CliniCum onko 06/2023

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European Society of Medical Oncology (ESMO) I Das Jahr des Lungenkrebses Der Kongress der European Society of Medical Oncology (ESMO) lieferte dieses Jahr zahlreiche praxisverändernde Therapieansätze für Patient:innen mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC). Allein in den Presidential Sessions wurden die Ergebnisse von acht Phase-III-Studien zu NSCLC präsentiert. Vier von ihnen sind hier zusammengefasst. Von Dr. Rosalia Rutter und Johanna Wolfsberger, PhD ■ Neue Behandlungsstrategie bei reseziertem ALK+ NSCLC Zielgerichtete Therapien zeigten sich schon in früheren Studien bei metastasiertem anaplastischem Lymphom- Kinase (ALK)-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (ALK+ NSCLC) gegenüber einer konventionellen Chemotherapie als überlegen und werden bei fortgeschrittenen Tumoren bereits in der Erstlinie eingesetzt. Die Standardbehandlung für Patient:innen mit reseziertem ALK+ NSCLC im Stadium IB–IIIA sieht eine Platinbasierte Chemotherapie vor, die aber nur mit einer leichten Verbesserung des Überlebens verbunden ist. Die globale, offene, randomisierte Phase-III-Studie ALINA verglich nun die Wirksamkeit der Standardtherapie mit der zielgerichteten Behandlung mit dem ALK-Inhibitor Alectinib bei Betroffenen mit vollständig reseziertem ALK+ NSCLC. ALINA-Studie. In die Studie wurden Patient:innen im Alter von ≥18 Jahren mit einem ECOG PS von 0–1 und vollständig reseziertem ALK+ NSCLC im Stadium IB (≥4 cm) bis IIIA (gemäß UICC/AJCC, 7th edition) eingeschlossen und 1:1 randomisiert. Sie erhielten entweder den ALK- Inhibitor Alectinib (600mg BID) oder bis zu vier Zyklen einer Platin-basierten Chemotherapie. Alectinib wurde bis zu 24 Monate lang oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit, inakzeptabler Toxizität oder Widerruf verabreicht. Primärer Endpunkt war das von Prüfärzt:innen bewertete krankheitsfreie Überleben (DFS), das zunächst hierarchisch in den Stadien II–IIIA und dann in der ITT- Population (Stadium IB–IIIA) getestet wurde. Weitere Endpunkte umfassten das ZNS-DFS, Gesamtüberleben (OS) und Sicherheit. DFS: 76%ige Verbesserung gegenüber Chemotherapie. Insgesamt nahmen 257 Patient:innen mit vergleichbarer Ausgangscharakteristik an der Studie teil. Zum Zeitpunkt der Auswertung betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 27,8 Monate. Ein signifikanter DFS-Vorteil von Alectinib im Vergleich zur Chemotherapie wurde sowohl in der Kohorte der Patient:innen im Stadium II–IIIA (HR 0,24; 95%-KI: 0,13–0,45) als auch in der ITT-Gruppe (HR 0,24; 95%-KI: 0,13–0,43) beobachtet. Die 2-Jahres-DFS-Raten unter Alectinib bzw. Chemotherapie betrugen 93,8 bzw. 63,0 Prozent in der Personengruppe im Stadium II–IIIA und 93,6 bzw. 63,7 Prozent in der ITT-Population. Für die ITT-Gruppe wurde auch ein klinisch bedeutsamer Nutzen für das ZNS-DFS nachgewiesen (HR 0,22; 95%-KI: 0,08– 0,58). Daten zum Gesamtüberleben liegen noch nicht vor. Insgesamt traten bei 13 Prozent der Patient:innen, die Alectinib erhielten, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, verglichen mit acht Prozent unter Chemotherapie. Neue Sicherheitssignale wurden nicht beobachtet. Die Raten schwerwiegender behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse und Ereignisse, die zum Abbruch der Behandlung führten, waren unter Alectinib niedriger als im Vergleichsarm (2% bzw. 5% resp. 7% bzw.13%). Praxisverändernde Ergebnisse. „Die Ergebnisse der ALINA-Studie werden auf jeden Fall dazu beitragen, die klinische Praxis zu verändern“, meint Prof. Martin Reck, Lungenklinik Großhansdorf, Deutschland, in seinem Kommentar zur Studie. „Die Analyse belegt jetzt auch, dass Alectinib in allen Krankheitsstadien wirksam ist. Bedeutsam sind auch die Daten zum Zentralnerven- Foto: Dr_Microbe/stock.adobe.com (2) 6 onko CC 6 / 23
system“, so Reck, „da Patient:innen mit ALK-positivem NSCLC offenbar ein besonderes Risiko für die Entwicklung von Hirnmetastasen haben.“ Solomon BJ et al.: ALINA: Efficacy and safety of adjuvant alectinib vs. chemotherapy in patients with early-stage ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). Kongress der European Society of Medical Oncology (ESMO), Abstract #LBA2, Madrid & virtuell, 21.10.23 ■ Immuntherapie mit Nivolumab zeigt Vorteile bei resektablem NSCLC Etwa 30 Prozent der Patient:innen, bei denen ein NSCLC diagnostiziert wird, weisen eine operable Erkrankung auf. Bei mehr als der Hälfte von ihnen kehrt der Tumor trotz Resektion wieder. Im Vergleich zur alleinigen neoadjuvanten Chemotherapie verbessert eine zusätzliche perioperative Immuntherapie das ereignisfreie Überleben (EFS) bei Patient:innen mit resektablem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) im Frühstadium signifikant. Die ersten vordefinierten Ergebnisse der Zwischenanalyse der Phase-III-Studie CheckMate 77T wurden am ESMO- Kongress 2023 von Studienleiterin Tina Cascone, MD, Anderson Cancer Center, University of Texas, vorgestellt. „Die Studie baut auf der neoadjuvanten Standardbehandlung auf und unterstützt die perioperative Nivolumab-Behandlung als wirksamen Therapieansatz“, so Cascone, „und gibt Patient:innen mit operablem Lungenkrebs die Möglichkeit, länger zu leben, ohne dass der Tumor zurückkehrt.