />
pouvant différer entre les essais. Les préparations de testostérone exogène testées, les voies<br />
d'administration et les dosages diffèrent entre les essais. Seule une méta-analyse renseigne sur<br />
l'incohérence entre les essais des effets analysés (I²) [55]. La synthèse des données de la<br />
littérature sur la sécurité de la ThST inclut également : les données d'une étude de sécurité
176<br />
contrôlée-placebo postérieure aux revues de synthèse citées ci-dessus [11], les données de<br />
publications de sociétés savantes ou associations professionnelles [18,86,156], et les effets<br />
secondaires rapportés dans les essais d'efficacité antidépressive de la ThST et dans les revues<br />
sur l'efficacité antidépressive de la ThST inclus dans la synthèse des données de la littérature<br />
(références page 106).<br />
→ Les données de la synthèse de la littérature sur la sécurité de la ThST, sont concordantes<br />
sur une élévation statistiquement significative fréquente de l'hématocrite et de l'hémoglobine<br />
au cours de la ThST. L'élévation de l'hématocrite et de l'hémoglobine pourrait être dosedépendante<br />
et d'autant plus importante que le niveau de testostérone endogène initial est bas<br />
[55,83,157]. Le risque de développement d'une hématocrite supérieure à 50% est<br />
statistiquement significativement multiplié par 3.7 [30]. Le risque de développement d'une<br />
polyglobulie est statistiquement significativement multiplié par 3.15 (I² entre 11 essais =<br />
6.35%) [55].<br />
Ces données constituent une présomption scientifique forte de l'augmentation de la viscosité<br />
sanguine par la ThST.<br />
→ Les données sur la sécurité cardiaque, cardiovasculaire et cérébrovasculaire de la ThST<br />
sont discordantes. Dans les trois méta-analyses, la différence d'évènements cardiaques,<br />
cardiovasculaires et cérébrovasculaires n'est pas significative entre les sujets traités et les<br />
sujets contrôles (dont IDM, pontages aorto-coronariens, arythmie cardiaque I² entre 1 à 7<br />
essais faible ou incalculable) [30,55]. Dans l'étude de sécurité directement analysée les<br />
évènements cardiovasculaires sont significativement plus fréquents et sont dépendants du<br />
niveau de testostéronémie atteint [11]. Dans les essais randomisés contrôlés-placebo<br />
d'efficacité de la ThST, évaluant ou rapportant les évènements cardiovasculaires survenus<br />
chez les sujets traités, les observations sont discordantes (fréquence cardiaque, pression<br />
artérielle, ou hypertension artérielle, oedème, décès ; tableau 20) [64,83,108,157]. Dans les<br />
revues sur l'efficacité de la ThST, la ThST est considérée susceptible d'induire des troubles du
177<br />
rythme cardiaque, ou est considérée favorable ou neutre sur la maladie cardiovasculaire. Le<br />
développement d'une rétention hydrosodée cliniquement significative et d'une hypertension<br />
artérielle est considéré rare à doses modérées de testostérone exogène. Les données sur les<br />
effets de la ThST sur les facteurs de risque cardiovasculaire sont discordantes. Dans une métaanalyse,<br />
les changements des concentrations sériques de LDL, triglycérides, de la glycémie, et<br />
de la pression artérielle ne sont pas significatifs entre les sujets traités et les sujets contrôles<br />
(I² entre 3 essais élevée pour l'ensemble des effets) [55]. Dans une autre méta-analyse, les<br />
concentrations de LDL et cholestérol total sont significativement diminuées [30]. Les<br />
concentrations de HDL sont significativement diminuées ou non significativement changées<br />
d'une méta-analyse à l'autre [30,55]. Dans l'étude de sécurité et les essais d'efficacité de la<br />
ThST mesurant les changements du bilan lipidique sous ThST, les effets de la ThST sur le<br />
bilan lipidique sont discordants [11,64,108,157]. Dans les revues sur l'efficacité de la ThST, la<br />
diminution de la concentration de HDL et l'augmentation de la concentration de LDL sont<br />
considérées secondaires à l'administration de testostérone à dose supraphysiologique ;<br />
l'administration de testostérone à dose physiologique est considérée sans effet significatif sur<br />
le bilan lipidique, ou est considérée susceptible d'un effet réducteur des concentrations de<br />
LDL et cholestérol total, accompagné d'une diminution non significative des concentrations<br />
de HDL et apolipoprotéines.<br />
Ces données constituent une présomption scientifique faible d'effets cardiaques,<br />
cardiovasculaires et cérébrovasculaires non significatifs de la ThST à dose physiologique.<br />
Elles constituent une présomption scientifique faible d'un effet neutre à favorable de la ThST<br />
sur certains facteurs de risque cardiovasculaire, mais avec un effet indécis sur le HDL.<br />
→ D'après les résultats de deux méta-analyses et de la revue de synthèse systématique sur le<br />
risque cancéreux prostatique de la ThST, le risque d'élévation du PSA sanguin de plus de 1 à<br />
plus de 1.5 ng/ml ou à plus de 4 ng/ml est non statistiquement significatif et non conséquent<br />
(I² entre 6 et 9 essais = 0%) [55]. Son élévation moyenne pondérée est estimée à 0.3 ng/ml.
178<br />
Le risque de développement ou d'aggravation de symptômes prostatiques est non<br />
statistiquement significatif et non conséquent [30]. Le risque de cancer de la prostate est non<br />
statistiquement significatif, voire il est suggéré que la ThST pourrait avoir un effet protecteur<br />
(I² entre 5 essais non disponible) [30,55,129]. Le grade des cancers de la prostate<br />
diagnostiqués chez les sujets traités ne paraît pas supérieur [129]. La ThST ne paraît pas<br />
induire de progression ou de récurrence du cancer chez les sujets antérieurement traités pour<br />
cancer débutant à avancé. Elle ne paraît pas favoriser l'évolution d'une néoplasie<br />
intraépithéliale de haut grade en un carcinome franc [129]. Dans les essais cliniques<br />
d'efficacité de la ThST mesurant les changements du PSA sanguin et évaluant les symptômes<br />
d'HBP sous ThST, les mesures et évaluations sont assez cohérentes avec les résultats présentés<br />
ci-dessus [64,75,83,106,108,110]. Dans les revues sur l'efficacité de la ThST, les données sur<br />
l'évolution du PSA sanguin et des symptômes d'HBP sous ThST concordent avec les résultats<br />
présentés ci-dessus. En cohérence avec ces résultats, d'après les données de la revue de<br />
recommandations du consensus conjoint de l'ISSAM, il n'existe pas de preuve concluante d'un<br />
risque accru d'HBP sous ThST (grade C, niveau III suivant la gradation du consensus<br />
conjoint de l'ISSAM) [156].<br />
Les données sur le risque cancéreux prostatique dans les revues sur l'efficacité de la ThST et<br />
dans la revue de recommandations du consensus conjoint de l'ISSAM concordent, pour une<br />
partie, avec les résultats présentés ci-dessus. Il est estimé qu'aucune preuve concluante d'un<br />
risque accru de cancer de la prostate sous ThST n'est établie ou que la preuve d'un effet<br />
initiateur de la ThST sur le développement d'un cancer n'est pas établie [2,43,73,92,156]. Le<br />
risque de stimuler la croissance d'un cancer localement avancé et d'un cancer métastatique est<br />
estimé certain (grade A, niveau II a). Mais il est estimé qu'aucune preuve n'est établie que la<br />
ThST puisse transformer un cancer prostatique subclinique en un cancer cliniquement<br />
détectable ( grade C, niveau IV) [156]. Pour certains auteurs, le maintien de l'imprégnation<br />
androgénique à des niveaux physiologiques pourrait même avoir un effet protecteur [2,93,98].
179<br />
Toutefois pour d'autres auteurs, la croissance d'un cancer infraclinique biologiquement<br />
occulte, présent chez une majorité d'hommes de plus de 60 ans et n'évoluant en cancer<br />
clinique que chez une faible proportion d'hommes, pourrait être stimulée par la ThST<br />
[31,73,93]. De plus, la sensibilité du dosage sanguin du taux du PSA à dépister le cancer<br />
prostatique en cas d'hypogonadisme est décrite abaissée [31].<br />
Ces données constituent une présomption scientifique forte de l'absence d'élévation<br />
significative du PSA sanguin et de l'absence de risque significatif de développement ou<br />
d'aggravation des symptômes d'hypertrophie prostatique sous ThST. La présomption de<br />
l'absence de risque accru de cancer de la prostate, en l'absence de diagnostic pré-thérapeutique<br />
de néoplasie prostatique, est faible.<br />
En synthèse, l'évaluation de la sécurité de la ThST chez les hommes d'âge mûr et âgés au<br />
statut gonadique bas ou normal bas dispose de peu d'essais cliniques dédiés à l'évaluation de<br />
la sécurité de la thérapie. L'évaluation de la sécurité de la ThST est limitée par de possibles<br />
biais de mesure, et se limite au court et moyen terme. L'analyse des données de la littérature<br />
sur la sécurité de la ThST conduit à la présomption scientifique forte de l'augmentation,<br />
possiblement dose-dépendante, de la viscosité sanguine. Elle conduit à la présomption<br />
scientifique forte de l'absence d'élévation significative du PSA sanguin et de l'absence de<br />
risque significatif de développement ou d'aggravation de symptômes d'hypertrophie<br />
prostatique. Elle conduit à la présomption scientifique faible de l'absence de risque accru de<br />
cancer de la prostate, en l'absence de diagnostic pré-thérapeutique de néoplasie prostatique.<br />
Elle conduit à la présomption scientifique faible d'effets cardiaques, cardiovasculaires et<br />
cérébrovasculaires non significatifs de la ThST à dose physiologique, et de l'effet neutre à<br />
favorable de la ThST sur certains facteurs de risque cardiovasculaire ; à l'exception de son<br />
effet sur le HDL qui reste indécis.
