Patienten taxieren und Gewinn optimieren? - beim BDI

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BDI aktuell Medizin Ramipril im Brennpunkt Im September 2002 erschienen zwei Firmenmitteilungen, die offenbar das Ziel verfolgten, den Ramiprilkonsum zu steigern. Die eine Mitteilung bezog sich auf eine Pressekonferenz der Aventis Pharma GmbH in Wiesbaden und wurde von R. Volkert mit dem Titel „Ramipril stabilisiert vulnerable Plaques“ im Dtsch. Ärzteblatt 2002; 99/39: C 2056 veröffentlicht. Im Mittelpunkt stand die HOPE-Studie. Die zweite Mitteilung unter dem Thema „Schutz der Niere durch ACE-Hemmer“ wurde von A. Hennemann in Arzneimitteltherapie 2002; 20/9: 311 publiziert und referierte ein Satellitensymposium, das im Rahmen der 37. Jahrestagung der Deutschen Diabetes Gesellschaft in Dresden 1. Ramipril in HOPE Volkert zitiert Prof. Drechsler (Hannover): „Kein Mensch zweifelt heute mehr daran, dass Ramipril in der Dosierung, wie sie in der HOPE-Studie gegeben wurde, einen durchschlagenden Effekt hat.“ Dr. Volkert selbst: „Das Risiko von Herzinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärem Tod wird um rund 30% gesenkt. Alle der mehr als 9000 Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko profitierten von der Therapie.“ Und 10 BDI aktuell 02-2003 HOPE – Wie groß ist die Hoffnung tatsächlich? Frank P. Meyer, Klinischer Pharmakologe, Magdeburg schließlich wird Prof. Böhm (Homburg) in den Mund gelegt: „Ramipril und Statine sind keine Alternativen, im Gegenteil, der Nutzen addiert sich.“ Was wissen wir über Ramipril tatsächlich? Die relevanten Ergebnisse der HOPE-Studie werden in Tabelle 1 zusammengefasst. Wir sind nicht überrascht (nach den vielen anderen positiven Studien mit ACE-Hemmern), dass auch Ramipril einigen Patienten im Vergleich zu Placebo einen Nutzen bringt. Konkret: Es müssen 26 Patienten Tabelle 1: HOPE – Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators (2000) 9.297 Patienten (≥55 Jahre, etwa 75% Männer) mit »hohem Risiko«: Koronare Herzkrankheit 80%, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke 11%, periphere Gefäßkrankheiten 43%, Hypertonie 47%, Diabetes 38%. Komedikation: ASS oder andere Thrombozytenaggregationshemmer 76%, Beta-Blocker 39%, Lipidsenker 28%, Diuretika 15%, Calciumantagonisten 47%. Nach einer »run-in-phase« von 7 bis 10 Tagen mit 2.5 mg Ramipril/d und 10 bis 14 Tagen mit Placebo (dabei wurden von ursprünglich 10.576 Patienten 1.035 ausgeschlossen wegen Non-Compliance, Nebenwirkungen usw.) wurde randomisiert: Ramipril (Zieldosis 10 mg/d) versus Placebo (244 Patienten erhielten 2.5 mg/d, was in diesem Kontext aber nicht interessiert). Beobachtungsdauer: 4.5 Jahre. Zusammengesetzter primärer Endpunkt: Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulärer Tod. Ereignis Placebo Ramipril Reduktion NNT (n = 4652) (n = 4645) Risiko* Ereignis ( 4.5 Jahre) % % % % n Primärer Endpunkt 17.8 14.0 22 3.8 26 Kardiovaskulärer Tod 8.1 6.1 26 2.0 50 Herzinfarkt 12.3 9.9 20 2.4 42 Schlaganfall 4.9 3.4 32 1.5 67 Neu diagnostizierter Diabetes 5.4 3.6 34 1.8 56 Gesamtmortalität 12.2 10.4 16 1.8 56 * Die Autoren und viele »opinion leaders« bevorzugen die hohen Werte der Risikoreduktion. NNT: Number needed to treat Die sekundären und anderen Endpunkte zeigen ein ähnliches Bild. stattfand. Auch