NeoRecormon ® Quality of Life 2001 Roche Nefrológiai Szimpózium Szimpózium III. A vasterápia elvei és gyakorlata, a vasanyagcsere diagnosztikájának helyzete dializált vesebetegekben, Magyarországon 2001-ben (2001. szeptember 15.) Üléselnök: Kakuk György Elõadások: Balla József: A vasanyagcsere diagnosztikájának és terápiájának aktuális kérdései a kutatásban és a klinikumban – áttekintés Kiss István: A vasanyagcsere diagnosztikájának és terápiájának gyakorlata dializált vesebetegekben – aktuális helyzet és célok
A vasanyagcsere aktuális kérdései Balla József Az emberi szervezet legrégebben ismert essentialis eleme a vas. A vas, valamint a vas protoporfirin IX-cel alkotott stabil komplexe a hem, mely prosztetikus csoportja számos hemproteinnek, melyek az aerob sejtmûködés létfontosságú szereplõi. Gondoljunk csak az oxigénmetabolizmusban részt vevõ enzimekre: a monooxigenázokra, dioxigenázokra, peroxidázokra, katalázra, a szignálmolekulákat (nitrogén-monoxid, cAMP, cGMP) szintetizáló enzimekre, a szteroid hormonok szintézisében szereplõ hidroláz enzimekre és az elektrontranszfer citokróm enzimjeire. A <strong>hu</strong>mán szervezet vaskészletének a vörösvértestek oxigénkötõ hemoglobinjában több mint a felét (65–73%), az izomsejtek számára oxigéntároló mioglobinban 15%-át, a raktározó ferritinben és hemosziderinben 12–17%-át, a vasszállító transzferrinben pedig csak 0,2%-át találhatjuk. A szervezet vasellátottságának egyik kulcsmolekulája a duodenum epithelialis sejtek apicalis membránján át vasat transzportáló DMT1 (divalent metal transporter 1), illetve DCT1 (divalent cation transporter), amely az Nramp (natural resistance-associated macrophage protein) fehérjecsaládhoz való tartozás miatt Nramp2 nevet is viseli (1-4). A DMT1 vas(II)-ionokat aktív transzporttal vivõ glikoprotein, mely 561 aminosavból álló (65 kD) integrális membrán. A carrier igen széles szubsztrát szelektivitású: Fe 2+ >Zn 2+ >Cd 2+ >Mn 2+ > Cu 2+ >Co 2+ >Ni 2+ csökkenõ transzportkapacitással. A transzport feszültség- és pH-függõ, a DMT1-hez kötött proton 1H + :1Fe 2+ sztöchiometriának megfelelõ kotranszportban vesz részt (5-6). A H + -ionoknak az elektrokémiai gradiens irányában történõ mozgása megkönnyíti a kétértékû ionok felvételét, valamint elõsegíti a fémionok szolubilizálását. Magas Ca 2+ -ion-koncentráció kompetitív antagonizmus révén csökkenti a vas(II)-ionok transzportját. A duodenalis epithelialis sejtekhez hasonlóan a vese proximalis tubularis epithelialis sejtjeinek DMT1-expressziója igen kifejezett. A DMT1 carrierrel felvett vas(II)-ionokat az enterocyták citoplazmájában valószínûsíthetõen vas-chaperonok szállítják a basolateralis membránhoz, ahol egy másik vaskarrierhez, a ferroportin 1-hez kötõdnek (1-2,7). A basolateralis membránon ferroportinnel asszociálódott vas(II)-ionok transzlokációt követõen oxidálódnak. A vas(II)-ionok vas(III)-ionokká történõ oxidációját egy cöruloplazminnal homológ rézprotein, a ferroxidáz aktivitással rendelkezõ hephaestin végzi (8), miután a vas vas(III)-ion formában beépül a transzferrinbe. Csökkent ferroxidáz aktivitást okozó hephaestin mutáció vagy rézhiány vashiányos anaemiához vezet, melyhez az érett duodenalis enterocyták jelentõs mértékû vasakkumulációja társul, megemelkedik az intracellularis ferritinkoncentráció és kimutathatóvá válik a hemosziderin. Az intracellularis alacsony molekulasúlyú vas-pool transzlációs szintû génszabályozáson keresztül határozza meg mind a DMT1, mind pedig a ferroportin-1 expresszióját (1-2). Mindkét karrier mRNS-e rendelkezik vasszabályozó szekvenciával (iron regulatory element, IRE), melyekhez reguláló fehérjék képesek bekötõdni. Az IRE a mRNS-ek hajtû, illetve <strong>hu</strong>rok alakú 5’UTR (untranslated region) vagy 3’UTR szakaszain helyezkednek el (9-11). Az intracellularis vaskoncentrációt mérõ és IRE kötésére képes szabályozó fehérje az IRP1 (iron regulatory protein 1). Az IRP1 98 kD moltömegû, citoszólban elhelyezkedõ vas-kén szakasszal ([4Fe–4S] klaszter), mint vasérzékelõ doménnel rendelkezõ fehérje. A [4Fe–4S] klaszter kocka alakú, két közös centrummal egymásba helyezett 4Fe és 4S tetraéderbõl áll, ahol minden vas tetraéderes koordinációban a kocka éleinek megfelelõen három –S-hidat, és a kocka csúcsánál egy Fe–S (cisztein) kötést tartalmaz. Az IRP1 vasszenzitivitása azáltal jön létre, hogy a klaszter egyik –SH-csoportjának gyengébb vaskötõ helye koncentrációtól függõen szaturált, ami közvetlenül a klaszter közvetetten pedig az egész IRP1 konformációját meghatározza: Fe 2+ + [3Fe–4S] 0 [4Fe–4S] 2+ A [3Fe–4S] 0 centrummal rendelkezõ IRP1 nagy affinitással kötõdik az IRE-hez, ezzel ellentétben a [4Fe–4S] 2+ centrummal rendelkezõnek a kötõ aktivitása minimális. A DMT1 mRNS-e a 3’ végen rendelkezik reguláló elemmel (IRE), ami IRP1 bekötõdés esetén degradációval szemben teszi rezisztensé az RNS-t. Ezzel szemben a ferroportin 1 mRNS-ének transzlációja az 5’ végen elhelyezkedõ IRE által úgy meghatározott, hogy a riboszómához történõ bekötõdése sztérikusan IRP1 által akadályozott. Következésképpen, az alacsony intracellularis vasszint fokozott DMT1 és mérsékelt ferroportin génexpressziókkal jár, ezzel szemben az emelkedett intracellularis vasszint mérsékelt DMT1 és fokozott ferroportin megjelenést idéz elõ. A hypoxia – függetlenül a vas intracellularis koncentrációjától – transzkripciós szinten közvetlenül képes stimulálni a
Change language