MOTESZ

KLINIKUM ÉS TUDOMÁNYti lá ció, ace ti lá ció), nuk le oszó ma po zi cio ná lás, kó ros kromatidremodelling és mikroRNS expresszió, számos olyanese mény meg is me ré sé hez ve zet tek, ame lyek a ma lig nustransz for má ció hoz ve ze tõ út vo nal kri ti kus gén je i nek ex -presszió ját mó do sít va já rul nak hoz zá a da ga na tos fe no tí -pus ki ala ku lá sá hoz (4, 15).Több bi zo nyí ték szól amel lett, hogy egyes TS gé nek ex -presszió ját poszt transz krip ci ós szin ten mi kroR NA-k(miRNS) és pszeudogének módosíthatják (2, 20). Számosráksejt hordoz kóros epigenetikai változásokat: pl. a DNSme ti lá ció kö vet kez té ben nor má li san nem ex presszá ló dó(„csendes”) onkogének metilációjának elvesztése azok kórosex presszió ját ered mé nyez he ti. Ha son ló kép pen a TSgének metilcsoport felvétele révén elveszthetik expressziójukat,ami védõ funkciójuk kiesése révén szintén daganatke let ke zé sét se gí ti elõ.Szá mos olyan gén is mert, ame lyek ál tal kó dolt en zi mekiga zol tan vagy fel té te le zet ten mó do sít ják a ge no mi kusDNS-t és a hisz to no kat (DNS me til transz fe rá zok, a dinukleotidokCpG demietilációjáért felelõs enzimek, a hisztonok me ti lá ció ját, ace ti lá ció ját és fosz fo ri lá ció ját ka ta li -zá ló en zi mek, va la mint de me ti lá zok és de ace ti lá zok stb.),meg vál toz tat va a kro ma tin hoz zá fér he tõ sé get és ezál tal agé nex presszi ót.Va ló já ban azon ban nem tud juk, mi lyen okok ve zet nekaz epi ge ne ti kai vál to zá sok hoz, s hogy ezek okai, vagy következ mé nyei a be teg sé gek nek. Kli ni kai szem pont bólmindenesetre fontos, hogy a DNS metilációt, vagy a hisztonacetilációt megváltoztató gyógyszerekkel javítani leheta leu ké mi ás és lympho más be te gek tú lé lé sét (bi zo nyosgyógy szer cso por tok, mint DNS me til transz fe ráz in hi bi -to rok meg vál toz tat hat ják a rá kos sej tek epi ge ne ti kai je l-át vi te li fo lya ma tait).Emellett hasznosítható e terület a rák szûrése, korai felismerése,megelõzése, epidemiológiai és prognosztikai csoporto sí tá sa, il let ve a stan dard ter ápiá ra vár ha tó vá laszmeg íté lé se cél já ból.A car ci no ge ne sis töb blé pé ses me cha niz mu saA daganat létrejöttéhez mind az onkogének, mind a TSgé nek mu tá ciói szük sé ge sek. Egyet len mu táns on ko génha tá sát még le gyõ zi a nor má lis mi tó zis, vagy vissza szo rít -ják az ép TS gé nek. Egyet len TS gén mu tá ció ja szin ténnem vezet daganathoz, mivel számos ellentétesen ható gén– funk ció ját meg dup láz va – kom pen zál hat ja an nak ha tá -sát. Csak ak kor ke let ke zik da ga nat, ha ele gen dõ pro to -onkogén aktiválódik onkogénné és elegendõ TS gén vesztiel a funk ció ját ah hoz, hogy a sejt nö ve ke dést és sza po -rodást fokozó hatások legyõzzék a szabályozó funkciókat,azaz a sejt ki sza ba dul jon a kon troll alól. Mi vel ép pen ezeka gének szabályozzák azokat a folyamatokat, amelyek magukat a gé ne ket vé dik a ká ro so dás tól, mu tá ció ik új és újgén ká ro so dá sok le he tõ sé gét te rem tik meg, azaz a DNSká ro so dá sok fa ci li tál ják az újabb ká ro so dá sok ke let ke zé -sét. Egy daganat létrejötte eszerint számos lépésen keresztültör té nik. A kó ros sejt po pu lá ció egy fej lõ dé si fo lya ma -ton, ún. klonális evolúción (szomatikus evolúción) esik át,mi köz ben egy re ma lig nu sab bá vá lik (16). Nor má lis körülmé nyek kö zött azok a sej ta nyag cse ré ben be kö vet ke zõváltozások, amelyek lehetõvé teszik a kóros sejtosztódást,rend sze rint a sejt ha lá lá hoz ve zet nek. A rá kos sejt azonbansze lek ci ós elõnyt élvez: né hány sejt, amely nek tú lé lé -sét és a fo ko zott re pro duk ció ré vén új sej tek ke let ke zé sétaz új vagy elõny te len ge ne ti kai vál to zá sok elõ se gí tik, domináns sá vál nak a nö vek võ tu mor ban (10). A rák hoz vezetõtöbbszörös genetikai változások felhalmozódása éveketve het igény be. Ez alatt az idõ alatt a pre ma lig nus sejtbio ló giai vi sel ke dé se meg vál to zik, a nor má lis sej tek tu laj -don sá gait las san a rá kra jel lem zõ tu laj don sá gok vált jákfel. A pre ma lig nus szö vet mikrosz kó pos ké pe el tér a malignus szö vet ké pé tõl: sok az osz tó dó sejt, vál to zó a sej tekmag já nak mé re te és alak ja, elvesz nek a sejt spe ciá lis tulajdon sá gai és a nor má lis szö ve ti szer ke zet. Ez az ál la pota dyspla sia, ami meg kü lön böz te ten dõ a hyper pla siá tól.Utób bi a sej tosz tó dás re ver zi bi lis fel gyor su lá sa, amit kül -sõ sti mu lus, pl. hor mo ná lis egyen súly za var, vagy kró ni -kus ir ri tá ció vált ki. A dyspla sia leg sú lyo sabb for má ja az„in situ carcinoma”, amikor a kontrollálatlanul szaporodósej tek hely ben ma rad nak, nem ter jed nek be a kör nye zõszö ve tek be. Az in si tu car ci no ma azon ban in va zív, ma lig -nus fo lya mat tá ala kul hat, ezért se bé szi el tá vo lí tá sa, ha lehetsé ges, in do kolt.Jól pél dáz za a car ci no ge ne sis e több lé pé ses fo lya ma -tát a he re di ter vas tag bél rák, az ade no ma to sis poly po siscoli talaján kialakult vastagbélrák kialakulása (5, 5.ábra).5. ábra. A he re di ter vas tag bél rák ke let ke zé sé nek fel té -te le zett ge ne ti kai mo dell jeA nor má lis hám ma lig nus át ala kulá sa szá mos lé pé senke resz tül tör té nik. E fej lõ dé si fo lya ma tot egy mást követõ ge ne ti kai el té ré sek kí sé rik: az el sõ lé pés az APCtu mor szu presszor gén mu tá ció ja/elvesz té se, amit a K-ras on ko gén ak ti vá ló dá sa, a DCC gén (De le ted in Co lonCar ci no ma) elvesz té se és a p53 mu tá ció ja kö vet. Min d-eh hez to váb bi ge ne ti kai és epi ge ne ti kai el té ré sek társulnak.22 MOTESZ MAGAZIN2011; XIX(1–2):17–24