180<br />
IV- LA VALIDITE ET LA FIABILITE DES OUTILS DE DEPISTAGE ET DE<br />
DIAGNOSTIC DU DALA<br />
IV.1- LE PARAMETRE CLINIQUE DU DALA<br />
La revue des données de la littérature scientifique médicale des années 2000 à 2010 a identifié<br />
5 questionnaires et échelles de mesure de la symptomatologie du DALA (paragraphe IV.1,<br />
chapitre résultats pages 125-136). Deux d'entre eux ont une version française validée. Les<br />
données des études d'évaluation identifiées ne permettent pas la détermination complète des<br />
propriétés psychométriques et/ou de la validité diagnostique/prédictive de ces questionnaires<br />
et échelles. Ces questionnaires ou échelles ne disposent pas de l'efficacité diagnostique<br />
suffisante pour le diagnostic clinique du DALA ou de l'hypogonadisme acquis.<br />
→ L'aptitude du questionnaire ADAM à dépister le déficit androgénique en tant que facteur<br />
causal présumé d'un trouble dépressif, en vue du dosage hormonal, paraît limitée. Il peut<br />
cependant être une aide dans la recherche des situations cliniques favorisantes et évocatrices<br />
de DALA. Les similitudes ou le chevauchement des symptomatologies entre la dépression et<br />
le DALA pourraient expliquer la corrélation forte parfois observée entre les scores aux<br />
échelles de dépression et les résultats au questionnaires ADAM.<br />
Une version française du questionnaire ADAM réduit à 5 items pourrait être plus adaptée que<br />
le questionnaire original pour dépister le déficit androgénique en tant que facteur causal<br />
présumé d'un trouble dépressif, en vue du dosage hormonal, bien que dans cette version<br />
réduite, un des items ait une dimension psychologique. La spécificité de cette version réduite<br />
est supérieure à celle du questionnaire original (56%). Quatre items de cette version sont,<br />
parmi les 10 items du questionnaire original, les items les plus fortement corrélés à la fraction<br />
libre de la testostérone circulante (la fraction directement bioactive). Mais la sensibilité de<br />
cette version réduite est insuffisante (53%) [141,143]. Des études proposent des versions<br />
quantitatives du questionnaire original, dont une française [99,143]. Elles pourraient être un<br />
outil d'évaluation de l'efficacité clinique de la ThST. La validité diagnostique de ces versions
181<br />
quantitatives restent à établir.<br />
La version française du questionnaire ADAM original, en cohérence avec les caractéristiques<br />
diagnostiques du questionnaire original, montre une bonne aptitude à dépister un déficit<br />
androgénique, avec une sensibilité de 81% et une VPN de 64%. Mais sa capacité<br />
discriminante, en particulier de la symptomatologie dépressive, est faible. Sa spécificité est de<br />
22%, sa VPP de 39%, et son résultat est corrélé aux scores des échelles de dépression<br />
[82,143]. De plus, alors que la testostéronémie totale est recommandée en première intention<br />
pour le diagnostic biologique du DALA ou de l'hypogonadisme acquis, dans les études<br />
d'évaluation des différentes versions du questionnaire ADAM identifiées, le résultat au<br />
questionnaire n'est pas observé corrélé à la testostéronémie totale. Le résultat au questionnaire<br />
est observé faiblement corrélé aux fractions libre et biodisponible de la testostérone circulante<br />
(tableau 22) [22,82,94,143]. En cohérence avec ces résultats, dans la plupart des études<br />
épidémiologiques et cliniques identifiées sur le DALA, les scores totaux et les sous-scores des<br />
questionnaires ADAM et AMS ne sont pas observés associés aux niveaux de testostéronémie<br />
(totale, fractions libre et biodisponible). Il en est de même dans la plupart des études sur la<br />
relation entre le DALA, ou l'hypogonadisme acquis, et la dépression utilisant ces<br />
questionnaires pour mesurer les symptômes de dépression. Ces résultats pourraient être<br />
expliqués par le manque de spécificité de la symptomatologie du DALA, ou évocatrice<br />
d'hypogonadisme acquis, l'hétérogénéité des méthodes d'évaluation biologique du niveau<br />
hormonal, l'imperfection de certaines des méthodes d'évaluation biologique du niveau<br />
hormonal, et la présence dans les questionnaires d'items non statistiquement associés à la<br />
testostéronémie. Dans une étude, les seuls items du questionnaire ADAM associés à une<br />
testostéronémie significativement diminuée sont ceux relatifs à la force musculaire, ou<br />
l'endurance à l'effort, et à la capacité de travail (tableau 12) [137].<br />
Pour les sujets ayant un diagnostic de dépression, il pourrait être pertinent d'évaluer<br />
l'éligibilité au dosage hormonal définie par la positivité au questionnaire ADAM associée à
182<br />
une réponse positive à plusieurs des items les plus fortement corrélés à une TL basse.<br />
→ L'échelle AMS paraît inapte à l'identification du déficit androgénique en tant que facteur<br />
causal présumé d'un trouble dépressif, en vue du dosage hormonal. L'échelle peut cependant<br />
être utilisée comme outil d'évaluation de l'efficacité clinique de la ThST sur la qualité de vie.<br />
Comme pour le questionnaire ADAM, les similitudes ou le chevauchement des<br />
symptomatologies entre la dépression et le DALA pourraient expliquer la corrélation forte<br />
parfois observée entre les scores aux échelles de dépression et les résultats à l'échelle. Le<br />
manque de capacité de l'échelle AMS à distinguer une symptomatologie de dépression d'une<br />
possible symptomatologie de déficit androgénique est suggérée dans une étude d'évaluation<br />
de la version japonaise de l'échelle, chez des patients de consultations spécialisées du DALA<br />
et d'urologie ; bien que cette version japonaise de l'échelle ne soit pas validée, et qu'un<br />
hypogonadisme consécutif à la dépression chez les sujets dépressifs ne soit pas exclu (trouble<br />
dépressif majeur sévère chez 25%) [164].<br />
Les propriétés psychométriques de l'échelle AMS originale sont décrites comme bonnes. Sa<br />
capacité à mesurer un phénomène similaire à celui mesuré par le questionnaire ADAM, et à<br />
prédire les résultats au questionnaire ADAM, pourrait refléter sa capacité à dépister un déficit<br />
androgénique. Cependant, dans l'étude évaluant cette capacité à dépister un déficit<br />
androgénique, la version traduite du questionnaire ADAM à laquelle l'échelle est comparée<br />
n'est pas validée [68]. Cette aptitude de l'échelle AMS originale à dépister un déficit<br />
androgénique reste à établir. La validité interne des mesures de la version française de<br />
l'échelle, évaluée dans une des études identifiées, paraît bonne. Ses mesures sont similaires à<br />
celles de versions validées d'autres pays européens. Elles sont corrélées aux résultats du<br />
questionnaire ADAM. Mais les mesures faites par l'échelle AMS sont également corrélées aux<br />
scores de dépression et d'anxiété. De plus les résultats d'une autre étude d'évaluation de la<br />
version française de l'échelle AMS, suggèrent l'absence de corrélation entre l'échelle et la<br />
testostéronémie (totale et fraction biodisponible) [105,112]. Dans une des études identifiées
183<br />
sur le DALA, les sous-scores des domaines psychologiques et somatiques de l'échelle AMS,<br />
mais pas le score du domaine sexuel, sont observés prédictifs de la testostéronémie totale et<br />
des concentrations de la fraction biodisponible, alors que les symptômes communément admis<br />
comme les plus évocateurs de DALA sont sexuels (version en anglais) [76]. Il est suggéré<br />
dans l'étude, que la prise en compte conjointe du score AMS, de l'âge (plus de 50 ans) et de<br />
l'IMC (plus de 27) pourrait conférer à l'échelle une bonne validité diagnostique, avec une<br />
sensibilité de 75% et une spécificité de 71% chez les sujets de plus de 55 ans avec un IMC<br />
supérieur ou égal à 28 (chapitre introduction page 18) [76]. Ce résultat suggère une utilité<br />
restreinte de l'échelle AMS pour l'identification du déficit androgénique, en terme d'éligibilité<br />
des candidats à une évaluation à l'aide de l'échelle.<br />
Pour les sujets ayant un diagnostic de dépression, il pourrait être pertinent d'évaluer<br />
l'éligibilité au dosage hormonal définie par "la positivité" du score AMS et "la positivité" de<br />
plusieurs des trois items potentiellement plus spécifiques de DALA (items sur les symptômes<br />
relatifs aux douleurs articulaires, la sudation et la pousse de la barbe).<br />
→ L'échelle HRS a été élaborée à partir des items observés corrélés à la testostéronémie<br />
totale [160]. Sans domaine de symptômes psychologiques, elle pourrait être un bon outil pour<br />
l'identification du déficit androgénique en tant que facteur causal présumé d'un trouble<br />
dépressif, en pratique clinique. Elle reste à valider.<br />
Dans les études d'évaluation identifiées, l'aptitude des questionnaires MMAS et CSSAM à<br />
détecter les hommes hypogonadiques est observée insuffisante. Le seuil de définition de<br />
l'hypogonadisme élevé dans l'étude d'évaluation du questionnaire CSSAM pourrait en partie<br />
expliquer ce résultat [101,102].<br />
IV.2- LE PARAMETRE BIOLOGIQUE DU DALA<br />
Le diagnostic de DALA ou d'hypogonadisme acquis repose sur l'évaluation biologique du<br />
niveau de testostérone endogène, du fait du manque de spécificité de la symptomatologie et<br />
du manque de spécificité des outils d'évaluation clinique du déclin hormonal. Les outils de
184<br />
l'évaluation biologique actuellement disponibles sont basés sur la détermination du niveau de<br />
testostérone circulante. Elle rend imparfaitement compte de la baisse de l'imprégnation<br />
tissulaire en androgènes.<br />
Peu d'études d'évaluation du dosage hormonal ont été identifiées. Leur niveau de preuve<br />
scientifique est faible. Leurs résultats sont concordants avec les données des revues de la<br />
littérature identifiées. Les données sur la fiabilité du dosage de la testostérone circulante<br />
suggèrent l'absence de variations circadiennes significatives de la testostéronémie totale chez<br />
les hommes d'âge mûr et âgés hypogonadiques [42]. Elles suggèrent l'existence de variations<br />
hebdomadaires et mensuelles significatives de la testostéronémie totale et de sa fraction libre<br />
[38,142]. Cependant le possible maintien des variations circadiennes chez certains hommes<br />
d'âge mûr et âgés restant communément admis, la restriction d'horaire du prélèvement sanguin<br />
chez les hommes présumés hypogonadiques reste recommandée [18,156]. Les variations d'un<br />
jour à l'autre de la testostéronémie imposent de répéter le dosage hormonal. La fiabilité et la<br />
précision de la mesure des fractions de la testostérone circulante sont décrites comme<br />
hétérogènes selon les méthodes de dosage utilisées. Les données sur la fiabilité et la précision<br />
des méthodes de dosage soutiennent la pratique du dosage de la testostéronémie totale en<br />
première intention, bien que sa mesure ne reflète pas le niveau de testostérone directement<br />
bioactive [18,38,156]. La mesure par les méthodes de référence des niveaux sériques de<br />
testostérone libre et biodisponible est inaccessible en laboratoire de ville, et leur mesure par<br />
les méthodes les plus utilisées en laboratoires de ville est unanimement déconseillée<br />
[18,47,85,116,46,156,159]. Cependant, les méthodes de dosage de la testostéronémie totale<br />
décrites comme les plus utilisées en pratique de routine, sont observées et décrites dans la<br />
littérature comme manquant de précision pour les niveaux de testostérone totale très bas et<br />
normaux bas (kits de dosage immunologique direct et plateformes d'immunoanalyse<br />
automatisées, par opposition au dosage immunologique manuel avec extraction)<br />
[18,25,38,47,116]. Une évaluation de la fraction libre de la testostérone circulante est
185<br />
recommandée en cas de testostéronémie totale limite basse. Le calcul de son niveau<br />
présenterait de grandes différences selon l'équation utilisée, et pourrait être surestimé en cas<br />
de DALA [47]. Mais l'estimation du niveau sanguin de la testostérone libre par son calcul, à<br />
partir des concentrations mesurées de la testostérone totale et de la SHBG, est estimée<br />
préférable au dosage par les méthodes actuellement courantes en laboratoire de ville (grade A,<br />
niveau II b suivant la gradation du consensus conjoint de l'ISSAM annexe 3) [18,85,<br />
146,156,159].<br />
Le dosage de la testostérone salivaire pourrait permettre une évaluation de l'imprégnation en<br />
androgènes un peu moins imparfaite que ne l'est l'évaluation de la testostéronémie totale. Le<br />
dosage de la testostérone salivaire est décrit dans la littérature comme un substitut fiable du<br />
dosage de la testostérone libre sérique. Mais son usage n'est pour l'heure pas recommandé<br />
(grade B, niveau III) [47,48,156]. Les résultats des études d'évaluation du dosage de la<br />
testostérone salivaire identifiées sont concordants avec ces données. Le dosage couplé de la<br />
testostérone et du cortisol par spectrométrie de masse est suggéré fiable et précis [95,103]. Ce<br />
dosage couplé pourrait permettre le diagnostic différentiel et/ou étiologique présumé entre un<br />
trouble dépressif et un DALA, ou une symptomatologie évocatrice d'hypogonadisme.<br />
Une étude suggère l'essai thérapeutique comme alternative à l'absence de mesure des niveaux<br />
de testostérone tissulaire et au manque de précision du dosage de la testostéronémie [20]. Il ne<br />
paraît pas pertinent pour le dépistage du déficit androgénique en tant que facteur causal<br />
présumé d'un trouble dépressif, en pratique clinique.<br />
Les seuils de testostéronémie communément admis, établis à partir d'une population<br />
d'hommes jeunes en bonne santé, sont possiblement inappropriés pour les hommes d'âge mûr<br />
et âgés. Des normes de référence pour les hommes d'âge mûr et âgés pourraient être établies à<br />
partir des études de corrélation entre les niveaux de testostérone endogène et la<br />
symptomatologie évocatrice d'hypogonadisme, dans cette population.
