במה ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיההטיפול ההורמונלי במחלה גרורתיתובאינדיקציות נוספותד"ר אלי רוזנבאוםמנהל היחידה לאונקולוגיה אורולוגית,המרכז הרפואי רבין - קמפוס בילינסון, פתח תקוהההורמונים האנדרוגניים גורמים לצמיחהולשגשוג של תאי ערמונית שפירים וממאירים.עובדה זו ידועה כבר מ-1941, והיא שהובילהלהוכחת הטיפול ההורמונלי כטיפול יעילביותר בסרטן הערמונית.מטרת הטיפול ההורמונלי היא להפחית אתהשפעת האנדרוגן/טסטוסטרון על התאיםהסרטניים, על ידי הפחתת ייצור ההורמון ו/או חסימת הקולטן להורמון הנמצא על תאיסרטן הערמונית. הטיפול ההורמונלי הנחשבליעיל ביותר הוא סירוס )קסטרציה(, הגורםלהפחתת ייצור ההורמון באשך, שהוא האיברבו מיוצרים 90% מההורמון הגברי. סירוס יכוללהתבצע באופן ניתוחי )כריתת אשכים( אוכימי )תרופתית(.כריתת אשכים היא פרוצדורה קלה ויחסיתזולה, שיש לה יתרון בעיקר בחולים שנזקקיםלטיפול הורמונלי דחוף ומהיר )כגון חוליםשבעת אבחנתם מתגלה גרורה הלוחצת עלחוט השדרה(, או בחולים שהנוחות של טיפולחד-פעמי ובלתי הפיך מתאימה להם יותר.שיטה זו היא אופציה רק במטופלים עם מחלהגרורתית, שבה נדרש טיפול ארוך טווח )בדרךכלל לכל החיים(.בארצות מתפתחות רבות כריתת אשכים היאטיפול הבחירה משיקולים כלכליים. אין ספקכי רוב האנשים בארצות מפותחות )כישראל(שבהן ניתן להשתמש בחלופה של סירוס כימי)תרופתי( — מעדיפים אפשרות זו. ההעדפהנובעת משיקולים פסיכולוגיים ברורים, אם כיגם מבחינה רפואית יש יתרון לשיטה זו, בשלהאפשרות להפסיק את הטיפול לתקופותמסוימות על מנת להפחית את תופעות הלוואישל הסירוס.דרך מתן ומנגנון התרופהלסירוס כימיהסירוס הכימי מבוצע באמצעות הזרקותתקופתיות תת-עוריות או לתוך השריר, כאשרהשכיחות ביותר depot,( zoladex, suprefact)lucrin, decapeptyl ניתנות אחת לשלושהחודשים.התרופות מדמות את ההורמון ,LHRH / GnRHהמופרש באזור במוח הנקרא היפותלמוס,שבאופן טבעי משפיע על אזור נוסף במוח— הנקרא היפופיזה — להפריש הורמון אחר,)LH( המפעיל את ייצור הטסטוסטרון באשך.ההורמון הראשון מופרש בפולסים, כך שעלידי הזריקה הוא ניתן באופן ממושך וגורםלתגובה ההפוכה, כאשר בסופו של התהליךהוא גורם לדיכוי ייצור הטסטוסטרון באשכים.רמת הטסטוסטרון יורדת לרמת סירוס תוךכשלושה-ארבעה שבועות ממתן הזריקההראשונה. חשוב לציין כי בשלב הראשון,מיד לאחר הזריקה הראשונה, הגוף מפרשאת הזריקה כפולס משמעותי של ההורמון,ולכן חלה עלייה זמנית ברמת הטסטוסטרון,דבר שיכול לגרום להתלקחות סימפטומטית)החמרת כאבים, אצירת שתן ועוד(. לפיכך,מומלץ לפחות שבוע לפני הזריקה הראשונהליטול תרופה אנטי אנדרוגנית, שתפקידהלחסום את הקולטנים לטסטוסטרון המצוייםעל תאי סרטן הערמונית ובכך לחסום אתפעילות הטסטוסטרון העולה.הטיפול בתרופה זו צריך להימשך כשבועייםעד ארבעה שבועות לאחר הזריקה הראשונה.התרופה הנמצאת בשימוש הנרחב ביותרלאינדיקציה זו היא )casodex( bicalutamideבמינון של כדור אחד ביום. אגב, מחקריםשהשוו בין סירוס ניתוחי לזריקות אלה לאמצאו שום הבדל ביניהם מבחינת היעילותהרפואית.