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Université Victor Segalen - Bordeaux 2Année 2000 Thèse n ◦ 719THÈSEpour leDOCTORAT DE L’UNIVERSITÉ DE BORDEAUX 2Mention : Sciences Biologiques et MédicalesOption :Épidémiologie et Intervention en Santé Publiqueprésentée et soutenue publiquement le31 Mars 2000parMelle Virginie RONDEAUANALYSE PAR VRAISEMBLANCE PENALISEEDE DONNEES DE SURVIE GROUPEES :APPLICATION A LA RELATION ENTREALUMINIUM ET DEMENCE.Membres du JuryMonsieur le Professeur R. SALAMON PrésidentMonsieur le Docteur D. HEMON RapporteurMonsieur le Docteur JH. PETERSEN RapporteurMadame le Professeur C. HUBER ExaminateurMonsieur le Professeur JF. DARTIGUES ExaminateurMonsieur le Docteur D. COMMENGES Directeur de thèse

A mes parentsA ma familleA mes amis

A Monsieur le Professeur Roger Salamon :Je vous remercie d’avoir accepté de présider ce jury. J’ai eu la chance d’être accueilliedans votre laboratoire et ceci a été pour moi l’occasion d’un grand enrichissement. Pourvotre soutien à ma carrière et la confiance que vous m’accordez, soyez-en ici remercié ettrouvez ici le témoignage de ma plus profonde gratitude.A Monsieur le Docteur Denis Hémon :Vous me faites un grand honneur en acceptant de consacrer votre temps précieux pourjuger cette thèse. J’ai été très touché par l’intérêt que vous avez porté à ce travail. Le fruitde vos reflexions et votre rigueur scientifique ont contribué à compléter ce document demanière pertinente. Veuillez recevoir mes plus vifs remerciements et l’expression de masincère considération.A Monsieur le Docteur Jørgen Holm Petersen :You honore me to judge this work. I have much admiration for the quality of yourwork. I am very grateful for your presence among my judges.A Monsieur le Professeur Jean François Dartigues :J’ai eu la chance d’être également accueillie au sein de votre équipe. Votre enthousiasme,votre optimisme, vos conseils précieux en épidémiologie et la confiance que vousm’avez accordée m’ont permis de mener à bien ce travail. Je tiens à vous communiquertoute mon admiration et mes remerciements.A Madame le Professeur Catherine Huber :Je suis très sensible à l’honneur que vous me faites en acceptant de juger cette thèseet je vous en remercie très vivement.

A Monsieur le Docteur Daniel Commenges :Je vous remercie de m’avoir confié ce(s) sujet(s) de recherche. Votre disponibilité etles remarques constructives que vous avez su me prodiguer m’ont permis de mener à bience travail et d’améliorer mes connaissances. Trouvez ici le témoignage de ma profondereconnaissance pour la confiance que vous m’avez accordée dans la conduite de ces diverstravaux.

Mes remerciements les plus chaleureux vont aussi à :Hélène, Luc et Pierre pour leur relecture attentive et constructive. Un grand mercipour tout le temps que vous m’avez consacré et pour tous vos conseils précieux.l’équipe Paquid pour leur sympathie, leur gaieté et leur grand soutien et plus particulièrementAnnick, Catherine, Christophe, Marie-Hélène, Muriel et les psychologues.tous les membres de l’Unité INSERM 330, pour leur sympathie et leur aide, notammentAlioum, Alphonse, Franck, Marie-Noëlle, Marthe-Aline, Réza, Sébastien, Valérie.Aline, Bene, Cathy, Caro, Chocho, Denis, Flo, JC, Laurent, Nadia, Nath, Olivier, Sophiemes amis, mes confidents, ceux qui me font rire et qui ont su me soutenir dans tousles moments. Cette thèse est enfin l’occasion de vous exprimer mon profond attachement.maman, papa, Bibiche, Katia, Rejane, Olivier, Philippe, Hugo, Toinou, et toute mafamille qui ont contribué à leur manière à la réalisation de ce travail ...Mes remercients vont également à la Fondation pour la Recherche Médicale qui m’aaidée financièrement pour terminer cette thèse.

Table des matières1 Introduction 21.1 Problématique épidémiologique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21.2 Différentes situations de données hétérogènes . . . . . . . . . . . . . . . . . 41.3 Schémas de données corrélées . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51.3.1 Données groupées . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51.3.2 Données répétées . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61.3.3 Données récurrentes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61.3.4 Différents événements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71.4 Objectifs et plan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 Modèles de survie pour données hétérogènes 92.1 Définitions et notations en analyse de survie . . . . . . . . . . . . . . . . . 92.1.1 Différence entre données censurées et tronquées . . . . . . . . . . . 92.1.2 Fonction associée aux distributions de survie . . . . . . . . . . . . . 132.1.3 Estimation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152.1.4 Modèles de régression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172.2 Analyse de données multivariées : approche marginale . . . . . . . . . . . . 202.2.1 Le modèle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212.2.2 Matrice de variance-covariance corrigée . . . . . . . . . . . . . . . . 212.3 Analyse de données multivariées : modèle à fragilité . . . . . . . . . . . . . 232.3.1 Le modèle simple à fragilité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 232.3.2 Le modèle à fragilité partagée . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272.3.3 Modèle à fragilité corrélée . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 312.3.4 Estimations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 326

3 Approche par vraisemblance pénalisée 413.1 Vraisemblance pénalisée et modèle à fragilité . . . . . . . . . . . . . . . . . 413.2 Approximation par splines de la fonction de risque . . . . . . . . . . . . . . 453.3 Estimation du paramètre de lissage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 473.3.1 Validation croisée . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 483.3.2 Méthode à degrés de liberté fixé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 493.4 Variance des paramètres . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 503.5 Estimateurs sans biais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 543.6 Tests statistiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 553.7 Bandes de confiance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 563.7.1 Approche classique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 563.7.2 Approche bayesienne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 574 Etude par simulations 594.1 Comparaison avec l’algorithme EM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 594.1.1 Schéma d’étude . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 594.1.2 Programme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 614.1.3 Résultats des simulations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 624.2 Simulations illustratives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 724.2.1 Schéma d’étude . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 724.2.2 Résultats . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 755 Etude de la relation aluminium-démence 805.1 Démence et maladie d’Alzheimer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 805.2 Hypothèse de la relation aluminium et démence . . . . . . . . . . . . . . . 815.2.1 Mécanisme d’action possible de l’aluminium . . . . . . . . . . . . . 815.2.2 Etudes épidémiologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 815.2.3 Précédents travaux sur l’étude Paquid - ALMA . . . . . . . . . . . 825.3 Méthodologie de l’étude ALMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 835.4 Analyse des données groupées dans Paquid . . . . . . . . . . . . . . . . . . 855.4.1 Méthode . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 855.4.2 Résultats des analyses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 875.4.3 Estimation des fonctions de risque conditionnelles et marginales . . 905.4.4 Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91

6 Conclusion générale 94Bibliographie 104A Taux d’incidence de la démence par commune dans Paquid 105Index des notations 108

RésuméLes modèles classiquement utilisés en analyse de survie supposent l’indépendance destemps de survie. Cette hypothèse peut être remise en cause lorsque l’on étudie des donnéesgroupées. Les modèles de survie à fragilité partagée permettent de traiter l’hétérogénéitédes temps de survie entre groupes.Nous proposons une nouvelle méthode d’estimation par vraisemblance pénalisée dans unmodèle stratifié à fragilité gamma partagée dans un cadre de données censurées à droiteet tronquées à gauche. Cette méthode permet d’estimer simultanément une mesure decorrélation intra-groupe et des paramètres de régression et de corriger la variance desparamètres de régression spécifiques aux groupes. Cette méthode permet aussi d’estimernon-paramétriquement la fonction de risque.Les résultats de l’application n’ont pas mis en évidence une hétérogénéité significative destaux d’incidence de la démence entre les 70 zones géographiques de la cohorte Paquid. Deplus, les résultats supportent l’hypothèse d’une association positive entre des concentrationsélevées d’aluminium dans l’eau et un risque accru de démence.Mots clés : Modèles à fragilité, temps de survie corrélés, aluminium, démence.AbstractThe models classically used in survival analysis assume the independence of survivaltimes. This assumption can be called into question when grouped data are studied. Theshared frailty models make it possible to treat the heterogeneity of survival times betweengroups.Our contribution is to show how the maximum penalized likelihood estimation can be appliedto estimate non-parametrically the hazard function in a shared gamma frailty modelwith a framework of right censored and left truncated data. We examine the problem ofobtaining variance estimators for regression coefficients and frailty parameter.The results of the application did not show a significant heterogeneity of the incidencerates of dementia between the 70 geographical areas of the Paquid cohort. Moreover, theresults support the assumption of a positive association between high aluminium concentrationsin tap water and an increased risk of dementia.Key words : Frailty models, correlated survival times, aluminium, dementia.

Chapitre 1IntroductionL’analyse des données de survie étudie le délai jusqu’à l’apparition d’un événementpour un ensemble d’individus. A l’origine, cet événement désignait le “décès” mais d’autresévénements peuvent être considérés tels que la survenue d’une maladie en épidémiologie, lasurvenue d’une panne dans les applications industrielles, l’acceptation d’une offre d’emploipour une personne au chômage en économie, ou le mariage en démographie. Lesmodèles classiquement utilisés en analyse de survie supposent l’indépendance des tempsde survie (au moins conditionnellement à un ensemble de variables explicatives observées).Il est raisonnable de penser que cette hypothèse peut être remise en cause lorsque l’onétudie des groupes de sujets (familles, hôpitaux, zones géographiques) qui partagent unmême environnement (alimentation, niveau de radon, style de vie) ou qui ont en commundes facteurs de risque génétiques. La présente recherche en biostatistique a été motivéepar une étude épidémiologique particulière qui présente des données groupées en zonesgéographiques, l’enquête Paquid réalisée dans l’Unité INSERM 330.1.1 Problématique épidémiologiqueLes connaissances sur l’étiologie de la démence ou plus particulièrement de la maladied’Alzheimer sont encore très incomplètes. Dans cette maladie multifactorielle, denombreux facteurs de risque ont été étudiés et certains facteurs de risque génétiques ontété identifiés, mais ils sont loin d’expliquer l’ensemble des cas de démence. L’aluminium,de part sa neurotoxicité, pourrait être un facteur de risque environnemental associé à ladémence. En effet, l’hypothèse d’un rôle toxique de l’aluminium dans la démence reposesur plusieurs arguments [83]. Il a été montré en particulier chez les personnes dialysées, que2

l’aluminium de l’eau du dialysat pouvait pénétrer dans le cerveau de patients et conduiredans les cas les plus graves à des encéphalopathies [5]. Plusieurs études épidémiologiquesont été également menées sur l’effet de l’aluminium dans la démence mais elles n’ont paspermis de conduire à un consensus [64, 66, 65, 33].Un objectif de la cohorte Paquid est d’étudier les facteurs de risque associés à ladémence, chez 3777 personnes de plus de 65 ans domiciliées dans les départements deDordogne et de Gironde. La cohorte Paquid, réalisée dans 75 sites géographiques, renfermaitune structure d’échantillon unique et très adaptée pour analyser la relation entre ladémence et un facteur environnemental comme l’aluminium de l’eau de boisson. En effet,dans cette cohorte nous disposions d’une grande variabilité géographique de la mesured’exposition environnementale.Nous souhaitions donc réaliser une analyse de survie sur les démences incidentes dans lacohorte Paquid. Cependant une des caractéristiques de l’échantillon de la cohorte Paquidest un regroupement des individus en zones géographiques (ou communes). Ainsi, lessujets d’un même groupe qui peuvent partager la même exposition environnementale,ou une même structure socio-démographique (rural vs urbain) ou des mêmes facteursgénétiques (sur des grandes familles) risquent d’être plus semblables que des sujets degroupes différents. Il existait donc une potentielle corrélation ou dépendance des tempsde survie dans chaque groupe de la cohorte, ou une hétérogénéité des temps de survie entregroupes. Le modèle de Cox, classiquement utilisé en analyse de survie, fait une hypothèsed’indépendance des temps de survie or cette hypothèse risque de ne plus être valide dansle cas des données groupées. L’utilisation sur des données corrélées d’un modèle de Coxconçu pour l’analyse de données indépendantes peut biaiser les paramètres de régressionet lorsque la variable explicative est spécifique à chaque groupe, elle conduit à une sousestimationde la variance de l’estimateur du paramètre. La structure de l’échantillon dela cohorte Paquid nous a donc amené à considérer des méthodes d’analyses de survieadaptées aux données corrélées. Dans la suite de l’exposé nous parlerons de temps desurvie pour désigner des temps de survenue d’une maladie ou des temps de décès.

1.2 Différentes situations de données hétérogènesLe risque de développer une maladie ou de décéder diffère pour différents individusd’une population. Cette hétérogénéité entre individus peut refléter des différences biologiquesprésentes dès la naissance (telle qu’une prédisposition génétique), mais elle peutaussi provenir d’une fragilité acquise au cours du temps (telle que le tabagisme, le stress,les habitudes de vie, une exposition environnementale).Les études épidémiologiques, par des modèles de régression, cherchent à mesurerdifférents facteurs de risque pour étudier leur influence sur la survenue de maladies. Lesvariables qui sont observées ne représentent souvent qu’une partie des facteurs de risquepertinents. De plus, il est possible que certains facteurs ne soient pas inclus dans lesanalyses, puisqu’ils ne sont pas suspectés d’avoir une influence. Cela peut être le cas defacteurs génétiques, les différents gènes qui ont une influence n’étant pas tous connus.Ainsi, certains individus en raison de l’exposition à des facteurs non observés, seront plusfragiles que d’autres. Deux sources de variations peuvent expliquer l’hétérogénéité de lapopulation : des variables individuelles négligées ou des variables négligées, communes àun groupe de sujets.Lorsque l’hétérogénéité provient d’un ensemble de facteurs individuels non mesurés lestemps de survie considérés sont bien indépendants. Un modèle de Cox classique peut doncêtre utilisé pour analyser les données. Cependant, pour tenir compte de l’hétérogénéitédes observations, un modèle de survie à fragilité corrélée sera préférable. Ces modèlesseront exposés dans le chapitre (2).Lorsque l’on considère des données groupées, l’hétérogénéité entre groupes peut êtreexpliquée par un ensemble de facteurs liés à chaque groupe. Cependant même après avoirconsidéré cette information il peut quand même subsister une corrélation des temps desurvie dans chaque groupe liée à un ensemble de facteurs non observés. On va donc chercherà expliquer cette corrélation résiduelle. Une première solution serait d’inclure unevariable indicatrice propre à chaque groupe, cependant on se retrouve face à un problèmed’estimation d’un grand nombre de paramètres qui ne sont pas toujours identifiables si lenombre de groupes est élevé. L’autre solution est donc d’inclure dans le modèle de survieun effet aléatoire, c’est à dire une variable de fragilité partagée par tous les membres d’un

même groupe pour expliquer cette hétérogénéité.Ces deux phénomènes d’hétérogénéité sont traités différemment dans les analyses. Laproblématique épidémiologique sur laquelle nous souhaitions travailler nous a amenés àconsidérer essentiellement l’hétérogénéité entre groupes en la traitant par des modèles desurvie à fragilité partagée.1.3 Schémas de données corréléesNous allons exposer les différentes structures de données dans lesquelles les donnéespeuvent être corrélées.1.3.1 Données groupéesDans le cas des données groupées, on suit différents groupes de sujets simultanément.Les temps de survie sont notés T ij , i = 1, ..., G, j = 1, ..., n i où i indice le groupe et j indiceun individu du groupe i. Les temps de survie de deux sujets de groupes différents (T ij etT i ′ j ′) sont supposés indépendants, alors que les temps de survie de deux sujets d’un mêmegroupe peuvent être dépendants.Le nombre de temps d’observations (n i ) dans chaque groupe est supposé pré-spécifié,mais comme certains temps correspondent à des temps d’événements et d’autres à destemps de censure, le nombre d’événements dans chaque groupe n’est pas spécifié. Dans cetype de données, les temps de survie ne sont pas ordonnés.Les groupes de sujets considérés peuvent être des familles qui ont des gènes en commun,des usines dont les employés partagent la même exposition professionnelle, ou deshôpitaux dans le cadre d’essais cliniques multicentriques.Un exemple de données groupées est l’exemple de l’étude de l’efficacité d’un traitementchez des patients atteints de rétinopathie diabétique. Pour cela, chez chaque patient, unœil est sélectionné aléatoirement pour être traité et l’autre œil reste non traité. Les patientssont suivis plusieurs années jusqu’à la survenue d’une cécité totale. Dans cette étudeune dépendance entre les durées de survie des deux yeux d’un même patient sera présente.

1.3.2 Données répétéesDans le cas des données répétées, on étudie pour chaque sujet un même événementplusieurs fois, avec un nombre fixe de temps d’observations pour chaque sujet. L’unité (i)considérée ici est donc le sujet lui-même. Le j ième temps de survie pour le i ième sujet estnoté T ij avec i = 1, ..., G, j = 1, ..., n i . Les temps de survie entre deux sujets (T ij et T i ′ j)sont supposés indépendants, par contre les différents temps de survie pour un même sujetpeuvent être dépendants.Comme dans les données groupées, le nombre de temps d’observations (n i ) pour chaqueindividu est supposé pré-spécifié, par contre les temps de survie peuvent être ordonnés.Dans le cas des données répétées, on étudie pour chaque sujet un même événementplusieurs fois, avec un nombre fixe de temps d’observations pour chaque sujet. L’unité iconsidérée ici est donc le sujet lui-même. Une étude expérimentale, “le labyrinthe aquatique”peut illustrer ce type de données. Cette étude consiste en un test d’apprentissageet de mémoire réalisé sur des rats. Ces derniers sont plongés dans un bassin contenantune plate-forme immergée et invisible qu’ils doivent retrouver. Pour chaque rat, le tempsnécessaire pour retrouver la plate-forme est mesuré. Cette expérience est renouvelée plusieursfois sur chaque rat avec un nombre limité d’épreuves. On se trouve typiquement enprésence de données dépendantes pour un même sujet.1.3.3 Données récurrentesEn présence de données récurrentes, on étudie également pour chaque sujet un mêmeévénement plusieurs fois, mais avec un nombre aléatoire de temps d’observations pourchaque sujet. Le j ième temps de survie pour le i ième sujet est noté T ij avec i = 1, ..., G, j =1, ..., n i .L’ordre d’apparition des temps de survie peut être à considérer dans ce type dedonnées. Cette structure de données est différente de celle des données répétées puisquele nombre de temps d’observations (n i ) pour chaque individu est aléatoire.

