Krebsforschung in der Schweiz - Krebsliga Schweiz

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Donda Alena | Protéines de fusion CD1d-anticorps
capables de rediriger la réponse immunitaire contre
la tumeur (OCS 02248-08-2008)
CD1d-anti-tumour antibody bifunctional molecules to
redirect the innate and adaptive immune responses
to the tumour site
Lors de leur activation par la protéine CD1d exprimée sur
les cellules présentatrices d’antigène, les lymphocytes
iNKT sont capables de stimuler la réponse immunitaire
innée (lymphocytes NK et cellules dendritiques) et adaptative
(lymphocytes T CD4, CD8 et B), et l’effet antitumeur
résultant est bien démontré. Lors de la première
phase de ce projet nous avons démontré que la fusion
du CD1d avec un fragment d’anticorps anti-tumeur HER2
ou CEA entraînait une inhibition de croissance de tumeur
surexprimant respectivement le HER2 ou le CEA. Cet effet
anti-tumeur obtenu dans des modèles de souris était
associé à l’infiltration du tissu tumoral par des lymphocytes
iNKT, NK et T ayant tous la capacité de tuer les cellules
cancéreuses.
Plus récemment, nous avons confirmé le ciblage des molécules
CD1d-anti-tumeur sur des cellules tumorales humaines
surexprimant ces mêmes antigènes HER2 et CEA,
entraînant leur destruction par des lymphocytes iNKT isolés
de donneurs sains. Les protéines de fusion CD1d-antitumeur
sont très efficaces pour induire la prolifération et
la production de cytokines des cellules iNKT humaines, et
surtout elles entraînent une cytotoxicité directe contre les
cellules tumorales, au contraire de l’activation des iNKT
par des cellules dendritiques. Dans ce dernier cas, ce sont
les cellules dendritiques elles-mêmes qui sont préférentiellement
tuées et non pas les cellules tumorales. Ces derniers
résultats ont renforcé l’importance du ciblage de la tumeur.
La fusion du CD1d avec des fragments d’anticorps
spécifiques d’autres antigènes tumoraux permettra de cibler
un plus grand nombre de tumeurs. De plus en plus
souvent, les traitements anti-cancer les plus prometteurs
associent différentes approches de manière à attaquer la
tumeur sur plusieurs fronts. Dans ce cadre, les propriétés
immuno-régulatrices des lymphocytes iNKT offrent plusieurs
combinaisons possibles permettant de promouvoir
la réponse innée et adaptative au site tumoral.
En l’occurrence, nos résultats récents impliquant la combinaison
des protéines de fusion CD1d-anti-tumeur avec un
vaccin thérapeutique contre un antigène tumoral montrent
une inhibition de croissance tumorale synergique associée
avec l’infiltration de la tumeur non seulement par des lymphocytes
NK mais aussi par des lymphocytes T spécifiques
de la tumeur. La puissante inhibition de croissance obtenue
sur des tumeurs établies suggère que cette approche
combinée permettra d’établir une immunité anti-tumeur à
long terme, efficace notamment contre des cellules cancéreuses
résiduelles après chirurgie.
Responsable de l’étude
Dr Alena Donda
Centre Ludwig de l’Université de Lausanne
pour la recherche sur le cancer
Université de Lausanne
CH-1066 Epalinges
alena.donda@unil.ch
Dotto Gian-Paolo | Fonction suppresseur de tumeur
de la calcineurine /NFAT dans les kératinocytes
(OCS 02361-02-2009)
Tumour-suppressing function of calcineurin /NFAT
in keratinocytes
Le carcinome spinocellulaire (SCC) de la peau est une
complication majeure et la cause de décès de nombreux
receveurs de greffes d’organes, dû au traitement antirejet
utilisant des inhibiteurs de la calcineurine comme la
cyclosporine A (CsA). Les effets tumorigènes des médicaments
inhibiteurs de calcineurine sont généralement
attribués à l’inhibition du système immunitaire et, en particulier
de la fonction des cellules T. Cependant, bien que
le risque de SCC cutanés chez les patients traités à la CsA
soit de 65 à 100 fois plus élevé que dans la population
normale, l’incidence d’autres tumeurs de la peau, comme
le carcinome basocellulaire (BCC) et le mélanome, ainsi
que celle des tumeurs malignes internes, augmente dans
une moindre mesure.
Dans notre projet de recherche, nous avons testé la possibilité
que la calcineurine /NFAT joue un rôle intrinsèque de
suppresseur de tumeur dans les kératinocytes, empêchant
la formation de SCC cutanés. Les preuves génétiques et
pharmacologiques que nous avons obtenues appuient fortement
cette possibilité et ouvrent des perspectives pour
le développement de nouvelles thérapies ou l’amélioration
de la prévention et /ou le traitement des patients transplantés.
Dans une première série d’expériences, nous avons
constaté que les souris, dont la calcineurine est inactivée
spécifiquement dans les kératinocytes, ont une susceptibilité
accrue à la carcinogenèse de la peau induite chimiquement,
avec une incidence plus élevée de tumeurs et de
conversion maligne. Dans une deuxième série d’études sur
des cellules humaines fraîchement isolées de la peau de
patients, nous avons constaté que la suppression génétique
et pharmacologique de l’activité de la calcineurine
améliore considérablement la sensibilité de ces cellules à
la conversion maligne et qu’elles forment des SCC après
retransplantation chez la souris.
Dans d’autres études visant à explorer les mécanismes
sous-jacents, nous avons constaté que la voie de signalisation
de la calcineurine inhibe l’expression d’un facteur
de transcription, ATF3, qui fonctionne comme un régulateur
négatif d’un gène suppresseur de tumeur clé, p53.
Par conséquent, nous avons montré que dans les cellules
et les patients traités avec des inhibiteurs de la calcineurine,
les niveaux d’expression d’ATF3 sont sensiblement
augmentés, tandis que ceux de p53 sont en baisse. Dans
ces conditions, il y a une expansion des cellules souches
cancéreuses qui sont responsables de la formation des tumeurs
agressives.
Responsable de l’étude
Prof. Dr med. Gian-Paolo Dotto
Département de biochimie
Faculté de biologie et de médecine
Université de Lausanne
CH-1066 Epalinges
gian-paolo.dotto@unil.ch