Krebsforschung in der Schweiz - Krebsliga Schweiz

Rothermundt Christian | Das Diabetes-Medikament
Metformin im Einsatz gegen das Fortschreiten
des Prostatakarzinoms: eine Studie der SAKK
(KFS 02641-08-2010)
Metformin in castration-resistant prostate cancer: a
multicentre phase II trial conducted by the Swiss Group
for Clinical Cancer Research (SAKK 08 /09)
Studienziel
Ziel der multizentrischen Phase-II-Studie war es, Wirksamkeit
und Verträglichkeit von Metformin bei Patienten mit
langsam fortschreitendem kastrationsresistentem Prostatakarzinom
(CRPC) zu untersuchen. Bei dieser Behandlung
stehen die Stabilisierung der Erkrankung und ihrer Symptome
im Vordergrund. Als Zusatzprojekte wurden Stoffwechselveränderungen
durch Metformin analysiert. Metformin
ist ein Biguanid und wird zur Therapie des Diabetes
mellitus eingesetzt. Es handelt sich um ein kostengünstiges
und nebenwirkungsarmes Medikament. Metformin kann
einen inhibierenden Effekt auf die Zellproliferation ausüben
und die negativen Effekte der Hormonentzugstherapie
beim metastasierten Prostatakarzinom rückgängig
machen.
Methode und Vorgehen
An der Studie konnten Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom
und nachgewiesener Krankheitspro gredienz
unter mindestens einer Hormontherapie (Orchiektomie
oder LHRH-Agonist) sowie langsamer Krankheitsdynamik
teilnehmen. Die Weiterführung der LHRH-Agonisten-
Therapie bei nicht chirurgisch kastrierten Patienten war
vor geschrieben. Die Patienten erhielten Metformin kontinuierlich
in einer Dosierung von 1000 mg zweimal täglich.
Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie
Überleben (PFS) nach 12 Wochen.
Resultate
Insgesamt wurden 44 Patienten zwischen Dezember 2010
bis Dezember 2011 in die Studie eingeschlossen. Es wurden
206 4-Wochen-Zyklen Metformin verabreicht, Median
3,5 (1– 13). Sechzehn Patienten (36,4 %, 95 % CI:
22,4 %–52,2 %) hatten nach 12 Wochen eine stabile Erkrankung.
Vier Patienten (9,1 %, 95 % CI: 2,5 %– 21,7 %)
waren progressionsfrei nach 24 Wochen. Das mediane PFS
betrug 2,79 Monate (0,3 – 12,5).
Nutzen für die Patienten
Metformin hat eine moderate Aktivität bei Patienten mit
CRPC und weist nur geringe Toxizität auf. Bei der Mehrzahl
der Patienten kommt es zu einer Verlangsamung des
PSA-Anstiegs. Bei den metabolischen Analysen zeigt sich
eine diskrete Abnahme der Glukose, des Insulins und von
IGF-1 nach 12 Wochen Therapie mit Metformin. Metformin
kann aufgrund dieser Daten nicht als alleinige Therapie
des CRPC empfohlen werden. Geplant ist aber eine
Studie zur Evaluation des Einsatzes von Metformin in
einem früheren Erkrankungsstadium.
Projektverantwortlicher
Dr. med. Christian Rothermundt
Fachbereich Onkologie /Hämatologie
Kantonsspital St. Gallen
CH-9007 St. Gallen
christian.rothermundt@kssg.ch
Skoda Radek C. | Die Pathogenese von myeloproli -
ferativen Erkrankungen (KLS 02398-02-2009)
The pathogenesis of myeloproliferative disorders
Myeloproliferative Neoplasmen (MPN) sind Blutkrankheiten,
die mit einer Vermehrung von weissen und roten
Blutzellen sowie von Blutplättchen einhergehen und sich
zu einer akuten Leukämie entwickeln können. Bei rund
drei Viertel der Patienten mit MPN haben wir in den blutbildenden
Stammzellen eine somatische Mutation im Gen
für das signalübermittelnde Enzym Janus-Kinase 2 (JAK2)
entdeckt.
Diese Mutation erhöht die enzymatische Aktivität von
JAK2, was zur erhöhten Empfindlichkeit der Blutzellen
gegenüber Wachstumssignalen führt. Sie ist damit kausal
an der Entstehung der Krankheit beteiligt. Gegen das
mutierte JAK2-Protein konnten Hemmstoffe entwickelt
werden, die heute als Medikamente zur Behandlung
dieser Erkrankungen eingesetzt werden. Der Effekt dieser
JAK2-Inhibitoren kann aber die MPN-Krankheit nicht
heilen. In dieser Studie haben wir ein Mausmodell für
MPN entwickelt, dem die gleiche JAK2-Mutation zugrunde
liegt, die auch bei Menschen MPN verursacht.
In diesem vorklinischen MPN-Modell können wir jetzt
JAK2-Inhibitoren sowie Kombinationen mit anderen Therapien
untersuchen. Dies ermöglicht es, die Suche nach
effizienteren Therapieansätzen zu beschleunigen und die
richtigen Kombinationen für klinische Tests auszusuchen.
Zusätzlich haben wir bei einer familiär vererbten Form
von MPN eine neue Genmutation gefunden, die eine Prädisposition
für MPN darstellt. Diese Mutation wird in einem
Folgeprojekt weiter untersucht.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. med. Radek C. Skoda
Experimentelle Hämatologie
Departement Biomedizin
Universitätsspital Basel
CH-4031 Basel
radek.skoda@unibas.ch
Zeller Rolf | Analyse der Signalregulation während des
Medulloblastom-Wachstums (OCS 02368-02-2009)
Functional analysis of modulators of SHH pathway
activity during the formation of medulloblastomas:
a mechanistic study with clinical relevance
Studienskizze
Medulloblastome des Kleinhirns gehören zu den häufigsten
und aggressivsten Gehirntumoren bei Kindern. Die
einzig mögliche Therapie besteht aus operativer Entfernung
des Tumors in Kombination mit Bestrahlungs- und /
oder Chemotherapie. Aber selbst erfolgreiche Operationen
führen häufig zu Langzeitschäden. Wir haben gezeigt,
dass etwa 90 % aller Biopsien von menschlichen
Medulloblastomen (MB) einen natürlich vorkommenden
Proteaseinhibitor, SerpinE2 /PN-1, in abnormal grossen
Mengen produzieren. Diese PN-1-Überexpression korreliert
mit dem humanen SHH-MB-Subtyp. PN-1 wird auch
im SHH-MB-Mausmodell, der sogenannten Ptch1-heterozygoten
Maus, in abnormal grossen Mengen produziert.
Daher haben wir untersucht, ob und wann SerpinE2 /PN-1
für die Medulloblastombildung nötig ist, und ob dieser
extrazelluläre Faktor ein mögliches Zielprotein zur Entwicklung
von neuen molekularen Therapien sein könnte.
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