Dans des essais thérapeutiques, on peut par exemple étudier le délai jusqu’à la survenuede différentes crises d’épilepsie chez un même sujet, ou les différents épisodes d’hypoglycémiechez des sujets diabétiques.1.3.4 Différents événementsSur des données récurrentes on s’intéresse pour chaque sujet à la survenue d’événementsdu même type, mais il peut être également intéressant d’étudier différents types d’événementspour un même sujet. On peut par exemple étudier pour un même sujet trois états, sain,malade et décédé. Il sera alors intéressant de savoir comment la survenue d’un événementinfluence la survenue d’un autre événement pour chaque personne. Pour cette structure dedonnées, les modèles multi-états sont plus adaptés ; ce type de modèle ne sera pas traitédans cette thèse.Le tableau (1.1) résume les caractéristiques de ces différentes structures de données desurvie corrélées. Ces données sont souvent appelées données de survie multivariées. Uneunité sera définie soit par un groupe de sujets (dans le cadre des données groupées), soitpar un seul sujet (dans le cadre des données récurrentes ou répétées). C’est au sein dechaque unité que l’on aura une dépendance des temps d’observation.Tab. 1.1 – Caractéristiques des différentes structures de données corréléesniveau de nb de tempsregroupement d’observationsgroupées un groupe de sujets fixerépétées un sujet fixerécurrentes un sujet aléatoire1.4 Objectifs et planL’objectif de notre travail était de proposer une nouvelle méthode d’estimation semiparamétriquedans des modèles de survie pour données hétérogènes. Cette méthode devait

permettre d’analyser des données incomplètes, censurées à droite et tronquées à gaucheen répondant simultanément aux trois objectifs suivants :– Un premier objectif était d’évaluer directement dans les modèles une mesure decorrélation intra-groupe et de déterminer si cette corrélation peut s’expliquer pardes facteurs environnementaux liés au groupe (ex : l’aluminium) ou s’il elle persistaitmême après ajustement sur ces facteurs.– Un second objectif consistait à estimer des paramètres de régression et surtout desvariances de ces paramètres correctement, notamment pour les variables explicativesspécifiques à chaque groupe.– Un troisième objectif de la méthode était de pouvoir estimer une fonction de risquelisse adaptée au cas des données censurées à droite et tronquées à gauche.Le chapitre (2) sera consacré à l’exposé des procédures existantes en analyse de surviepour données hétérogènes. Nous insisterons sur les modèles à effets aléatoires quisemblent les plus adaptés à notre application. Dans le chapitre (3) nous présenterons uneméthode semi-paramétrique d’estimation des paramètres de régression, d’un paramètre decorrélation et de la fonction de risque. Cette méthode est basée sur la maximisation d’unevraisemblance pénalisée. Des simulations seront présentées pour valider cette approchedans le chapitre (4). Le chapitre (5) sera dédié à l’étude de l’association entre des facteursde risque environnementaux et la survenue d’une démence sur la cohorte Paquid à l’aidede la méthode d’estimation proposée.

Chapitre 2Modèles de survie pour donnéeshétérogènes2.1 Définitions et notations en analyse de surviePlusieurs ouvrages sont consacrés à l’analyse de survie [51, 27, 44, 4, 54]. Dans cechapitre nous rappellerons quelques définitions et notations utiles pour la suite de l’exposé.2.1.1 Différence entre données censurées et tronquéesLa spécifité des durées de survie est de correspondre à des variables aléatoires positiveset de comporter des observations incomplètes dues en particulier à la censure ou à latroncature.Censure à droiteLorsque à la fin de la durée d’observation, un sujet n’a pas connu l’événement d’intérêt,son délai d’apparition de l’événement sera dit censuré à droite et sa durée d’observationconstituera le délai de censure C j . Si le délai de censure C j est une variable aléatoiresupposée indépendante de la durée de survie T j , alors la censure à droite est aléatoire quiest le cas le plus fréquent en épidémiologie et qui est le cas que nous considèrerons par lasuite. Si T j est la durée de survie, qui est définie comme une variable aléatoire positive,alors on observera pour chaque individu j, le couple (Y j , δ j ) relié à la variable T j par :Y j = min(T j , C j )9

et⎧⎨ 1 si T j ≤ C jδ j =⎩ 0 si T j > C joù δ j est un indicateur de censure à droite égal à 1, si la variable de vie T j du sujet j estobservée, et δ j = 0 si la variable T j est censurée à droite.Censure à gaucheUne donnée est censurée à gauche si l’on sait seulement que l’événement s’est produitavant une certaine date, sans qu’il soit possible d’en connaître la date exacte. Dans lecadre de données censurées à gauche, si T j est la durée de survie, alors on observera pourchaque individu j, le couple (Y j , δ j ) relié à la variable T j par :etY j = max(T j , C j )⎧⎨ 1 si T j ≥ C jδ j =⎩ 0 si T j < C jOn définit δ j un indicateur de censure à gauche égal à 1, si la variable de vie T j dusujet j est observée, et δ j = 0 si la variable T j est censurée à gauche.Censure par intervalleLa variable durée de vie T j sera dite censurée par intervalle si au lieu d’observer la variabledurée de vie T j , on observe deux valeurs L j et R j (avec L j < R j ) telles que la seuleinformation dont on dispose sur T j est que L j < T j < R j . Dans les enquêtes de cohorte, ilest courant que les sujets ne soient pas suivis en temps continu mais plutôt à des visitessuccessives. Si l’événement s’est produit entre deux visites, on peut parfois connaître ladate exacte de survenue de l’événement, dans d’autres cas cela n’est pas possible. Lesdélais de survenue de l’événement seront alors censurés par intervalle.Tous les modèles de survie supposent l’indépendance entre les temps de survie T jet les temps de censure C j . Cette hypothèse ne serait pas vérifiée si, par exemple despersonnes n’étaient plus suivies à cause d’une aggravation de leur état. Les personnes lesplus à risque de connaître l’événement ne seraient plus dans l’échantillon. L’hypothèsed’indépendance des variables C j et T j est fondamentale afin d’obtenir une vraisemblancesimple. Si on ne fait pas cette hypothèse, la distribution des délais de censure intervient

dans la vraisemblance. De plus la censure est supposée non-informative, si sa distributionne dépend pas des paramètres qui interviennent dans la distribution de la variable duréede survie [4]. La censure sera par exemple non informative lorsque les “perdus de vue”(c’est à dire des sujets qui ont quitté l’étude avant la fin) ont la même probabilité d’avoirl’événement après leur temps de censure que ceux restant observés. Dans la suite dece travail ces hypothèses sont supposées valides. Ces hypothèses sont raisonnables si lesdonnées censurées sont dues à des sujets qui n’ont pas connus l’événement à la fin del’étude (sujets “exclus-vivants”). Elles sont moins clairement vérifiées quand les donnéescensurées correspondent à des sujets “perdus de vue”.Troncature à gaucheEn analyse de survie, le cas de troncature le plus courant est celui de la troncatureà gauche. La troncature à gauche se produit lorsque les sujets ne sont pas suivis depuisla date d’origine choisie ; on parle alors d’entrée retardée dans une cohorte. Choisir l’âgecomme le temps de base produit souvent des données tronquées à gauche puisque les sujetssont rarement suivis dès leur naissance (mise à part dans les études pédiatriques) etles sujets qui ont déjà subi l’événement à l’entrée dans l’étude ne sont généralement passélectionnés pour participer à l’étude.La troncature à gauche signifie que si le temps de survie T j est inférieur au tempsd’entrée dans la cohorte L j , le sujet n’appartient pas à l’échantillon d’étude, c’est à direla durée de survie T j n’est observable que conditionnellement au fait que T j > L j ; la variableL j appelée variable de troncature gauche, est supposée indépendante de la variabledurée de vie T j .Il faut noter la différence entre la censure à gauche, dans laquelle on ne dispose qued’une information partielle sur les individus qui ont eu l’événement d’intérêt avant uncertain temps d’entrée dans l’étude, et la troncature à gauche, où ces individus ne serontpas inclus dans l’étude. Dans l’application présentée dans le chapitre (5), les démentsincidents dans une cohorte de sujets de plus de 65 sont étudiés. L’événement d’intérêtest l’apparition d’une démence et le temps de base considéré est l’âge du sujet. A l’inclusiondans l’étude certains sujets sont déjà déments ; si l’on choisit d’inclure dans lesanalyses ces déments prévalents, leur âge de passage à la démence est censuré à gauche

car l’événement s’est produit avant l’inclusion. Ces cas prévalents sont en fait retirés del’échantillon d’étude, car ils ne sont pas représentatifs des déments prévalents de plus de 65ans ; en particulier, les sujets de la cohorte étaient inialement à domicile, or on sait qu’environ50% des déments de plus de 65 ans sont en institution. Cette sélection implique unetroncature à gauche car les sujets ne font partie de l’échantillon que conditionnellementau fait qu’ils n’ont pas développé une démence avant leur âge à l’inclusion (âge de 65 ansou plus). S’il y a troncature, un certain nombre d’individus ne sont pas observables et onn’étudie qu’un sous-échantillon. Ce phénomène est aussi appelé entrée retardée (delayedentry), car la date d’origine est antérieure à la date d’entrée dans l’étude. Notons que sidans cette étude le temps de base considéré est le temps du calendrier, c’est à dire si l’onétudie le délai entre l’entrée dans l’étude et la survenue d’une démence, le problème dela troncature à gauche ne se pose plus car la condition de troncature à gauche T j > 0 esttoujours vérifiée.De façon similaire, même si cela peut sembler évident, on ne considère le risque dedécès à un âge donné que pour les personnes qui sont encore en vie. En effet, si on souhaiteétudier la mortalité dans cette même cohorte, le temps de base le plus pertinent est l’âgedu sujet puisqu’il est lié à la mortalité. En plus de la censure classique liée à la natureprospective de l’étude, l’âge de survenue du décès est tronqué à gauche par l’âge d’entréedans l’étude.Troncature à droite et troncature par intervalleLa troncature à droite se produit lorsque l’on inclut dans l’échantillon uniquement lespersonnes qui ont subi l’événement, et un individu qui n’a pas encore subi l’événement nesera pas observé. Ainsi, la durée de vie T j est tronquée à droite si T j n’est observée queconditionnellement au fait que T j < R j ; la variable R j appelée variable de troncaturedroite, est supposée indépendante de la variable durée de vie T j .Le problème de troncature à droite se pose par exemple lorsque l’on étudie des registres.Les sujets figurent dans ces registres qu’à partir du moment où ils ont connul’événement d’intérêt. Ainsi, lorsque l’on s’intéresse à la durée d’incubation du SIDA ;des informations concernant les durées d’incubation de certains sujets infectés lors d’unetransfusion sanguine, par exemple, sont disponibles dans des registres. Ces informations

sont tronquées à droite car les sujets porteurs du virus mais qui n’ont pas encore développéla maladie ne sont pas observés ; en d’autres termes, un individu n’est observé que conditionnellementau fait que son temps de survenue de l’événement soit inférieur à un certaintemps d’entrée dans le registre.Si l’observation de la variable durée de vie T j est conditionnée par le fait que L j < T j

La fonction de répartition est la probabilité de décéder entre 0 et t :F (t) = P r(T ≤ t) =La fonction de répartition est croissante et on a :∫ t0f(u)duLa fonction de survieF (0) = 0 et limt→+∞ F (t) = 1La fonction de survie S(t) est la probabilité de survivre au-delà de t :S(t) = P r(T > t) = 1 − F (t)Si T est une variable aléatoire continue, alors, S(t) est une fonction décroissante, telle queS(0) = 1 et limt→+∞ S(t) = 0Cette fonction est très utilisée dans la littérature pour décrire la survie des personnes.La fonction de risqueUne fonction fondamentale en analyse de survie est la fonction de risque, qui est aussiappelé risque instantané de décès.P r(t ≤ T < t + ∆t|T ≥ t)λ(t) = lim∆t↘0∆tλ(t) = f(t)S(t)= −∂ln S(t)/∂tλ(t)∆t peut être vu quand ∆t est petit comme la probabilité “approchée” pour un sujetde décéder au temps t, conditionnellement au fait que ce sujet était vivant juste avant t.La fonction de risque cumuléeil s’ensuit queΛ(t) =∫ t0λ(u)duS(t) = exp(−Λ(t))La distribution de la durée de vie T j peut être décrite par l’une quelconque des fonctionsf, F, S, λ ou Λ.

2.1.3 EstimationConstruction de la vraisemblanceL’estimation des paramètres inconnus (θ) d’un modèle peut être obtenue par la méthodedu maximum de vraisemblance. Comme nous l’avons vu précédemment les études d’analysede survie incluent un mélange de données censurées et tronquées, dont il va falloirtenir compte dans l’écriture des fonctions de vraisemblance. La principale hypothèse seral’indépendance entre des temps de survies et des temps de censure.Supposons que l’on étudie N sujets. Soit T j la durée exacte de survie du sujet j. Onpeut représenter les données par un couple de variables aléatoires (Y j , δ j ), où δ j indique sile temps T j est observé (δ j = 1) ou non (δ j = 0), et Y j est égal à T j si le temps de survieest observé.Un échantillon (Y 1 , Y 2 , ..., Y n ) étant défini comme une suite de variables aléatoiresindépendantes, on peut définir la vraisemblance comme le produit des contributions dechaque observation (décès ou censure) :n∏V (θ; Y 1 , Y 2 , ..., Y n ) = V i (θ; Y i )On peut définir les contributions individuelles à la vraisemblance, selon les différentstypes d’observation :– si le temps d’observation considéré est un temps exact d’événement, la contributionà la vraisemblance sera :V j = f(T j )– si le temps d’observation considéré est un temps de censure à droite, on sait seulementque le temps d’événement est plus grand que le temps de censure,V j = S(C j )– si le temps d’observation considéré est un temps de censure à gauche, on sait seulementque le temps d’événement s’est déjà produit,V j = F (C j ) = 1 − S(C j )– si le temps considéré est censuré par intervalle, on sait seulement que l’événements’est produit dans un intervalle ]L j , R j [,V j = S(L j ) − S(R j )i=1

– si le temps considéré est un temps exact et tronqué à gauche,V j = f(T j )/S(L j )– si le temps considéré est un temps exact et tronqué à droite,V j = f(T j )/(1 − S(R j ))Par exemple, sur un échantillon de temps de survie tronqués à gauche (Y 1 , Y 2 , ..., Y n ) quipeuvent être des temps de survie exacts (T 1 , T 2 , ..., T n ) ou des temps de censures à droite(C 1 , C 2 , ..., C n ), la vraisemblance totale sera :Approche paramétriqueV (θ, T 1 , T 2 , ..., T n ) =n∏j=1( ) δj( ) 1−δjf(Tj ) S(Cj )S(L j ) S(L j )L’approche paramétrique en analyse de survie consiste à modéliser par une distributionthéorique connue la distribution de la durée de survie étudiée (ex : modèle exponentiel oumodèle de Weibull). Un modèle de survie paramétrique est donc un modèle dans lequella fonction de risque dépend d’un vecteur de paramètres inconnus [51, 27]. L’avantageréel des modèles paramétriques est de pouvoir ajuster une distribution donnée, mais enfaisant une hypothèse forte sur la distribution des temps de survie.Approche non-paramétriqueAfin d’éviter de faire des hypothèses trop fortes sur les distributions des temps de survie,on peut utiliser des méthodes non-paramétriques. L’estimateur non-paramétrique leplus simple de la fonction de distribution est la distribution empirique. C’est l’estimateurnon-paramétrique du maximum de vraisemblance pour des observations complètes. Ainsi,même si on suppose que la vraie distribution est continue on l’estime par une distributiondiscrète. Kaplan et Meier [52] puis Nelson [69] et Aalen [1] ont proposé un estimateur dela fonction de survie dans le cas des données censurées. Un inconvénient majeur de l’estimateurnon-paramétrique du maximum de vraisemblance est que la distribution estiméeest discrète et on ne peut pas en déduire directement la fonction de risque. La fonctionde risque est souvent plus intéressante et plus pertinente que la fonction de survie oula fonction de risque cumulé. En particulier si l’âge est choisi comme temps de base, lafonction de risque peut être assimilée à l’incidence d’une maladie en fonction de l’âge

