JOURNAL ASMAC No 1 - février 2020

Perspectives
Aus der «Therapeutischen Umschau» *
Übersichtsarbeit
Immuntherapie –
Übersicht, Wirkmechanismen, Anwendung
Ruben Bill und Julian Schardt,
Universitätsklinik für Medizinische Onkologie, Inselspital, Bern, Schweiz
Bis vor wenigen Jahren basierten
onkologische Therapieansätze
auf Strategien deren Angriffsziel
unmittelbar die
Krebszelle darstellten. Diese onkologischen
Behandlungen erfolgten mehrheitlich
in Form einer zytotoxischen Chemotherapie,
seit der Jahrtausendwende auch
mit selektiven (Tyrosin-) Kinase-Hemmern,
die durch Blockieren von intrazellulären
Signalwegen das Tumorwachstum
unterbinden sollen. Neue wissenschaftliche
Erkenntnisse über die Tumorentwicklung
und dessen heterogene Zusammensetzung
auf zellulärer Ebene, sowie
aus dem Bereich der Immunologie führten
zur Entwicklung einer neuen Medikamentenklasse,
den Immuncheckpoint-Inhibitoren
(ICI). Vereinfacht lassen sich
Krebserkrankungen als Krankheit von Genen
interpretieren. Die Transforma tion
einer gesunden Körperzelle in eine Krebszelle
erfolgt zunächst durch schrittweise
Akkumulation von genetischen Veränderungen
(Mutationen) die zu Alterationen
von intrazellulären Signalwegen führen,
die das Wachstum, die Zellteilung und
das Überleben einer indivi duellen Zelle
innerhalb eines multizellulären Verbunds
regulieren. Diese Krebszellen entwickeln
* Der Artikel erschien ursprünglich in der
«Therapeutischen Umschau» (2019), 76(4),
187–194. MEDISERVICE VSAO-Mitglieder können
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sich sowohl genotypisch wie auch phänotypisch
durch Mutation und Selektion
ähnlich eines evolutionären Prozesses
stetig weiter fort um sich immer besser
dem lokalen Milieu anzupassen oder im
weiteren Krankheitsverlauf an entfernten
Körperregionen Metastasen auszubilden.
Neben zellautonomen Eigenschaften einer
Krebszelle wie genetische und epigenetische
Veränderungen spielen während
der Tumorevolution komplexe Interaktionen
der Krebszellen mit den unmittelbar
umliegenden Gewebezellen (nicht-transformierten
Zellen) eine entscheidende
Rolle. Bei diesen nicht-transformierten
Zellen innerhalb eines Tumors handelt es
sich beispielsweise um Bindegewebszellen
(Fibroblasten), blutgefässbildende
Zellen (Endothelzellen) und Zellen des
angeborenen und erworbenen Immunsystems
(z. B. Makrophagen oder T-Lymphozyten)
[1]. Als zukunftsweisende Therapiestrategie
sollte sich die Aktivierung
des körpereigenen Immunsystems gegen
den Tumor erweisen. Eine wachsende
Anzahl neuer Immuntherapeutika, den
sogenannten ICI haben seither die Krebsbehandlung
revolutioniert.
Die erste Zulassung eines Vertreters
dieser neuen Medikamentenklasse erfolgte
2011 durch die amerikanische Food and
Drug Administration (FDA) für Ipilimumab,
einem monoklonalen Antikörper gegen
cytotoxic T-lymphocyte associated protein
4 (CTLA-4) zur Behandlung des metastasierten
Melanoms. Spätestens seit
der Verleihung des Nobelpreises für Physiologie
und Medizin 2018 an den Amerikaner
James Allison und den Japaner Tasuku
Honjo für die Erforschung der Immunecheckpoints,
die damit die naturwissenschaftliche
Grundlage für Substanzen
wie Ipilimumab legten, ist der Begriff der
Immuntherapie einer breiten Öffentlichkeit
bekannt. Die verschiedenen therapeutischen
Ansätze, wie das körpereigene
Immunsystem zur Bekämpfung der Krebszellen
genutzt werden kann, lassen sich in
drei Kategorien einteilen:
1. ICI, monoklonale Antikörper, die durch
die Hemmung von spezifischen Liganden-Rezeptor
Interaktionen (Immunecheckpoints)
eine Immunantwort gegen
den Tumor auslösen können [2].
2. Transfer autologer (körpereigener)
T-Lymphozyten: Einerseits gehören
hierzu die sogenannten chimeric antigen
receptor (CAR)-T Zellen, welche autologe
und ex vivo gentechnologisch mit
einem definierten Antigen-Rezeptor
transfizierte T-Lymphozyten darstellen.
Andererseits können Tumor-infiltrierende
T-Zellen (TILs) beispielsweise aus
einer chirurgisch entfernten Metastase
ex vivo expandiert und anschliessend
demselben Patienten, dem die Metastase
entfernt wurde, re-infundiert werden
[3].
3. Impfungen gegen bereits bestehende
Tumore mit dem Ziel, zytotoxische
T-Lymphozyten gegen Tumor-spezifische
Antigene zu stimulieren [4].
Die Behandlungen mit CAR-T Zellen,
Tumor infiltrierenden Lymphozyten
(TILs) oder Krebs-Impfungen erfolgt aktuell
nur an hochspezialisierten Zentren
und zumeist im Rahmen von kontrollierten
klinischen Studien. In dem vorliegenden
Artikel möchten wir daher primär auf
die ICI näher eingehen und Grundzüge der
Wirkmechanismen, sowie die klinischen
Implikationen weiter aus führen.
VSAO /ASMAC Journal 1/20 31