JOURNAL ASMAC No 1 - février 2020

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Perspectives Indikation Malignes Melanom Bronchialkarzinom (NSCLC) Nierenzellkarzinom Hodgkin Lymphom Plattenepithelkarzinom Kopf-Hals-Bereich Kolorektales Karzinom * Urothelkarzinom Adenokarzinom Magen / gastroösophagealer Übergang Mekelzell-Karzinom den Dekaden zuvor mit chemotherapeutischer Behandlung die mittlere Lebenserwartung bei gerade einmal 9 Monaten lag [17]. Als Monotherapie erwiesen sich in der Folge die anti-PD-1 Antikörper Nivolumab oder Pembrolizumab wirksamer als Ipilimumab mit einem 5-Jahres Überleben von bis dato 35 % [18 – 20]. Die duale Immuncheckpoint-Blockade mit einer Kombination von Ipilimumab und Nivolumab (CheckMate 067 Studie) zeigte die bisher besten Überlebensdaten mit einem 4-Jahres-Gesamtüberleben von 53 %, dies allerdings auf Kosten von deutlich vermehrt auftretenden und zum Teil schweren, immunvermittelten Nebenwirkungen im Vergleich zu einer Monotherapie [21, 22]. Nach den klinischen Erfolgen im metastasierten Stadium zeigten die Monotherapien mit Nivolumab oder Pembrolizumab auch in der adjuvanten Behandlung von Hoch-Risiko-Melanomen (positiver Sentinel-Lymphknoten) eine deutliche Verbesserung in der Rezidivfreiheit der betroffenen Patienten: So erhöht eine 12-Monatige Behandlung mit Nivolumab im Vergleich zu einer Behandlung mit Ipilimumab das rezidivfreie Überleben von 60.8 % (Ipilimumab) auf 70.5 %. Die Behandlung mit 34 Wirkstoff Nivolumab Ipilimumab Ipilimumab / Nivolumab Pembrolizumab Nivolumab Pembrolizumab Atezolizumab Durvalumab Ipilimumab / Nivolumab Nivolumab Nivolumab Pembrolizumab Nivolumab Pembrolizumab Nivolumab Nivolumab Pembrolizumab Atezolizumab Nivolumab Avelumab Tabelle 1. Indikatoren * mit defizienter DNA-Mismatch-Reparatur oder hoher Mikrosatelliten-Instabilität Pembrolizumab verbessert das rezidivfreie Überleben nach einem Jahr von 61.0 % (Placebo) auf 75.4 % [23, 24]. Nicht-kleinzelliges und kleinzelliges Bronchuskarzinom Neben dem malignen Melanom steht das primäre Bronchialkarzinom ähnlich stark im Fokus von klinischen Studien mit therapeutischen Antikörpern gegen die PD-1 / PD-L1-Achse. Zunächst wurde dieser Therapieansatz beim metastasierten Nichtkleinzelligen Bronchuskarzinom (NSCLC) in der zweiten Therapie-Linie, nach Versagen einer vorhergehenden zytotoxischen Chemotherapie zu gelassen. Aktuelle, klinische Studien zeigen indes auch Erfolge der anti-PD-1-Blockierung in der Ersten Therapie-Linie. So ist eine Kombination des anti-PD-1-Antikörpers Pembrolizumab mit Carboplatin und Pemetrexed (NSCLC Typ Adenokarzinom) oder Paclitaxel (NSCLC Typ Plattenepithelkarzinom) einer alleinigen Chemotherapie mit einem verbesserten Gesamtüberleben der Patienten verbunden: 69.2 % vs. 49.4 % nach 12 Monaten für Adenokarzinome und 15.9 Monate vs. 11.3 Monate medianes Gesamtüberleben für Plattenepithelkarzinome der Lunge [25, 26]. Als ausgesprochen wirksam stellte sich die alleinige Behandlung mit Pembrolizumab für Lungenkarzinome mit einer PD-L1 Expression von ≥ 50 % der Tumorzellen heraus (ca. 25 % der fortgeschrittenen Bronchialkarzinome): Die Ansprechraten lagen in der Studie bei rund 45 % vs. 28 % unter alleiniger Chemotherapie und führten zu einem deutlich verbesserten Überleben (medianes Gesamtüberleben 30.5 Monate vs. 14.2 Monate) bei gleichzeitg besserer Verträglichkeit der Immuntherapie [27]. Für Patienten mit einem nicht-resezierbaren lokal fortgeschrittenen (Stadium III) Bronchuskarzinom, das unter einer kombinierten Radiochemotherapie nicht progredient war, zeigte die konsolidierende Weiterbehandlung mit dem anti-PD-L1 Antiköper Durvalumab für insgesamt 12 Monate eine deutliche Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PACIFIC-Studie) [28]. Auch beim kleinzelligen Bronchuskarzinom im bereits fortgeschrittenen Stadium (extensive disease) hat in der ersten Therapielinie die Zugabe des anti-PD-L1-Antikörpers Atezolizumab zu einer Standard-Chemotherapie