(lorsque les intervalles de temps pour calculer l’incidence sont petits). Dans l’approchenon-paramétrique la fonction de risque est difficile à estimer puisqu’il est nécessaire delisser les masses discrètes des estimateurs de Kaplan Meier [52], ou de Nelson [69] et Aalen[1] par une méthode de lissage à noyaux pour obtenir une distribution continue.Méthodes d’estimation par vraisemblance pénaliséeUne autre approche non-paramétrique a été proposée pour estimer la fonction derisque : l’approche par vraisemblance pénalisée [85]. Cette méthode permet d’obtenir unefonction de risque lisse sans faire d’hypothèse forte sur la forme de la distribution destemps de survie. La log-vraisemblance est donc pénalisée par un terme qui est d’autantplus grand que la fonction de risque est peu lisse :∫pl(λ 0 (.)) = l(λ 0 (.)) − κλ ′′0(u) 2 du (2.1)où l est le logarithme de la vraisemblance, λ 0 (.) la fonction de risque de base et κ estle paramètre de lissage. Dans le terme de pénalisation ∫ (λ ′′0(u)) 2 du = ||λ ′′0(.)|| 2 est le carréde la norme L 2 de la dérivée seconde de la fonction de risque.Dans la suite de l’exposé, nous développerons cette méthode d’estimation par vraisemblancepénalisée.2.1.4 Modèles de régressionLe modèle à risques proportionnels de CoxLe modèle à risques proportionnels de Cox [24] permet d’établir une relation paramétriqueentre les facteurs de risque de “décès” et la distribution des durées de surviesans donner à celle-ci une forme paramétrique. L’analyse qui en découle présente donc uncaractère semi-paramétrique. Le modèle de Cox est devenu le modèle de référence pourl’analyse statistique des enquêtes de cohorte en épidémiologie [51, 27, 44].Le modèle à risques proportionnels exprime une relation entre la fonction de risqueλ et un vecteur de variables explicatives x = (x 1 , x 2 , ..., x p ), ces variables pouvant êtrespécifiques à chaque sujet ou communes à un ensemble de sujets.λ(t, x) = λ 0 (t)r(β, x)

où β est le vecteur des coefficients de régression et λ 0 (t) est la fonction de risque de base.Plus précisément, λ 0 (t) est le risque instantané de décès des sujets pour lesquels toutes lesvariables explicatives x i sont égales à 0. La fonction r(β, x) dépend des caractéristiquesx du sujet, et cette dépendance est mesurée par les coefficients β. En général on choisitr(β, x) = exp(β ′ x) de façon à obtenir une fonction de risque positive sans contraintes surles coefficients β et quelles que soient les valeurs de x. Le modèle s’écrit alors :λ(t, x) = λ 0 (t) exp(β ′ x)Ceci conduit à l’expression suivante pour la fonction de survieS(t, x) = S 0 (t) exp(β′ x)Le modèle à risques proportionnels de Cox fait plusieurs hypothèses sous-jacentes :Il est appelé modèle à risques proportionnels, car si on considère deux individus j etj ′ ayant deux valeurs du vecteur des p variables explicatives x j et x ∗ j ′, le rapport de leur(λ(trisque est constant et il ne dépend pas de t,j |x j )= exp [∑ pλ(t j ′|x ∗ j ′) k=1 β k(x jk − x ∗ j ′ k )]) .La méthode d’estimation est basée sur l’hypothèse que les temps de survie d’individusdistincts sont indépendants les uns par rapport aux autres, conditionnellement auxvariables explicatives. Bien que cette hypothèse puisse être valide dans certaines études,elle peut être fausse dans d’autres, notamment lorsque les données sont groupées. Nousprésentons dans le reste de l’exposé des modèles ou des approches utilisés lorsque cettehypothèse n’est plus vérifiée.Estimation et testsPour estimer l’effet des variables explicatives x sur la survie, on doit estimer les coefficientsde régression β. On dispose d’un échantillon de N sujets. Pour chaque sujetj, on observe une durée de survie, éventuellement censurée à droite, et un vecteur de pvariables explicatives x j = x j1 , x j2 , ..., x jp . Soit T la variable durée de survie étudiée. Onnote t 1 , t 2 , ..., t k les différents temps de décès observés dans l’échantillon, n l le nombrede décès observés en t l et D l l’ensemble des indices des sujets décédés en t l . On indicepar (1), (2), ..., (k) les sujets décédés respectivement en t 1 , t 2 , ..., t k . Soit R j l’ensemble desindices des sujets à risque au temps t j et N j le nombre de ces sujets. Connaissant l’effectif

à risque en t j , et sachant qu’un individu est décédé en t j , la probabilité conditionnelle quele sujet (j) décède en t j parmi les sujets à risque au temps t j est égale àV j = λ(t j, x (j) )∑l∈R jλ(t j , x l ) = exp(β′ x (j) )∑l∈R jexp(β ′ x l )(2.2)Cette probabilité ne dépend pas de la fonction de base λ 0 (t) considérée comme un paramètrede nuisance. La vraisemblance partielle de Cox [26] est le produit des probabilitésconditionnelles calculées à chaque temps de décès t j (1 ≤ j ≤ k).V (β) =k∏j=1exp(β ′ x (j) )∑l∈R jexp(β ′ x l )Pour tenir compte de la présence de cas ex aequo, on peut utiliser l’expression approchéede la vraisemblance :V (β) =k∏j=1exp(β ′ y j )[ ∑ l∈R jexp(β ′ x l )] n joù, y j = ∑ i∈D jx j est la somme des vecteurs des variables explicatives des n j sujetsdécédés au temps t j . Cette approximation est satisfaisante lorsque le nombre d’ex aequon’est pas élevé.La vraisemblance partielle de Cox peut être utilisée pour analyser des données tronquéesà gauche et censurées à droite. La différence avec le modèle de Cox classique pour donnéescensurées à droite réside dans la définition du nombre de sujets à risque. Le nombre desujets à risque au temps t j est N j = ∑ nj=1 I(L i ≤ t j ≤ Y i ) et R ∗ j est l’ensemble des indicesdes sujets à risques au temps t j (où L i est le temps de troncature gauche ).L’estimateur du vecteur des coefficients de régression β est obtenu en maximisantcette vraisemblance partielle. Plus précisément, on définit la fonction de score U(β) =∂ ln V (β)/∂β (le vecteur des dérivées premières de ln V (β)). L’estimateur ˆβ ′ = ( ˆβ 1 , ˆβ 2 , ..., ˆβ p )est la solution de l’équation U(β) = 0. Cette solution peut être calculée en utilisant uneprocédure itérative de maximisation. Les estimateurs ˆβ j suivent approximativement uneloi normale. La matrice de variance-covariance des estimateurs de ˆβ est estimée par I −1 ( ˆβ),où I(β) = E(− ∂2 ln V (β)) est la matrice d’information de Fisher.∂ 2 βL’utilisation de la vraisemblance partielle élimine la fonction de nuisance λ 0 (t). Onpeut néanmoins utiliser l’estimateur ˆβ pour construire un estimateur (de Breslow) de la

fonction de risque cumulé de base ˆΛ 0 (t) et en déduire la fonction de survie S(t, x) pourune valeur donnée du vecteur des variables explicatives x :̂Λ 0 (t j ) = ∑l:t l ≤t jn l∑k∈R lexp( ˆβ ′ x k )Ŝ(t) = exp[−ˆΛ 0 (t) exp( ˆβ ′ x)]Tests statistiquesOn note β 0 ′ le vecteur (β 01 , ..., β 0p ). Pour tester l’hypothèse nulle H 0 : β = β 0 , contrel’hypothèse alternative H 1 : β i = β 0i pour au moins un i, on peut utiliser l’un des troistests statistiques suivants :– le test du score :U ′ (β 0 )[I −1 (β 0 )]U(β 0 )– le test du rapport de vraisemblance : −2[ln(V (β 0 )) − ln(V ( ˆβ))]– le test de Wald : ( ˆβ − β 0 ) ′ [I β ( ˆβ)]( ˆβ − β 0 ), où I β est la sous-matrice de la matriced’information de Fisher correspondant au vecteur des coefficients de régression β.Sous l’hypothèse nulle, les statistiques des trois tests suivent asympotiquement desdistributions de chi-deux à p degrés de liberté. Les trois tests donnent en général lesmêmes résultats. Le test du score est le plus facile à calculer parce qu’il ne nécessite pasde maximiser la vraisemblance. Le test de Wald découle directement des estimations desparamètres et de leur variance. Néanmoins, le test du rapport des vraisemblances seraitle plus robuste et le plus fiable des trois.2.2 Analyse de données multivariées : approche marginaleL’approche marginale a été développée par Lin et Wei [60] et par Wei et al [94] quise sont tout d’abord intéressés à un modèle dans lequel les individus subissaient desévénements répétés, puis par Lee, Wei et Amato [56] qui s’intéressaient davantage auxdonnées groupées. Cette approche consiste à spécifier la fonction de risque marginale destemps de survie corrélés sans modéliser de façon explicite la structure de dépendance entreles temps de survie. Cette méthode traite ainsi la dépendance des temps de survie commeune nuisance.

2.2.1 Le modèleOn considère T ij le temps de survie du j ieme sujet (j = 1, ..., n i ) du i ieme groupe(i = 1, ..., G), et C ij le temps de censure correspondant. Les temps de survie observésseront alors Y ij = min(T ij , C ij ) et l’indicateur δ ij = I(T ij ≤ C ij ) permettra de déterminersi le temps de survie observé Y ij est un temps de censure ou d’événement. Si X ij =(X 1ij , ..., X pij ) ′ correspond au vecteur des p variables explicatives, alors le vecteur destemps de survie T i = (T i1 , ..., T ini ) ′ et le vecteur des temps de censure C i = (C i1 , ..., C ini ) ′sont supposés être indépendants conditionnellement au vecteur des variables explicativesX i = (X i1, ′ ..., X in ′ i). Dans cette approche, la distribution marginale pour chaque tempsde survie est modélisée par un modèle à risques proportionnels, et la fonction de risquemarginale en un temps t s’exprime par :λ ij (t; X ij ) = λ 0 (t) exp{β ′ X ij } (2.3)On peut noter que dans ce modèle, nous n’avons pas d’estimateur de la force de l’associationentre les individus dans chaque groupe. Le vecteur des coefficients de régressionβ ′ = (β 1 , ..., β p ) est estimé par maximisation de la vraisemblance partielle classique deCox construite à partir du modèle “de travail” précédent (2.3) dans lequel on supposeral’indépendance des temps de survie.Dans le cas d’événements récurrents où l’on observe n i types d’événements pour unmême sujet i, il est nécessaire de permettre à la fonction de risque de base d’être différentepour chaque type d’événement. La fonction de risque pour le j ieme type d’événement dusujet i est donnée par λ ij (t; X ij ) = λ 0j (t) exp{β ′ X ij }. Ce modèle a été proposé par Weiet al [94]. Pour les données groupées il est généralement suffisant d’estimer une fonctionde risque de base commune à tous les sujets comme dans le modèle (2.3). Cependantdans chacune des situations, une modification de la matrice de variance-covariance estnécessaire.2.2.2 Matrice de variance-covariance corrigéeLee et al [56] ont montré que lorsque l’on avait des données corrélées, les estimateursdes coefficients de régression du modèle de Cox classique obtenus par maximisation dela vraisemblance partielle sont convergents et asymptotiquement normaux. Cependant,l’estimateur correspondant de variance-covariance ˆV n’est plus valide en raison de la

dépendance intra-groupe. Ainsi, ils proposent d’utiliser Ṽ = ˆV C ˆV un estimateur corrigéet “robuste” de la matrice de variance-covariance pour ˆβ (dit estimateur “sandwich”) quiajuste la matrice de variance-covariance usuelle ˆV en tenant compte des possibles associationsintra-groupes des événements. L’estimateur de variance-covariance est dit robustedans le sens où même si le modèle de Cox est mal spécifié, (avec par exemple des variablesexplicatives importantes omises) l’estimateur de variance-covariance des paramètres derégression est quand même consistant [60].Pour construire la matrice de variance-covariance corrigée, on considère ˆV la matrice devariance covariance usuelle p × p pour β, basé sur le modèle de travail (sous l’hypothèsed’indépendance des données), ˆV = I −1 ( ˆβ), avec I la matrice d’information de Fisher.Pour estimer la matrice de correction C, on considère les temps de survie (Y ij , δ ij , X ij ) etN ij (t) = I(Y j ≥ t) indique si l’individu j du groupe i est à risque juste avant t ou non.Lin et al [60] puis Wei et al [94] démontrent que U(β) la fonction de score est asymptotiquementéquivalente à une somme de vecteurs aléatoires indépendants et identiquementdistribués, c’est à dire n −1/2 U(β) ≃ n −1/2 ∑ Gi=1∑ nij=1∑ nil=1 W ijW ′il. Ils déduisent alors, enappliquant le théorème de la limite centrale, que l’estimateur ˆβ suit asymptotiquement uneloi normale multivariée de moyenne β et d’estimateur de la matrice de variance-covariancecorrigée et robuste :Ṽ = ˆV C ˆVavec, c h,k l’élément de la matrice C définie par : c h,k = ∑ G ∑ ni∑ nii=1 j=1 l=1 W ijhW ilk et pourk = 1, ..., p[W ijk = δ ij X ijk − S ]1k(Y ij )−S 0 (Y ij )G∑ ∑n ig=1 h=1Pour cela, on introduit les notations suivantesδ gh N ij (Y gh ) exp(β ′ X ij )S 0 (Y gh )[X ijk − S ]1k(Y gh )S 0 (Y gh )S 0 (t) =G∑ ∑n iN ij (t) exp(β ′ X ij )i=1 j=1et,G∑ ∑n iS 1k (t) = N ij (t)X ijk exp(β ′ X ij ) pour k = 1, ..., pi=1 j=1On peut montrer que si les temps de survie dans un même groupe sont indépendantsalors C est asymptotiquement équivalente à ˆV −1 , et la matrice de variance-covariance

pour ˆβ devient ˆV , l’estimateur classique de la matrice de variance-covariance (ou estimateurnaïf) [60]. Un programme Fortran mettant en œuvre cette méthode a été écrit par Lin[61]. Nous avons appliqué cette méthode à l’analyse des données d’un essai multicentrique(sur 19 services hospitaliers) dont le but était d’étudier les effets d’une supplémentationnutritionnelle sur la survenue d’escarres chez des personnes âgées atteintes d’affectionsaiguës [80, 12].Une autre approche marginale a été proposée par Liang et al [59] pour traiter lesdonnées groupées. Les auteurs proposent, à partir d’un modèle marginal, de tenir comptedu regroupement des données directement dans l’expression des fonctions de score. Ainsi,ils obtiennent par maximisation d’équations d’estimation modifiées des estimateurs corrigésdes paramètres de régression et de leur variance et un estimateur de la fonction derisque cumulé de base. Les éléments de probabilités utilisés pour construire les équationsd’estimation impliquent un conditionnement sur les individus ; l’approche implique descalculs complexes si l’on souhaite comparer plus de deux individus à la fois.2.3 Analyse de données multivariées : modèle à fragilité2.3.1 Le modèle simple à fragilitéToutes les variables pertinentes ne sont pas toujours incluses dans un modèle, soitparce qu’elles ne sont pas suspectées d’avoir une influence sur l’événement observé soitparce qu’elles n’étaient pas mesurées. Comme nous l’avons vu dans le chapitre (1.2) cesvariables omises vont créer une hétérogénéité dans la population. L’hétérogénéité entreindividus, résultant de variables individuelles non observées va conduire à une sélectionde la population : les sujets les plus fragiles vont décéder en premier et la populationsurvivante, plus robuste, sera différente de la population d’origine [89, 90, 2, 46]. Ceci créeun problème fondamental pour étudier le vieillissement ou la mortalité, car au fur et àmesure que le temps passe, la structure de la population va se modifier : les sujets fragileset exposés à un facteur de risque vont décéder en premier laissant une population de sujetssoit exposés et résistants soit non exposés et résistants ou non exposés et fragiles (ou sensibles).Il en résulte une apparente diminution du risque de maladie, c’est à dire un risque

apparent plus faible qu’il ne serait dans une population homogène. Dans les analyses desurvie, si ces variations non observées sont ignorées, elles peuvent créer un biais importantsur l’estimation des paramètres et sur l’estimateur de la fonction de risque [14]. En effet sicertains individus ont un risque élevé de développer l’événement en raison de certaines variablesnon observées, ils vont décéder rapidement et les individus restant à risque auronttendance a être un groupe sélectionné avec un risque associé plus faible. Une estimation dela fonction de risque sans tenir compte de ces variables non observées va conduire en unesous-estimation du risque réel et ceci de plus en plus au fur et à mesure que le temps passe.Nous pouvons supposer par exemple que certaines variables explicatives sont connuesx 1 , ..., x p mais d’autres variables explicatives également importantes w 1 , ..., w m sont inconnues.En supposant qu’elles ont toutes une influence sur le risque, les temps de survieseront modélisés par un modèle à risques proportionnels de Cox :λ j (t) = λ 0 (t) exp(β jX ′ j + Ψ ′ jW j )Le vecteur W étant inconnu, ce modèle ne peut pas être utilisé en pratique. On vadonc supposer que exp(Ψ ′ jW j ) est un effet aléatoire, et le modèle devientλ j (t, X j , |Z j ) = Z j λ 0 (t) exp(β ′ jX j ) (2.4)Ce modèle est une extension du modèle à risques proportionnels de Cox, dans lequel onintroduit un effet aléatoire Z j spécifique à chaque sujet, appelée variable de fragilité, quiagit multiplicativement sur le risque. Cette quantité décrit les facteurs de risque, mesurablesou non mesurables, non inclus dans le modèle.Ce modèle de survie à effets aléatoires a été proposé par Vaupel et al [89]. Plusgénéralement ce modèle à fragilité s’écritλ j (t, X j |Z j ) = Z j λ j (t, X j ) (2.5)où, λ j (t, X j ) est la fonction de risque pour un individu j, et λ j (t, X j |Z j ) est la fonctionde risque conditionnelle à l’effet aléatoire Z j . Cette fonction de risque individuelle estnon observée. Les effets aléatoires Z j sont supposés identiquement et indépendammentdistribués.