186<br />
V- LE RISQUE OSSEUX LIE A L'USAGE DES ISRS CHEZ LES HOMMES<br />
DEPRESSIFS AYANT UN DALA<br />
Dans une étude de population américaine, le déclin de la testostéronémie totale et de sa<br />
fraction libre chez les hommes âgés de 40 à 69 ans est estimé respectivement à 14.5 et 27%<br />
par décennie (page 27) [148]. Dans des études de population et/ou de patients de centres de<br />
soins primaires européennes, la prévalence d'une testostéronémie totale inférieure à 10.4 et 11<br />
nmol/l chez les hommes âgés de 40, 45 ans à 72, 79 ans est estimée à 19 et 17% (page 30)<br />
[120,163]. Alors que le déficit androgénique lié à l'âge est associé à l'ostéoporose masculine<br />
liée à l'âge, à un risque accru de chute, et possiblement à un risque accru de fracture<br />
ostéoporotique, la revue des données de la littérature scientifique médicale des années 2000 à<br />
2010 n'a pas identifié d'étude évaluant le risque osseux lié à l'usage des ISRS chez les<br />
hommes dépressifs avec diagnostic de DALA ou d'hypogonadisme acquis. Les études<br />
identifiées dans la littérature, nombreuses, analysent de manière plus générale la relation entre<br />
l'usage des ISRS et la fragilité osseuse, et l'impact de la maladie dépressive elle-même sur la<br />
fragilité osseuse, chez des sujets jeunes, d'âge mûr, et plus âgés (21 études sur la relation<br />
entre usage des ISRS et fragilité osseuse, 26 études sur la relation entre maladie dépressive et<br />
fragilité osseuse ; paragraphe V.1, chapitre résultats pages 147-158).<br />
Ces études, au niveau de preuve scientifique hétérogène, sont composées d'effectifs souvent<br />
de grande taille, le plus souvent mixtes avec une majorité de femmes, et plus rarement<br />
exclusivement masculins. Leurs résultats sont discordants, mais ils n'excluent pas un rôle<br />
délétère, biologiquement plausible, des ISRS sur le tissu osseux. L'interprétation des résultats<br />
est limitée par : → le fait qu'une faible proportion des études analyse simultanément les<br />
changements de la densité minérale osseuse (DMO) et le risque de fracture, pouvant<br />
contribuer à établir le risque fracturaire consécutif aux changements de la DMO (7 études sur<br />
46) → la mixité des effectifs avec une influence possible du genre sur la relation entre usage<br />
des ISRS et risque de fracture, et entre dépression et DMO, → de possibles biais de mesure
187<br />
relatifs à l'exposition au traitement antidépresseur, au diagnostic de la dépression, à la non<br />
prise en compte de tous les facteurs de confusion ou facteurs de risque de fragilité osseuse<br />
pertinents. Ces biais peuvent en grande partie expliquer les discordances de résultats.<br />
Néanmoins, parmi les études directement analysées, des études de causalité (de cohorte et<br />
cas-témoins), dans des articles de bonne et assez bonne qualité, observent un risque<br />
statistiquement significatif jusqu'à 2 fois plus élevé de fracture de fragilité lié à l'usage des<br />
ISRS [23,114,154,155]. Comparativement, ce risque est observé similaire à celui des<br />
glucocorticoïdes [114]. Le risque de fracture augmente avec le degré d'inhibition de la<br />
recapture de la sérotonine exercée par l'antidépresseur [154]. Une relation dose-réponse<br />
significative est observée entre la prise journalière d'ISRS et l'incidence de fractures de<br />
fragilité ou de fractures en différents sites, dont des sites classiques d'ostéoporose. Il est<br />
observé une chronologie entre l'usage des ISRS et le risque de fracture de la hanche ou du<br />
fémur, avec une réversibilité progressive à l'arrêt de l'exposition. Comparativement, la relation<br />
dose-réponse est inconstante pour les autres psychotropes, dont les tricycliques (tableau 23)<br />
[23,114,154,155]. Dans des études de niveau de preuve moindre, la DMO ajustée à la hanche,<br />
à la colonne lombaire, et au col fémoral est estimée diminuée de 4 à 6% chez les usagers des<br />
ISRS. Elle est observée inférieure à celle des usagers de glucocorticoïdes [36,62,114]. Parmi<br />
les études citées dans les revues de la littérature identifiées, une méta-analyse de 4 études<br />
estime le risque relatif combiné de fracture 33% supérieur chez les usagers d'ISRS, par<br />
rapport aux usagers d'antidépresseurs non ISRS [121]. Dans d'autres études, le risque de<br />
fracture de la hanche est observé 1.42 à 2.4 fois plus élevé chez les usagers d'ISRS, par<br />
rapport aux sujets contrôles [63,121].<br />
Des investigations supplémentaires sont nécessaires pour clarifier l'implication de la<br />
sérotonine dans la régulation du tissu osseux, la relation entre l'usage des ISRS et la fragilité<br />
osseuse, et entre la maladie dépressive et la fragilité osseuse. L'adoption de mesures de<br />
prévention de l'ostéoporose chez les hommes d'âge mûr et âgés dépressifs, à l'instauration et
188<br />
au suivi du traitement par ISRS, paraît cependant raisonnable, d'autant plus s'ils présentent un<br />
hypogonadisme acquis. Elles devraient consister en une évaluation des concentrations<br />
sanguines du calcium et de la vitamine D, une supplémentation calcique et vitaminique si<br />
nécessaire, une évaluation de la DMO si indiquée, et la lutte contre les facteurs de risque<br />
d'ostéoporose.<br />
VI- LES PROPOSITIONS POUR L'AVENIR<br />
Des investigations supplémentaires sur la relation causale entre le DALA ou l'hypogonadisme<br />
acquis et la dépression, sur l'efficacité antidépressive de la ThST, administrée seule et en<br />
adjuvant, et sur la sécurité de la ThST sont nécessaires. Elles devraient être sous forme<br />
d'études longitudinales de cohorte et cas-témoins, d'essais cliniques randomisés contrôlés de<br />
grande taille et longue durée , et sous forme de méta-analyses.<br />
L'analyse de la relation causale et de l'efficacité antidépressive de la ThST devrait plus<br />
précisément porter sur la dépression tardive. Il est essentiel qu'une définition standardisée de<br />
la dépression tardive et de la dépression réfractaire soit établie. Dans les deux essais cliniques<br />
d'efficacité de la ThST portant sur la dépression tardive, l'âge de début de la dépression est<br />
fixé à après 40 ans pour l'une et 45 ans pour l'autre. D'après l'analyse préliminaire de la<br />
littérature, la dépression est définie comme survenant après 55, 60, ou 65 ans chez un sujet<br />
sans antécédents de dépression. Dans l'analyse préliminaire de la littérature, l'âge de début du<br />
déclin androgénique est établi à 30-40 ans, avec un déclin de la fraction libre de la<br />
testostérone circulante de 1 à 2.8% par an. Le déficit androgénique est décrit et suggéré<br />
comme apparaissant le plus souvent après 50-60 ans, et la prévalence du DALA est décrite et<br />
suggérée augmenter significativement après 60 ans. Nous proposons ainsi de définir la<br />
dépression tardive comme débutant après l'âge de 55 ans chez un sujet sans antécédents de<br />
dépression.<br />
L'analyse de la relation causale, de l'efficacité de la ThT et de sa sécurité devrait porter chez<br />
les hommes au statut gonadique bas à normal bas. D'après les résultats des études sur la
189<br />
relation causale directement analysées, les seuils de définition de l'état d'hypogonadisme<br />
acquis paraissant plus adéquats sont une testostéronémie totale inférieure à 7 nmol/l, ou<br />
comprise entre 7 et 10.4 nmol/l et associée à une concentration de sa fraction libre inférieure à<br />
0.225 nmol/l, une concentration de sa fraction biodisponible inférieure à 3.8 nmol/l. D'après<br />
les données sur la sécurité de la ThST, en particulier sur la viscosité sanguine, le système<br />
cardiovasculaire et les facteurs de risque cardiovasculaire, nous proposons d'établir le niveau<br />
maximum de restauration de la testostéronémie totale par la thérapie substitutive à 17.4 – 18.7<br />
nmol/l. Les modalités de prise en charge et de suivi de la ThST restent à définir de manière<br />
consensuelle.<br />
L'analyse de la relation causale et de l'efficacité antidépressive de la ThST devrait distinguer<br />
la dépression mineure, dysthymique et subsyndromique, de la dépression majeure (sur<br />
critères DSM). Elle devrait distinguer la ThST administrée seule de la ThST administrée en<br />
adjuvant. La durée moyenne de la dépression devrait être prise en compte. Les critères de<br />
définition des phénotypes dépressifs, de définition du syndrome de DALA, les seuils de<br />
définition de l'hypogonadisme, et les modalités de détermination du niveau de testostérone<br />
endogène incluant une confirmation du résultat du dosage de la testostérone, devraient être<br />
standardisés. Il serait pertinent que le polymorphisme des gènes du récepteur des androgènes<br />
et la sensibilité de la dépression au traitement pharmacologique antidépresseur puissent être<br />
pris en compte. L'efficacité de la thérapie sur la dépression devrait être définie et mesurée de<br />
manière standardisée. Les échelles hétéro-administrées paraissent préférables aux échelles<br />
auto-administrées pour l'évaluation de la dépression.<br />
Des investigations supplémentaires sont nécessaires afin de :<br />
→ confirmer les éléments de présomption de relation causale, ou clarifier la force et le sens<br />
de la relation entre la baisse d'imprégnation androgénique liée à l'âge et la maladie dépressive<br />
tardive, et préciser les phénotypes dépressifs concernés<br />
→ confirmer la présomption de l'efficacité de la ThST administrée seule sur la maladie
190<br />
dépressive tardive chez les hommes au statut gonadique bas ou normal bas, et préciser les<br />
phénotypes dépressifs concernés<br />
→ confirmer la présomption de l'efficacité adjuvante de la ThST sur la dépression réfractaire,<br />
ou insuffisamment répondeuse, chez les hommes au statut gonadique bas ou normal bas, et<br />
préciser les phénotypes dépressifs concernés<br />