hier wurde auf HOPE verwiesen und zusätzlich MICRO-HOPE ins Gespräch gebracht. In beiden Texten erfährt der überraschte Leser so beeindruckend Wunderbares über Ramipril, dass schon fast der Verdacht aufkommt, dass die eingeladenen »opinion leaders« ein wenig übertrieben haben. Vielleicht sind sie ja auch nur falsch zitiert worden und distanzieren sich von den angeführten Werbetexten. Wie auch immer – den therapierenden Arzt interessiert, was Ramipril wirklich leistet. Nachfolgend soll versucht werden, die »Netto-Hoffnung« aus HOPE und MICRO-HOPE zu destillieren. über 4 bis 5 Jahre mit 10 mg Ramipril pro Tag behandelt werden, um entweder 1 Herzinfarkt oder 1 Schlaganfall oder 1 kardiovaskulären Todesfall während dieser Zeit zu vermeiden. Jeder 26. Patient (= 3.8%) zieht also einen Nutzen aus dieser Therapie. Ob man diesen Effekt als marginal oder als »durchschlagend« bezeichnet, hängt sicher auch von der Höhe des Honorars ab, das Aventis zahlt. Leider hat Volkert die nichtssagend hohe – aber umsatzsteigernde – Angabe der relativen Risikoreduk- tion verwendet und mit »rund 30%« auch noch überhöht dargestellt, denn 22% sind eher »rund 20%«. Wie Volkert auf die Idee kommt, dass „...alle der mehr als 9000 Patienten ... profitierten von der Therapie“, bleibt wohl sein Geheimnis. Konkret sind es 3.8%! Niemand behauptet, dass das schlecht ist – aber die andere Darstellung ist eine komplette Fehlinformation. Hennemann schreibt sogar, dass „die kombinierte Häufigkeit der schweren kardiovaskulären Ereignisse Herzinfarkt, Schlaganfall und kar-
Fortsetzung von Seite 10 diovaskulärbedingter Tod um 25%“ gesenkt wird. Hier werden aus 22% schnell mal 25% gemacht und das Wort »Risiko«-Reduktion wird weggelassen. Derselbe Trick bei »neu aufgetretenem Diabetes«. Hennemann spricht von einer Verringerung der Inzidenz um 34%. Tatsächlich sind es 1.8%, entsprechend einem NNT-Wert von 56! Hier wird hemmungslos mit Zahlen »geschummelt«! Die HOPE-Autoren kommen letztlich zu dem Schluss: “Treating 1000 patients with ramipril for four years prevents about 150 events in approxymately 70 patients.“ Darunter fallen dann auch Revaskularisationen, Krankenhausaufenthalte wegen instabiler Angina pectoris oder Herzinsuffizienz, neu diagnostizierter Diabetes usw. Von »allen Patienten« kann also auch hier keine Rede sein. Die angebliche Aussage von Böhm, dass der Nutzen von Ramipril und Statinen sich addiert, lässt sich durch die publizierten Daten nicht belegen. Die HOPE-Autoren sind lediglich der Meinung, dass Ramipril einen zusätzlichen (= additional) Effekt hat bei Patienten, die ASS, Beta-Blocker oder Lipidsenker bekommen. Konkrete Zahlen über Diese Darstellung ist mehr als unseriös das Ausmaß des zusätzlichen Nutzens wurden leider nicht vorgelegt. 2. Ramipril in MICRO- HOPE (Diabetes mellitus) Wesentliche Ergebnisse der Diabetes Substudie MICRO- HOPE werden in Tabelle 2 dargestellt. Es wird deutlich, dass Diabetiker bei allen Ereignissen einen geringfügig größeren Nutzen haben als die Gesamtpopulation. So müssen nicht 26 Patienten (Tabelle 1), sondern nur 22 Patienten über 4 bis 5 Jahre behandelt werden, um bei 1 Patienten 1 primären Endpunkt zu vermeiden. Mehr als unseriös ist allerdings die Darstellung vom Dresdner Satellitensymposium.Hennemann: „Die MI- CRO-HOPE- Substudie zeigte, dass manifeste Nephropathien ... um 24% verringert wurden.