mit Carboplatin und Etoposid einen moderaten wenn auch signifikanten Überlebensvorteil gegenüber einer alleinigen Chemotherapie mit Carboplatin / Etoposid gezeigt (medianes Gesamtüberleben 12.3 vs. 10.3 Monaten) und wird seither im klinischen Alltag eingesetzt (IMpower 133 Studie) [29]. Urogenitale Tumore Innerhalb dieser Familie von Tumoren sind es vor allem Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom und Patienten mit urothelialen Karzinomen, die von einer Immuntherapie mit ICI profitieren können. Metastasierte Nierenzellkarzinome weisen einen sehr heterogenen Krankheitsverlauf auf mit einem medianen Überleben zwischen 7.5 Monaten (poor risk) und 43 Monaten ( favorable risk) je nach Risikostratifizierung (Heng-Score) [30]. In Patienten mit einem günstigen Risikoprofil (good risk) wurden bisher primär anti-angiogene Tyrosinkinase-Hemmer wie Sunitinib oder Pazopanib eingesetzt. Bei intermediärer oder bei ungünstigem Risikoprofil hat jedoch die ICI- Kombination Ipiliumumab / Nivolumab eine höhere Ansprechrate (41 % vs. 34 %), und ein verlängertes Gesamtüberleben (64 % vs. 56 % nach 30 Beobachtungsmonaten) gegenüber der Monotherapie mit Sunitinib gezeigt (CheckMate 214 Studie) [31]. Ähnliche Ansprechraten wie für Ipili- 1/20 VSAO /<strong>ASMAC</strong> Journal
Perspectives mumab / Nivolumab fanden sich auch für die Kombination des anti-PD-L1 Antikörpers Avelumab in Kombination mit dem anti-angiogenen Tyrosinkinase-Hemmer Axitinib (JAVELIN Renal 101 Studie) verbunden mit einem signifikant verlängerten progressionsferien Überleben im Vergleich zu einer Behandlung mit Sunitinib (13.8 Monate vs. 8.4 Monate) über alle Risikogruppen hinweg [32]. Die Kombination von Axitinib mit Pembrolizumab wurde ebenfalls in einer aktuellen Phase III Studie untersucht (Keynote-426 Studie) und zeigte neben hohe Ansprechraten unter der Kombinationsbehandlung (59 % vs. 35 %) ein signifikant verbessertes Gesamtüberleben der Patienten (Gesamtüberleben nach 18 Beobachtungsmonaten 82 % vs. 72 %) gegenüber der Behandlung mit dem Tyrosinkinase-Hemmer Sunitinib [33]. Für fortgeschrittene / metastasierte Urothelkarzinome der Blase hat sich nach Versagen einer Erstlinien-Behandlung mit einer platinhaltigen Chemotherapie die Therapie mit einem ICI etabliert, der die PD-1 / PD-L1 Achse blockiert. Hierbei zeigen sich zwar nur moderate Ansprechraten (rund 20 %), doch für etwa 2/3 der Patienten mit einem Tumoransprechen können langfristige Remissionen erzielt werden [34 – 36]. Neuere klinische Entwicklungen untersuchen den Einsatz einer dualen ICI (anti-PD-L1 / anti-CTLA-4, anti-PD-18 / anti-CTLA-4) im metastasierten Krankheitsstadium (CheckMate 901 Studie, DANUBE Studie), sowie im neoadjuvanten Setting (präoperativ) den Einsatz von ICI als Monotherapie (ABACUS-, oder PURE-01-Studie), in Kombination mit einer platinhaltigen Chemotherapie (SAKK 06 / 17-Studie) oder als duale immune-checkpoint-Blockade (NITIMIB-Studie). Gastrointestinale Tumore In der Behandlung von Malignomen des Gastrointestinaltraktes erwiesen sich Immuntherapien bisher als wenig wirksam. Eine Nivolumab Behandlung des metastasierten Adenokarzinoms des Magens und des gastro-ösophagealen Übergangs bei Patienten die schon zumindest zwei Vortherapien hatten, zeigte bescheidene Ansprechraten von 11 % und verlängerte das Mediane Überleben von 4.1 Monaten (mit Placebo behandelte Patienten) auf 5.3 Monate [37]. Ein kleiner, jedoch signifikanter Überlebensvorteil wurde zudem kürzlich durch die Behandlung mit Pembrolizumab von Patienten mit vorbehandelten Ösphaguskarzinomen mit einer hohen Zusammenfassung Die Entwicklung von neuen Immuntherapien hat die Behandlungskonzepte von unterschiedlichen Krebsarten aus der Reihe der soliden Tumoren bis hin zu hämatologischen Krebserkrankungen in den letzten Jahren revolutioniert. Dabei werden in der klinischen Routine vor allem sogenannte Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) eingesetzt. Immuncheckpoints wie CTLA-4 oder