→ clarifier la sécurité de la ThST et les bénéfices de la ThST sur la détérioration somatique et<br />
cognitive, attribuable au DALA, supposée accompagner la dépression tardive<br />
La relation entre le niveau de testostérone endogène et les facteurs de risque cardiovasculaire,<br />
le risque ostéoporotique et fracturaire, la dysfonction cognitive est à clarifier.<br />
Les bénéfices de la ThST sur le risque fracturaire ostéoporotique, la fonction cognitive sont à<br />
établir. Les bénéfices et les risques de la ThST sur la fonction cardiovasculaire et les facteurs<br />
de risque cardiovasculaire sont à clarifier. Les effets de la ThST sur le risque cancéreux<br />
prostatique sont à clarifier.<br />
L'étude des conséquences somatiques et neuropsychologiques potentielles de la baisse<br />
d'imprégnation androgénique liée à l'âge, l'évaluation des bénéfices de la ThST sur ces signes<br />
et symptômes, et la confirmation/clarification de la sécurité de la ThST nécessitent des<br />
investigations cliniques conçues pour leur exploration propre, et nécessitent des travaux de<br />
synthèse dédiés à chacun de ces objectifs.<br />
→ De plus, des investigations sont nécessaires sur la relation entre l'usage des ISRS et la<br />
fragilité osseuse, en particulier chez les hommes avec diagnostic de DALA ou<br />
d'hypogonadisme acquis. La part de la dépression dans cette relation est à clarifier. Les<br />
modalités de préventions de l'ostéoporose masculines sont à standardiser. Les bénéfices des<br />
mesures de prévention de l'ostéoporose chez les hommes de 55 ans et plus à l'instauration et<br />
au suivi du traitement par ISRS sont à évaluer.<br />
Il est nécessaire de pouvoir disposer d'outils de dépistage clinique du déficit androgénique<br />
ayant une bonne validité prédictive, pour un recours efficient au dosage hormonal dans un
191<br />
contexte de dépression. Des versions des questionnaires déjà existants, adaptées au contexte<br />
clinique de dépression pour une meilleure détermination de l'éligibilité au dosage hormonal,<br />
pourraient être évaluées.<br />
A l'issue des conclusions de la synthèse, nous proposons l'arbre décisionnel suivant :<br />
SYMPTOMES DEPRESSIFS DEPUIS AU MOINS 15 JOURS CHEZ UN HOMME<br />
DE 55 ANS ET PLUS<br />
score HAM-D ≥ 18 ou < 18 ou score GDS ≥ 21 ou < 21<br />
Codex si plus de 65 ans (1) → investigations spécialisées supplémentaires si indiqué<br />
distinction d'un TDM sur critères DSM ?<br />
antécédent de dépression avant 50 ans<br />
TROUBLE DEPRESSIF<br />
PRECOCE<br />
modéré à sévère<br />
TDM<br />
> 1 an<br />
pas de dépression avant 50 ans<br />
= =<br />
Trouble dépressif léger<br />
ou symptômes depuis plus de<br />
6 mois<br />
si instauration d'un<br />
ISRS ou IRSNA<br />
TROUBLE DEPRESSIF<br />
TARDIF<br />
modéré à sévère<br />
Tdm ou TD<br />
ou subsyndromique<br />
si instauration d'un<br />
ISRS ou IRSNA<br />
recherche de situations cliniques évocatrices<br />
d'hypogonadisme acquis dont diminution de taille et<br />
antécédent de fracture peu traumatique<br />
aide au dépistage avec le questionnaire ADAM<br />
si (+)<br />
dosage de la testostéronémie<br />
voir tableau suivant (*)<br />
Si abaissée<br />
dosage sanguin du calcium et de la 25(OH)vitamine D (D3 et D2)<br />
supplémentation calcique et vitaminique si nécessaire, et lutte contre les<br />
facteurs de risque d'ostéoporose (tabagisme, éthylisme chronique, sédentarité, habitudes<br />
alimentaires, manque d'exposition solaire)<br />
→ investigations biologiques supplémentaires si nécessaires<br />
+/- +/- +/-<br />
si TDM<br />
> 1an<br />
exploration de la densité minérale osseuse, selon<br />
- facteurs de risque additionnels d'ostéoporose et de fracture<br />
- sévérité et durée ou chronicité des symptômes dépressifs<br />
- diagnostic d'un hypogonadisme caractérisé → contrôle tous les 3 à 5 ans ?<br />
- durée du traitement par ISRS ou IRSNA si > 6 ou > 12 mois ? en fonction du risque<br />
ostéoporotique et fracturaire<br />
(1) : pour diagnostic différentiel d'un début de démence, test Codex en annexe 8 ; DSM : manuel diagnostique et statistique<br />
des troubles mentaux ; GDS : échelle de dépression gériatrique ; HAM-D : échelle de dépression de Hamilton ; IRS(NA) :<br />
inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (et de la noradrénaline) ; qADAM : questionnaire androgen deficiency in aging<br />
male(s) ; TD : trouble dysthymique ; TDM : trouble dépressif majeur ; Tdm : trouble dépressif mineur
192<br />
TROUBLE DPRESSIF REFRACTAIRE OU INSUFFISAMMENT REPONDEUR<br />
TROUBLE DEPRESSIF TARDIF<br />
avec diagnostic de DALA<br />
TROUBLE DEPRESSIF TARDIF<br />
sans diagnostic de DALA<br />
ou TROUBLE DEPRESSIF PRECOCE<br />
ou TROUBLE DEPRESSIF MAJEUR<br />
ThST adjuvante ?<br />
consultation spécialisée de psychiatrie<br />
sauf contre-indication<br />
- prise en charge multidisciplinaire<br />
- avec pour objectif biologique thérapeutique<br />
une TT ne dépassant pas 17.4 – 18.7 nmol/l<br />
DALA : déficit androgénique lié à l'âge ; ThST : thérapie substitutive par testostérone ; TT : testostérone totale<br />
DOSAGE DE LA TESTOSTERONEMIE (*)<br />
au mieux par radioimmunologie manuelle avec extraction, sinon par immunologie directe<br />
en dehors d'un épisode aigu<br />
le matin à jeun avant 11 heures<br />
après interruption d'une supplémentation en DHEA éventuelle<br />
calcul d'emblée de la TL en cas d'obésité<br />
TT < 7 nmol/l TT entre 7 et 10.4 nmol/l TT > 10.4 nmol/l<br />
dosage de confirmation<br />
TT<br />
+ LH<br />
dosage pour calcul de la TL<br />
TT + SHBG +/- albumine<br />
+ LH<br />
TL c<br />
< 0.225 nmol/l > 0.225 nmol/l<br />
hypogonadisme<br />
pas d'hypogonadisme<br />
en cas de suspicion d'hypogonadisme secondaire<br />
ou de TT < 5.2 nmol/l<br />
- prolactinémie<br />
- saturation en fer<br />
- IRM de la selle turcique<br />
DHEA : déhydroépiandrostérone ; IRM : imagerie par résonance magnétique ; LH : hormone lutéostimulante ; SHBG : sex<br />
hormone-binding globulin ; ThST : androgénothérapie substitutive par testostérone ; TL c : testostérone libre calculée ; TT :<br />
testostérone totale
193<br />
VII- LES FORCES ET LES FAIBLESSES DU TRAVAIL<br />
Il s'agit de la première thèse de médecine générale de langue française sur la question de la<br />
maladie dépressive en lien avec la baisse d'imprégnation androgénique liée à l'âge, et sur la<br />
place potentielle de la ThST dans ce contexte clinique. Elle fait également le point sur les<br />
modalités de dépistage et de diagnostic du déclin androgénique en pratique clinique. Elle<br />
propose une synthèse des données de la littérature scientifique médicale de langue française et<br />
anglaise des années 2000 à 2010, et rend compte des données antérieures identifiées dans les<br />
revues de la littérature analysées. La synthèse des données de la littérature et les conclusions<br />
proposées se conforment aux critères de la médecine basée sur la preuve. Le niveau de preuve<br />
scientifique des données et la qualité des articles et documents dont sont issues les données<br />
sont pris en compte. Le niveau de preuve scientifique et la qualité des articles et documents<br />
ont été estimés suivant les recommandations de l'HAS/Anaes.<br />
La thèse met en lumière la nécessité de critères d'inclusion plus sélectifs pour l'analyse de la<br />
relation causale entre le DALA ou l'hypogonadisme acquis et la maladie dépressive chez les<br />
hommes d'âge mûr et âgés. Notamment, elle met l'accent sur la nécessité de prendre en<br />
compte le caractère tardif de la maladie. Elle peut contribuer à la définition de ces critères<br />
cliniques et biologiques. De manière complémentaire, la thèse aborde la question de<br />
l'ostéoporose masculine en lien avec la baisse d'imprégnation androgénique liée à l'âge, et<br />
tente de contribuer à clarifier le risque ostéoporotique et fracturaire ostéoporotique de<br />
l'administration des ISRS dans un contexte présumé de déficit androgénique. Il est proposé un<br />
arbre décisionnel de prise en charge des hommes de 55 ans et plus présentant un trouble ou<br />
des symptômes dépressifs, applicable en pratique clinique. L'arbre décisionnel propose<br />
d'intégrer la dimension du risque ostéoporotique de la population des hommes de 55 ans et<br />
plus, et du risque accru ostéoporotique non exclu lié à l'usage des ISRS et à la dépression.<br />
La synthèse des données de la littérature est narrative. Des biais d'information et de mesure ne<br />
sont pas exclus, liés à : → la limitation de la période de recherche bibliographique, en
194<br />
particulier la méconnaissance de données datant d'après décembre 2010, → aux limitations<br />
bibliographiques établies dans un second temps pour l'analyse préliminaire de la littérature,<br />
pour l'évaluation de la sécurité de la ThST, et pour l'évaluation du bénéfice préventif global<br />
supposé de la thérapie sur la détérioration somatique et cognitive du DALA, → la mention<br />
dans la synthèse des données de la littérature de résultats d'études citées dans les revues de la<br />
littérature mais non directement analysées, limitant leur prise en compte dans les conclusions<br />
→ la réalisation individuelle non collégiale de la sélection des références bibliographiques, de<br />
l'analyse et synthèse des données, de l'estimation de la qualité des articles et documents, de<br />
l'estimation du niveau de preuve scientifique des données, et des conclusions. Cependant les<br />
conclusions de la présente synthèse sont concordantes avec celles d'autres auteurs, mais pas<br />
de tous.<br />
Quatre thèses de médecine de langue française sur la question de "l'andropause" ont été<br />
identifiées. Aucune n'aborde la question de la maladie dépressive en lien avec le déclin<br />
androgénique, d'après leur titre. Sur la base du résumé ou du fait de l'inaccessibilité du résumé<br />
en ligne, aucune n'a été sélectionnée pour comparaison à la méthodologie et aux conclusions<br />
de la thèse.