La fonction de risque marginale (ou observée), s’obtient en intégrant sur Z la fonctionde risque conditionnelle, et sera notée λ j (t, X j ). Une formule générale pour la fonction derisque marginale peut être obtenue par la transformation de Laplace.La transformation de Laplace pour une variable aléatoire Z est définie par L(s) =E[exp(−Zs)]. La fonction de survie conditionnelle s’écrit :S(t, X|Z) = exp(−ZΛ(t, X))et la fonction de survie marginale peut alors s’exprimer en fonction de la transformationde Laplace :S(t, X) = E[exp(−ZΛ(t, X))] = L(Λ(t, X))La fonction de risque marginale (ou risque dans la population) peut également s’exprimeren fonction de la transformation de la Laplaceλ(t, X) =∫ ∞0( )Zλ(t, X)g(z)dz = λ(t, X) − L′ (Λ(t))L(Λ(t))(2.6)λ(t, X) = λ(t, X)E[(Z|T ≥ t)] (2.7)où g(z) est la fonction de densité de la variable de fragilité. Ainsi, le risque dans la population(ou risque observé) est le risque moyen parmi les sujets survivants, à un temps donné.Les individus fragiles avec des valeurs élevées de Z auront tendance à décéder en premier.Ainsi, E(Z|T ≥ t) la fragilité moyenne dans la cohorte des survivants, va décroître avecl’âge. L’équation (2.7) montre que le risque de décès dans la cohorte (λ(t, X)) augmentemoins vite que le risque de décès pour un individu de la cohorte (λ(t, X)). La nature dela relation entre le vieillissement individuel et celui dans la cohorte va dépendre de ladistribution des variables de fragilité.Distribution de la variable de fragilitéIl semblerait raisonnable de choisir une loi log-normale pour la distribution des variablesde fragilité, car cela correspondrait à une variable explicative normalement distribuée.Cependant cette distribution est moins facilement utilisable que d’autres distributions.La distribution qui est la plus utilisée reste la loi gamma. L’utilisation de cetteloi a été cependant critiquée par Hougaard [46]. Les modèles gamma à fragilité imposent

une restriction : la dépendance entre les temps de survie est plus importante pour lesévénements tardifs. La distribution gamma a une large queue de distribution à gauche,conduisant à une dépendance plus élevée tardivement. D’autres distributions telles quedes distributions positives stables introduites par Hougaard [45] semblent applicables ;elles permettent notamment de préserver la proportionnalité des risques des distributionsmarginales, mais elles sont plus difficiles à mettre en œuvre [76].Dans le modèle (2.5), la fonction de densité g(z) et la fonction de risque λ(t) peuventêtre identifiées si E(Z) est finie et si des variables explicatives sont incluses dans le modèle[29]. Si on ne souhaite pas spécifier une forme paramétrique pour la densité de probabilitéde Z, on peut choisir d’utiliser un estimateur non-paramétrique du maximum devraisemblance pour g(z) [8].Modèle à fragilité gammaLa distribution gamma pour les variables z est souvent utilisée en raison de ses propriétésmathématiques. En particulier, la distribution des variables de fragilité parmi lessurvivants à un âge donné est encore une distribution gamma avec le même paramètrede forme, mais avec un paramètre d’échelle différent. Ainsi, la distribution conditionnelledes variables de fragilité pour des temps de survie tronqués à gauche, reste dans la mêmefamille de distribution.Dans ce cas la fonction de densité de probabilité pour Z s’écrit :g(z) = z(c−1) exp(−z/θ)Γ(c)θ cavec c > 0 le paramètre de forme et θ > 0 le paramètre d’échelle ; ainsi E(Z) = cθ etvar(Z) = cθ 2 . Nous avons représenté sur la figure (2.1) la fonction de densité de probabilitépour une loi gamma pour un paramètre d’échelle égal à 1 et différentes valeurs duparamètre de forme. A partir de cette densité de probabilité, on peut déduire facilement :S(t, X) =1(1 + θΛ(t, X)) c λ(t, X) =λ(t, X)cθ1 + θΛ(t, X)(2.8)et E(Z|T ≥ t) =c(1/θ + Λ(t, X))(2.9)

D’après l’équation (2.9) il apparaît que la fragilité moyenne dans la cohorte décroît lorsquele risque cumulé augmente.Fig. 2.1 – Fonction de densité de probabilité pour une loi gamma(1,c).1.81.6c=5c=2c=1c=0.51.41.210.80.60.40.200 2 4 6 8 10Quantile zLes fonctions de risque marginale (2.8) ne sont plus proportionnelles pour différentesvaleurs de X. Le rapport des fonctions de risque marginale pour deux individus de variablesexplicatives X 1 et X 2 est égal àλ(t, X 1 )λ(t, X 2 ) = exp(β(X 1 − X 2 )) 1 + θΛ 0(t) exp(βX 1 )1 + θΛ 0 (t) exp(βX 2 )Lorsque t = 0, le rapport des risques est égal à exp(β(X 1 − X 2 )), mais lorsque t → ∞, lerapport des risque converge vers 1.2.3.2 Le modèle à fragilité partagéeDans le paragraphe précédent, nous avons présenté des modèles de fragilités pour traiterdes problèmes d’hétérogénéité ou de surdispersion dus à des variables explicatives nonobservées. Une autre utilisation de ces modèles et des modèles à effets aléatoires en généralest de modéliser la dépendance statistique [17]. Cette dépendance peut être présente dansl’étude de données groupées, répétées ou récurrentes (cf Chapitre (1.2)). La dépendancepeut être entre des événements récurrents ou différents événements pour un même sujet,

ou elle peut être entre différents sujets d’un même groupe (ex : une famille, un hôpital).Lorsque les données sont groupées, l’utilisation d’un modèle à risques proportionnelsde Cox classique pour estimer l’effet de variables explicatives risque de conduire à desestimateurs sous-estimés de la variance des paramètres de régression spécifiques à chaquegroupe. De plus les tests statistiques pour tester l’effet des variables explicatives risquentd’être anti-conservatif, c’est à dire significatif à tort.Le modèle pour données groupées avec variables explicatives en effet fixeUne solution pour tenir compte des effets groupes est d’inclure directement dans lemodèle le groupe en tant que variable explicative en effet fixe. Ainsi, lorsque l’on disposede n groupes dans l’échantillon on inclura n − 1 variables indicatrices comme varia dugroupe ibles d’ajustement dans un modèle à risques proportionnels. Dans cette approcheun groupe de référence est choisi, puis des variables indicatrices sont inclues pour les autresgroupes. Si on note X ij le vecteur des variables explicatives pour chaque sujet et W ij = {1si le sujet j appartient au groupe i ; 0 sinon}, pour i = 1, ..., G, où G représente le nombrede groupes contribuant à l’étude. La fonction de risque pour le sujet j du groupe i estalorsλ ij (t, X ij , W ij ) = λ 0 (t) exp(β ′ X ij + ψ ′ W j )où W j = (W 1j , ..., W G−1j ). Si nous n’avons pas d’effet spécifique à chaque groupe dans lemodèle alors ψ 1 = ψ 2 = ... = ψ G−1 = 0 . Pour tester cette hypothèse on pourra utiliserun test de Wald, un test du rapport de vraisemblance ou un test du score.Cependant plusieurs inconvénients apparaissent dans cette approche. Tout d’abord,pour tester l’hypothèse de l’absence d’un effet groupe, on va devoir maximiser une logvraisemblancequi sera une fonction de p + G − 1 paramètres, où p est le nombre devariables explicatives spécifiques à chaque patient. Lorsque le nombre de groupes dansl’étude est élevé, le nombre de paramètres à estimer peut devenir grand et des problèmesnumériques peuvent survenir. De plus si le nombre de paramètres à estimer augmente avecla taille de l’échantillon, les conditions asymptotiques ne sont plus strictement respectées.De plus, dans un modèle à risques proportionnels à effets fixes, il est nécessaire d’avoirau moins un événement dans chaque groupe, sinon les estimateurs des effets groupes

n’existent pas.Enfin, lorsque tous les événements dans un groupe se produisent avant (ou après) tousles événements d’un autre groupe, alors l’estimateur de cet effet groupe sera égal à +∞(ou −∞).Dans un récent article, Andersen et al [7] ont comparé deux modélisations de l’effetgroupe, celle utilisant des effets fixes et celle utilisant un effet aléatoire (modèle à fragilité).Ils comparent par simulations de Monte Carlo des tests basés sur les modèles à effets fixes(test de Wald, test du rapport de vraisemblance et test du score) au test du score basésur un modèle à effets aléatoires. Les résultats des simulations suggéraient qu’à moinsd’avoir des tailles de groupes élevées ou des tailles d’échantillons élevées, les tests surles modèles à effets fixes ne doivent pas être utilisés, car ils sont anti-conservatifs. Eneffet dans ces situations, l’utilisation d’un modèle à effets fixes conduit trop souvent à lanécessité d’ajuster sur un effet centre alors qu’en fait il n’existe pas d’effet centre. Cesproblèmes de tests anti-conservatifs ne se posaient pas pour le test du score basé sur unmodèle à effet aléatoire. La puissance des tests sur les effets fixes semblait dans tous lescas plus élevée que celle obtenue par le test du score sur les effets aléatoires. Cependant,ceci est sûrement une fausse impression, provenant du fait que le risque de première espècepour les tests sur les effets fixes est supérieur à 5%.Le modèleL’approche qui a été proposée par Clayton [17] pour tenir compte des corrélationsintra-groupe est celle utilisant un modèle à fragilité partagée. Ce modèle est une extensiondu modèle classique de Cox dans lequel on rajoute un effet aléatoire Z i spécifique à chaquegroupe. La fonction de risque conditionnelle pour le sujet j (j = 1, ..., n i ) du groupe i(i = 1, ..., G) s’exprime alors parλ ij (t, X ij |Z i ) = Z i λ(t, X ij ) (2.10)Dans ce modèle, la variable de fragilité Z i est une variable aléatoire spécifique à chaquegroupe ; elle est donc partagée par tous les individus d’un même groupe.Plus généralement, le modèle stratifié à fragilité partagée pour le sujet j (j = 1, ..., n ih ),

de la strate h (h = 1, .., K) et du groupe i (i = 1, ..., G) s’écritλ ihj (t, X ihj |Z i ) = Z i λ 0h (t) exp(β ′ X ihj ) (2.11)Dans ce modèle, la fonction de risque de base λ 0h (t) indexée par h est la fonction de risquede base au temps t pour les sujets de la strate h. Ainsi, ce modèle permet d’attribuer unefonction de risque de base différente pour les sujets des différentes strates (par exemplepour des sexes différents). Dans ce type de modèle stratifié on suppose que l’effet desvariables explicatives est le même (même β) pour deux individus de strates différentes,alors que leur risque de base est différent.Le modèle fait une hypothèse d’indépendance des temps de survie entre groupes.D’autre part il fait l’hypothèse d’indépendance des temps de survie dans chaque groupeconditionnellement aux effets aléatoires z i .Cette variable de fragilité va représenter l’ensemble des facteurs de risque non observéset commun à un même groupe, qui vont fragiliser les individus d’un même groupe et êtreresponsables de la dépendance dans le groupe. Les sujets des groupes avec une valeurélevée de la variable de fragilité subiront l’événement plus tôt en moyenne que ceux desgroupes ayant une faible valeur de l’effet aléatoire. Ainsi les individus les plus fragilesdécèderont plus tôt. On voit bien dans ce modèle que si la valeur de l’effet aléatoire pourun groupe est supérieur à 1, les sujets de ce groupe auront un risque plus élevé que dansun modèle à risques proportionnels classique où Z i est égal à 1 avec une probabilité de1. Inversement, si Z i est inférieure à 1, les individus du groupe i auront une survie pluslongue que celle prédite sous le modèle à risques proportionnels classique.Ce modèle de survie à effets aléatoires va nous permettre de quantifier la variabilitéentre groupes (ou la dépendance intra-groupe), ce que nous ne pouvions pas évaluerdans un modèle à effets fixes ou par une approche marginale. D’autre part, il va êtreintéressant de tester l’hypothèse d’indépendance des temps de survie après la prise encompte de certaines variables explicatives. On va chercher à savoir si certaines variablespeuvent expliquer une partie de la dépendance intra-groupe.Une approche par processus de comptage sur les modèles à fragilités a été égalementconsidérée par Gill [34] sur une discussion de l’article de Clayton et Cuzick [18] et a étéreprise par plusieurs auteurs [70, 74].

2.3.3 Modèle à fragilité corréléeUne autre structure de modèle à fragilité a été proposée pour tenir compte à la foisd’une hétérogénéité due à des variables individuelles non observées et d’une corrélationentre certains individus. Ce modèle, dit à fragilité corrélée, a été développé par plusieursauteurs [75, 95, 74, 55] qui cherchaient à distinguer l’effet des facteurs de risque environnementauxpar rapport aux facteurs génétiques sur la survie des jumeaux. Dans ce modèleon fait une décomposition de la variable de fragilité en une somme de deux variables de fragilité,une partagée par plusieurs individus d’un même groupe, l’autre étant non partagée.Le modèle conditionnel à fragilité corrélée se présente de la manière suivante pour lesujet j (j = 1, ..., n i ), de la strate h (h = 1, .., K) et du groupe i (i = 1, ..., G)λ ihj (t|Z (j)i ) = Z (j)i λ 0h (t) exp(β ′ X ij )où λ 0h (t) est la fonction de risque de base en un temps t pour les sujets de la strate h etZ (j)iest une variable aléatoire spécifique au sujet j du groupe i. Ces variables aléatoiresdans chaque groupe sont corrélées selon une structure de corrélation additive de la manièresuivante :Z (1)iZ (2)i= Z i0 + Z i1= Z i0 + Z i2..où Z i0 , Z i1 , . . . , Z iniZ (n i)i= Z i0 + Z inisont des variables aléatoires indépendantes et distribuées selon uneloi gamma de paramètres (c, θ), (c ∗ , θ),. . . , (c ∗ , θ) respectivement. Ainsi, les variablesaléatoires Z (j)isuivront une loi gamma de paramètres (c + c ∗ , θ). Comme précédemment,pour rendre λ 0h (t) identifiable on suppose 1/θ = c + c ∗ , ainsi l’espérance des fragilitéssera égale à 1 (soit E(Z j i ) = (c + c∗ )θ = 1) et la variance des Z (j)isera égale à θ (soit(c + c ∗ )θ 2 = θ). Lorsque var(Z ij ) = 0 (pour j ≠ 0) le modèle devient le modèle à fragilitépartagée.La variable Z i0 va induire une corrélation des individus dans chaque groupe et peutrefléter l’ensemble des facteurs de risque génétiques ou environnementaux communs auxindividus d’un même groupe. Les variables Z ij (pour j ≠ 0) vont traduire une éventuelle

hétérogénéité entre individus même après avoir pris en compte des facteurs de risquegénétiques ou environnementaux communs. Cela peut correspondre par exemple à un environnementnon-partagé (ex : habitudes alimentaires).2.3.4 EstimationsEstimation dans le modèle à fragilité partagéeDans ce paragraphe nous allons considérer un modèle à fragilité partagée avec destemps de survie Y ihj pour un sujet j de la strate h et du groupe i. Ces temps de surviepourront être censurés à droite (δ ihj sera l’indicateur de censure) ou tronqués à gauche(L ihj sera le temps de troncature gauche). Nous considérons le même modèle stratifié àfragilité partagée que celui du paragraphe 2.3.2 (modèle 2.11).λ ihj (t, X ihj |Z i ) = Z i λ 0h (t) exp(β ′ X ihj )Nous supposerons que la variable de fragilité suit une loi gamma de paramètre deforme c > 0 , et de paramètre d’échelle θ > 0. Une restriction qui est souvent apportéeau modèle à fragilité afin de rendre la fonction de risque identifiable, est d’imposer quel’espérance des effets aléatoires soit égale à 1 (en posant c = 1/θ) ; ainsi E(Z) = 1 etvar(Z) = θ. Par conséquent, λ(t, X) = λ 0h (t) exp(β ′ X ihj ) s’interprète comme la fonctionde risque pour un individu “moyen”, c’est à dire pour une valeur moyenne de variablesexplicatives non observées.La fonction de survie conjointe pour l’ensemble des temps de survie du groupe i estégale à :(S(t i11 , ..., t i1ni1 , ..., t iK1 , ..., t iKniK ) = 1 + θK∑ ∑n ihΛ 0 (t ihj ) exp(β ′ X ihj )h=1 j=1On ne va pas chercher à estimer directement les effets aléatoires mais plutôt la variancedes effets aléatoires. De larges valeurs de la variance θ de l’effet aléatoire reflèteront uneforte hétérogénéité entre les unités et une forte corrélation entre les observations d’unemême unité. Lorsque la variance θ des effets aléatoires (dont la moyenne est égale à 1) tendvers 0, alors le modèle devient un modèle de Cox classique sous l’hypothèse d’indépendancedes données.) 1/θ

