JOURNAL ASMAC No 1 - février 2020

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Perspectives Wie funktionieren Immuncheckpoint-Inhibitoren? Wie einleitend erwähnt, entstehen Krebserkrankungen durch eine schrittweise Akkumulation von genetischen Veränderungen (Mutationen). Mit jeder dieser Veränderungen entfernt sich eine Krebszelle genotypisch und phänotypisch weiter von einer normalen Körperzelle. Prinzipiell kann eine solche Mutation in jedem beliebigen Gen auftreten welches dann die Matrize für ein verändertes Protein in der Zelle liefert. Damit steigt die Chance, dass Krebszellen vom körpereigenen Immunsystem als fremd erkannt und aus dem Körper eliminiert werden. Wir gehen aktuell davon aus, dass eine erfolgreiche Anti-Tumor Immunantwort auf das Erkennen von mindestens drei verschiedenen Antigen-Klassen beruht: 1. Sogenannte cancer-testis Antigene, welche normalerweise nur in Spermatozyten und während der Embryogenese auftreten, aber im Rahmen der De- Differen zierung auch von Krebszellen exprimiert werden können (z. B. NY- ESO-1). 2. Differenzierungs-Antigene, welche nur in geringen Mengen in normalen Körperzellen vorkommen, jedoch in den korrespondierenden entarteten Krebszellen um ein Vielfaches exprimiert werden (z. B. Tyrosinase). 3. Die wahrscheinlich relevanteste Klasse, die während der Krebsentwicklung neu entstehenden Antigene auf dem Boden von Mutationen [5]. In diesem Zusammenhang suggerieren erste Daten aus klinischen Studien, dass die rein numerische Anzahl an Mutationen in einem Tumor mit dem Ansprechen auf ICI korreliert und damit als prädiktiver Marker für diese neuen Therapeutika genützt werden könnte: Die Dichte dieser Mutationen wird als tumor-mutational burden (TMB) in Anzahl Mutationen pro Megabase angegeben. Je höher die TMB, desto grösser ist die Wahrscheinlichkeit für neu entstandene Antigene und damit die Möglichkeit, dass T-Lymphozyten spezifisch gegen diese Antigene eine effiziente Anti-Tumor Immunantwort auslösen können [6]. Diese Theorie wird durch Beobachtungen aus klinischen Studien unterstützt, in welchen Tumor-Entitäten mit einer durchschnittlich hohen TMB wie maligne Melanome, nicht-kleinzellige Bronchuskarzinome oder auch Blasenkarzinome besser auf ICI ansprechen als Tumoren am anderen Ende des Spekt- rums mit geringerer Muta tionslast wie Weichteil- und Knochentumoren, oder das Prostatakarzinom, für die sich eine breitere Anwendung mit ICI bisher nicht etablieren konnte [7]. Innerhalb der bis dato weniger immunogenen Tumorentitäten, finden sich aber auch Subtypen mit besonders hoher TMB, welche ebenfalls ein gutes Ansprechen auf ICI zeigen: Als prominenteste Vertreter gehören hierzu sogenannte Mikro satelliten-instabile Tumore mit einem Verlust der DNA-Reparaturproteine wie MLH1, MSH2, MSH6 oder PMS2 was eine verminderte Reparaturfähigkeit von DNA-Schäden verursacht und zu einer ausgesprochen hohen TMB der betroffenen Tumorzellen führt [8]. Basierend auf diesen Erkenntnissen hat 2017 die amerikanische Gesundheitsbehörde FDA den ICI Pembrolizumab für alle soliden Tumore mit einer Mikrosatelliten-Instabilität zugelassen. Erstmals erfolgte hier die Zulassung unabhängig von einer spezifischen Tumorentität («Tumor agnostisch»), sondern rein auf Basis einer genetischen Eigenschaft (Mikrosatelliten-Instabilität) des Tumors. Exemplarisch für den prädiktiven Wert einer hohen Muta tionsrate bei Tumoren mit Mikrosatelliten-Instabilität sind die klinischen Daten für das Kolonkarzinoms: Während beim metastasierten Kolonkarzinom ohne Mikrosatelliten- Instabilität ICI unwirksam sind (objektive Ansprechraten bei 0 %), zeigen die Mikrosatelliten-Instabilen Kolonkar zinome Ansprechraten von rund 40 % [9, 10]. Dieses Beispiel zeigt aber auch, dass eine hohe Mutationsrate per se keine Garantie auf ein Ansprechen der Behandlung mit ICI darstellt. Andere prädiktive Biomarker wie z. B. die immunhistochemische Bestimmung