195<br />
CONCLUSION<br />
Le rôle causal du déficit androgénique lié à l'âge (DALA) dans le développement de certains<br />
phénotypes de la maladie dépressive chez les hommes de 55 ans et plus est<br />
épidémiologiquement, cliniquement et biologiquement plausible. Un risque accru de perte<br />
osseuse et de fracture ostéoporotique consécutif à l'administration d'inhibiteurs sélectifs de la<br />
recapture de la sérotonine (ISRS) chez les hommes ayant un DALA est biologiquement<br />
plausible. Une revue des données de la littérature scientifique médicale de la première<br />
décennie 2000 a été réalisée afin d'en rechercher la preuve clinique, et d'évaluer l'option de la<br />
substitution par testostérone pour le traitement de ces troubles dépressifs.<br />
De nombreuses études sur la relation entre l'hypogonadisme acquis ou pharmaco-induit et la<br />
dépression, les symptômes dépressifs, ou l'humeur chez les hommes de tous âges ont été<br />
identifiées. Les données sur la relation plus spécifique entre le DALA et la dépression à début<br />
tardif font défaut. Ces études sont méthodologiquement très hétérogènes. Le niveau de preuve<br />
scientifique global est faible. Leurs résultats sont discordants.<br />
De nombreux essais cliniques d'efficacité de la thérapie par testostérone sur la dépression, les<br />
symptômes dépressifs, ou l'humeur chez les hommes de tous âges au statut gonadique bas à<br />
normal ont été identifiés. Il manque de données sur l'efficacité de la thérapie par testostérone<br />
sur la dépression tardive chez les hommes hypogonadiques, et de données sur sa sécurité<br />
issues d'essais cliniques dédiés à cet objectif. Les essais d'efficacité de la thérapie par<br />
testostérone sont méthodologiquement hétérogènes. Ils sont en majorité randomisés<br />
comparatifs, mais pas toujours versus placebo. Ils sont généralement de petite taille, de courte<br />
durée, avec des taux d'abandons et de perdus de vue parfois importants. Leurs résultats sont<br />
discordants. L'évaluation de la sécurité de la thérapie est limitée par de possibles biais de<br />
mesure, et se limite au court et moyen terme.<br />
L'existence du DALA en tant que syndrome dont la symptomatologie traduit le déclin lié à
196<br />
l'âge des androgènes reste controversée. Il n'est pas établi de définition standardisée de la<br />
dépression tardive masculine. La relation causale entre l'hypogonadisme et la dépression,<br />
l'efficacité antidépressive et la sécurité de la thérapie par testostérone sont controversées. Il<br />
n'est pas établi de modalités consensuelles du bilan pré-thérapeutique et du suivi de la thérapie<br />
par testostérone. Son objectif biologique à l'efficacité et à la sécurité optimales n'est pas<br />
défini. Nous proposons de définir le caractère tardif de la dépression par sa survenue après<br />
l'âge de 55 ans chez un sujet sans antécédents de dépression, et d'établir le niveau maximum<br />
de restauration de la testostéronémie totale par la thérapie substitutive à 17.4 – 18.7 nmol/l.<br />
Une relation causale entre le déclin des androgènes et le développement de symptômes ou de<br />
troubles dépressifs caractérisés n'est pas exclue. Certaines données constituent des éléments<br />
de présomption scientifique de relation causale entre l'hypogonadisme acquis ou pharmacoinduit<br />
et la survenue de symptômes ou de troubles dépressifs caractérisés. Certaines données<br />
constituent des éléments de présomption scientifique d'une efficacité de la thérapie<br />
substitutive par testostérone administrée seule, sur les troubles dépressifs tardifs de bas grade<br />
chez les hommes hypogonadiques ou normaux bas. Certaines données constituent des<br />
éléments de présomption scientifique de l'efficacité de la thérapie par testostérone administrée<br />
en adjuvant au médicament antidépresseur, sur la dépression de bas grade et la dépression<br />
réfractaire chez les hommes hypogonadiques ou normaux bas. Ces présomptions sont de<br />
faible consistance car issues de données peu nombreuses.<br />
La preuve de la sécurité de la thérapie substitutive par testostérone n'est pas établie. L'analyse<br />
des données conduit à la présomption scientifique, faible à forte selon l'effet considéré, d'une<br />
relative sécurité qu'il reste à confirmer. En particulier la présomption de l'absence de risque<br />
accru de cancer de la prostate en l'absence de diagnostic pré-thérapeutique de néoplasie<br />
prostatique est faible. L'effet de la thérapie sur les signes et symptômes somatiques et<br />
cognitifs pouvant être associés à la dépression tardive est disparate : de significativement<br />
améliorés avec constance, diversement améliorés selon les données, à non améliorés.
197<br />
Les outils disponibles en pratique clinique pour le dépistage et le diagnostic du DALA sont<br />
imparfaits. Les questionnaires permettent le dépistage du DALA, mais pas son diagnostic<br />
clinique. Leur aptitude à dépister le déficit androgénique en tant que facteur causal présumé<br />
d'un trouble dépressif en vue de l'évaluation biologique est limitée. Parmi eux, le<br />
questionnaire ADAM, dont la version française est validée, peut être une aide en pratique<br />
clinique dans la recherche des situations favorisantes et évocatrices de DALA. Ses versions<br />
quantitatives, dont une en français, pourraient constituer un outil d'évaluation de l'efficacité<br />
clinique de la thérapie par testostérone. L'outil d'évaluation biologique actuellement<br />
accessible en ville est le dosage de la testostéronémie totale. Elle rend imparfaitement compte<br />
de la baisse de l'imprégnation tissulaire en androgènes et ne reflète pas le niveau de<br />
testostérone directement bioactive. Son dosage peut manquer de précision pour les niveaux<br />
bas et normaux bas. Le dosage précis et fiable de ses fractions libre et biodisponible est<br />
inaccessible en pratique clinique.<br />
Les données sur le risque osseux de l'administration des ISRS chez les hommes ayant un<br />
DALA font défaut. Les données disponibles n'établissent pas la preuve d'une perte accrue de<br />
densité minérale osseuse et d'un risque accru de fracture ostéoporotique liés à l'usage des<br />
ISRS chez les hommes de 50 ans et plus ; mais elles ne l'excluent pas. L'adoption de mesures<br />
de prévention de l'ostéoporose à l'instauration et au suivi du traitement par ISRS chez les<br />
hommes dépressifs de 50 ans et plus paraît raisonnable.<br />
Des investigations supplémentaires sont nécessaires. L'usage en pratique clinique de la<br />
thérapie substitutive par testostérone en traitement de première ligne d'une dépression tardive<br />
caractérisée chez les hommes hypogonadiques n'est pas envisageable. Son recours en adjuvant<br />
au traitement antidépresseur peut être envisagé en cas de dépression tardive réfractaire, ou<br />
partiellement répondeuse, associée à un hypogonadisme caractérisé. Nous proposons de le<br />
définir par une testostéronémie totale inférieure à 7 nmol/l, ou comprise entre 7 et 10.4 nmol/l<br />
et associée à une testostérone libre inférieure à 0.225 nmol/l.
198<br />
ANNEXE 1<br />
DEFINITION DE LA LITTERATURE GRISE selon l'HAS / Anaes [107]<br />
La littérature grise est définie par l'HAS / Anaes comme « la production non indexée dans les<br />
catalogues officiels d'édition et dans les circuits conventionnels de diffusion de l'information :<br />
résumés pour les congrès, documents gouvernementaux, études non publiées, rapports et<br />
autres documents non conventionnels ».<br />
Elle peut être obtenue par la consultation des banques de données de la littérature grise telles<br />
que la Banque de Données de Santé Publique, et auprès des agences et institutions<br />
gouvernementales, des sociétés savantes, des associations professionnelles.