Dans le modèle à fragilité, les paramètres sont estimés par maximisation d’une vraisemblanceet non par maximisation d’une vraisemblance partielle de Cox. Nous allonsdonc avoir trois types de paramètres d’intérêt à estimer : les coefficients de régression β,la variance des effets aléatoires θ et les fonctions de risque de base λ 0h (t).Comme l’ont mentionné Nielsen et al [70], nous supposerons dans le modèle à fragilitéque conditionnellement à la variable Z et aux variables explicatives, la censureest indépendante et non-informative pour Z ′ = (Z 1 , ..., Z G ). De plus on va supposerune indépendance des temps de survie dans chaque groupe conditionnellement aux effetsaléatoires Z i .A partir de ces hypothèses et si Z était observée, on pourrait effectuer des inférencesstatistiques à partir de la contribution à la vraisemblance conjointe de Y i et Z i pour legroupe i :V i (Y i , X ihj |Z i ) =K∏ ∏n ihh=1 j=1λ ihj (Y ihj , X ihj |Z i ) δ ihj S ihj(Y ihj , X ihj |Z i )S ihj (L ihj , X ihj |Z i ) g(z i) (2.12)où g(z) est la fonction de densité de la variable de fragilité. Cette vraisemblance n’étantpas observée, on travaille sur la vraisemblance marginale obtenue par intégration de lavraisemblance conjointe.V i (Y i , X ihj ) =∫ +∞0K∏ ∏n ihh=1 j=1λ ihj (Y ihj , X ihj |Z i ) δ ihj S ihj(Y ihj , X ihj |Z i )S ihj (L ihj , X ihj |Z i ) g(z i)∂z iPuis par indépendence des G groupes on obtient la vraisemblance sur l’échantillon :V (Y, X) =G∏i=1∫ +∞0K∏ ∏n ihh=1 j=1λ ihj (Y ihj , X ihj |Z i ) δ ihj S ihj(Y ihj , X ihj |Z i )S ihj (L ihj , X ihj |Z i ) g(z i)∂z iSi g(z) est la fonction de densité d’une loi gamma égale à :alors la vraisemblance sera égale à :g(z) = z(1/θ−1) exp(−z/θ)Γ(1/θ)θ 1/θ

V (Y, X) ={G∏ ∏ K∏n ih(λihj (Y ihj , X ihj )ihj)δi=1h=1 j=1}Γ(m i + 1/θ)×Γ(1/θ)θ 1/θ ( ∑ n ihj=1 [Λ ihj(Y ihj , X ihj ) − Λ ihj (L ihj , X ihj )] + 1/θ) m i+1/θoù m i = ∑ K ∑ nihh=1 j=1 I{δ ihj = 1}, est le nombre d’événements dans le groupe i.Il est plus facile de travailler sur le logarithme de la vraisemblance, qui prend la formesuivante :{G∑ ∑ K∑n ihln(V (Y, X)) =δ ihj {β ′ X ihj + ln(λ 0h (Y ihj ))} (2.13)i=1 h=1 j=1[−(1/θ + m i ) ln 1 + θ]K∑ ∑n ih(Λ 0h (Y ihj ) − Λ 0h (L ihj )) exp(β ′ X ihj )h=1 j=1+m i ln θ + ln [Γ(1/θ + m i )] − ln Γ(1/θ)}Cette expression a été proposée par Nielsen et al [70] qui utilisaient une approche parprocessus de comptage puis par Klein et al [53]. Nous avons proposé une simplification dela dernière ligne de cette expression, cette nouvelle formulation mathématique équivalentene fait plus intervenir de fonctions gamma et la log-vraisemblance devient égale à :{G∑ ∑ K∑n ihln(V (Y, X)) =δ ihj {β ′ X ihj + ln(λ 0h (Y ihj ))} (2.14)i=1 h=1 j=1[−(1/θ + m i ) ln 1 + θ]K∑ ∑n ih(Λ 0h (Y ihj ) − Λ 0h (L ihj )) exp(β ′ X ihj )h=1 j=1}∑m i+I{m i ≠ 0} [ln(1 + θ(m i − k))]k=1A partir de cette vraisemblance nous sommes en présence de trois paramètres d’intérêtinconnus :– la variance des effets aléatoires θ,– les coefficients de régression β traduisant l’effet des variables explicatives,– et la fonction de risque de base (et la fonction de risque cumulée de base) en chaquetemps de survie ou de censure.Plusieurs approches ont été proposées pour estimer ces paramètres. Elles vont être exposéesdans les paragraphes suivants.

Le schéma d’estimation peut être simplifié si on utilise une forme paramétrique pourla fonction de risque de base [23], puisque les estimateurs des paramètres sont directementobtenus par maximisation du modèle.Murphy [67, 68] a démontré la consistance et la normalité asymptotique des estimateursnon-paramétriques du maximum de vraisemblance dans le modèle à fragilité partagéesans variables explicatives, c’est à dire lorsque les paramètres à estimer sont la fonctionde risque cumulée de base et la variance des variables de fragilité (de loi gamma). Plusrécemment, Parner [73] a étendu ces résultats au modèle de fragilité corrélée avec desvariables explicatives.Une autre mesure de la dépendance intra-groupe peut être utilisée, en estimant le taude Kendall qui est égal à τ =θθ+2dans le cas d’une fragilité gamma. Lorsque cette valeurest égale à 0, on est en présence d’une indépendance intra-groupe.Approche semi-paramétrique : algorithme EML’approche qui est la plus utilisée actuellement pour maximiser la vraisemblance estl’approche semi-paramétrique qui s’appuie sur l’agorithme EM. Cette approche a étédéveloppée par Gill [34], puis par Nielsen et al [70], puis par Klein et al [53] qui ont appliquéce modèle sur les données de l’étude Framingham pour tester un effet aléatoire surla survie des familles ou des couples.L’algorithme EM alterne entre deux étapes :– Une première étape (“Expectation step”) consiste à remplacer le terme de fragilitépar son espérance sachant les temps d’observations.– La seconde étape (“Maximization step”) estime à partir d’une vraisemblance partiellela variance des effets aléatoires, l’effet des variables explicatives en utilisantune technique de “profile-likelihood”.L’algorithme itère entre ces deux étapes jusqu’à la convergence des estimateurs.Nous allons détailler cet algorithme mais pour simplifier les notations, nous allonsconsidérer un modèle non stratifié et dans lequel les données ne sont pas tronquées à

gauche.Cette approche utilise la fonction de vraisemblance que nous aurions si les variablesde fragilité avaient été observées ; cette expression se déduit de l’expression (2.12).avec,L F ull = L 1 (θ) + L 2 (β, Λ 0 )L 1 (θ) = −G [(1/θ) ln θ + ln Γ(1/θ)] +G∑[1/θ + m i − 1] ln(z i ) − z i /θ (2.15)i=1L 2 (β, Λ 0 ) =G∑ ∑n iδ ij [β ′ X ij + ln λ 0 (y ij )] − z i Λ 0 (y ij ) exp(β ′ X ij ) (2.16)i=1 j=1– Etape 0 :Des valeurs initiales sont attribuées à β, θ et λ 0k pour k = 1, ..., M (M étant lenombre de décès dans l’échantillon).– Etape 1 : “E-step”On peut montrer que sachant les données et les estimateurs courants des paramètres,les effets alétoires z i sont des variables aléatoires indépendantes qui suivent une loigamma de paramètres A i et C i , avec, A i = [1/θ+m i ] et C i = [1/θ+ ∑ Gi=1 Λ 0(y ij ) exp(β ′ X ij )].On a donc, E[Z i |données] = A i /C i et E[ln Z i |données] = [ψ(A i ) − ln C i ], avec ψreprésentant la fonction digamma. Ces valeurs moyennes sont calculées et vont remplacerz i et ln z i dans les expressions (2.15) et (2.16).– Etape 2 : “M-step”– Mettre à jour l’estimation de β, θ et de λ k0 pour (k = 1, ..., D) en utilisant lalog-vraisemblance partielle suivante :⎧⎡⎤⎫D∑ ⎨L 3 (β) =⎩ S (k) − m (k) ln ⎣ ∑⎬ẑ l exp(β ′ X l ) ⎦⎭k=1l∈R(t (k) )pour cela, t (k) sont les temps de décès ordonnés, avec k = 1, ..., D et D le nombrede décès,m (k) le nombre de décès au temps t (k) , R(t (k) ) est l’ensemble des indices des sujetsà risque au temps t (k) ,

ẑ l les valeurs moyennes des variables de fragilité pour le l ième individu,et S (k) est la somme des variables explicatives des individus décédés en t (k) .Cette vraisemblance est celle utilisée dans un modèle de Cox classique (cf vraisemblance(2.2)), dans laquelle on introduit une variable explicative spécifiqueà chaque groupe (ln(A i /C i ) = ẑ i ). La fonction de risque cumulée de base seraestimée par :ˆΛ 0 (t) = ∑t (k) ≤tλ k0 = ∑t (k) ≤tm (k)∑l∈R(t (k) ) ẑl exp(β ′ X l )– Mettre à jour l’estimation de θ basée sur la vraisemblance L 4 = E[L 1 (θ)|données],c’est à dire dans les équations (2.15) et (2.16) remplacer z i par A i /C i et ln z i parψ(A i ) − ln(C i ).L 4 (θ) = −G [(1/θ)lnθ + lnΓ[1/θ]] +G∑[1/θ + m i − 1][ψ(A i ) − lnC i ] − A i /C i θi=1c’est à dire dans les équations 2.15 et (2.16) , on remplace z i par A i /C i et ln z ipar ψ(A i ) − ln(C i ).L’algorithme itère entre ces étapes 1 et 2 jusqu’à la convergence.L’algorithme EM est simple et facile à programmer, ce sont les principales raisons de sapopularité. Cependant il nécessite un grand nombre d’itérations. Des variantes de l’algorithmeEM ont été proposées par Nielsen et al [70] et Petersen et al [74].La log-vraisemblance (équation (2.13)) décrite dans le paragraphe (2.3.4) sera utiliséepour estimer la variance des paramètres de régression et la variance des effets aléatoires.Des schémas d’estimation équivalents ont été développés en utilisant une distributionpositive stable [93], ou une gaussienne inverse [53] pour la variable de fragilité.Estimation par vraisemblance pénalisée sur les effets aléatoiresL’approche par vraisemblance pénalisée sur les modèles à fragilité partagée a été proposéepar Therneau [88]. Il démontre qu’il existe une connexion intéressante entre lesmodèles de régression pénalisés et les modèles à fragilité. Il apparaît que le modèle à fragilitégamma peut être représenté comme un modèle de régression pénalisée ; il en est de

même pour le modèle à fragilité gaussienne.La méthode d’estimation comporte des similitudes avec l’algorithme EM. Elle est baséesur une modification de la vraisemblance partielle de Cox, c’est à dire sur une “profilelikelihood” dans laquelle on remplace Λ 0 (t) par son estimateur de Breslow.Le modèle considéré est celui à risques proportionnels avec des variables de fragilité,la fonction de risque pour le sujet j du groupe i étant représentée par :λ ij (t|z i ) = λ 0 (t) exp(β ′ X ij + z ′ i W j )où β ′ = (β 1 , ..., β p ) est le vecteur des p effets fixes, et z ′ = (z 1 , ..., z G ) est le vecteur des Geffets aléatoires, le vecteur X ij = (X ij1 , ..., X ijp ) ′ va contenir des variables explicatives mesuréeset W j = (W 1j , ..., W Gj ) sera un vecteur (du schéma d’étude) qui va décrire commentles effets aléatoires s’appliquent à chaque individu, W ij sera égal à 1 si le sujet j appartientau groupe i, 0 sinon. Dans ce modèle, on suppose que Z suit une distribution p(z, D),de moyenne 0 et de matrice de covariance D = D(θ), avec θ un vecteur de paramètresinconnus. Une autre notation du modèle qui se rapproche plus des modèles à fragilitédécrits dans les chapitres précédents est de définir Z i = exp(z ′ W i ) comme la variable defragilité pour chaque unité, et la contrainte imposée ne sera plus E(Z) = 0 mais E(Z) = 1.La vraisemblance prend la forme d’une vraisemblance partielle pénalisée, représentéepar une différence entre deux termes :P P L = P L(β, z; t) − f(z; θ) (2.17)Ici, P L est la vraisemblance partielle de Cox usuelle et f est un terme de pénalisation quiprend des valeurs élevées pour des valeurs extrêmes de la variable z et évite des différencesimportantes entre les fragilités des différents groupes. La valeur du terme de pénalisationva dépendre de la distribution des variables de fragilité. Les estimateurs ˆβ(θ) et ẑ(θ) sontdéfinis comme les estimateurs de la vraisemblance pénalisée (2.17).Cette procédure inclut des équations d’estimation simples, mais elle résulte en unesous-estimation des variances des paramètres des effets fixes ( ˆβ) car elle ne tient pascompte de la variabilité θ des effets aléatoires (θ étant un paramètre fixé). Ces méthodessont encore récentes et méritent d’être développés.

Estimation dans le modèle à fragilité corréléeLe modèle à fragilité corrélée (paragraphe(2.3.3)) résulte d’une expression de la vraisemblanceplus compliquée que celle utilisée dans le modèle à fragilité partagée [74].Rappelons la forme du modèle à fragilité corrélée :avec, Z (j)iλ ij (t|Z (j)i ) = Z (j)i λ 0 (t) exp(β ′ X ij ) (2.18)= Z i0 +Z ij et Z ′ = (Z i0 , Z i1 , ..., Z ini ) sont des variables aléatoires indépendanteset non observables distribuées selon une loi gamma de paramètres respectifs (c, θ), (c ∗ , θ),. . . , (c ∗ , θ).On supposera 1/θ = c + c ∗ , ainsi l’espérance des fragilités sera égale à 1 (soit E(Z (j)i ) = 1)et la variance des Z (j)isera égale à θ. Pour simplifier les notations, nous ne considèreronspar la suite que des temps de survie éventuellement censurés à droite (mais pas tronquésà gauche) et un modèle non stratifié.En supposant que la censure est indépendante et non informative pour Z, la vraisemblancesur les données non observées prend la forme :V (Y, X|Z) = (2.19){G∏ ∏ ni}[() ]λ ij (Y ij , X ij |Z (j)i ) δ ijexp −Z (j)i Λ ij (Y ij , X ij ) p(z ij ; c ∗ , θ) p(z i0 ; c, θ)i=1j=1où p(., c, θ) est la densité de probabilité d’une loi gamma de paramètres (c, θ).La difficulté de la vraisemblance réside dans le produit des termes de fragilité. Enutilisant la formule du binome ((x + y) n = ∑ ni=0 Ci nx n−i y i ) on obtient la relation :∏n ij=1De plus on utilise le fait que :(z i0 + z ij ) δ ij=∑δ i1k 1 =0...δ ini∑∏n ik ni =0 j=1z k ji0 Zδ ij−k jij∫ ∞0z m ij exp(−z ij Λ ij )p(z ij )∂z ij = Γ(m + c∗ )Γ(c ∗ )1θ c∗ (Λ ij + 1/θ) m+c∗Si on note m i le nombre de décès dans le groupe i, la vraisemblance marginale s’obtientpar intégration de la vraisemblance conditionnelle précédente :V (Y, X) = (2.20){G∏ ∏ ni[λij (Y ij , X ij ) ] [∏n i ( ) ] c ∗ δ 1 ∑m i[] }ijC (m i) Γ(c + j) 1jθ(1/θ + Λ ij )Γ(c) θ c (Λ i. + 1/θ) c+ji=1j=1j=1j=1

avec, Λ i. = ∑ m ij=1 Λ ijet les C (m)rC (r)r = 1C (r)jsont définis récursivement par= C (r−1)j−1C (r)0 = c r C (r−1)0+ c r C (r−1)j , pour j = 1, ..., r − 1en commençant par C (0)0 = 1 et pour r = 1, ..., n ic r =c ∗(Λ ir + 1/θ)L’algorithme EM peut être également utilisé pour estimer les paramètres selon lamême procédure décrite pour les modèles à fragilité partagée. Il faudra cependant utiliserdes calculs récursifs pour évaluer des espérances conditionnelles des variables de fragilité(utilisée dans l’étape E).Une approche par vraisemblance pénalisée a été également proposée par Ripatti [79]qui s’intéressait à une structure additive multivariée des variables de fragilité.