קיימות תרופות חדשות, החוסמות אתהשפעת ההורמון LHRH / GnRH ונקראות.LHRH antagonists יתרונן של תרופות אלההוא בכך שנטילתן מונעת את העלייה הזמניתהראשונית בטסטוסטרון. תופעת הלוואיהשכיחה ביותר שלהן )מלבד שאר התופעותהקשורות בירידת רמת הטסטוסטרון( היארגישות יתר באזור ההזרקה.תופעות הלוואי של טיפוליהסירוסתופעות הלוואי של שני הטיפולים )כריתתאשכים או זריקות( זהות, כיוון שהן נובעותמהירידה המשמעותית ברמת הטסטוסטרון.אמנם אין תופעות של טיפול כימי )כנשירתשיער או הקאות( ואין סימנים חיצוניים בולטים,אך לטווח הארוך אין זה טיפול קל.תופעות הלוואי העיקריות הן:ירידה בתפקוד ובחשק המיני )ב-100%מהמטופלים(.גלי חום.השמנה )בעיקר כרס(.ירידה במסת השריר.אוסטיאופניה )בריחת סידן(.בנוסף, ייתכנו עלייה ברמות הסוכר ושינויים66
הגישה הטיפולית בסרטן שם הפרק ערמונית מניעת מתקדם סיבוכים וגרורתיבפרופיל השומנים בדם )כולסטרולוטריגליצרידים(, ובעקבותיהם — עלייהבסיכוי לתחלואה הלבבית.בטווח הארוך יותר ייתכנו שינוייםקוגניטיביים ונטייה למצב רוח ירוד.אפשרויות להקלת תופעות הלוואימומלץ מאוד להקפיד על פעילות גופניתסדירה, כדי לנסות למנוע חלק מתופעותהלוואי שהוזכרו )השמנה, אוסטיאופניה, דלדולשרירים וכו'(, כמובן לאחר התייעצות עם הרופאהמטפל עקב מחלות רקע ולאחר שלילת גרורהמשמעותית בעצם נושאת משקל.בנוסף על כך, מומלץ לכל חולה העומדלקבל טיפול הורמונלי לטווח הארוך לבצעבדיקת צפיפות עצם, כדי לעמוד על מצבהשלד הנוכחי כנתון להשוואה לאורך הטיפולההורמונלי. אם יש ירידה בצפיפות העצם, עודלפני הטיפול ו/או בגלל הטיפול, חשוב להיוועץברופא לגבי טיפול מונע.קיימת אופציה לטיפול באנטי אנדרוגןבלבד, במינון גבוה יותר, ללא הזריקה —)150 bicalutamide/casodex מ"ג(. לטיפולזה אין את כל תופעות הלוואי של חוסרהטסטוסטרון והוא מאפשר לחלק מן החוליםהיוותרות מסוימת של חשק ותפקוד מיני.חשוב לציין כי במחלה גרורתית הטיפול הזההוכח כפחות יעיל מהטיפול בזריקה והוא עלוללהיות מלווה בתופעות לוואי אחרות )יותרסיכוי לפגיעה בתפקודי כבד והגדלה או כאבבאזור הפטמות(.במטופלים מסוימים ניתן לשקול טיפול עםהפסקות )אינטרמיטנטי(, שיאפשר הפחתהשל תופעות הלוואי )יידון בקצרה בהמשך(.ישנם דיווחים ראשוניים על הפחתת גלי חוםבאמצעות תרופות נוגדות דיכאון מסוימות, וכןבאמצעות דיקור סיני.טיפול הורמונלי במחלה גרורתית:סוגיות ללא הכרעההטיפול ההורמונלי הוא קו הטיפול הראשוןוהיעיל ביותר לאנשים עם סרטן ערמוניתגרורתי. הוא אמנם אינו מרפא, אך הוא יכוללגרום לירידת ה-PSA לתחום הנורמה בכ-90% מהמטופלים ולגרום לשיפור סימפטומטי.זמן התגובה לטיפול שונה מאדם לאדם, וישנםמטופלים שיגיבו לטיפול במשך שנים.למרות הניסיון רב השנים בטיפול הורמונליבמחלה גרורתית קיימות סוגיות ללא הכרעה.