“ Dass es sich dabei nur um die relative Risikoreduktion handelt, wurde verschwiegen. Die tatsächliche Reduktion der Ereignisse beträgt 1.9%, was bedeutet, dass 53 Patienten über 4 bis 5 Jahre mit Ramipril (10 mg/d) behandelt werden müssen, um 1 manifeste Nephropathie zu verhindern. Dieser »Benefit« ist so minimal, dass man ihn (fast) vergessen Tabelle 2: MICRO-HOPE-Substudie (2000) kann. Hennemann suggeriert dagegen mit ihrer Angabe, dass jedem vierten Patienten geholfen werden könne (24%). In der Tat wird nur jedem 53. Patienten (1.9%) geholfen. Aber es kommt noch schlimmer. Hennemann: „Patienten mit Nierenschädigung wie Mikroalbuminurie oder leichterNiereninsuffizienz und hohem kardiovaskuläremRi- siko profitieren insbesondere von Ramipril.“ Die Autoren von MICRO- HOPE beschreibengenau das Gegenteil: „Ramipril’s benefit was noted irrespective of (= unabhängig von) whether participants had a history of cardiovascular events..., hypertension... or microalbuminuria...“. 3. Welche »Netto- Hoffnung« bietet Ramipril in HOPE? Die Gabe von Ramipril bei Risikopatienten bietet im Vergleich zu Placebo einigen wenigen Patienten einen zusätzlichen Vorteil. Bezogen auf den zusammengesetzten Endpunkt (kardiovaskulärer Tod oder Herzinfarkt oder Schlaganfall) betragen die NNT- Werte in HOPE und in MIC- RO-HOPE für eine Therapie Ergebnis der Studie ins Gegenteil verkehrt BDI aktuell 3.577 Patienten (≥55 Jahre, etwa 63% Männer ) mit Diabetes mellitus seit etwa 11 ± 10 Jahren. Alle Patienten erhielten eine erforderliche Diabetes-Therapie (Diät 18%, Insulin 25%, orale Antidiabetika 52%, Insulin plus orale Antidiabetika 5%). Weitere Informationen siehe Tabelle 1. Ereignis Placebo Ramipril Reduktion NNT (n = 1769) (n = 1808) Risiko* Ereignis (4.5 Jahre) % % % % n Primärer Endpunkt 19.8 15.3 25 4.5 22 Kardiovaskulärer Tod 9.7 6.2 37 3.5 28 Herzinfarkt 12.9 10.2 22 2.7 37 Schlaganfall 6.1 4.2 33 1.9 53 Manifeste Nephropathie 8.4 6.5 24 1.9 53 Gesamtmortalität 14.0 10.8 24 3.2 31 * Die Autoren und viele »opinion leaders« bevorzugen die hohen Werte der relativen Risikoreduktion über 4 bis 5 Jahre 26 bzw. 22! Mit anderen Worten: Nur 3.8% bzw. 4.5% der Patienten können mit einem relevanten Benefit rechnen. Dieser relativ geringe Nutzen erlaubt es aber auch, über differentialtherapeutischeOptionen und klinische Prioritäten nachzudenken, da eine zwanghafte Therapie aus den vorliegenden Zahlen nicht abgeleitet werden kann. Es ist ja immerhin auch zu bedenken, dass 96.2% (HOPE) oder 95.5% (MICRO- HOPE) der mit dem Xenobiotikum Ramipril versorgten Patienten keinen Nutzen haben werden. Diese Non-Responders können aber natürlich Nachteile erleiden, z.B. Nebenwirkungen, Arzneimittelinteraktionen,Zuzahlungen. Leider haben die Non- Responders keine Lobby. 3.1. Nachträgliche Subgruppenanalysen Auch zu HOPE gab es nachträgliche Subgruppenanalysen, die ein optimistischeres Bild präsentierten, als aus der Originalarbeit ableitbar ist. Solche Subgruppenanalysen sind nur mit größter Zurückhaltung und Kritikfähigkeit aufzunehmen. Das Problem wurde uns von Collins und MacMahon (2001) demonstriert, die im Nachhinein Patienten BDI aktuell 02-2003 11
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