Krebsforschung in der Schweiz - Krebsliga Schweiz

typiques de la transformation maligne, que ce projet propose
d’étudier en détail en vue de leur impact potentiel
sur les mécanismes de la carcinogenèse du sein et la santé
publique.
Mandriota Stefano | La voie de signalisation ATM / p53
dans la régulation de la sénescence cellulaire
Département de pédiatrie, Division d’onco-hématologie,
Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
The ATM /p53 signalling pathway in the regulation of
cellular senescence
Durée: 01. 01. 2012 – 31. 12. 2014
La protéine suppresseur de tumeur p53 joue un rôle clé
dans l’induction de la sénescence cellulaire, un obstacle
important au développement du cancer. Cependant, très
peu de choses sont connues concernant les médiateurs de
la sénescence cellulaire induite par p53. CEACAM1 est un
membre de la superfamille des immunoglobulines dont
l’expression est souvent perdue dans les tumeurs humaines
et qui présente plusieurs caractéristiques des suppresseurs
de tumeurs dans plusieurs systèmes expérimentaux, y
compris chez les souris n’exprimant plus CEACAM1
(knock-out).
Nous savons peu de choses sur les mécanismes par lesquels
CEACAM1 exerce sa fonction de suppresseur de tumeur.
Nous avons récemment constaté que CEACAM1 est
fortement régulée à la hausse au cours de la réponse cellulaire
aux cassures double brin de l’ADN et que la régulation
positive est médiée par la voie de signalisation ATM
(ataxia telangiectasia mutated) / p53. Le silençage stable
de CEACAM1 a montré que CEACAM1 est requis pour
l’induction de la sénescence cellulaire par p53 en réponse
aux dommages de l’ADN. Ces résultats montrent que
CEACAM1 est un élément clé de la réponse cellulaire aux
dommages à l’ADN médiée par ATM/p53. De plus, cela
fait de CEACAM1 le premier gène suppresseur de tumeur
établi jouant un rôle dans la sénescence cellulaire en aval
de p53. Nos travaux sont détaillés dans un manuscrit en
cours de révision pour Cell Death and Differentiation.
Dans ce projet, nous proposons d’élucider le rôle de
CEACAM1 dans l’induction de la sénescence cellulaire.
Compte tenu de la nouveauté de l’identification de
CEACAM1 comme composant de la voie de signalisation
ATM/ p53 en réponse aux dommages de l’ADN et des
caractéristiques bien définies de CEACAM1 comme suppresseur
de tumeur, nous croyons fermement que le projet
apportera des nouvelles perspectives dans le rôle de
p53 et de CEACAM1 en tant que suppresseurs de tumeur
et dans la régulation de la sénescence cellulaire.
Reith Walter | Identification des fonctions cellulaires
et gènes régulés par le microARN oncogénique miR-155
Département de pathologie et d’immunologie, Faculté
de médecine, Université de Genève, Genève
Identifying the cellular functions and regulatory networks
that underlie the link between microRNA-155
and cancer
Durée: 01. 01. 2012 – 31. 12. 2014
Les microARN forment une classe de petits ARN simple
brin non-codants et très conservés. En s’appariant à des
ARN messagers cibles, ils entraînent leur dégradation ou
la répression de leur traduction en protéines. La régulation
post-transcriptionnelle par ces microARN est impliquée
dans un grand nombre de fonctions physiologiques essentielles
ainsi que dans plusieurs maladies, en particulier,
dans l’apparition et le développement du cancer. Le
microARN-155 (miR-155) a été impliqué dans le développement
du cancer, mais les gènes cibles de ce microARN
n’ont pas encore été identifiés.
L’objectif de cette étude est de mieux comprendre le lien
entre le miR-155 et le cancer en élucidant ses fonctions
biologiques ainsi que ses gènes cibles dans les cellules
dendritiques (DC). Nous avons récemment entrepris des
études sur le rôle des microARN dans la différentiation, la
maturation et la fonction des DC. Nous avons démontré
que l’activation du miR-155 est une caractéristique générale
et conservée de la maturation des DC. De plus, l’analyse
des DC de souris knock-out pour le miR-155 ont démontré
que l’induction du miR-155 est nécessaire à la
maturation des DC. A l’aide d’approches fonctionnelles et
d’analyses génomiques, nous avons montré que le facteur
de transcription c-Fos représente une cible directe du miR-
155 et que la répression de son expression est nécessaire
à la maturation des DC.
Dans de futures expériences, nous proposons d’étudier en
détail l’expression, l’activité enzymatique et la régulation
d’une nouvelle cible potentielle du miR-155, l’arginase 2.
Etant donné le rôle connu de l’arginase dans la progression
et le développement des tumeurs, nous explorerons
les conséquences de la dérégulation de son expression, en
particulier sur l’activation et la prolifération des cellules T.
Ces études devraient nous permettre de mieux comprendre
les mécanismes contrôlés par le miR-155 dans le
développement des tumeurs.
Thore Stéphane | Une nouvelle cible pour moduler
la réponse hormonale dans les cellules cancéreuses
Département de biologie moléculaire, Faculté des
sciences, Université de Genève, Genève
Steroid receptor RNA activator: a new target for
modulating the hormonal response in cancer cells
Durée: 01. 01. 2011 – 31. 12. 2013
Les cancers spécifiques de certains organes comme ceux
touchant le sein, le pancréas ou le côlon ont en commun
le fait que leur croissance et leur dangerosité dépendent
étroitement de la présence de certaines hormones. L’étude
de l’impact de ces hormones sur la physiologie de la cellule,
qu’elle soit saine ou cancéreuse, est donc primordiale.
Ces études nous permettront de mettre au point des
traitements qui cibleront les mécanismes biologiques
identifiés comme dépendant des hormones et ainsi de
pouvoir mieux éliminer les cellules cancéreuses. Durant les
dix années écoulées, il a été montré que la régulation de
la transcription par les récepteurs aux hormones était un
des mécanismes fondamentaux liés aux hormones. Lors
de l’étude de la régulation de la transcription par les hormones,
un ARN dénommé «Steroid Receptor RNA Activator
(SRA RNA)» s’est avéré jouer un rôle de modulateur
capable d’amplifier ou d’inhiber l’action des hormones sur
la transcription. Cet ARN est le premier en son genre qui
démontre une action de ce type, et représente à lui seul un
nouveau niveau de régulation des voies d’activation par
les hormones.
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