HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA - eLitMed.hu
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA - eLitMed.hu
HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA - eLitMed.hu
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
2002; 6 (S3): 47–52. NeoRecormon ® Quality of Life 2001 49<br />
vas(II)-ion abszorpciót, mivel a DMT1 gén a HRE (hypoxia<br />
responsive element) szekvencián keresztül HIF-1 (hypoxia<br />
inducing factor) kontroll alatt áll (12). A szervezet vasraktárainak<br />
mennyisége, továbbá az erythropoesis mértéke eddig<br />
még nem azonosított, de minden bizonnyal <strong>hu</strong>moralis tényezõkön<br />
keresztül, valamint transzkripciós faktorok igénybevételével<br />
szabályozza a vas(II)-ionok felszívódást.<br />
A vas(III)-ionok redukcióját az enterocyták apicalis membránjának<br />
ferrireduktáz aktivitása biztosítja, melyhez a C-vitamin<br />
is hozzájárul. A nem redukálódott mucushoz kötött<br />
vas(III)-ionok felvételét egy glikoprotein, a mobilferrin végzi<br />
(2, 13). A mobilferrin intracellularis vasszinttõl független sejtfelszíni<br />
expresszióval rendelkezik. Ellentétben a vas(II)-ionok<br />
transzportját biztosító carrierektõl, a vas(III)-ionok felvétele<br />
nem áll transzlációs szintû szabályozás alatt. A bélhámsejtek<br />
kefeszegély membránjának nagy affinitású (K d =10 –9 mol/l)<br />
hemreceptora (115 kD) szintén konstitutív expresszióval rendelkezik,<br />
mely telíthetõen köti meg a hem–oligopeptid komplexeket<br />
(2). Béllumenben a hemprotein eredetû hem és a fehérjék<br />
proteolízisébõl származó oligopeptidek gyenge kötéssel<br />
kapcsolódva oldható hem–oligopeptid komplexeket alkotnak.<br />
Ez a komplex képzés megakadályozza, hogy a duodenum<br />
alacsonyabb pH-értékeinél a hemmonomerek kovalens<br />
oxo--dimereket és nagy moltömegû, oldhatatlan, nehezen<br />
abszorbeálódó hemaggregátumokat alkossanak. A hemreceptor<br />
kötésben lévõ hem internalizációja endocitózis utján valósul<br />
meg, miután hem-oxigenáz enzim katalízissel a hembõl a<br />
vas felszabadul.<br />
A transzferrinbe történõ vasbeépülés feltétele a vas(II)-<br />
ionok vas(III)-ionokká történõ oxidációja, melyet a ferroxidáz<br />
aktivitással rendelkezõ cöruloplazmin és hephaestin végez. A<br />
2 vas(III)-ion kötésére és plazmába történõ biztonságos szállítására<br />
alkalmas transzferrin májsejtek általi szintézise vashiány<br />
esetén fokozódik, ami csökkent vassaturatio melletti<br />
emelkedett plazmakoncentrációt eredményez. A plazma<br />
apotranszferrin egy két doménnal rendelkezõ, 80 kD<br />
moltömegû, -globulin típusú glikoprotein (14). Mindkét<br />
domén egy-egy vas(III)-ion nyitott kötõhellyel rendelkezik. A<br />
fehérjére jellemzõ, hogy a C-terminális domén erõsebben köti<br />
a vasat, mint az N-terminális domén, továbbá a vaskötéshez<br />
karbonát anion is szükséges. A vas(III)-ion kötésében négy<br />
aminosav vesz részt: neutralizálva a töltést egy aszpartát<br />
karboxilcsoport és két tirozinát fenolát oxigén, kiegészítve az<br />
oktaéderes szimmetriájú hatos koordinációt egy hisztidin<br />
imidazol nitrogén és további ligandként a karbonát két oxigénje.<br />
Az aminosavak úgy kapcsolódnak a vas(III)-ionhoz, hogy<br />
kötéseikkel a transzferrin zárt konformációjúvá válik. A sejtek<br />
vasellátását a transzferrinhez kötött vas transzferrinreceptor<br />
általi felvétele biztosítja (15-16). Érthetõen kivételt képeznek<br />
ez alól a duodenum érett epithelialis sejtjei, hiszen ezen<br />
enterocyták transzferrinreceptorral nem rendelkeznek. A<br />
transzferrinreceptor kötésben lévõ transzferrin–vas komplex<br />
internalizációja endocitózis utján valósul meg, miután az<br />
icidifikálás vasliberációhoz vezet. Az endoszómákban a<br />
H + -ATPáz protonpumpa által létrehozott magas H + -ionkoncentráció<br />
(pH = 5,0–6,0) mellett szabadulnak fel a vasionok,<br />