Chapitre 3Approche par vraisemblancepénaliséeLa méthode d’estimation la plus utilisée sur les modèles à fragilité est une méthodesemi-paramétrique utilisant l’algorithme EM qui peut être utilisée pour des schémas dedonnées censurées à droite et tronquées à gauche. Cependant, même si cette méthode estrelativement simple à mettre en œuvre, elle demande des temps de calcul relativementlongs. D’autre part cette méthode ne fournit pas directement un estimateur lisse de lafonction de risque, or il est raisonnable de contraindre l’estimateur de la fonction derisque à être continu et à avoir de faibles variations locales. De plus en épidémiologie,cette fonction a une interprétation intéressante ; en particulier si l’âge est choisi commetemps de base, la fonction de risque représente l’incidence d’une maladie en fonction del’âge. Nous proposons donc d’utiliser une méthode d’estimation semi-paramétrique parvraisemblance pénalisée sur des modèles à fragilité, afin d’imposer à la fonction de risqued’être lisse.3.1 Vraisemblance pénalisée et modèle à fragilitéLa méthode d’estimation par vraisemblance pénalisée a été utilisée dans le cadre desmodèles de survie classiques, sous l’hypothèse d’indépendance des temps de survie [72, 50].Nous nous sommes inspirés de cette approche pour l’étendre au cas des données corréléesafin d’estimer la variance des effets aléatoires θ, les coefficients de régression β et la fonctionde risque de base λ 0 (.) (et par conséquent la fonction de risque cumulée de base Λ 0 (.) ).41

Nous présentons la méthode d’estimation semi-paramétrique sur des modèles stratifiésà fragilité partagée :λ ihj (t, X ihj |Z i ) = Z i λ 0h (t) exp(β ′ X ihj )Le temps de survie Y ihj pour un sujet j de la strate h et du groupe i peut être censuréà droite (δ ihj =indicateur de censure) et tronqué à gauche (L ihj =le temps de troncaturegauche). Nous supposerons dans ce modèle que conditionnellement à la variableZ iet aux variables explicatives, la censure est indépendante et non-informative pourZ ′ = (Z 1 , ..., Z G ). De plus on suppose une indépendance des temps de survie dans chaquegroupe conditionnellement aux effets aléatoires Z i .Initialement nous supposons que la fonction de risque à estimer a une certaine régularité.Un moyen d’utiliser cette connaissance a priori est de pénaliser la vraisemblance par unterme qui prendra des valeurs élevées lorsque la fonction à estimer est peu lisse. Ainsi,il est naturel d’introduire dans le terme de pénalisation la dérivée seconde de la fonctionde risque qui reflète les changements de pente de la fonction de risque. Pour obtenir cetestimateur lisse nous utilisons la log-vraisemblance pénalisée suivante :pl(λ 0h (.), β, θ) = l(λ 0h (.), β, θ) −K∑∫ ∞κ hh=10λ ′′0h(u) 2 du (3.1)où, l(λ 0h (.), β, θ) est la log-vraisemblance obtenue par l’équation (2.14) du paragraphe(2.3.4), κ h est le paramètre de lissage positif pour la strate h et ∫ λ ′′0h (u)2 du = ||λ ′′0h (.)||2le carré de la norme L 2 de la dérivée seconde de la fonction de risque de base pour la strateh. La fonction de risque de base λ 0h (.) doit appartenir à la classe des fonctions continues,deux fois différentiables et dont la dérivée seconde est de carré intégrable. En pratique ilsuffit de calculer ∫ max(T ihj )0λ ′′0h (u)2 du car la solution de (3.1) satisfait λ ′′0h (u)2 = 0 lorsqueu ≥ max(T ihj ).Cette expression représente, pour un paramètre de lissage donné, un compromis entreun ajustement sur les données, représentée par l(λ 0h (.), β, θ) et une contrainte de régularité,représentée par le carré de la norme de la dérivée seconde de la fonction de risque de base.La log-vraisemblance impose à l’estimateur de refléter les données, alors que le terme depénalisation cherche à réduire les variations importantes de la fonction de risque λ ; leparamètre de lissage κ h doit permettre d’établir un équilibre entre ces deux objectifs.Ainsi, une fonction de risque λ 0 (t) peu lisse aura des changements de pente importants et

une valeur élevée de ∫ λ ′′0(u) 2 du, et par conséquent une faible valeur de la vraisemblancepénalisée.Dans le cadre du modèle à fragilité partagée avec des temps de survie censurés àdroite et tronqués à gauche et une variable de fragilité Z i qui suit une loi gamma, lalog-vraisemblance pénalisée prend la forme :pl(λ 0h (.), β, θ) ={G∑ ∑ K∑n ihδ ihj {β ′ X ihj + ln(λ 0h (Y ihj ))} (3.2)i=1h=1 j=1−(1/θ + m i ) ln[1 + θ]K∑ ∑n ih(Λ 0h (Y ihj ) − Λ 0h (L ihj )) exp(β ′ X ihj )h=1 j=1}∑m i+I{m i ≠ 0} [ln(1 + θ(m i − k))] −k=1K∑∫κ hh=1λ ′′0h(u) 2 duoù, I{.} est la fonction indicatrice.A partir de cette expression (3.2), nous sommes en présence de trois paramètres d’intérêtinconnus :– la variance des effets aléatoires θ,– les coefficients de régression β traduisant l’effet des variables explicatives,– la fonction de risque de base (et la fonction de risque cumulée de base) pour chaquestrate.La maximisation de la log-vraisemblance pénalisée (3.2) dans la classe de fonctions désiréedéfinit les estimateurs du maximum de vraisemblance pénalisée (MPnLE) ˆλ 0h (.) des fonctionsde risque de base et par conséquent des fonctions de risque cumulées de base ˆΛ 0h (.).L’estimateur de la fonction de risque reste non-paramétrique, car aucune autre hypothèsen’est faite quant à la forme de la fonction de risque. Les estimateurs ˆθ de la variance deseffets aléatoires et les estimateurs ˆβ des paramètres de régression seront également définiscomme les estimateurs du maximum de vraisemblance pénalisée.L’approche par vraisemblance pénalisée peut également s’adapter aux modèles à fragilitécorrélée. Dans l’expression de la log-vraisemblance pénalisée (3.1), la log-vraisemblancel(.) devient le logarithme de la vraisemblance pour un modèle à fragilité corrélée présentéedans l’expression (2.20). Dans le reste de l’exposé nous ne présenterons que l’estimationsur un modèle à fragilité partagée, pour répondre à notre problématique épidémiologiqueinitiale sur les données groupées de la cohorte Paquid.

Autres utilisations de la vraisemblance pénaliséeLa littérature la plus abondante sur la pénalisation est trouvée sur l’étude des modèlesde régression. Contrairement à notre approche, la vraisemblance pénalisée est utiliséepour estimer non-paramétriquement l’effet de variables explicatives en fonction du temps.Hastie et Tibshirani [43] proposent de remplacer les paramètres de régression β j par desfonctions du temps β j (t) (pour j = 1, ..., p). Les fonctions β j (t) sont lissées en utilisantune vraisemblance pénalisée et une approximation par des splines cubiques. Le terme depénalisation est égal à :− 1 2p∑∫κ jj=1β ′′j (r) 2 drCuzick dans une discussion de l’article d’Hastie et Tibshirani [43] propose d’utiliser unmodèle à fragilité dans lequel l’effet des variables de fragilité et l’effet de variables explicativesen fonction du temps λ(t|z) = λ 0 (t) exp{g(z)β(t)} sont estimés non-paramétriquement.Cette approche par vraisemblance pénalisée a également été étudiée par Ripatti et al [79]pour étudier non-paramétriquement l’effet des variables de fragilité dans un modèle àfragilité corrélée.Une approche bayesienne a été également utilisée par Sinha pour estimer les fonctionsde risque lisse dans un modèle à fragilité partagée [86]. La vraisemblance a posterioribasée sur les données ainsi que sur le processus a priori est une vraisemblance pénaliséediscrétisée. Dans cette approche, l’estimateur de la fonction de risque cumulée de base estun estimateur discrétisé du maximum de vraisemblance pénalisée.Une autre approche par vraisemblance pénalisée différente de la nôtre a été proposéepar Huh [47] pour étudier l’hétérogénéité individuelle non observée. Elle consiste à estimerdans un modèle à fragilité, la fonction de densité conjointe entre les temps de survie et lesvariables de fragilité, sans faire d’hypothèse paramétrique sur la distribution de la variablede fragilité. Une démonstration de l’existence et de l’unicité de l’estimateur du maximumde vraisemblance pénalisée y est présentée.

3.2 Approximation par splines de la fonction de risqueLa première difficulté de l’approche par vraisemblance pénalisée est que les calculsexacts de l’estimateur de la fonction de risque de base ˆλ 0 (.) et de l’estimateur de la fonctionde risque cumulée de base ˆΛ 0 (.) sont numériquement impossibles ; ces estimateursdoivent donc être approchés. La solution est d’approcher ces estimateurs sur une base desplines. Nous présentons brièvement les splines utilisés, cette approximation par splines aété utilisée par Ramsay [77] et Joly et al [50].Les splines sont des fonctions polynomiales par morceaux, à support compact, qui sontcombinées linéairement pour approcher une fonction sur un intervalle. Nous utilisons desM-splines et des I-splines, qui sont une variante des B-splines. Ces splines sont faciles àmanipuler puisqu’ils sont différentiables ou dérivables aisément.Nous utilisons des B-splines normalisés, qui sont communément notés M-splines et desI-splines, qui sont des M-splines intégrés. Cette approximation est utilisée par Ramsay[77].M i (x|k) =kt i+k − t iB i (x|k)Le choix des nœuds t 1 , ..., t i , ..., t N définissant les intervalles supports des splines est décritplus bas.Un M-spline d’ordre k est défini par une récurrence sur l’ordre :⎧⎨ k[(x−t i )M i (x|k−1)+(t i+k −x)M i+1 (x|k−1)](k−1)(tM i (x|k) =i+k −t i, t) i ≤ x < t i+k ,⎩ 0 sinon,avecM i (x|1) =⎧⎨⎩1(t i+1 −t isi t) i ≤ x < t i+1 ,0 sinon.Chaque M i (x|k) est nul en dehors de l’intervalle [t i , t i+k ], et non nul sur k intervalles et surchaque intervalle il y a k M-splines non nuls. Puisque les M-splines sont positifs ou nulset continus, on obtient en les intégrant des fonctions monotones croissantes : les I-splines.A chaque M-spline est associé un I-spline :I i (x|k) =∫ xt 1M i (u|k)du.

Ces splines monotones sont utilisés pour obtenir une approximation de l’estimateur ˆΛ.Tous les M i sont polynomiaux par morceaux de degré k − 1 et chaque I i associé estpolynomial par morceaux, de degré k, et défini (avec t i ≤ x < t i+1 ) par :⎧0 si j > i,⎪⎨ i∑I j (x|k) = (t m+k+1 − t m ) M m(x|k + 1)si i − k + 1 ≤ j ≤ i,k + 1m=j⎪⎩1 si i < j − k + 1Une fonction spline est complètement définie par une séquence croissante de nœuds(t 1 , ..., t l ) et par un vecteur de coefficients des splines η ′ = (η 1 , ..., η m ). Ainsi, dans chaquestrate nous avons m = l + 2 paramètres pour estimer la fonction de risque. Dans notreapplication nous utilisons des M-splines d’ordre 4 et des I-splines associés du même ordre(ces splines sont non nuls sur 4 intervalles définis par 5 nœuds). Les M-splines sont dedegré 3 (on parlera de splines cubiques) et les I-splines sont de degré 4.La fonction de risque cumulée de base est approchée sur une base de I-splines :m∑˜Λ 0 (.) = η i I i (.) et η i ≥ 0i=1par différentiation, on obtient la fonction de risque de base qui est approchée par unecombinaison linéaire de M-splines :m∑˜λ 0 (.) = ηi 2 M i (.) et η i ≥ 0i=1Dans ces expressions les M-splines sont des fonctions non-négatives et les I-splines sont desfonctions monotones croissantes. La contrainte de monotonicité de Λ 0 (.) et de positivité deλ 0 (.) est remplie en imposant des coefficients de splines (ηi 2 ) positifs. La fonction de risqueet la fonction de risque cumulé sont ainsi approchées par deux bases de splines différentes(M-splines et I-splines), mais avec le même vecteur des coefficients η ′ = (η 1 , ..., η m ).Pour définir la séquence des nœuds (t 1 , ..., t l ) on pourrait mettre un nœud à chaque datemais le coût numérique serait trop élevé, notamment pour une grande taille d’échantillon.Nous avons choisi de placer un nœud au premier et au dernier temps de survie et de placerles autres nœuds de façon équidistante entre ces deux dates. On peut noter que plus onaura de nœuds, meilleure sera l’approximation ; cependant une fois qu’un nombre suffisantde nœuds est établi, nous n’avons aucun intérêt à en rajouter. De plus, en rajoutant

des nœuds on augmente le nombre de paramètres donc le temps de calcul. L’algorithmed’optimisation du nombre de nœuds a été déterminé selon une méthode graphique : lafonction de risque estimée est représentée graphiquement pour un nombre donné de nœuds,puis le nombre de nœuds est augmenté jusqu’à ce que le graphique de la fonction de risquereste inchangé ; le nombre de nœuds obtenu est alors considéré comme suffisant.3.3 Estimation du paramètre de lissageLe paramètre de lissage κ contrôle l’équilibre entre l’ajustement aux données et larégularité de la fonction estimée. Dans un but pratique, il est parfois suffisant de choisirles paramètres de lissage de façon heuristique, en traçant plusieurs courbes et en choisissantcelle qui semble la plus réaliste. Nous allons présenter brièvement deux autresapproches pour déterminer les paramètres de lissage. Une première approche est de sedonner une connaissance a priori, en fixant le nombre de degrés de liberté pour estimerla courbe. Cependant il peut être plus satisfaisant d’utiliser une méthode automatique duchoix du paramètre de lissage puisqu’elle est moins subjective, cette seconde approche estcelle de la validation croisée.La méthode à degré de liberté fixé est relativement simple à mettre en œuvre unefois que l’on a une bonne connaissance a priori de la forme de la fonction à estimer ;nous avons choisi de l’utiliser dans l’étude par simulations. Nous avons choisi d’utiliserla méthode par validation croisée uniquement dans l’application (chapitre 5) puisqu’elledemande des temps de calcul relativement longs. D’autre part nous n’avons pas adaptéla méthode de validation croisée au cas des modèles à fragilité, elle est donc utilisée sousl’hypothèse d’indépendance des données.Nous nous sommes placés dans le cadre d’un modèle stratifié. Dans chaque souséchantillonou dans chaque strate un paramètre de lissage différent va être estimé.Notons tout d’abord que le terme de pénalisation peut également s’écrire :∫κ λ ′′0(u) 2 du = κη ′ Ωη (3.3)où Ω = ∫ M ′′ (u)M ′′ (u)du est la matrice des dérivées secondes des splines intégrés si levecteur des paramètres est ζ ′ = η ′ = (η 1 , ..., η m ). Lorsque le vecteur des paramètres est

ζ ′= (η 1 , ..., η m ; β 1 , ..., β p ; θ) la matrice Ω est nulle pour les indices correspondant auxparamètres (β 1 , ..., β p ; θ).3.3.1 Validation croiséeNous présentons ici brièvement la méthode par validation croisée qui permet d’estimerun paramètre de lissage sans faire intervenir des variables explicatives.La méthode par validation croisée est fréquemment mise en œuvre pour estimer unparamètre de lissage [85, 72]. Supposons que pour une valeur donnée du paramètre delissage κ, il soit possible d’obtenir un estimateur de la fonction inconnue ˆλ(κ). Le principede la validation croisée est de mesurer comment le modèle ajusté sur toutes les observationsexceptée la j ième peut prédire l’observation j. Ainsi, une donnée est retirée de l’échantilloninitial, la fonction d’intérêt est alors estimée sur le reste de l’échantillon et la vraisemblancede cette observation est calculée à partir de la fonction estimée, et ceci pour chaqueobservation. Le paramètre de lissage est choisi en optimisant la prédiction des donnéespar cette méthode. Cela revient à maximiser la fonction de score suivante :CV (κ) = 1 n∑n ihj=1l j (ˆη −j (κ))où ˆη −j (κ) est l’estimateur du maximum de vraisemblance pénalisée de η pour l’échantillonprivé du j ième individu et l j (.) est la log-vraisemblance pour le sujet j.Le temps de calcul nécessaire est très important dans cette méthode puisqu’il faut estimerune fonction pour chaque observation retirée et pour chaque valeur de κ. Nous utilisonsdonc une approximation de la fonction CV (κ). Elle est basée sur un développementdu premier ordre de l j (ˆη −j (κ)) autour de l j (ˆη(κ)) puisque l j (ˆη −j (κ)) est proche de l j (ˆη(κ)).Ceci conduit à une expression de la forme :où I(η) = ECV (κ) = 1 n l j(ˆη(κ)) − 1 n trace ( [Î(ˆη) + 2κΩ] −1Î(ˆη))( )− ∂2 l(η)∂η 2(3.4)est la matrice d’information (Î(ˆη) = − ∂2 l(ˆη)), et H(η) = I(η)+2κΩ∂η 2est moins le hessien de la log-vraisemblance pénalisée (Ĥ(ˆη) = Î(ˆη) + 2κΩ).On peut remarquer(que cette approximation (3.4) est égale à un critère d’Akaike [3]] )−1si on interprète trace[Î(ˆη) + 2κΩ Î(ˆη) comme le nombre de degrés de liberté du

modèle. Ainsi, le nombre de degré de liberté est la somme des valeurs propres de la matrice(H −1 (η)I(η)).Cette méthode d’estimation approchée comporte également de nombreux calculs, desmaximisations et des approximations et n’est donc peut être pas non plus la méthode laplus adaptée.3.3.2 Méthode à degrés de liberté fixéL’approche consiste à se donner une connaissance a priori, en fixant le nombre dedegrés de liberté (ddl) pour estimer la fonction de risque. Cette approche a été proposéedans plusieurs articles (par exemple Buja et al [15], Gray [38]). En effet, il est plus facilede spécifier un nombre de degré de liberté (ou un nombre de paramètres) pour estimerune courbe donnée, plutôt que de spécifier un paramètre de lissage. Si l’on souhaite parexemple que la fonction estimée soit une droite, on choisira un nombre de degré de libertéégal à 2. Il existe une relation entre le nombre de degré de liberté dans le modèle et leparamètre de lissage κ :( ) )−1ddl = trace(Î(ˆη) (Ĥ−1 )+ 2κΩ Î(ˆη) = trace (ˆη)Î(ˆη)Ainsi, le nombre de degré de liberté est la somme des valeurs propres de la matrice(Ĥ−1 (ˆη)Î(ˆη) ). Cette relation nous permet de déduire à partir d’un nombre de degré deliberté fixé la valeur du paramètre de lissage et de résoudre les équations d’estimationpour la valeur correspondante du paramètre de lissage.On peut noter que le nombre de degrés de liberté est égal à la dimension du vecteurη quand il n’y a pas de pénalisation (κ = 0), il est inférieur à la dimension de η quand(κ > 0) et lorsque κ tend vers l’infini, il devient égal à deux et non pas à zéro car lamatrice Ω a deux valeurs propres nulles. Dans l’équation de la vraisemblance pénalisée(3.1), quand n augmente, la part de la contribution apportée par la log-vraisemblance(non pénalisée) augmente, alors que Ω reste fixe ; on peut alors montrer que le paramètrede lissage κ n est en o p (n).m,Plus formellement, pour avoir un estimateur consistant ˆλ 0 (.), on veut que limn→∞ddl =