“ CheckMate-77T-Studie. An der randomisierten, doppelblinden Studie nahmen 461 NSCLC-Patient:innen über 18 Jahre mit einem unbehandelten resektablen NSCLC im Stadium IIA– IIIB teil. Sie erhielten entweder eine neoadjuvante Nivolumab-Behandlung (360mg Q3W) mit Platin-basierter Chemotherapie (4 Zyklen), gefolgt von der chirurgischen Resektion und einer adjuvanten Nivolumab-Behandlung (480mg Q4W, 1 Jahr), oder eine neoadjuvante Chemotherapie plus Placebo, gefolgt vom chirurgischen Eingriff und einer adjuvanten Placebo-Behandlung. In der Studie zeigte das perioperative Regime eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des primären Wirksamkeitsendpunkts, des ereignisfreien Überlebens (EFS), im Vergleich zum Kontrollarm (RE- CIST v1.1 gemäß BICR). Sekundäre Endpunkte waren das pathologische Ansprechen (major pathologic response, mPR, und Komplettansprechen, pCR), Gesamtüberleben (OS) und Sicherheit. EFS: nicht erreicht vs. 18,4 Monate. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 25,4 Monaten (minimales Follow-up: 15,7 Monate) lag das mediane EFS bei Studienteilnehmenden mit alleiniger Chemotherapie bei 18,4 Monaten, während der Vergleichswert für Patient:innen, die perioperativ Nivolumab erhielten, noch nicht erreicht war. Die Ergebnisse entsprechen damit einer 42%igen Verringerung des Risikos eines Fortschreitens resp. Wiederauftretens der Krankheit oder des Todes gegenüber der Placebo-Gruppe (HR: 0,58; 97,36%-KI: 0,42–0,81; p=0,00025). Darüber hinaus zeigte die begleitende immuntherapeutische Behandlung Verbesserungen bei den sekundären Wirksamkeitsendpunkten pCR (25,3% vs. 4,7%; OR 6,64; 95%-KI: 3,40–12,97) und mPR (35,4% vs. 12,1%; OR 4,01; 95%-KI: 2,48–6,49). Die Operationsraten unter Nivolumab betrugen 78 vs. 77 Prozent unter alleiniger Chemotherapie, davon 89 bzw. 90 Prozent R0-Resektionen. Um den sekundären Endpunkt Gesamtüberleben zu bewerten, wird die Studie vo raussichtlich noch bis September 2024 weitergeführt. Stabiles Nebenwirkungsprofil. Das Sicherheitsprofil der Nivolumab-Behandlung entsprach den Ergebnissen früherer Studien bei NSCLC. Behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SARs) des Grades 3–4 traten in 32 Prozent (NIVO + Chemo) bzw. 25 Prozent (alleinige Chemo) auf; operationsbedingte SARs lagen in beiden Gruppen bei zwölf Prozent. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt. „Möglicherweise können wir in Zukunft sogar Patientenund Krankheitsmerkmale identifizieren, die uns Aufschluss darüber geben, wer nur mit einer neoad juvanten Immuntherapie geheilt werden kann und wer von intensiveren Behandlungsstrategien profitiert“, so Studienleiterin Cascone zu den Ergebnissen der Studie. Cascone T et al.: CheckMate 77T: Phase III Study comparing neoadjuvant nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs. neoadjuvant placebo plus chemo followed by surgery and adjuvant NIVO or placebo for previously untreated, resectable stage II–IIIb NSCLC. Kongress der European Society of Medical Oncology (ESMO), Abstract #LBA1, Madrid & virtuell, 21.10.23 ■Zielgerichtete Erstlinientherapie für RET-fusionspositives NSCLC Der vorherrschende Behandlungsstandard für Patient:innen mit NSCLC in der Erstlinie ist eine Chemotherapie (Platin plus Pemetrexed) in Kombination mit Pembrolizumab. Dieser Standard basiert auf den Ergebnissen der KEYNOTE-189-Studie. Wenn bei NSCLC- Patient:innen allerdings RET-Genfusionen vorhanden sind, handelt es sich um Veränderungen, die durch zielgerichtete Wirkstoffe angegriffen werden können. Selpercatinib ist ein hochselektiver und wirksamer RET-Kinase- Hemmer mit ZNS-Penetration. LIBRETTO-431-Studie. Die multizentrische, randomisierte, kontrollierte, unverblindete Phase-III-Studie LI- BRETTO-431 hatte zum Ziel, im Head-to-Head-Vergleich die zielgerichtete Therapie mit Selpercatinib mit der Standardtherapie aus Chemotherapie plus PD-1-Inhibitor zu untersuchen. Insgesamt wurden 261 therapienaive Patient:innen mit nicht-resektablem fortgeschrittenem 6 / 23 CC onko 7
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