CliniCum onko 06/2023

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European Society of Medical Oncology (ESMO) V Highlights der gynäkologischen Onkologie Ob Zervix-, Ovarial- oder Endometriumkarzinom – am diesjährigen ESMO-Kongress wurden zahlreiche Studien präsentiert, die teils praxisverändernde Daten lieferten. Ao. Univ.-Prof. Dr. Alexander Reinthaller berichtet über die Neuerungen, die dadurch bevorstehen. Das Gespräch führte Johanna Wolfsberger, PhD CliniCum onko: Was waren Ihre Highlights zum Zervixkarzinom am ESMO-Kongress 2023? Reinthaller: Zum lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinom wurden zwei praxisverändernde Studien vorgestellt, die sicherlich Highlights darstellen. Die INTERLACE-Studie hat beim lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinom eine sogenannte Induktionschemotherapie untersucht. Die sechswöchige Induktionschemotherapie mit wöchentlichem Carboplatin und Paclitaxel, gefolgt von einer Standard-Chemo-Strahlentherapie, wurde mit alleiniger Chemo-Strahlentherapie verglichen. Beide primären Endpunkte der Studie, das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben, wurden erreicht. Die Toxizität war wie erwartet. Durch die Chemotherapie stieg zwar die hämatologische Toxizität an, prinzipiell waren die Nebenwirkungen aber gut managebar. In Summe kann man sagen, dass die Induktionschemotherapie eine signifikante Verbesserung in der Behandlungseffektivität bringt und damit zu einem neuen Therapiestandard werden könnte. Die zweite Studie, die auf ein ähnliches Kollektiv abgezielt hat, war die ENGOT-cx11-Studie. Hier wurde die Chemo- Strahlentherapie plus/minus dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab untersucht. Das PFS, der primäre Endpunkt, wurde erreicht. Die Daten für das Gesamtüberleben waren noch unreif, allerdings hat sich gezeigt, dass die Kurven bereits beginnen auseinanderzugehen. Die Nebenwirkungen waren auch hier wie erwartet und insgesamt war die Therapie gut verträglich. Jetzt stellt sich natürlich die Frage: Welche der beiden Optionen wählt man? Es gibt zwei Punkte, die man anmerken kann. Die Kollektive unterscheiden sich etwas, danach könnte man sich also richten. Es gibt aber auch schon erste Stimmen, die sagen, man könnte beides verwenden, sowohl Induktionschemotherapie als auch dann den Checkpoint-Inhibitor. Dazu gibt es bei Karzinomen des Mund-Nasen-Rachen-Raumes bereits eine Studie (CONTINUUM), die diese Kombination untersucht hat und eine Verbesserung belegen konnte. Und wie sieht es in der Zweitlinie aus? Die ENGOT-cx12-Studie hat das Antibody-drug conjugate Tisotumab vedotin beim rezidivierten metastasierten Zervixkarzinom in der Zweitlinie untersucht. Das Gesamtüberleben war signifikant verbessert. Auch diese Studie hat also den primären Endpunkt erreicht. Wenn das Präparat zugelassen und erhältlich ist, stellt es durchaus eine neue Option in der Zweitlinientherapie und damit eine Praxisveränderung dar. Beim Ovarialkarzinom gab es Ergebnisse zum PARP-Inhibitor Senaparib. Wie schätzen Sie diese Daten ein? Die FLAMES-Studie mit Senaparib hat im Wesentlichen die Ergebnisse der Vorgängerstudien SOLO-1, PRIMA und PAOLA bestätigt. Senaparib zeigt eine hohe Effektivität bei allen Patientinnen, insbesondere bei jenen mit BRCA-Mutation. Was in dieser Studie fehlt, ist die HRD-Testung. Das Kollektiv ohne BRCA-Mutation enthält somit auch HRdefiziente Patientinnen, womit auch in diesem Kollektiv ein guter Effekt nachzuweisen war. Interessant ist auch, dass es eine rein asiatische Population war. Somit kann man sehen, ob ethnische Unterschiede eventuell eine Rolle spielen. Die Studie hat deutlich bestätigt, dass PARP-Inhibitoren hocheffektiv sind. Und sie wirken dort am effektivsten, wo eine Defizienz der homologen Rekombination nachgewiesen ist. Wie sieht es hier mit dem Nebenwirkungsprofil aus? Das Nebenwirkungsprofil war ähnlich wie bei den anderen PARP-Inhibitoren. Im Wesentlichen treten hämatologische Nebenwirkungen, hier vor allem Anämie und Neutropenie, Übelkeit und Müdigkeit auf. Thrombopenien sind seltener als unter Niraparib, wo dies ein größeres Thema darstellt. Innerhalb der ersten sechs Monate verschwinden diese Nebenwirkungen bei den meisten Patientinnen. Eine Studie zum Ovarialkarzinom, die negativ ausgegangen ist, ist die ANITA-Studie. Was kann man aus diesen Daten lernen? Die ANITA-Studie ist eine wesentliche Studie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom. Sie hat eine Kombination von Atezolizumab, einem PD-L1-Inhibitor, und einer platinhaltigen Chemotherapie beim platinsensitiven Rezidiv untersucht. In der Erhaltungstherapie wurde der PARP- Inhibitor Niraparib plus Atezolizumab gegeben oder Niraparib plus Placebo. Zum Hintergrund der Studie: Man weiß, dass das Ovarialkarzinom für Immuntherapien prinzipiell schlecht zu- Fotos: veleri_kz/stock.adobe.com, Privat 16 onko CC 6 / 23