() −1c’est à dire lim trace 1 + 2κ n ΩÎ(ˆη)−1 = m.n→∞ ( )– Si lim 2κ n ΩÎ(ˆη)−1 = C, où C est une limite finie.n→∞() −1– soit C = 0 et lim trace 1 + 2κ n ΩÎ(ˆη)−1 = mn→∞– soit C ≠ 0 et limn→∞trace– Si limn→∞(2κ n ΩÎ(ˆη)−1 )= +∞. alors, lim(1 + 2κ n ΩÎ(ˆη)−1 ) −1< m (car C > 0)n→∞(Donc une condition nécessaire pour avoir lim ddl = m) n→∞c’est d’avoir lim 2κ n ΩÎ(ˆη)−1 = 0n→∞(2κ n ΩÎ(ˆη)−1 ) −1= 2or si on suppose que Î(ˆζ) est en O p (n) alors κ n doit être en o p (n), c’est à dire, κ n ne doitpas croître aussi vite que n.3.4 Variance des paramètresNous nous sommes inspirés des travaux de Gray [38, 39] pour estimer la variance desparamètres estimés. Gray a utilisé une approche par vraisemblance pénalisée pour estimerl’effet des variables explicatives non-paramétriquement dans un modèle de survie classiquepour données censurées. Notre approche sera différente de la sienne pour deux raisons : lemodèle considéré est un modèle à fragilité pour données groupées, et la pénalisation portesur la fonction de risque et non pas sur l’effet des variables explicatives. Nous proposonsun estimateur pour la variance des trois paramètres d’intérêt du modèle : les coefficientsdes splines, les paramètres de régression et la variance des effets aléatoires. Nous notonsces paramètres du modèle par le vecteur : ζ ′ = (η 1 , ..., η m ; β 1 , ..., β p ; θ).Lorsque l’on utilise une vraisemblance classique (non pénalisée), la matrice de variancecovariancedes paramètres s’estime directement par I −1n(ˆζ) où I n (ˆζ) = E(− ∂2 l(ˆζ)). Parcontre, lorsque l’on utilise une vraisemblance pénalisée, la matrice de variance-covarianceprend une forme différente. En s’inspirant des travaux de Gray [38] qui s’intéressait àmodéliser par vraisemblance pénalisée la forme de la fonction représentant l’effet desvariables explicatives, l’estimateur de la matrice de variance-covariance des paramètresestimés devient :var(ˆζ) = Ĥn−1(ˆζ) Î n (ˆζ)Ĥn−1 (ˆζ) = ˆV (ˆζ) (3.5)où −H n est l’espérance de la hessienne de la vraisemblance pénalisée.∂ζ 2

Dans un modèle à risques proportionnelsNous présentons ici la démonstration permettant de définir un estimateur de la matricede variance-covariance des paramètres estimés. Dans un premier temps nous présentonsune démonstration sur un modèle à risques proportionnels, non stratifié et sans effetsaléatoires. Les paramètres considérés sont donc ζ ′ = (η 1 , ..., η m ; β 1 , ..., β p ) et n représentele nombre d’individus dans l’échantillon.Afin de simplifier les notations nous nous plaçons dans le cadre d’un modèle non stratifié,d’autre part la log-vraisemblance l n (.) qui dépend de n sera écrite sous la forme l(.). Lalog-vraisemblance pénalisée s’écrit sous la forme générale suivante :pl(λ 0 (.), β) = l(λ 0 (.), β) − κ n ||λ ′′0(.)|| 2 = l(ζ) − P n (ζ)où P n (ζ) est le terme de pénalisation, qui peut dépendre de n par l’intermédiaire du paramètrede lissage κ n .Nous supposons que lorsque n augmente, l(ζ) = O p (n) il en est de même pour pl(ζ) =O p (n), ∂pl(ζ)∂ζ= O p (n) et ∂2 pl(ζ)∂ζ 2 = O p (n). Sous certaines conditions de régularités [25],l’estimateur ˆζ est consistant pour ζ (c’est à dire ˆζ = ζ + o p (1)) et on peut effectuer undéveloppement limité d’ordre 1 de la fonction de score autour de ζ :∂pl(ˆζ)∂ζ= ∂pl(ζ)∂ζ+ ∂2 pl(ζ)∂ζ 2 (ˆζ − ζ) + o p ( √ n) (3.6)Les estimateurs du maximum de vraisemblance pénalisée sont définis par : ∂pl(ˆζ)∂ζl’équation (3.6) est équivalente à := 0, donc( ) ∂ 2 −1pl(ζ) ∂pl(ζ)(ˆζ − ζ) = −+ o∂ζ 2p ( √ n/n)∂ζ⇐⇒⇐⇒(√ n(ˆζ − ζ) = − 1 )∂ 2 −1 ( )pl(ζ) 1 ∂pl(ζ) √n + on ∂ζ 2 p (1)∂ζ(√ n(ˆζ − ζ) ≃ − 1 )∂ 2 −1 ( )pl(ζ) 1 ∂pl(ζ) √nn ∂ζ 2 ∂ζ1 ∂ 2n∑On peut réécrire − 1 pl(ζ) par − 1 nn ∂ζ 2 n ∂ζ 2 i=1 l ∑i(ζ) + 1 Pn ∂ζ 2 n (ζ) = − 1 n ∂n i=1U ∂ζ i(ζ) +∂ 2∂ζ 2 P n (ζ) où les scores U i∂ 2∂ 2= ∂l i(ζ) sont des variables aléatoires indépendantes. Sous∂ζ

certaines conditions ([84] page 27), on peut appliquer la loi faible des grands nombres (deChebyshev) et obtenir :Donc,− 1 nn∑ ∂)∂ζ U i(ζ)−−−→P(− E 1 ∂ 2l(ζ)n ∂ζ 2i=1− 1 ∂ 2n ∂ζ pl(ζ) −−−→P 1n H n(ζ)De plus, on a √ 1 ∂l(ζ) = ∑√ 1 ∂ nn ∂ζ n ∂ζ i=1 l ∑i(ζ) = √ 1 nn i=1 U i(ζ).= In(ζ)nSous certaines conditions ([84], page 29), on peut appliquer le théorème de la limitecentrale (de Lindeberg-Feller) qui implique que √ 1 ∂nl(ζ) suit asymptotiquement une loi∂ζnormale multivariée :( )1– d’espérance E √ ∂l(ζ) n= 0 (car E( ∂l ) = 0)∂ζ ∂ζ( )1– et de matrice de variance-covariance var √ ∂l(ζ) n ∂ζ( )1Deux estimateurs de var √ ∂l(ζ) npeuvent être utilisés :∂ζ– soit În(ˆζ)n– soit Ĵn(ˆζ)n= 1 ∂ 2 l(ˆζ)n ∂ζ= 1 nqui suppose que le modèle est correctement spécifié,∑ ni=1 ( ∂l i(ˆζ)∂ ˆζ)( ∂l i(ˆζ)∂ ˆζ ) ′ . Cet estimateur robuste, proposé par Royall [82]peut être utilisé lorsque le modèle est mal spécifié. Il suppose l’indépendance destemps de survie entre chaque individu.Dans cette expression J n(ˆζ)n= 1 n E[∑ ni=1 ( ∂l i(ˆζ)∂ ˆζ)( ∂l i(ˆζ)∂ ˆζ ) ′ ]Donc, quand n → ∞√ n(ˆζ − ζ) ≃ (1n H n(ζ)) −1 1 √ n∂∂ζ pl(ζ)suit asymptotiquement une loi normale multivariée( ( ))– d’espérance −( 1 H n n) −1 √1∂Pn(ζ)n– et de matrice de variance-covariance∂ζvar( √ ( ( ) −1 ( ) 1n(ˆζ − ζ)) =n(ζ)) ( ( ) ) −1n H 1 ∂ 1n var ∂ζ l(ζ) n H n(ζ)( ) ∂= nHn−1 (ζ)var∂ζ l(ζ) Hn−1 (ζ)

On peut donc approcher la matrice de variance-covariance de ˆζ par :( ) ∂var(ˆζ) = Hn −1 (ˆζ)var∂ζ l(ˆζ) Hn −1 (ˆζ) (3.7)que l’on estimera par :̂var 1 (ˆζ) = Ĥn−1(ˆζ) Î n (ˆζ)Ĥn−1 (ˆζ) = ˆV1 (ˆζ)ou,̂var 2 (ˆζ) = Ĥn−1(ˆζ) Ĵ n (ˆζ)Ĥn−1 (ˆζ) = ˆV2 (ˆζ)La variance de chaque paramètre correspond aux termes diagonaux des matrices var ̂1 (ˆζ)et var ̂2 (ˆζ).En résuméˆζ suit asymptotiquement une loi normale multivariée :[ ( )]– d’espérance ζ − Hn−1 ∂Pn (ζ)(ζ)∂ζ– et de matrice de variance-covariance estimée par :Ĥ n−1(ˆζ) Î n (ˆζ)Ĥn−1 (ˆζ) = ˆV1 (ˆζ) ou Ĥn−1(ˆζ) Ĵ n (ˆζ)Ĥn−1 (ˆζ) = ˆV2 (ˆζ)Un estimateur alternatif pour la matrice de variance-covariance peut être d’utiliser−1directement Ĥ n (ˆζ) (moins l’inverse de la matrice hessienne de la log vraisemblancepénalisée) ; cet estimateur déduit d’une approche bayesienne a été proposé par O’Sullivan[72]. On peut constater que I ≤ I +2κΩ, ce qui implique H −1 IH −1 ≤ H −1 (I +2κΩ)H −1 =H −1 , et la matrice de variance-covariance Ĥn−1(ˆζ) est supérieure à ˆV1 (ˆζ). Ainsi, un estimateurl ′ ˆV1 (ˆζ)l de la variance de la forme linéaire l ′ ˆζ est inférieur à l’estimateur de lavariance l ′ Ĥ n (ˆζ)l.Dans un modèle à fragilitéDans un modèle à fragilité le raisonnement asymptotique s’appuie non plus sur n maissur G, le nombre de groupes. Le vecteur des paramètres est ζ ′ = (η 1 , ..., η m ; β 1 , ..., β p ; θ).

On travaille sur :(√G(ˆζ − ζ) ≃ − 1 )∂ 2 −1 ( )pl(ζ) 1 ∂pl(ζ)√G ∂ζ 2 G ∂ζ∑De même on peut appliquer la loi faible des grands nombres sur − 1 GG ∂ζ 2 i=1 l i(ζ) =− 1 G∑ Gi=1∂U ∂ζ i(ζ) ou les U i pour i = 1, ..., G (les fonctions de score de la log-vraisemblance)sont des variables aléatoires indépendantes.Puis on applique le théorème de la limite centrale sur1 √G∂∂ζ l(ζ) = 1 √G∂∂ζ∑ Gi=1 l i(ζ) =1 √G∑ Gi=1 U i(ζ). En particulier, si on note σ 2 iσG2G→∞ BG2les variances des U i (ζ) et B 2 G = ∑ Gi=1 σ2 i , lesconditions du théorème sont lim = 0 et lim B G = +∞ . Les conditions d’applicationG→∞de ce théorème reviennent à imposer des tailles de groupes peu différentes les unes parrapport aux autres. Nous obtenons de même deux estimateurs de la matrice de variancecovariancedes paramètres :∂ 2̂var 1 (ˆζ) = Ĥ−1 G (ˆζ)ÎG(ˆζ)Ĥ−1 G (ˆζ) = ˆV 1 (ˆζ)ou,̂var 2 (ˆζ) = Ĥ−1 G (ˆζ)ĴG(ˆζ)Ĥ−1 G (ˆζ) = ˆV 2 (ˆζ)3.5 Estimateurs sans biaisDans un modèle à risques proportionnelsest :Un estimateur asymptotiquement sans biais du vecteur des paramètres ζ ′ = (η 1 , ..., η m ; β 1 , ..., β p )∨ζ = ˆζ + H −1n( ) ∂Pn (ζ)(ζ)∂ζDès le début de la démonstration, l’estimateur était supposé consistant,donc, ˆζ = ζ + o p (1)or, on a montré que E(ˆζ) = ζ + Hn−1 (ζ))donc, Hn−1 (ζ) = o p (1)⇐⇒(∂Pn(ζ)∂ζ( )∂Pn(ζ)∂ζ(I n (ζ) + 2κ n Ω) −1 (2κ n ζ ′ Ω) = o p (1) d’après l’écriture (3.3) du terme de pénalisation.Si H n est en O p (n) alorsκ n = o p (n)

Par exemple, si κ n = o p (n) = √ nκ 0 où κ 0 est fixe,alors, avec I n (ζ) = O p (n) et κ n = o p (n), on a(I n (ζ) + 2κ n Ω) −1 = O p (n) et 2κ n ζ ′ Ω = o p (n)donc −(I n (ζ) + 2κ n Ω) −1 (2κ n ζ ′ Ω) = o p (1) et l’estimateur ˆζ est asymptotiquement sansbiais.Dans un modèle à fragilitéUn estimateur asymptotiquement sans biais de ζ ′ = (η 1 , ..., η m ; β 1 , ..., β p ; θ) est :( )∨ζ = ˆζ + H −1G (ζ) ∂PG (ζ)∂ζPour obtenir un estimateur consistant de ζ avec H G = O p (G)il faut, ˆζ( )= ζ + o p (1) = ζ + H −1G (ζ) ∂PG (ζ)∂ζ( )soit, H −1G (ζ) ∂PG (ζ)= (I∂ζG (ζ) + 2κ G Ω) −1 (2κ G ζ ′ Ω) = o p (1),donc, il faut que κ G = o p (G).3.6 Tests statistiquesLa première hypothèse nulle que l’on souhaite tester concerne l’effet des variables explicatives.Elle s’exprime par H 0 : β j = βj ∗ pour (j = 1, ..., p).L’autre hypothèse nulle que l’on souhaite tester est H 0 : θ = 0, c’est à dire une hypothèsed’indépendance entre les effets aléatoires.Nous pouvons définir une statistique de test pour ces paramètres, à partir des estimateursde la variance définis dans le paragraphe (3.4). Nous avons vu que le vecteurdes paramètres ζ ′ = (η 1 , ..., η m ; β 1 , ..., β p ; θ) suivait asymptotiquement une loi normaled’espérance ζ et de matrice de variance-covariance un estimateur sandwich ̂var(ˆζ) =Ĥ −1 (ˆζ)Î(ˆζ)Ĥ−1 (ˆζ).Pour tester H 0 : β j = β ∗ j pour (j = 1, ..., p), on peut donc définir la statistique de testqui s’apparente à une statistique de test de Wald :oùW =ˆβ j − βj∗ √H −1 ̂IH −1 iî H−1 IH −1 ii est l’estimateur de la variance du coefficient de régression β j ;̂ H−1 IH −1 iiest un élément diagonal ii de la matrice Ĥ−1 (ˆζ)Î(ˆζ)Ĥ−1 (ˆζ) pour i = m + 1, ..., m + p.

Cette statistique de test suit asymptotiquement une loi normale centrée réduite sous H 0 .L’intervalle de confiance pour ˆβ j est égal à ˆβ j ± 1.96√ˆV ( ˆβj ), où ˆV ( ˆβ j ) est l’estimateurde la variance des paramètres qui peut être estimé par Ĥ−1 ,̂ H−1 IH −1 ou ̂ H−1 JH −1 .Pour tester H 0 : θ = 0 on peut donc définir la statistique de test suivante :W =ˆθ√H −1 ̂IH −1 iioù̂ H−1 IH −1 ii est l’estimateur de la variance de la variance θ des effets aléatoires. Il correspondà l’élément diagonal ii de la matrice Ĥ−1 (ˆζ)Î(ˆζ)Ĥ−1 (ˆζ) pour i = m + p + 1.Cette statistique de test suit asymptotiquement une loi normale centrée réduite sous H 0 .L’intervalle de confiance pour ˆθ est égal à ˆθ√± 1.96 ˆV (ˆθ), où ˆV (ˆθ) est l’estimateur de lavariance des paramètres qui peut être estimé par Ĥ−1 ,̂ H−1 IH −1 ou ̂ H−1 JH −1 .Nous utiliserons uniquement ce test de Wald. Nous n’avons pas défini un test équivalentau test du rapport de vraisemblance ; des travaux supplémentaires mériteraient d’êtreeffectués pour déterminer une statistique de test adaptée (utilisant une vraisemblancepénalisée ou non) et sa loi. Gray [39] a proposé d’utiliser un test du rapport de vraisemblancepénalisée et il a donné une distribution de cette statistique de test, cependantle problème qu’il traite est différent du nôtre puisqu’il cherche à estimer nonparamétriquementl’effet de variables explicatives en utilisant une vraisemblance pénaliséedont le terme de pénalisation est une fonction des paramètres de régression.3.7 Bandes de confianceNous présentons deux approches possibles pour définir des bandes de confiance dela fonction de risque. Une illustration de ces méthodes sera présentée dans l’étude parsimulations (chapitre 4).3.7.1 Approche classiqueL’approche classique consiste à utiliser directement l’estimateur (3.7) de la variancedes paramètres des coefficients des splines pour en déduire des bandes de confiance parune méthode point par point sur les courbes lissées de la fonction de risque. Les fonctions

de risque en tout temps étant approchées par des combinaisons linéaires de splines de laforme : ˜λ0 (.) = ∑ mi=1 η2 i M i (.), les valeurs de la bande de confiance à 95 % pour ˜λ 0 (t) entout point t sont définies par :√˜λ 0 (t) ± 1.96 M(t) ′ [ ̂ H−1 IH −1 ] ηη M(t)où, [ ̂ H−1 IH −1 ] ηη est le bloc m × m correspondant aux paramètres des splines dans lamatrice de covariancetemps t.̂ H−1 IH −1 et M(t) = (M 1 (t), ..., M m (t)) le vecteur des splines au3.7.2 Approche bayesienneWahba [91] a décrit une technique bayesienne point par point pour générer des bandesde confiance des approximations des estimateurs de la fonction de risque. Cette approche aensuite été reprise par Silverman [85] et O’Sullivan [72]. Cela semble naturel de considérerce problème par une méthode bayesienne dans la mesure où le choix du lissage correspondà une information a priori.La formulation bayesienne consiste à considérer le vecteur η comme une variablealéatoire et de prendre le terme de pénalisation comme la log-vraisemblance a priori,avec une structure multivariée normale. En utilisant la notation = c signifiant “égal à uneconstante près”, on al prior (η) = c −κη ′ Ωη (3.8)Ω étant la matrice des dérivées secondes des splines intégrés, qui a deux valeurs propresnulles. En combinant (3.8) avec la densité des temps d’observation sachant η, on obtient lalog-vraisemblance a posteriori (par une manipulation bayesienne standard), qui représentela log-vraisemblance pénalisée :pl post (η) = c l(η) − κ||λ ′′ (.)|| 2 = l(η) − κη ′ ΩηEn effectuant un développement de Taylor à l’ordre 2 de l(η) autour de ˆη (l’estimateurdu maximum de vraisemblance pénalisé) on obtient :pl post (η)c= l(η) − κη ′ Ωη≃l(ˆη) + ∂l∂η (ˆη)(η − ˆη) + 1 2 (η − ˆη)′ ∂2 l∂η 2 (ˆη)(η − ˆη) − κη′ Ωη

En tenant compte du fait que le gradient de la log vraisemblance pénalisée est nul, onpeut montrer que la distribution a posteriori de η est multivariée normale de moyenne ˆηet de matrice de covariance ([Î + 2κΩ]−1 ) où Î est la matrice d’information de Fisher surla vraisemblance non pénalisée.Ainsi en notant M(t) ′ = (M 1 (t), ..., M m (t)) le vecteur des splines au temps t et[Î + 2κΩ]−1 ηηle bloc m × m correspondant aux paramètres des splines dans la matrice(Î + 2κΩ)−1 et si on définitˆσ(t) =√M(t) ′ [Î + 2κΩ]−1 ηη M(t)Les valeurs de la bande de confiance bayesienne à 95 % pour ˜λ 0 (t) en tout point t sontdéfinies par :˜λ 0 (t) ± 1.96ˆσ(t)On peut constater que I ≤ I + 2κΩ, ce qui implique H −1 IH −1 ≤ H −1 (I + 2κΩ)H −1 =H −1 , et ainsi l’approche bayesienne donne des bandes de confiance plus large que l’approcheclassique, mais centrées sur le même point [42].