von PD-L1 auf Tumorzellen und / oder tumorinfiltrierenden Immunzellen, die Quantifizierung und Lokalisation tumorinfiltrierender CD8 + T-Lymphozyten, oder auch der Nachweis einer spezifischen Gen-Expressions-Signatur am Tumorgewebe (Interferon-Gamma-Signatur) können mit einem Ansprechen korrelieren, das Fehlen dieser dynamischen Biomarker schliesst aber ein Ansprechen im Einzelfall nicht aus. Die inhärente Komplexität einer Immunantwort sowie der Tumorbiologie werden vielmehr einen holistischeren Ansatz als die Bestimmung eines einzelnen analytischen Markers benötigen, um diejenigen Patienten genauer zu definieren, die von einer ICI-Behandlung am ehesten profitieren werden [11]. Tumorspezifische T-Lymphozyten und ihre Aktivierung Als Effektor-Zellen einer erfolgreichen anti-Tumor-Immunantwort im Rahmen einer Behandlung mit ICI werden die zytotoxischen CD8 + T-Lymphozyten angesehen – Vertreter des körpereigenen, erworbenen (adaptiven) Immunsystems. Daneben werden den CD4 + T Helfer-Lymphozyten eine wichtige Rolle in der Sekretion von Zytokinen zugeschrieben, die einerseits einer effizienten CD8 + T-Lymphozyten Funktionalität dienen und andererseits eine Optimierung des intratumoralen Gefäss systems ermöglichen, so dass die Einwanderung der zytotoxischen T-Lymphozyten in den Tumor erleichtert wird [5, 12]. Wesentlich für unser funktionierendes Immunsystem ist die Unterscheidung zwischen «selbst» (Toleranz gegenüber dem eigenen Gewebe) und «fremd» (gegenüber Pathogenen). Dies ist ein einfaches Konzept, welches aber äusserst komplex in der Regulation ist, vor allem hinsichtlich der T-Zell Aktivierung, die dabei eine Schlüsselrolle einnimmt: Eine zentrale Rolle im Prozess der CD8 + T-Zell- Aktivierung spielt die Bindung des auf der Ober fläche der T-Zellen lokalisierten T-Zell-Rezeptors an ein Antigen / Tumorantigen, welches über den MHC-I- Komplex auf der Oberfläche einer spezialisierten, Antigen- präsentierenden Zelle (APZ) präsentiert wird. Die Balance zwischen co-stimulierenden (z. B. Cluster of Differentiation (CD28)) und co-inhibierenden Rezeptoren (z. B. CTLA-4 oder programmed cell death protein 1 (PD-1) / programmed cell death protein ligand 1 (PD-L1)) auf der Oberfläche der T-Zellen, sogenannte Immuncheckpoints, bestimmen in der Folge, ob die T-Zelle aktiviert wird oder inaktiv (anerg) verbleibt. Diese Mechanismen können sich auch Tumorzellen zu Nutze machen, um der Zell-vermittelten Immunantwort zu entgehen (Abbildung 1A und 1C). In der onkologischen Routine werden bis dato nur blockierende Antikörper gegen zwei dieser physiologisch inhibierenden Immuncheckpoints eingesetzt: zum einen gegen CTLA-4, zum anderen gegen die PD-1 / PD-L1-Achse (Abbildung 1B und 1D). Es wird in diesem Falle eine Aktivierung der T-Zellen durch Blockierung von inhibitorischen Signalen erzielt. Im Folgenden sollen die bisher therapeutisch genutzten Zielmoleküle und deren klinische Anwendung näher beschrieben werden. 32 1/20 VSAO /<strong>ASMAC</strong> Journal
Perspectives Cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4 (CTLA-4) Grundsätzlich wird davon ausgegangen, dass die Blockierung von CTLA-4 eine wesentliche Rolle während des primings, der ersten Phase der Aktivierung Antigen-spezifischer, naiver T-Lymphozyten spielt. Dieser Schritt erfolgt in der Regel in den regionären, Tumor-drainierenden Lymphknoten [2, 5]. Sobald der für ein (Tumor-)Antigen spezifische T-Zell Rezeptor eines T-Lymphozyten einen stabilen Kontakt mit dem Antigen-MHC-Komplex einer APZ etabliert hat, wird über den T-Zell-Rezeptor eine aktivierende intrazelluläre Signalkaskade ausgelöst. Nach diesem ersten Aktivierungsschritt wird der inhibitorische Rezeptor CTLA-4 auf den aktivierten T-Lymphozyten hochreguliert. Dabei greift CTLA-4 nicht direkt in die Bindung des Antigen-MHC-T-Zell-Rezeptors ein, sondern hemmt die weitere T-Zell-Aktivierung via Kompetition mit dem co-stimulierenden