Krebsforschung in der Schweiz - Krebsliga Schweiz

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d’expression plus élevée est corrélé avec des cancers du
sein agressifs de mauvais pronostic. Précédemment, nous
avons montré que la liaison de PN-1 à son récepteur LRP1
active des signaux intracellulaires conduisant à la production
de la protéine matrice métalloprotéinase-9 (MMP9),
une actrice connue des tumeurs invasives. Lorsque l’expression
de PN-1 est réduite dans les cellules tumorales,
les niveaux de MMP9 sont diminués et les cellules ont une
capacité métastatique réduite. Le sauvetage du phénotype
métastatique a lieu lorsque l’expression de MMP9
est rétablie, ce qui suggère que la prévention de l’interaction
de PN-1 avec son récepteur pourrait être une nouvelle
stratégie pour la prévention des métastases.
Pour tester cette hypothèse, nous avons produit un anticorps
bloquant PN-1, celui-ci a un impact fort sur la dissémination
métastatique in vivo en combinaison avec un inhibiteur
de FGFR (un récepteur aux facteurs de croissance).
En utilisant l’imagerie intravitale multiphotonique, nous
avons montré que le microenvironnement des tumeurs
mammaires des souris traitées avec l’anticorps bloquant
PN-1 est modifié par rapport à celui des souris contrôles.
Les effets les plus marquants ont été observés sur la densité
de la matrice extracellulaire de collagène dans ces
tumeurs, ce qui pourrait contribuer à la diminution du
nombre de cellules tumorales circulantes et la diminution
des métastases pulmonaires chez les animaux traités. Ces
effets étaient encore plus frappants chez les souris traitées
avec une combinaison de l’anticorps bloquant PN-1 et de
l’inhibiteur de FGFR.
L’interaction entre les cellules tumorales et différentes cellules
hôtes influence la malignité de ces cellules tumorales.
Nous étudions si cette interaction est modifiée par le blocage
de PN-1 et de l’activation de son récepteur LRP1 dans
le microenvironnement tumoral. Nous allons définir plus
précisément le rôle de MMP9 dans la modification du
microenvironnement dans un contexte PN-1/LRP1 dépendant,
et si d’autres voies de signalisation jouent un rôle
dans ce processus. PN-1 joue de multiples rôles dans la
modulation du microenvironnement tumoral métastatique,
et nos données in vivo suggèrent qu’une nouvelle
approche thérapeutique serait de cibler conjointement
PN-1 en combinaison avec FGFR dans le traitement de
tumeurs du sein.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Nancy Hynes
Friedrich Miescher Institut
für biomedizinische Forschung (FMI)
CH-4058 Basel
nancy.hynes@fmi.ch
Imhof Beat A. | Blockierung der Tumorangiogenese
und der Tumorzellinvasion (OCS 02260-08-2008)
Blocking tumour angiogenesis and invasion
Das Wachstum eines Tumors hängt davon ab, ob er mit
Nährstoffen und Sauerstoff versorgt wird, die von neugebildeten
Blutgefässen in den Tumor transportiert werden.
Neue Blutgefässe entstehen durch sogenannte Angiogenese,
die durch den Wachstumsfaktor VEGF induziert
wird.
Unser Ziel war es, neue Moleküle und Mechanismen zu
finden, die essenziell zur Angiogenese beitragen und durch
Antikörper oder pharmazeutische Intervention gehemmt
werden können. Unsere Arbeitsgruppe identifizierte vor
einigen Jahren das vaskuläre Adhäsionsmolekül JAM-C
und konnte zeigen, dass dessen Hemmung mit Antikörpern
die Tumorangiogenese hemmt. Nun haben wir diese
Arbeiten fortgesetzt und festgestellt, dass JAM-B, der
Ligand für JAM-C, auch an der Angiogenese beteiligt ist.
Ferner haben wir gefunden, dass NOX 1, ein Molekül, das
physiologische Funktionen und oxidativen Stress von Endothelzellen
kontrolliert, an der Angiogenese beteiligt ist.
Beide, JAM-B und NOX 1, greifen in die Signalkaskaden
von VEGF und dessen Rezeptor ein. Interessanterweise
erreichen wir durch Blockierung von JAM-B und dem Rezeptor
für VEGF mit Antikörpern synergistische Effekte
beim Verhindern der Tumorangiogenese. Gleiches gilt für
NOX 1. Den Effekt der Blockierung von NOX 1 konnten wir
damit erklären, dass er über PPARa in die Genregulation
des endothelialen Wachstumsfaktors VEGF und anderer
angiogenetischer Faktoren eingreift.
Mit diesen Arbeiten haben wir neue Zielmoleküle identifiziert,
über deren Blockierung wir die Tumorangiogenese,
Invasion und Metastasenbildung besser verhindern können
als mit Antikörpern gegen den VEGF-Rezeptor allein.
Wir sind überzeugt, dass kombinatorische Krebstherapien,
die gegen mehrere Moleküle gleichzeitig gerichtet
sind, effizienter und zukunftsweisend sein werden.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Beat A. Imhof
Département de pathologie et immunologie
Faculté de médecine
Centre médical universitaire (CMU)
CH-1211 Genève 4
beat.imhof@unige.ch
Knuth Alexander | Tumorkontrollierende Mechanismen
von Coley’s Toxin (KLS 02740-02-2011)
The mechanism underlying Coley’s Fluid-mediated
control of cancer
Studienskizze und Studienziel
Das Immunsystem erkennt Krebszellen und kann diese
eliminieren. Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass
sich Krebszellen ein Umfeld schaffen, das die Immunabwehr
schwächt. Eine Aktivierung des Immunsystems kann
daher therapeutisch genutzt werden (Immuntherapie).
William Coley (1862 – 1936) hat wahrscheinlich als Erster
eine Immuntherapie klinisch eingesetzt, jedoch ohne genauere
Kenntnis der zugrunde liegenden Pathophysiologie.
Klinisch hat er die Beobachtung, dass schwere systemische
Infektionen zu einer Rückbildung von Krebs
führen können, systematisch verfolgt und herausgefunden,
dass sich der Tumor bei einem Teil seiner Krebspatienten
nach Injektion mit einer Mischung aus abgetöteten
Bakterien (das sogenannte Coley’s Toxin) zurückbildete
und einige auch geheilt werden konnten.
Unsere Arbeitshypothese ist, dass Coley’s Toxin das angeborene
Immunsystem aktiviert. Diese Aktivierung ist eine
Voraussetzung für die Induktion einer spezifischen Immunantwort.
Für Krebspatienten könnte dies bedeuten, dass
eine Behandlung mit Coley’s Toxin die tumorspezifische
Immunabwehr stimuliert und so zur Krebskontrolle führt.
Methode und Vorgehen
Wir haben die Effekte von Coley’s Toxin auf die angeborene
und adaptive Immunantwort in Mäusen untersucht.