לדוגמה:א( האם יש לתת טיפול הורמונלי מלא TAB(,)– total androgen blockade כאשר בנוסףלזריקה המדכאת את ייצור הטסטוסטרון – האםיש להוסיף באופן קבוע כדור אנטי אנדרוגןשחוסם את הקולטן לטסטוסטרון, המצוי עלפני התא הגידולי ומשפיע על שגשוגו? הוספתהכדור מפחיתה את השפעת הטסטוסטרוןהמיוצר מחוץ לאשך על תאי הסרטן. אולםמחקרים רבים בסוגיה זו הראו תוצאותסותרות. במחקר שסיכם תוצאות מספרמחקרים, נמצאה תוספת יעילות שולית.למעט מקרים ספציפיים, מקובל להניח שאיןצורך בטיפול המשולב ויש להסתפק באנטיאנדרוגן לחודש הטיפול הראשון בלבד )לפניואחרי הזריקה הראשונה(, כיוון שהתועלתשל הטיפול המשולב אינה חד-משמעית,ולתוספת הכדור ייתכנו תופעות לוואי )עלייהבתפקודי הכבד ועוד(.ב( טיפול הורמונלי לסירוגין )אינטרמיטנטי( —במחלה גרורתית הטיפול ההורמונלי יעילבדרך כלל לתקופה ארוכה, אך בסופו של דברהגידול מפתח עמידות לטיפול. ההיגיון בשיטתטיפול עם הפסקות הוא, שאם תאי הסרטןחשופים מדי פעם לטסטוסטרון — ייתכןשיפחת הצורך שלהם ליצור מנגנוני עמידותלחוסר בהורמון. בנוסף על כך, טיפול לסירוגיןמאפשר הפסקה בתופעות הלוואי הכרוניותשל חוסר טסטוסטרון.הטיפול האינטרמיטנטי מבוצע כך שכאשרחלה ירידת PSA משמעותית, הטיפול מופסקומתחדש רק כאשר ה-PSA עולה מעל ערךסף שנקבע מלכתחילה )בדרך כלל 10נ"ג/מ"ל(, או על סמך קצב עליית ה-PSA.מספר מחקרים עם מאות מטופלים השוו ביןהטיפול ההורמונלי הממושך לבין הטיפוללסירוגין /אינטרמיטנטי. תוצאות המחקריםהראו שאין הבדל בזמן התפתחות העמידותלטיפול ההורמונלי, אך איכות החיים הייתהטובה יותר בקרב החולים שטופלו בטיפולהאינטרמיטנטי.הטיפול האינטרמיטנטי אינו מתאים לכלמטופל עם גרורות )כגון בגידולים יותראגרסיביים, שאינם מפרישים הרבה ,PSA אובמטופלים מאוד סימפטומטיים(, וההחלטהעל כך מתבססת על סמך שיקולים רפואייםואישיים )ישנם מטופלים שפסיכולוגיתאינם מוכנים כלל לטיפול שמאפשר עליית,PSA ואפילו זמנית(. טיפול זה קוסם בעיקרבמטופלים ללא עדות לגרורות, שהטיפולההורמונלי ניתן להם עקב עליית PSA בלבדלאחר כישלון של טיפול מקומי.ג.( מועד התחלת הטיפול ההורמונלי: כאשרמדובר בחולה גרורתי ללא סימפטומים, איןהוכחות לכך שטיפול מוקדם יותר משפראת התוצאות לטווח ארוך. אף שהטיפול יעילמבחינת סרטן הערמונית, הסיכוי לסיכוניםעקב מחלות לב עולה — והיתרון מתאזן. אףעל פי כן מקובל להתחיל טיפול הורמונלי בכלמאובחן עם סרטן ערמונית גרורתי. הסיבהלכך היא הידיעה כי הטיפול ההורמונלי יכוללדחות/למנוע את הסימפטומים מהגרורות,ובכך לשפר את איכות החיים — גם אם איןהוכחה לכך שטיפול מוקדם יותר משפר אתתוחלת החיים.טיפולים הורמונליים נוספיםכפי שנאמר לעיל, הטיפול ההורמונלי הראשוני)כריתת אשכים או זריקות( יעיל מאוד, אך עםהזמן הגידול מפתח עמידות לרמות הנמוכותשל הטסטוסטרון. העמידות מתבטאת בכךשלמרות רמות טסטוסטרון נמוכות, ה-PSAעולה באופן הדרגתי ו/או הסימפטומיםמחמירים ו/או נצפית התקדמות מחלהבבדיקות הדמיה.חשוב לציין כי בקרב אחוז קטן מהחוליםהזריקה אינה משפיעה מסיבות טכניות )בעיותבטיב או צורת ההזרקה(. לכן יש לבדוק רמות67