CliniCum onko 06/2023

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European Society of Medical Oncology (ESMO) II Neuer Standard für die Behandlung von IDH1/IDH2-mutierten Gliomen Die Ergebnisse der Phase-III-Studie INDIGO deuten auf einen großen Fortschritt in der Behandlung von niedriggradigen IDH1/IDH2-mutierten Gliomen hin. Der orale IDH1/IDH2-Inhibitor Vorasidenib bietet ein klinisch relevantes verlängertes progressionsfreies Überleben für Patient:innen mit dieser Erkrankung und verschiebt die Zeit bis zum nächsten Eingriff deutlich nach hinten. Von Johanna Wolfsberger, PhD ❙ Patient:innen mit niedriggradigen IDH1/IDH2-mutierten Gliomen haben grundsätzlich eine sehr gute Prognose. Das mediane Überleben liegt bei 14–16 Jahren. Die Sequenzierung von Therapien ist daher bei dieser Gruppe besonders wichtig, erklärt Ass.-Prof. PD Dr. Anna-Sophie Berghoff von der MedUni Wien. Die am ESMO <strong>2023</strong> vorgestellte globale, randomisierte, doppelblinde Phase- III-Studie INDIGO verglich den Einsatz des oralen Inhibitors Vorasidenib mit einem Placebo bei Pati ent:innen mit diffusen niedriggradigen Gliomen mit Mutationen in IDH1 und IDH2 unmittelbar nach der Operation. Diese Mutationen sind dafür bekannt, dass sie beim Fortschreiten des Glioms eine zentrale Rolle spielen. Vorasidenib wurde speziell entwickelt, um in das zentrale Nervensystem (ZNS) einzudringen und die Blut-Hirn- Schranke zu überwinden. Behandeln vs. abwarten Für die INDIGO-Studie wurden Patient:innen mit IDH-mutierten niedriggradigen Gliomen rekrutiert, die operiert worden waren, aber mindestens ein Jahr lang nach der Operation und innerhalb von fünf Jahren nach der Operation keine adjuvante Chemo- oder Strahlentherapie erhalten hatten, also eine sogenannte „Watch and wait“-Population, berichtet Studienautorin Prof. Dr. Deborah Blumenthal D et al.: INDIGO: A randomized, doubleblinded, phase III study of vorasidenib versus placebo in IDH1 or IDH2 lowgrade glioma. Kongress der European Society of Medical Oncology (ESMO), Abstract #498O, Madrid & virtuell, 20.10.23 Das Interview mit Ass.-Prof. PD Dr. Anna-Sophie Berghoff finden Sie auf medonline.at. Blumenthal von der Universität Tel Aviv, Israel. Die randomisierte Studie umfasste eine 1:1-Randomisierung zu Vorasidenib oder Placebo. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, gemessen vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zum Fortschreiten der Erkrankung auf der Basis von MRT-Bildern, während der wichtigste sekundäre Endpunkt die Zeit bis zur nächsten Krebsbehandlung war. Vorasidenib verlängert PFS signifikant Die Studie lieferte einen bemerkenswerten Erfolg. Vorasidenib verlängerte das progressionsfreie Überleben signifikant, mit einem Median von 27,7 Monaten im Vergleich zu 11,1 Monaten in der Placebogruppe (Hazard Ratio [HR] 0,39). Auch die Zeit bis zum nächsten Eingriff fiel mit einer HR von 0,26 zugunsten von Vorasidenib aus. Subgruppenanalysen ergaben konsistente Vorteile für die verschiedenen Mutationstypen. Die in der Studienpopulation weitverbreitete IDH1-R132H-Variante zeigte eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens mit einer HR von 0,33. Die wichtigste Nebenwirkung, die bei mit Vorasidenib behandelten Patient:innen beobachtet wurde, war ein Anstieg der Leberfunktionsenzyme, insbesondere der Alanin-Amino- transferase (ALT) (9,6% vs. 0% in der Placebogruppe). Die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen war jedoch mit 3,6 Prozent relativ niedrig (vs. 1,2% in der Placebogruppe). Es wurden keine tödlichen unerwünschten Wirkungen gemeldet. Große Verbesserung für Patient:innen „Die Ergebnisse der INDIGO-Studie zeigen, dass Vorasidenib bei der Behandlung von IDH1- und IDH2-mutierten Gliomen äußerst wirksam ist“, betont Blumenthal. „Diese aufregenden Ergebnisse belegen die Wirksamkeit der gezielten Bekämpfung von IDH-Mutationen bei niedriggradigen diffusen Gliomen und haben das Potenzial, die Notwendigkeit von Chemo- und Strahlentherapie hinauszuschieben und die Behandlungslandschaft für diese Krankheit zu verändern.