melyek redukcióját enyhén alkalikus pH mellett a transzmembrán<br />
doménnal lehorgonyzott, NADH-függõ diferritranszferrin-reduktáz<br />
enzim végzi. Az endoszóma membránon<br />
keresztüli vastranszportot, illetve a felszabadult vas citoplazmába<br />
történõ szállítását a DMT1 végzi (17), a vasmentessé<br />
vált transzferrin pedig a sejtfelszínre recirkulál, hogy újabb<br />
vas szállításában vegyen részt. Az intracellularis alacsony molekulasúlyú<br />
vas-pool transzlációs szintû génszabályozáson<br />
keresztül határozza meg a transzferrinreceptor sejtfelszíni<br />
expresszióját (9, 18). A transzferrin mRNS-ének transzlációja<br />
a 3’ végen elhelyezkedõ 5 darab IRE által úgy meghatározott,<br />
hogy az IRP1 bekötõdés esetén degradációval szembeni rezisztencia<br />
jelenik meg. Következésképpen, alacsony intracellularis<br />
vaskoncentráció esetén megemelkedik a sejtfelszíni<br />
transzferrinreceptor-szám. A transzferrinreceptor egy részének<br />
(6%) extracellularis doménje proteolízis révén szolubilis<br />
transzferrinreceptor formában a plazmában jelenik meg. A<br />
szolubilis transzferrinreceptor nagy része (80%) erythropoesis<br />
eredetû. A sejtek, többek között az erythropoesis számára<br />
megjelenõ alacsony szintû vaskínálat, pontosabban a<br />
vas(III)-ionnal szaturált transzferrinhez való szûkös hozzáférés<br />
kompenzálására megemelkedett sejtfelszíni transzferrinreceptor-szám<br />
a plazma emelkedett szolubilis transzferrinreceptor-koncentrációjában<br />
tükrözõdik vissza. Ezen kívül, az<br />
erythropoesishez szükséges transzferrin eredetû vaskínálat<br />
csökkenése a hipokróm vörösvértestek százalékos arányának<br />
növekedésében, valamint a vörösvértestek cink protoporfirin<br />
IX hemhez viszonyított relatív mennyiségének emelkedésében<br />
mérhetõ le. A transzferrinreceptor extracellularis doménjének<br />
plazmaszintjét az erythropoesis turnovere szintén alapvetõen<br />
meghatározza, ami a hemolízisben megfigyelt emelkedett<br />
szolubilis transzferrinreceptor-koncentrációban is megnyilvánul.<br />
A vas intracellularis raktáraként szolgáló ferritin 24 alegységbõl<br />
álló fehérjeburka maximálisan 4500 vas(III)-ion tárolására<br />
képes (19-20). A H-ferritinbõl és L-ferritinbõl összeszerelõdött<br />
apoferritin vasfelvételéhez a vas(II)-ionok<br />
vas(III)-ionokká történõ oxidációját biztosító forroxidáz aktivitás<br />
szükséges. A korai vasmag kialakulásában a H-ferritin<br />
ferroxidáz aktivitása bír nagy jelentõséggel. A vasmag felületére<br />
kötõdött foszfátionok mint redox centrumok vesznek<br />
részt a vasionok oxidációjában. Jelentõs citoszoláris ferroxidáz<br />
aktivitása van ezen kívül a B 2 -vitamin függõ molibdén- és<br />
vastartalmú, továbbá FAD kofaktorral is rendelkezõ xantinoxidoreduktáz<br />
enzimrendszernek. A ferritin vastartalmának<br />
mobilizációjához, illetve a vas(II)-ion liberációhoz ferrireduktáz<br />
aktivitás szükséges. A ferritinbõl történõ vasfelszabadításának<br />
feltétele olyan vízoldékony redukálószerek jelenléte,<br />
melyek a fehérjeköpeny hidrofil csatornáit használva képesek<br />
bejutni a vasmaghoz, majd direkt keláció után a vas(II)-ionok<br />
a hidrofil csatornán keresztül távoznak. Kelátor lehet AMP,<br />
ADP, ATP, urát, laktát és citrát. Mivel a ferritin(Fe 3+ )+e – <br />
ferritin(Fe 2+ ) folyamat redoxpotenciálja igen nagy (200 mV,<br />
pH = 7,0), csak nagyobb redoxpotenciálú redukálószerek<br />
(L-aszkorbinsav, glutation, flavinhidrokinonok) képesek in<br />
vitro redukálni a ferritin vasmagjában lévõ vas(III)-iont. Figyelembe<br />
véve az egyes folyamatok sebességét, csak a<br />
FADH 2 és az FMNH 2 mobilizálja hatékonyan a ferritin-vasat.<br />
In vivo ferritinbõl a hatékony fiziológiás vasmobilizációt csak<br />
az enzimatikus ferrireduktáz aktivitás képes biztosítani.<br />
Az alacsony molekulasúlyú intracellularis vas-pool transzlációs<br />
szintû génszabályozáson keresztül határozza meg a ci-
Change language