199<br />
ANNEXE 2<br />
GRILLES DE LECTURE ADAPTEES A LA NATURE DE L'ARTICLE SELON L'HAS<br />
/ Anaes [50]<br />
Grille de lecture d'un article épidémiologique<br />
1. Les objectifs de l’étude sont clairement définis<br />
2. Méthodologie<br />
− Les caractéristiques de la population sont décrites<br />
− Les critères d’inclusion et d’exclusion sont précisés et adéquats<br />
− Les qualités et les modalités de recueil des données sont précisées<br />
3. Analyse des résultats<br />
− L’analyse statistique est adaptée<br />
− Les facteurs de confusion et les biais sont pris en compte<br />
− Les résultats sont vérifiables à partir des données brutes<br />
Oui Non ?<br />
Grille de lecture d'un article de causalité<br />
Oui Non ?<br />
1. La formulation des objectifs est clairement exprimée<br />
2. Méthodologie<br />
− L'étude est comparative<br />
− Les populations exposées et témoins prises en compte sont bien définies (caractéristiques,critères<br />
d’inclusion et d’exclusion)<br />
− Les facteurs de risque et d’exposition sont bien définis<br />
3. Résultats<br />
− Les groupes sont comparés<br />
− L’existence d’une association est prouvée et la force de l'association est testée<br />
− La causalité de l'association est étudiée<br />
− Les biais sont décrits et pris en compte<br />
Grille de lecture d'un article thérapeutique<br />
Oui Non ?<br />
1. Les objectifs sont clairement définis<br />
2. Méthodologie de l’étude<br />
− L'étude est comparative<br />
l'étude est prospective<br />
l'étude est randomisée<br />
− Le calcul du nombre de patients a été fait a priori<br />
− La population de l'étude correspond à la population habituellement traitée<br />
− Toutes les variables cliniquement pertinentes sont prises en compte<br />
− L’analyse statistique est adaptée<br />
− L'analyse est faite en intention de traiter<br />
3. Les résultats sont cohérents avec l’objectif de l’étude et tiennent compte d’éventuels effets secondaires<br />
4. Applicabilité clinique<br />
− La signification clinique est donnée<br />
− Les modalités de traitement sont applicables en routine<br />
Grille de lecture d'un article diagnostique<br />
1. Les objectifs sont clairement définis<br />
2. Méthodologie<br />
− Le test étudié est comparé à un test de référence fiable et valide, déterminé a priori<br />
− La méthode de sélection des patients est décrite<br />
Oui Non ?
200<br />
− La fréquence de la maladie dans l'échantillon étudié correspond aux données épidémiologiques connues<br />
− Le terme « normal » est défini<br />
3. Analyse des résultats<br />
− Les résultats sont analysés en aveugle quand c’est possible<br />
− Les caractéristiques diagnostiques du test sont calculées ou calculables (sensibilité, spécificité)<br />
4. L’utilité clinique du test est recherchée<br />
Grille de lecture des revues de synthèse<br />
Totalement Partiellement Pas du tout<br />
1. Les objectifs de la revue de synthèse sont clairement exposés<br />
2. Méthodologie<br />
2.1. Procédures de sélection<br />
− L'auteur décrit ses sources de données<br />
− Les critères de sélection des études sont pertinents<br />
− Les critères d'inclusion et d'exclusion des articles sont décrits<br />
− Les études non publiées sont prises en compte<br />
2.2. Méthode d’analyse<br />
− Les modalités de la lecture critique sont précisées (lecteurs, grille de lecture… )<br />
− L'auteur présente la méthode utilisée pour réaliser la synthèse des résultats<br />
3. Résultats<br />
− L'auteur décrit les résultats<br />
− L'auteur commente la validité des études choisies<br />
− Ses conclusions s'appuient sur des données fiables dont les sources sont citées<br />
4. Applicabilité clinique<br />
− La revue de synthèse permet de répondre en pratique à la question posée<br />
Grille de lecture d'un document de recommandations<br />
Oui Partiellement Non<br />
1. Contexte et objectifs<br />
− Le contexte d’élaboration des recommandations est précisé<br />
− L’objectif des recommandations est précisé<br />
− Les populations concernées par les recommandations sont précisées<br />
2. Méthodologie<br />
− La méthodologie employée pour l’élaboration des recommandations est clairement présentée<br />
− Les critères de jugement des études qui ont servi à élaborer les recommandations sont explicités<br />
− L’argumentaire des recommandations est précisé<br />
3. Les recommandations<br />
− Les conclusions et recommandations correspondent aux informations analysées<br />
− Les recommandations sont claires et précises<br />
− Les recommandations sont adaptées à la pratique clinique quotidienne et aux cibles<br />
4. Un processus de validation est mentionné
201<br />
ANNEXE 3<br />
NIVEAUX DE PREUVE SCIENTIFIQUE ET GRADES DES RECOMMANDATIONS<br />
DU CONSENSUS CONJOINT DE L'ISA, L'ISSAM, L'EAU, L'EAA ET L'ASA* [156]<br />
Niveaux et types de preuve<br />
Niveau I<br />
- I a : preuve issue de méta-analyses d'essais<br />
randomisés<br />
- I b : preuve issue de au moins un essai randomisé<br />
Niveau II<br />
- II a : preuve issue d'une étude contrôlée non<br />
randomisée bien conçue<br />
- II b : preuve issue d'au moins un autre type d'étude<br />
quasi expérimentale bien conçue<br />
Grades et nature des recommandations<br />
Grade A<br />
Basées sur des études cliniques de bonne qualité<br />
et cohérence, et incluant au moins un essai<br />
randomisé<br />
Grade B<br />
Basées sur des études cliniques bien menées,<br />
mais sans essais cliniques randomisés<br />
Niveau III<br />
preuve issue d'études non expérimentales bien menées<br />
comme les études comparatives, études de corrélation<br />
et rapports de cas<br />
Niveau IV<br />
preuve issue de rapports de comité d'experts, ou des<br />
opinions ou de l'expérience clinique d'autorités<br />
respectées<br />
Grade C<br />
Faites malgré l'absence d'études cliniques de<br />
bonne qualité directement applicables<br />
(*) ISA : société internationale d'andrologie ; ISSAM : société internationale pour l'étude du vieillissement masculin ; EAU :<br />
association européenne d'urologie ; EAA : académie européenne d'andrologie ; ASA : société américaine d'andrologie<br />
NIVEAUX DE PREUVE SCIENTIFIQUE ET GRADES DE RECOMMANDATION<br />
SELON L'HAS / Anaes [50]<br />
Niveaux de preuve<br />
Niveau 1<br />
- Essais comparatifs randomisés de forte puissance<br />
- Méta-analyse d’essais comparatifs randomisés<br />
Niveau 2<br />
- Essais comparatifs randomisés de faible puissance<br />
- Études comparatives non randomisées bien menées<br />
- Études de cohorte<br />
Niveau 3<br />
- Études cas-témoins<br />
Niveau 4<br />
- Études comparatives comportant des biais importants<br />
- Études rétrospectives<br />
- Séries de cas<br />
- Études épidémiologiques descriptives (transversale<br />
ou longitudinale)<br />
Grades des recommandations<br />
Grade A<br />
Preuve scientifique établie<br />
Grade B<br />
Présomption scientifique<br />
Grade C<br />
Faible niveau de preuve scientifique
202<br />
ANNEXE 4<br />
NIVEAU DE PREUVE SCIENTIFIQUE ESTIME DES DONNEES ET QUALITE<br />
ESTIMEE OU NATURE DES ARTICLES ET DOCUMENTS INCLUS DANS<br />
L'ANALYSE PRELIMINAIRE DE LA LITTERATURE<br />
Définition de la qualité et classement des revues de la littérature détaillés paragraphe IV,<br />
chapitre méthode page 61<br />
Réf.<br />
Qualité<br />
ou Nature<br />
Niveau<br />
de preuve<br />
Réf.<br />
Qualité<br />
ou Nature<br />
Niveau de<br />
preuve<br />
Réf.<br />
Qualité<br />
ou Nature<br />
Niveau de<br />
preuve<br />
[5]<br />
[6]<br />
[7]<br />
[8]<br />
[9]<br />
[10]<br />
[12]<br />
[13]<br />
[14]<br />
[15]<br />
[16]<br />
[17]<br />
[18]<br />
[19]<br />
[21]<br />
[24]<br />
[25]<br />
[26]<br />
[27]<br />
[29]<br />
[31]<br />
[32]<br />
[33]<br />
[34]<br />
[35]<br />
[37]<br />
[39]<br />
[41]<br />
[43]<br />
[44]<br />
[46]<br />
[48]<br />
[49]<br />
[51]<br />
[52]<br />
[53]<br />
[54]<br />
[56]<br />
R<br />
R<br />
R<br />
q.AB<br />
q.AB<br />
R<br />
R<br />
R<br />
q.M<br />
R<br />
R<br />
q.AB<br />
DR /q.B<br />
R<br />
R<br />
R<br />
q.B<br />
q.M<br />
R<br />
R<br />
RS<br />
RS<br />
R<br />
R<br />
R<br />
R<br />
R<br />
R<br />
R<br />
R<br />
R<br />
R<br />
R<br />
RS<br />
R<br />
R<br />
R<br />
R<br />
-<br />
-<br />
-<br />
niveau 4<br />
niveau 4<br />
-<br />
-<br />
-<br />
niveau 4<br />
-<br />
-<br />
niveau 4<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
niveau 4<br />
niveau 2<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
[57]<br />
[58]<br />
[59]<br />
[61]<br />
[62]<br />
[63]<br />
[65]<br />
[73]<br />
[74]<br />
[76]<br />
[78]<br />
[79]<br />
[81]<br />
[84]<br />
[85]<br />
[86]<br />
[87]<br />
[88]<br />
[89]<br />
[90]<br />
[91]<br />
[92]<br />
[93]<br />
[97]<br />
[98]<br />
[99]<br />
[100]<br />
[104]<br />
[111]<br />
[114]<br />
[115]<br />
[117]<br />
[120]<br />
[121]<br />
[122]<br />
[123]<br />
[124]<br />
[126]<br />
R<br />
q.AB<br />
q.AB<br />
q.AB<br />
q.B<br />
R<br />
q.AB<br />
R<br />
q.AB<br />
q.AB<br />
R<br />
R<br />
R<br />
R<br />
RS<br />
R<br />
q.B<br />
R<br />
R<br />
thèse / PA<br />
q.M<br />
RS<br />
R<br />
R<br />
RS<br />
AD /q.AB<br />
q.B<br />
q.B<br />
q.B<br />
q.B<br />
R<br />
R<br />
q.B<br />
R<br />
R<br />
R<br />
R<br />
q.B<br />
-<br />
niveau 4<br />
niveau 4<br />
niveau 4<br />
Arg.<br />
-<br />
niveau 4<br />
-<br />
niveau 4<br />
Niveau 4<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
niveau 4<br />
-<br />
-<br />
-<br />
Niveau 4<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
niveau 4<br />
niveau 4<br />
niveau 4<br />
Arg.<br />
-<br />
-<br />
niveau 4<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
Arg.<br />
[127]<br />
[130]<br />
[131]<br />
[132]<br />
[136]<br />
[137]<br />
[138]<br />
[139]<br />
[140]<br />
[142]<br />
[144]<br />
[145]<br />
[146]<br />
[147]<br />
[148]<br />
[149]<br />
[150]<br />