gänglich ist. Es wurde also getestet, ob die Zugabe eines PARP-Inhibitors den Tumor für eine Immuntherapie zugänglicher macht. Das hat sich nicht bewahrheitet. Die Studie hat ihren primären Endpunkt nicht erreicht. Trotzdem ist es eine wichtige Studie, weil man sieht, dass die Kombination aus Checkpoint-Inhibitor und PARP-Inhibitor nicht den gewünschten Effekt hat. „Wir brauchen bessere Biomarker, um differenzieren zu können, wer von der Therapie profitiert. PD-L1 ist kein sehr aussagekräftiger Marker.“ Ao. Univ.-Prof. Dr. Alexander Reinthaller Abteilung für Gynäkologie & Gynäkologische Onkologie, Universitätsklinik für Frauenheilkunde, Gynäkologisches Tumorzentrum; Ordensklinikum Linz Zwei Phase-III-Studien deuten auf den Nutzen einer Immuntherapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom hin. Was lässt sich dazu sagen? Beginnen wir mit der DUO-E-Studie. Diese dreiarmige Studie hat beim fortgeschrittenen Endometriumkarzinom eine Kombination aus Chemotherapie (Carboplatin plus Taxol) plus/minus Durvalumab (PD-L1-Inhibitor) und in der anschließenden Erhaltungstherapie Placebo/Placebo vs. Durvalumab/Placebo vs. Durvalumab/Olaparib (PARP-Inhibitor) untersucht. In beiden expermimentellen Armen war ein Unterschied zum Kontrollarm zu sehen, wobei in der ITT-Population die Kombination mit Durvalumab plus Olaparib etwas bes ser performt hat. Wenn man sich die teilweise bemerkenswerten Ergebnisse der Subgruppenanalysen anschaut, sieht man, dass Olaparib keinen zusätzlichen Vorteil bei Missmatch-repair(MMR)-defizienten Patientinnen gebracht hat. Das ist nicht unerwartet, weil diese Patientinnen besonders gut auf eine Immuntherapie ansprechen. Ein PARP-Inhibitor scheint hier additiv nicht viel zu bringen. Bei der MMR-profizienten Gruppe konnte man einen Vorteil für beide experimentellen Therapiearme erkennen. In der Gruppe der PD-L1-positiven Patientinnen war ein deutlicher Vorteil mit Durvalumab/Olaparib zu sehen. Dieser Unterschied war in der PD-L1-negativen-Gruppe nicht erkennbar. Allerdings schnitten auch hier die experimentellen Therapiearme etwas besser ab als die Kontrolle. Fazit: Wir brauchen bessere Biomarker, um differenzieren zu können, wer wirklich von der Therapie profitiert. PD-L1 ist kein sehr aussagekräftiger Marker. Zudem müssen die Langzeitergebnisse und Gesamtüberlebensraten abgewartet werden, um zu sehen, ob die Kombination z.B. bei der MMR-profizienten Gruppe einen deutlichen Effekt zeigt. Die zweite Studie, die AtTEnd-Studie, hat den PD-L1-Inhibitor Atezolizumab bei fortgeschrittenem Endometriumkarzinom nach Chemotherapie in der Erstlinie untersucht, inklusive einer Erhaltungstherapie. Im Wesentlichen haben sich die Daten bestätigt, die wir aus den vorangegangenen Studien RUBY und NRG-GY018 kennen. Der Checkpoint-Inhibitor war hocheffektiv, insbesondere in der Gruppe der MMR-defizienten Patientinnen. Es gibt immer wieder die Diskussion, ob nicht der PD1- Inhibitor etwas effektiver als der PD-L1-Inhibitor ist. Bis dato gibt es aber keinen Head-to-head-Vergleich. Wir können es also nicht wirklich sagen. Die AtTEnd-Studie hat das bestätigt, was wir schon wissen. Sie ist also eine konfirmative Studie – was wichtig ist –, hat aber keinen Booster an neuen Erkenntnissen gebracht. Was erwartet uns in nächster Zukunft im Bereich der gynäkologischen Krebserkrankungen? Im Bereich der Antibody-drug conjugates tut sich gerade sehr viel. Durch modifizierte Linker-Proteine, auch enzymatisch teilbar und damit peripher stabiler, werden wir höchstwahrscheinlich weitere Verbesserungen im Hinblick auf Wirkung und Toxizität sehen. Weiters erwarten wir Studiendaten zu Tumorvakzinen beim Ovarialkarzinom. Interessant ist auch die Kombination aus mRNA- Vakzinen und Checkpoint-Inhibitoren. Zurzeit wird außerdem ein modifiziertes Interleukin-2 in klinischen Studien untersucht, das eine deutlich geringere Toxizität aufweist als frühere Optionen. Es sind also spannende Ausblicke und es kommt sicher noch einiges auf uns zu. Vielen Dank für das Gespräch! Krebs kennt keine Grenzen. 1123-BRU-PRC-005 ©gettyimages/luismolina
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