die PD-1 / PD-L1 Achse spielen eine wesentliche Rolle in der Regulation der T-Zell Aktivierung und dienen im physiologischen Kontext der Verhinderung einer überschiessenden Immunantwort während der Abwehr eines Pathogens oder der Aufrechterhaltung der immunologischen Toleranz zur Vermeidung von Autoimmun-Erkrankungen. Allerdings sind dieselben Mechanismen auch massgeblich an der Verhinderung einer effizienten Anti-Tumor Immunantwort beteiligt. Antikörper, die eine Rezeptor-Liganden Interaktion von CTLA-4, PD-1 oder PD-L1 blockieren, erzielen bei einer Vielzahl unterschiedlicher Tumorentitäten wie zum Beispiel dem malignen Melanom, Bronchialkarzinomen oder den Hodgkin-Lymphomen gute Ansprechraten, die für einen Teil der Patienten mit Langzeitremissionen verbunden sein können. Mit rascher Geschwindigkeit werden aktuell die Indikationen für Immuntherapien erweitert und Kombinationstherapien von ICI mit anderen Therapiestrategien wie gefässmodulierenden Substanzen, klassischen Chemotherapien oder lokalen Therapien (z. B. Intratumorale Injektion von onkolytischen Viren) in klinischen Studien getestet. Im folgenden Artikel sollen Grundzüge der Wirkungsmechanismen von ICI näher erläutert und in den Kontext mit den wichtigsten Therapieindikationen im klinischen Alltag gestellt werden. Abstract PD-L1 Expression gezeigt [38]. Vergleichsweise hohe Ansprechraten werden bei Mikrosatelliten-Instabilen, metastasierten kolorektalen Karzinomen unter einer Behandlung mit Nivolumab entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab beobachtet (bis zu 40 % Ansprechrate) [39, 40]. In der Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten Hepatozellulären Karzinoms spielen Therapien gegen die PD-1 / PD-L1 Achse bereits heute eine zentrale Rolle für Patienten, die bereits mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Sorafenib vorbehandelt wurden: Nivolumab (CheckMate 040 Studie) und Pembrolizumab (Keynote-224 Studie) erzielten Ansprechraten von rund 20 %. Etwa ⅔ der Patienten mit einem dokumentierten Tumoransprechen zeigten Remissionen von mindestens 9 Monaten [41, 42]. Diverse Tumorentitäten Eine der höchsten Ansprechraten erzielen ICI jedoch interessanterweise beim Hodgkin Lymphom. Dem zugrunde liegt eine genetische Veränderung der Hodgkin Zellen (Amplifikation eines DNA-Segmentes auf dem kurzen Arm von Chromosom 9, 9p24.1), was zu einer vermehrten Expression von PD-L1 und PD-L2 auf T-Lymphozyten führt, den Liganden des PD-1 Rezeptors [43]. Da es eine Mehrzahl von kurativ Immunotherapies – Overview, mode of action and clinical implications The introduction of immunotherapies has led to major advances in the treatment of cancer patients. The mainstays of immunotherapies in clinical routine are immune checkpoint inhibitors. Immune checkpoints like CTLA-4 or the PD-1 / PD-L1 axis are important contributors to the immune homeostasis by preventing overshooting immune responses against pathogens and thus preventing collateral damage to normal tissue, or by preventing autoimmunity. However, immune checkpoints can impede the development of an efficient anti-tumor immune response. Thus, therapeutic monoclonal antibodies against CTLA-4 and PD-1 or PD-L1 displayed remarkable clinical activity such as complete sustained clinical remission even in patients bearing multiple metastases. Malignant melanoma, non-small cell lung cancer or Hodgkin’s lymphoma are examples of cancer entities with especially well clinical responses to immune checkpoint inhibitors. This fast-developing field is rapidly expanding the indications for immune checkpoint inhibitors and combinations with other therapeutic strategies like vessel-modulating agents or classical chemotherapy are in preclinical and clinical testing. In this article, the mechanistic principles of immune checkpoint inhibition and their clinical applications are illustrated. VSAO /<strong>ASMAC</strong> Journal 1/20 35
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