[151]<br />
[153]<br />
[154]<br />
[156]<br />
[158]<br />
[159]<br />
[161]<br />
[162]<br />
[163]<br />
[165]<br />
q.AB<br />
R<br />
RSS /q.B<br />
q.AB<br />
R<br />
q.B<br />
q.B<br />
R<br />
q.B<br />
q.B<br />
R<br />
R<br />
R<br />
R<br />
q.B<br />
q.B<br />
q.AB<br />
q.AB<br />
R<br />
q.AB<br />
DR /q.B<br />
R<br />
R<br />
R<br />
q.B<br />
q.B<br />
M et R<br />
/q.B<br />
Arg.<br />
-<br />
Arg.<br />
Arg.<br />
-<br />
niveau 4<br />
niveau 4<br />
-<br />
niveau 4<br />
niveau 4<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
niveau 2<br />
niveau 4<br />
Arg.<br />
Arg.<br />
-<br />
Arg.<br />
-<br />
-<br />
-<br />
Arg.<br />
Niveau 4<br />
Arg.<br />
AD : article diagnostique ; Arg. : argumentaire d'introduction ou justification ; DR : document de<br />
recommandations ; M et R [165] : méta-analyse de l'efficacité antidépressive de la thérapie par testostérone, et<br />
revue sur la testostérone endogène et la relation entre hypogonadisme et dépression ; PA : publication autorisée<br />
par le jury de soutenance ; q.AB : qualité de l'article ou document assez bonne ; q.B : qualité bonne ; q.M :<br />
qualité moyenne ; R : "revue" ou autre document sans grille de lecture adaptée à sa nature ; RS : "revue de<br />
synthèse" ; RSS : revue de synthèse systématique ; RSS [131] : revue de synthèse systématique sur l'efficacité<br />
antidépressive de la thérapie par testostérone
203<br />
ANNEXE 5<br />
CRITERES DSM-IV-TR DU TROUBLE DEPRESSIF MAJEUR [1]<br />
(critères du manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux)<br />
A. Au moins 5 des symptômes suivants doivent être présents pendant une même période<br />
d’une durée de 2 semaines et avoir représenté un changement par rapport au fonctionnement<br />
antérieur; au moins un des symptômes est soit une humeur dépressive, soit une perte d’intérêt<br />
ou de plaisir.<br />
1- Humeur dépressive présente pratiquement toute la journée, presque tous les jours signalée<br />
par le sujet (par exemple : se sent triste ou vide) ou observée par les autres (par exemple :<br />
pleure).<br />
2- Diminution marquée de l’intérêt et du plaisir pour toutes ou presque toutes les activités,<br />
pratiquement toute la journée, presque tous les jours (signalée par le sujet ou observé par les<br />
autres)<br />
3- Perte ou gain de poids significatif en absence de régime (par exemple : modification du<br />
poids corporel en 1 mois excédant 5%) ou diminution ou augmentation de l’appétit presque<br />
tous les jours.<br />
4- Insomnie ou hypersomnie presque tous les jours.<br />
5- Agitation ou ralentissement psychomoteur presque tous les jours (constatés par les autres,<br />
non limités à un sentiment subjectif de fébrilité ou de ralentissement intérieur).<br />
6- Fatigue ou perte d’énergie presque tous les jours.<br />
7- Sentiment de dévalorisation ou de culpabilité excessive ou inappropriée (qui peut être<br />
délirante) presque tous les jours (pas seulement se faire prier ou se sentir coupable d’être<br />
malade).<br />
8- Diminution de l’aptitude à penser ou à se concentrer ou indécision presque tous les jours<br />
(signalées par le sujet ou observées par les autres).<br />
9- Pensées de mort récurrentes (pas seulement une peur de mourir), idées suicidaires<br />
récurrentes sans plan précis ou tentative de suicide ou plan précis pour se suicider.<br />
B. Les symptômes ne répondent pas aux critères d’épisode mixte.<br />
C. Les symptômes traduisent une souffrance cliniquement significative ou une altération du<br />
fonctionnement social, professionnel, ou dans d’autres domaines importants.<br />
D. Les symptômes ne sont pas imputables aux effets physiologiques directs d’une substance<br />
(par exemple une substance donnant lieu à abus, un médicament) ou une affection médicale<br />
générale (par exemple hypothyroïdie).<br />
E. Les symptômes ne sont pas expliqués par un deuil, c’est-à-dire après la mort d’un être cher,<br />
les symptômes persistent pendant plus de 2 mois ou s’accompagnent d’une altération marquée<br />
du fonctionnement, de préoccupations morbides, de dévalorisation, d’idées suicidaires, de<br />
symptômes psychotiques ou d’un ralentissement psychomoteur.
204<br />
ANNEXE 6<br />
QUESTIONNAIRE ADAM<br />
Questionnaire du déficit androgénique du vieillissement masculin (ou des hommes<br />
vieillissants), ou St Louis University Androgen Deficiency in Aging Male(s) Questionnaire<br />
Version française [Legros et Delhez, 2002]<br />
1- Avez-vous constaté une diminution de votre libido (désir d'avoir des rapports sexuels) ? Oui/Non<br />
2- Sentez-vous un manque d'énergie ?<br />
3- Sentez-vous une diminution de force musculaire et d'endurance à l'effort ?<br />
4- Avez-vous remarqué que vous avez rapetissé ?<br />
5- Avez-vous remarqué une diminution de votre joie de vivre ?<br />
6- Vous sentez-vous triste et/ou grincheux ?<br />
7- Vos érections sont-elles moins fortes ?<br />
8- Avez-vous remarqué une diminution de votre capacité à « faire du sport » ?<br />
9- Tombez-vous endormi après les repas ?<br />
10- Avez-vous remarqué une diminution récente de votre capacité de travail ?<br />
Test positif si réponse affirmative aux questions 1 ou 7, ou si réponse affirmative à au moins 3 des autres<br />
questions<br />
Version originale [Morley et al., 2000]<br />
1- Do you have a decrease in libido (sex drive) ?<br />
2- Do you have a lack of energy ?<br />
3- Do you have a decrease in in strength and/or endurance ?<br />
4- Have you lost height ?<br />
5- Have you noticed a decreased « enjoyment of life » ?<br />
6- Are you sad and/or grumpy ?<br />
7- Are your erections less strong ?<br />
8- Have you noticed a recent deterioration in your ability to play sport ?<br />
9- Are you falling asleep after dinner ?<br />
10- Has there been a recent deterioration in your work performance ?
205<br />
ANNEXE 7<br />
ECHELLE AMS<br />
Echelle des symptômes des hommes vieillissants ou Aging Male's Symptoms Scale<br />
Version française harmonisée de deux traductions initiales [Conway et al., 2003] [40]<br />
pas du tout =1, légers =2, modérés =3, sévères =4, très sévères =5<br />
1- Diminution du sentiment de bien-être général (état de santé, perception subjective de la santé)<br />
2- Douleurs articulaires et musculaires (mal aux reins, douleurs articulaires, douleurs dans un.membre,<br />
mal au dos)<br />
3- Transpiration excessive (transpiration soudaine et inattendue, bouffées de chaleur non liées à un effort<br />
physique ou à un état de stress)<br />
4- Problèmes de sommeil (difficultés à s’endormir, réveils pendant la nuit, réveil trop matinal avec<br />
sensation de fatigue, sommeil de mauvaise qualité, insomnie)<br />
5- Besoin accru de sommeil, sensation fréquente de fatigue<br />
6.Irritabilité (agressivité, s’énerve vite pour des broutilles, d’humeur instable)<br />
7- Nervosité (tendu, agité, ne tient pas en place)<br />
8- Angoisse (pouvant aller jusqu’à la panique)<br />
9- Grande fatigue/manque de vitalité (baisse générale des performances, diminution de l’activité, n’avoir<br />
rien envie de faire, impression d’en faire moins qu’avant ou de devoir se forcer pour entreprendre quelque<br />
chose)<br />
10- Diminution de la force musculaire (sensation de faiblesse)<br />
11.Humeur dépressive (se sent déprimé, triste, au bord des larmes, manque d’entrain, sautes d’humeur,<br />
sentiment d’inutilité de tout)<br />
12- Impression de ne plus être au maximum de vos possibilités, que le meilleur est derrière vous<br />
13- Sentiment de découragement, d’avoir touché le fond<br />
14- Ralentissement de la pousse de la barbe<br />
15- Diminution des performances sexuelles<br />
16- Diminution du nombre d’érections matinales<br />
17- Diminution du désir sexuel, manque de plaisir pendant les relations sexuelles<br />
Ressentez-vous d’autres symptômes importants? Si oui, lesquels:<br />
Score total supérieur ou égal à 50 points : symptomatologie sévère<br />
Score total compris entre 37 et 49 points : symptomatologie modérée<br />
Score total compris entre 27 et 36 points : symptomatologie légère<br />
Score total compris entre 17 et 26 points : pas de symptômes ou symptomatologie faible
206<br />
ANNEXE 8<br />
Test Codex, cognitive disorders examination<br />
[Belmin et al., 2007]<br />
Test simple, rapide de moins de 3 minutes, facile à utiliser en soins primaires pour la<br />
détection des démences du sujet âgé. Il évalue la mémoire et les autres fonctions cognitives.<br />
Il se compose d'une première étape de 2 items :<br />
✗ test des 3 mots (normal = 3 points ; anormal < 3 points)<br />
✗ test de l'horloge simplifié (normal = conditions de sa réalisation toutes vérifiées;<br />
anormal = 1 ou plusieurs conditions ne sont pas vérifiées)<br />
La réalisation de la seconde étape est fonction du score à la première :<br />
✗ orientation spatiale (1 bonne réponse = 1 point ; score de 0 à 5)<br />
Le résultat au Codex permet de classer le sujet testé dans l'une des 4 catégories diagnostiques<br />
définies par la probabilité de démence :<br />
✗ catégorie A : très faible - catégorie B : faible → test normal<br />
✗ catégorie C : élevée - catégorie D : très élevée → test anormal<br />
Chez 323 patients consécutifs de consultations mémoire, il a montré une sensibilité de 92%<br />
et une spécificité de 85%.<br />
Belmin J., Pariel-Madjlessi S., Surun P., et al. The cognitive disorders examination (Codex) is a reliable 3-<br />
minute test for detection of dementia in the elderly (validation study on 323 subjects). Presse Med., 2007,<br />
vol. 36, p. 1183-90
207<br />
ANNEXE 9<br />
Auteurs des études les plus souvent citées dans les revues de la littérature analysées, dont les<br />
résultats sont présentés paragraphe I.1.1, chapitre résultats pages 64-68<br />
Sachar et al., 1973<br />
Doering et al., 1975<br />
Vogel et al., 1978<br />
Amsterdam et al., 1981<br />