“ Die INDIGO-Studie stellt somit einen großen Fortschritt in der Behandlung von IDH1- und IDH2- mutierten Gliomen dar. Auch Berghoff ist überzeugt, dass die Studie die Praxis verändern wird. Allerdings sind noch einige Fragen offen. Patient:innen mit IDH-mutierten Gliomen, die einen höheren Grad als II hatten oder die Gliome aufwiesen, die im MRT Kontrastmittel aufnahmen, waren aus der INDIGO-Studie ausgeschlossen. „Es gibt noch keine Daten, ob der IDH-Inhibitor auch bei diesen Patient:innen vielleicht in Kombination mit einer Chemo- oder Strahlentherapie auch einen Effekt hat. Damit wird uns dieses Medikament in den nächsten Jahren noch weiter beschäftigen“, so Berghoff. ❙ Foto: vegefox.com/stock.adobe.com 10 <strong>onko</strong> CC 6 / 23
European Society of Medical Oncology (ESMO) III Applaus für Daten zum fortgeschrittenen Urothelkarzinom Dank exzellenter Daten für das progressionsfreie Überleben wie auch für das Gesamtüberleben wird die Kombination des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats (ADC) Enfortumab Vedotin mit Pembrolizumab wohl zum neuen Standard für die Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom werden. Von Dr. Rosalia Rutter ❙❙ Trotz neuer Therapieansätze ist das Langzeitüberleben von Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (mUC) schlecht. Um den dringenden Bedarf an einer Behandlungsalternative zur Chemotherapie zu decken, wurden in den letzten 20 Jahren zahlreiche Studien durchgeführt. Bisher allerdings ohne Erfolg. Die Durststrecke scheint nun dank der EV-302/KEYNOTE-A39-Studie überwunden zu sein. Die Ergebnisse zeigen, dass die Kombination des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats (ADC) Enfortumab Vedotin mit Pembrolizumab (EV+P) das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) bei Patient:innen mit zuvor unbehandeltem fortgeschrittenem Urothelkarzinom (mUC) im Vergleich zur Standardbehandlung verdoppelte. Präsentiert wurden die überzeugenden Daten von Dr. Thomas Powles, St. Bartholomew’s Hospital, London, der für seine Ausführungen noch während des Vortrages kräftigen Applaus erhielt. In der global durchgeführten, offenen, randomisierten Phase-III-Studie wurden die Patient:innen mit zuvor unbehandeltem la/mUC, die für eine Cisplatin- oder Carboplatin-haltige Chemotherapie infrage kamen, im Verhältnis von 1:1 randomisiert und einem von zwei Studienarmen zugeführt. Sie erhielten entweder dreiwöchige Zyklen von EV (1,25mg/kg; IV) am Tag 1 und 8 plus Pembrolizumab (200mg; IV) am Tag 1 oder den Standard of Care (SOC), eine Platin-ba sierte Chemotherapie (Cisplatin oder Carboplatin/Gemcitabin). Primäre Endpunkte waren das PFS gemäß RE CIST v1.1, geprüft durch eine unabhängige Bewertung (BICR), sowie das OS. Sekundäre Endpunkte inkludierten das Gesamtansprechen (ORR) und die Sicherheit. Gesamtüberleben: 53%ige Senkung des Sterberisikos Insgesamt 886 Patient:innen (EV+P: 442; Chemo: 444) nahmen an der Studie teil. Zum Zeitpunkt des Daten- Cut-offs betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 17,2 Monate. Im Vergleich zur Chemotherapie verbesserte die Kombinationsbehandlung EV+P das PFS mit 12,5 vs. 6,3 Monaten signifikant (HR 0,45; 95%-KI: 0,38–0,54; p
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