Molekül CD28. CD28 ist ebenfalls ein Rezeptor auf der Oberfläche von T-Lymphozyten und sendet ein aktivierendes (co-stimulierendes) Signal an die T-Zellen wenn eine Bindung von CD28 an einen der B7 Liganden B7 – 1 (CD80) und / oder B7 – 2 (CD86) erfolgt. CTLA-4 besitzt eine deutlich höhere Affinität für die B7-Liganden als CD28 und verhindert so eine überschiessende T-Lymphozyten-Aktivierung (Abbildung 1A). Physiologisch übernimmt CTLA-4 eine tragende Rolle in der Kontrolle der Lymphozyten-Proliferation und der Wahrung der peripheren immunologischen Toleranz gegenüber «Selbst-Antigenen». Durch die Bindung des Antikörpers Ipilimumab an CTLA-4 wird seine Bindung an die B7-Liganden blockiert, was zu einer ungehinderten Co-Stimulation via CD28, einer Verstärkung der Signalkaskaden vom T-Zell-Rezeptor und damit zu einer erleichterten T-Lymphozyten-Aktivierung und -Expansion führt (Abbildung 1B) [13]. Programmed cell death protein 1 (PD-1) / Programmed cell death protein ligand 1 (PD-L1) Im Gegensatz zu CTLA-4, dessen primäre Funktion in den ersten Schritten der T-Zell-Aktivierung liegt, spielt die PD- 1 / PD-L1 Signalachse vor allem im Zielgewebe der Immunantwort eine zentrale Rolle bei der Erhaltung der peripheren Toleranz. Der PD-1-Rezeptor wird vornehmlich auf aktivierten B- und T-Lymphozyten exprimiert [14]. Die Expression Abbildung 1 der Liganden für den PD-1-Rezeptor, PD-L1 und PD-L2, werden auf einer Vielzahl von Zelltypen wie Tumorzellen oder Zellen des Immunsystems exprimiert und sind auf der Zelloberfläche durch Zytokine wie Interferon-γ (IFN-γ) induzierbar. Die physiologische Rolle von PD-1 liegt in der Verhinderung einer prolongierten Immunantwort bei einer chronischen Stimulation durch ein Antigen. In Bezug auf die Tumor-Immunologie geht man davon aus, dass durch die Expression von PD-L1 auf der Oberfläche von Tumorzellen oder auch tumorinfiltrierenden Immunzellen, diese sich vor den angreifenden Tumor-spezifischen zytotoxischen CD8 + T-Lymphozyten schützen und durch Signalübermittlung via PD-1, die T-Lymphozyten in einen «schlafenden» Zustand versetzt werden (Abbildung 1C) [15]. Da im Quervergleich von klinischen Studien mono klonale Antikörper gegen PD-1 (z. B. Nivolumab, Pembrolizumab und Cemiplimab) und gegen PD-L1 (z.Bsp. Atezolizumab, Durvalumab und Avelumab) vergleichbare Resultate erzielten, scheint der zweite Ligand für PD-1, PD-L2 im Zusammenhang mit Immuntherapien nur eine untergeordnete Rolle zu spielen [2]. Die Blockierung von PD-1 oder auch PD-L1 durch monoklonale Antikörper verhindert die Inaktivierung von zuvor in den regionären Lymphknoten geprimten, tumorspezifischen T-Lymphozyten im Tumorgewebe (Abbildung 1D). Immuncheckpoint-Inhibitoren im klinischen Alltag Seit der Zulassung des ersten ICI Ipilimumab für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem Melanom, hat sich die Behandlungslandschaft in der Onkologie rasant verändert [16]. Wissenschaftliche Innovation gepaart mit einer wachsenden wirtschaftlichen Bedeutung für die pharmazeutische Industrie führte zu einer Vielzahl von klinischen Zulassungsstudien mit unterschiedlichen Antikörpern, insbesondere zur Blockierung der PD- 1 / PD-L1 Achse, die ein besseres Wirkungsund günstigeres Nebenwirkungsprofil als die anti-CTLA-4 Antikörper in der Monotherapie aufweisen. In der Folge werden wir einige ausgewählte Tumor-Entitäten in denen ICI mit Erfolg eingesetzt werden näher ausführen. In der Übersichts-Tabelle 1 sind die onkologischen Indikationen und die dafür in der Schweiz und / oder Europa zugelassenen therapeutischen Antikörper aufgeführt. Malignes Melanom Durch den Einsatz von Ipilimumab konnte erstmals ein Langzeitüberleben (> 3 Jahre) für mehr als 20 % der behandelten Patien ten mit metastasiertem Melanom erzielt werden, einer Erkrankung, für die in VSAO /<strong>ASMAC</strong> Journal 1/20 33
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