Yesavage et al., 1985<br />
Levitt et Joffe, 1988<br />
Mason et al., 1988<br />
Rupprecht et al., 1988<br />
Unden et al., 1988<br />
Rubin et al., 1989<br />
Dabbs et al., Veterans'experience study, 1990<br />
Steiger et al., 1991<br />
Burris et al., 1992<br />
Davies et al., 1992<br />
Mazur et al., 1995<br />
Wang et al., 1996<br />
Ajauro et al., MMAS, 1998<br />
Barret-Connor et al., Rancho Bernardo Study, 1999<br />
Booth et al., Veterans'experience study, 1999<br />
Schweiger et al., 1999<br />
Grinspoon et al., 2000<br />
Schmidt et al., 2000<br />
Christiansen et al., 2001<br />
Shores et al., 2001<br />
Heuser et al., 2002<br />
Moffat et al., 2003<br />
Seidman et al., 2003<br />
O'Connor et al., 2004<br />
Bell et al., 2006<br />
Davis et al., 2006<br />
Colangelo et al., 2007<br />
Morsink et al., 2007
208<br />
ANNEXE 10<br />
Auteurs des essais cliniques inclus dans la revue systématique de Shamlian et Cole présentée<br />
paragraphe II.1.1, chapitre résultats pages 88-89<br />
Itil et al., 1978 l'essai teste la mestérolone<br />
Itil et al., 1984 l'essai teste la mestérolone<br />
Vogel et al., 1985 l'essai teste la mestérolone<br />
Rabkin et al., 1995 l'essai teste une préparation de testostérone chez des sujets séropositifs au VIH<br />
Wolkowitz et al., 1997 l'essai teste la DHEA, présence de femmes parmi les participants<br />
Seidman et Rabkin, 1998 l'essai teste une préparation de testostérone<br />
Bloch et al., 1999 l'essai teste la DHEA, présence de femmes parmi les participants<br />
Rabkin et al., 1999 l'essai teste une préparation de testostérone chez des sujets séropositifs au VIH<br />
Wolkowitz et al., 1999 l'essai teste la DHEA, présence de femmes parmi les participants<br />
Grinspoon et al., 2000 l'essai teste une préparation de testostérone chez des sujets séropositifs au VIH<br />
Rabkin et al., 2000 l'essai teste une préparation de testostérone chez des sujets séropositifs au VIH<br />
Seidman et al., 2001 l'essai teste une préparation de testostérone [128]<br />
O'Connor et al., 2002 l'essai teste une préparation de testostérone<br />
Okun et al., 2002 l'essai teste une préparation de testostérone sur les symptômes non moteurs de la<br />
maladie de Parkinson<br />
Perry et Yates, 2002 l'essai teste une préparation de testostérone [108]<br />
Pope et al., 2003 l'essai teste une préparation de testostérone [110]<br />
Rabkin et Wagner, 2004 l'essai teste une préparation de testostérone chez des sujets séropositifs au<br />
VIH
209<br />
ANNEXE 11<br />
Auteurs des études citées dans les revues de la littérature analysées dont les résultats sont<br />
présentés paragraphe V.1.1, chapitre résultats pages 147-150<br />
Dépression / Densité minérale osseuse<br />
Schweiger et al., 1994<br />
Halbreich et al., 1995<br />
Michelson et al., 1996<br />
Amsterdam et Hooper, 1998<br />
Thapa et al., 1998<br />
Coelho et al., 1999<br />
Forsen et al., 1999<br />
Reginster et al., 1999<br />
Whooley et al., 1999<br />
Schweiger et al., 2000<br />
Herran et al., 2000<br />
Robbins et al., 2001<br />
Silverman et al., 2001<br />
Ensrud et al., 2002<br />
Yazici et al., 2003<br />
Mussolino et al., 2004<br />
Whooley et al., 2004<br />
Jacka et al., 2005<br />
Kahl et al., 2005<br />
Sogaard et al., 2005<br />
Eskandari et al., 2007<br />
Tolea et al., 2007<br />
Kerse et al., 2008<br />
Spangler et al., 2008<br />
Whitson et al., 2008<br />
ISRS / Densité minérale osseuse<br />
Granek et al., 1987<br />
Ray et al., 1987<br />
Liu et al., 1998<br />
Thapa et al., 1995<br />
Arfken et al., 2001<br />
Ensrud et al., 2003<br />
Kinjo et al., 2005<br />
Hubbard et al., 2003<br />
Landi et al., 2005<br />
Diem et al., 2007<br />
Lewis et al., 2007<br />
Takkouche et al., 2007 méta-analyse sur le<br />
risque de fracture lié à l'usage des psychotropes<br />
Spangler et al., 2008<br />
Williams et al., 2008<br />
Ziere etal., 2008
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221
date de soumission<br />
du projet<br />
Remarques de la<br />
commission<br />
Décision de la<br />
commission<br />
Thème<br />
Justification<br />
Objectifs<br />
Hypothèse<br />
222<br />
FICHE de <strong>THESE</strong><br />
Etudiant: Yologaza Nommy , Tuteur: Frarier Marc , Directeur de thèse: -<br />
24/01/10<br />
Voici un travail bibliographique qui a le mérite de faire le point sur quelque<br />
chose de peu connu et de non consensuel.<br />
Avis : d\'accord, mais la méthode de recherche bibliographique aurait mérité<br />
d\'être un peu plus détaillée. attention à bien travailler ce point.<br />
agréé<br />
Pertinence de la recherche d´un déficit androgénique lié à l´âge dans la prise en<br />
charge des troubles anxio-dépressifs des hommes de plus de 60 ans et/ou en<br />
prévention primaire du risque ostéoporotique et fracturaire ostéoporotique des<br />
hommes de plus de 60 ans<br />
L´avancée en âge s´accompagne de modifications hormonales notamment des<br />
androgènes.<br />
Le déficit androgénique lié à l´âge (DALA) est un syndrome inconstant, d´âge de<br />
survenue et d´intensité variables selon les individus, et qui toucherait 20 % des<br />
hommes de plus de 60 ans. Et 70 % des hommes de plus de 60 ans présenteraient un<br />
déficit en testostérone biodisponible (dont la testostérone libre seule biologiquement<br />
active).<br />
Or le déficit androgénique lié à l´âge peut induire et se manifester par des états<br />
anxio-depressifs et une diminution de la densité minérale osseuse jusqu'à<br />
l'ostéoporose.<br />
Evaluer les modalités d´un dépistage plus systématique de DALA en prévention<br />
primaire de l´ostéoporose et du risque fracturaire ostéoporotique des hommes âgés.<br />
Evaluer les modalités d´une recherche plus systématique de DALA dans le cadre du<br />
bilan étiologique des états anxio-dépressifs des hommes âgés.<br />
Pour une démarche thérapeutique et préventive plus efficiente.<br />
Le traitement par psychotropes de troubles anxio-dépressifs symptômes de DALA<br />
ne suffit pas à prévenir et/ou améliorer l´altération évolutive de la qualité de vie et<br />
les dysfonctions organiques évolutives induites par ce syndrome. La correction du<br />
déficit hormonal constitue, en théorie, la réponse thérapeutique étiologique<br />
pertinente.<br />
Il est pertinent, pour une démarche thérapeutique préventive, curative et/ou<br />
étiologique, d´intégrer la recherche systématique d´un DALA en temps que facteur<br />
de risque ostéoporotique dans la démarche de prévention primaire de l´ostéoporose<br />
et du risque fracturaire ostéoporotique des hommes âgés.<br />
Question Modalités diagnostiques consensuelles actuelles du DALA.<br />
Prévalence des symptômes du DALA, notamment de l´ostéopénie, ostéoporose,<br />
fractures ostéoporotiques hypogonadiques, ainsi que des troubles anxio-depressifs.<br />
Bénéfices de l´androgénothérapie sur les troubles anxio-depressifs, l´ostéopénie,<br />
ostéoporose.<br />
Problématique de l´androgénothérapie.<br />
Méthode<br />
Bibliographie<br />
Recherche bibliographique<br />
- CUZIN B., GIULIANO F., JAMIN C., et al. Diagnostic, traitement et surveillance<br />
de l´hypogonadisme de survenue tardive chez l'homme: recommandations officielles<br />
de l'International Society for the Study of the Aging Male (ISSAM) et<br />
commentaires. Progès en Urologie, 2004, vol. 14, p. 1-14.<br />
- ROSSI D., TOSTAIN J. Recommandations pour la prise en charge du déficit<br />
androgénique lié à l´âge. Progrès en Urologie, 2004, vol.14, p. 859-865.
223<br />
RESUME<br />
Le développement, chez les hommes de 55 ans et plus, d'une dépression imputable au déficit<br />
androgénique lié à l'âge (DALA) est épidémiologiquement, cliniquement, biologiquement<br />
plausible. Dans une démarche de prise en charge optimale des hommes atteints de dépression<br />
tardive, la revue des données de la littérature scientifique médicale de langue française et<br />
anglaise des années 2000 à 2010 est opportune. Ses objectifs sont d'établir la preuve de la<br />
relation causale entre DALA et dépression tardive, de l'efficacité de la thérapie substitutive<br />
par testostérone (ThST) sur la dépression tardive et la détérioration somatique-cognitive<br />
pouvant être associée, de la sécurité de la ThST, et du risque osseux lié à l'usage des ISRS<br />
antidépresseurs de référence.<br />
La synthèse se conforme aux critères de l'EBM. Les données identifiées ont été analysées<br />
suivant les critères de grilles de lecture adaptées, leur niveau de preuve scientifique a été<br />
défini.<br />
Ces données sont discordantes. Leur analyse conduit néanmoins à la présomption scientifique<br />
d'une relation causale avec certains troubles dépressifs tardifs, d'une efficacité de la ThST sur<br />
ces troubles, et de sa relative sécurité. Le risque osseux lié à l'usage des ISRS n'est pas<br />
prouvé, mais n'est pas exclu.<br />
Des investigations supplémentaires sont nécessaires. L'usage de la ThST en traitement de<br />
première ligne d'une dépression tardive n'est pas envisageable. Son recours en adjuvant à<br />
l'ISRS peut être envisagé en cas de trouble réfractaire avec hypogonadisme caractérisé.<br />
L'adoption de mesures de prévention de l'ostéoporose à l'instauration et au suivi du traitement<br />
par ISRS paraît raisonnable.<br />
Il s'agit de la première thèse de médecine générale de langue française sur la question de la<br />
maladie dépressive en lien avec le DALA et de la place potentielle de la ThST. Elle fait<br />
également le point sur les outils et modalités du dépistage et du diagnostic du DALA en<br />
pratique clinique.<br />
Mots clés : médecine générale ; déficit androgénique lié à l'âge ; hypogonadisme ;<br />
testostérone ; dépression ; traitement androgénique substitutif ; inhibiteurs de la recapture de<br />
la sérotonine ; ostéoporose.
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