Chapitre 4Etude par simulations4.1 Comparaison avec l’algorithme EML’objectif de ces premières simulations est d’évaluer la qualité de l’estimateur de lavariance des effets aléatoires et de comparer cet estimateur du maximum de vraisemblancepénalisée à l’estimateur obtenu par l’algorithme EM.4.1.1 Schéma d’étudeNous avons choisi de réaliser des simulations comparables à celles réalisées par Nielsen[70]. En adoptant une approche par processus de comptage, Nielsen a proposé uneméthode d’estimation par l’algorithme EM dans un modèle à fragilité. Dans ces simulationsnous ne traitons pas le cas des variables explicatives ni la troncature à gauche.Le modèle généré est un modèle stratifié à fragilité partagée :λ ihj (t|Z i ) = Z i λ 0h (t) (4.1)où, i = 1, ..., G indice chaque groupe (ou paire d’individus) et h = 1, 2 indice les strates,j = 1, ..., n ih indice le sujet, λ 0h (.) est la fonction de risque de base spécifique à chaquestrate et Z i est la variable de fragilité spécifique à chaque groupe.Procédure de génération des temps de survieNous considérons pour chaque échantillon, G paires d’individus (G = 100 à 1000) et deuxstrates (qui pourraient correspondre aux hommes et aux femmes). Pour un échantillondonné et une variance des effets aléatoires θ fixée, nous générons G paires de temps de59

survie (t i11 , t i21 ) de la manière suivante :t ihj = v ihjz i– où, v ihj , pour i = 1, ..., G, h = 1, 2, et j = 1 sont des variables aléatoires i.i.d. de loiexponentielle et de paramètre 1– et Z i pour i = 1, ..., G sont des variables aléatoires i.i.d. de loi gamma d’espérance1 et de variance θDans une première série de simulations les données n’étaient pas censurées, puis dansune seconde série de simulations les données ont été artificiellement censurées à t=2 correspondantà 10% de données censurées.Estimation de la variance des effets aléatoires :Nous avons estimé ˆθ et ∨ θ, les deux estimateurs de la variance (avec ou sans biais) des effets√ ∑Mi=1 (¯θ−ˆθ i ) 2aléatoires Z i , puis les écarts-types empiriques correspondants : SD(ˆθ) =√M−1(où ¯θ∑ Mi=1=ˆθ ∑i) et MM SD(∨ i=1θ) =(¯θ− ∨ θ i ) 2(où ¯θ∑ ∨ Mi=1 θi= ). Puis nous avons calculéM−1 √Ĥ−1 M√les écarts-types estimés de θ par deux estimateurs : et ̂ H−1 IH −1 . Un test deWald unilatéral à 5% a été utilisé pour tester H 0: θ = 0, une valeur de θ négativen’ayant aucun sens dans notre modèle. Nous présentons le risque de 1ère espèce de cestests calculé sur la base de M= 500 échantillons et la puissance calculé sur M= 200échantillons. Nous avons également calculé le taux de recouvrement de l’intervalle deconfiance[à 95% du paramètre θ, qui correspond à la proportion de simulations telles que√θ ∈ ˆθ − 1.96 var(ˆθ); ˆθ√ ]+ 1.96 var(ˆθ) . Ce taux de recouvrement a été calculé pourl’estimateur ˆθ et l’estimateur ∨ θ et pour les différents estimateurs de la variance de ˆθ et ∨ θ(Ĥ−1 et̂ H−1 IH −1 ).Fonctions de risque :Dans ce modèle on estime par maximisation d’une vraisemblance pénalisée une fonctionde risque de base propre à chaque strate ; elle est approchée sur une base de M-splines cubiques.Pour un seul échantillon de chaque série de simulations (θ fixé, taille d’échantillonfixée), nous avons estimé dans chaque strate une valeur de κ par la méthode du nombre dedegrés de liberté fixé. Cette valeur de κ était ensuite la même pour tous les échantillons dela même série de simulations. La fonction de risque de base étant une fonction constanteégale à 1, on cherchait une valeur de κ correspondant à un ddl compris entre 2.001 et 2.5.

Le nombre de nœuds était fixé à 8, pour l’ensemble des simulations.Nous avons illustré graphiquement les résultats des estimations des fonctions de risquethéoriques et estimées, marginales ou conditionnelles.– La fonction de risque de base λ 0h (t) théorique est une fonction constante égale à1. Elle peut s’interpréter comme la fonction de risque conditionnelle pour un effetaléatoire moyen (pour Z = E[Z] = 1).Nous avons estimé la fonction de risque de base correspondante sur une base desplines ̂λ 0h (t) et les bandes de confiance de cette fonction par la variance ( ̂ H−1 IH −1 ).– La fonction de risque marginale théorique est égale à :λ(t) =∫ ∞0λ 0h (t)zg(z)dz =1(1 + θt)La fonction de risque marginale peut être estimée par deux estimateurs :oûλ(t) =1(1 + ˆθt)̂λ(t) ∗ = λ ∗ 0h(t)où λ ∗ 0h (t) est la fonction de risque de base obtenue dans un modèle à risques proportionnels(sans effets aléatoires), par maximisation d’une vraisemblance pénalisée.4.1.2 ProgrammeLes simulations ont été réalisées à partir d’un programme Fortran implémentant laméthode. Les estimateurs des paramètres ont été obtenus par l’algorithme de Marquardt[63], qui est une combinaison entre l’algorithme de Newton-Raphson et l’algorithme à pasdescendant. Cet algorithme a l’avantage d’accélérer la procédure de convergence par rapportà l’algorithme de Newton-Raphson. Nous nous sommes fixé trois critères de convergencepour une itération k donnée : sur la variation des coefficients ||η k − η k−1 || 2 < ɛ 1 , surla variation de la log-vraisemblance |logV k −logV k−1 | < ɛ 2 et sur le gradient || ∂logV∂η i(ˆη k )|| 2

de la vraisemblance lorsque l’on est en présence d’un ˆθ proche de 0 (soit ˆθ ≤ 10 −6 ).Pour cela nous avons effectué un développement limité d’ordre 3 du second terme dansl’expression de la log-vraisemblance (3.2) :−(1/θ + m i )ln [1 + θ∆ i ] ≃ −∆ i(1 − θ(Z/2 − mi ) + θ 2 (∆ 2 i /3 − m i ∆ i /2) + m i θ 3 ∆ 2 i /3 )avec , ∆ i = ∑ K ∑ nihh=1 j=1 (Λ 0h(Y ihj ) − Λ 0h (L ihj )) exp(β ′ X ihj )4.1.3 Résultats des simulationsLa figure (4.1) illustre pour un échantillon de 400 sujets et un paramètre de variancefixé à θ = 0.4, les fonctions de risque de base théorique et estimée et la fonction derisque marginale estimée (λ ∗ 0h (t)). Les bandes de confiance de la fonction de risque debase estimée sont ici obtenues par l’estimateur ̂ H−1 IH −1 de la variance des paramètresdes coefficients des splines. Nous avons pu vérifier que ces bandes de confiance étaientplus étroites que celles utilisant l’estimateur Ĥ−1 de la variance.Fig. 4.1 – Fonctions de risque de base théorique et estimée et fonction de risquemarginale estimée pour une variance θ = 0.4 des variables de fragilité.2Fonction de risque de base theoriqueFonction de risque de base estimeebandes de confiance inferieurebandes de confiance superieureFonction de risque marginale estimee1.5Fonctions de risque10.500 1 2 3 4 5Temps de survieL’ensemble des résultats de ces simulations obtenus par vraisemblance pénalisée figurentdans les tableaux (4.1 à 4.4). Nous présentons également les résultats des mêmes

simulations obtenus par Nielsen [70] en utilisant une procédure d’estimation par l’algorithmeEM (Tableaux (4.5) et (4.6)).Dans le cas non censuré– Estimation de θ par ˆθ :On constate pour les échantillons de petites tailles (G=100), un biais négatif de lavariance des effets aléatoires, inversement lorsque la taille de l’échantillon augmenteon obtient une sur-estimation de θ (Tableau (4.1)). Cependant le biais décroît quandG, le nombre de groupes augmente ; on a donc une assez bonne consistance denos estimateurs. Ce biais reste plus faible que celui obtenu dans les simulations deNielsen [70], qui obtenait systématiquement un biais négatif (Tableau 4.5).– Estimation de la variance de ˆθ :Les écarts-types estimés par√̂ H−1 IH −1 et √Ĥ−1 sous-estiment l’écart-type empiriqueSD(ˆθ). L’estimation obtenue par√̂ H−1 IH −1 est comme prévu plus faibleque celle obtenue par √Ĥ−1 (Tableau (4.1)).– Tests statistiques :Sous l’hypothèse nulle, la valeur du risque de 1ère espèce obtenue par le test de Waldˆθ/√Ĥ−1 est proche de la valeur nominale de 5%. Lorsque la taille de l’échantillonest faible, le test devient légèrement anti-conservatif (Tableau (4.1)). Nielsen utilisaitun test du rapport de vraisemblance pour tester l’hypothèse nulle. Il s’estavéré que son test était nettement anti-conservatif, notamment lorsque la taille deséchantillons était faible (ex : pour G=100 et θ = 0 il obtenait un risque de premièreespèce de 0.1060). La puissance de nos tests augmente quand le nombre de groupescroît ; elle reste meilleure que celle obtenue par Nielsen (Tableau 4.5).√ ˆθ/√La sous-estimation de l’écart-type ̂ H−1 IH −1 a conduit à un test de Wald ̂ H−1 IH −1anti-conservatif.Dans le cas censuréNous obtenons globalement les mêmes tendances lorsque les données sont censurées(Tableau 4.2 vs Tableau 4.1). Cependant la valeur moyenne de ˆθ reste systématiquementsupérieur à θ dans le cas censuré, quelle que soit la taille de l’échantillon. Le biais (envaleur absolue) obtenu sur ˆθ reste dans le cas censuré, très proche de celui obtenu par

Nielsen (Tableau 4.6).Comme on pouvait s’y attendre, les écarts-types estimés sont plus élevés dans le cascensuré, par rapport au cas non censuré (car on a plus d’incertitude ou moins d’informationdans le cas censuré). La puissance de nos tests est légèrement plus faible dans le cascensuré.– Estimateur√̂ H−1 JH −1 (Tableau 4.3)Les résultats des simulations obtenus par l’estimateur√̂ H−1 JH −1 de la variancede ˆθ sont très proches de ceux obtenus par l’estimateur√̂ H−1 IH −1 . A nouveaul’estimateur proposé√̂ H−1 JH −1 sous-estime l’estimateur empirique de l’écart-typede ˆθ.– Estimation de θ par θ ∨ (Tableau 4.4) [ ( )]L’estimation de θ par l’estimateur θ ∨ = ˆθ + H −1G (ˆζ) ∂P G (ˆζ)∂ ˆζ, théoriquementsans biais, n’a en fait pas été améliorée. Les résultats obtenus sur ˆθ et ∨ θ étaientpratiquement identiques.– Taux de couvertureDans les tableaux (4.2 et 4.1) figurent également les taux de couverture pour ˆθcalculés à partir des trois estimateurs des écarts-type de ˆθ√ (√Ĥ−1 , ̂ H−1 IH −1 et√√Ĥ−1 ̂ H−1 JH −1 ). Les intervalles de confiance basés sur fournissent un meilleurtaux de couverture que ceux basés sur√̂ H−1 IH −1 et√̂ H−1 JH −1 . Notons quel’estimateur ˆθ ne peut être inférieur à zéro, les taux de couverture calculés sous H 0ne sont donc pas strictement exacts, et dépassent la valeur nominale de 95 %.En résumé– Les estimateurs ˆθ étaient meilleurs dans notre approche par vraisemblance pénaliséeque ceux obtenus par l’algorithme EM.– La variance des estimateurs qui semble la plus correcte dans notre approche est lavariance Ĥ−1 et non paŝ H−1 IH −1 nî H−1 JH −1 . Le problème majeur qui ressortde nos simulations est l’écart important entre la variance empirique et la varianceestimée.– Le test de Wald ˆθ/√Ĥ−1 a néanmoins une puissance plus élevée que celle du testde rapport de vraisemblance obtenu obtenue par Nielsen. Ce test a un risque deˆθ

première espèce très proche de 5% et il semble moins sensible aux petits effectifs,que le test du rapport de vraisemblance obtenu par l’algorithme EM.Les résultats théoriques du chapitre (3) ne se sont pas avérés concluant au niveaudes simulations. Ainsi, les estimateurŝ H−1 IH −1 et̂ H−1 JH −1 de la variance deseffets aléatoires sous-estiment la variance empirique ; de plus l’estimateur sans biaisproposé ∨ θ n’a pas permis de corriger le biais sur ˆθ.

Tab. 4.1 – Estimations de ˆθ pour G paires de temps de survie non-censurés et Méchantillons (avec θ, la vraie valeur de la variance des variables de fragilité). Risque de1ère espèce (M=500) et puissance (M=200) du test de Wald unilatéral à 5%.Temps de survie non-censurésG θ Moyenne S.D.(ˆθ) Moyenne Moyenne Puissance√ √(ˆθ) empirique Ĥ −1 (ˆθ) H −1 ̂IH −1 (ˆθ) * **1000 0.0 0.0127 0.0186 0.0154 0.0143 0.044 0.0580.1 0.1036 0.0340 0.0352 0.0334 0.950 0.9600.2 0.2023 0.0357 0.0408 0.0394 1.000 1.000500 0.0 0.0187 0.0275 0.0209 0.0190 0.056 0.0790.2 0.2053 0.0558 0.0565 0.0574 0.995 0.9950.4 0.3979 0.0660 0.0660 0.0644 1.000 1.000200 0.0 0.0278 0.0454 0.0311 0.0276 0.064 0.0850.2 0.2064 0.0867 0.0774 0.0697 0.880 0.9150.4 0.4060 0.1086 0.1057 0.1322 0.990 0.948100 0.0 0.0379 0.0636 0.0412 0.0351 0.068 0.1060.2 0.1944 0.1270 0.1098 0.1017 0.475 0.5380.4 0.3898 0.1628 0.1866 0.2235 0.799 0.7790.6 0.5614 0.1870 0.1613 0.1744 0.989 0.9510.8 0.7523 0.2001 0.1648 0.1612 1.000 0.9781.0 0.9183 0.1909 0.1819 0.1809 1.000 0.995∗ utilisant l’estimateur Ĥ−1 (ˆθ) de la variance de ˆθ,∗∗ utilisant l’estimateur̂ H−1 IH −1 (ˆθ) de la variance de ˆθ.

Tab. 4.2 – Estimations de ˆθ pour G paires de temps de survie censurés et Méchantillons (avec θ, la vraie valeur de la variance des variables de fragilité). Risque de1ère espèce (M=500) et puissance (M=200) du test de Wald unilatéral à 5%.Temps de survie censurésG θ Moyenne S.D.(ˆθ) Moyenne Moyenne Puissance Recouvrement√ √(ˆθ) empirique Ĥ −1 (ˆθ) H −1 ̂IH −1 (ˆθ) * ** * **1000 0.0 0.0208 0.0285 0.0225 0.0216 0.071 0.071 93.0 93.00.1 0.1036 0.0406 0.0313 0.0285 0.930 0.940 88.0 86.00.2 0.2081 0.0481 0.0466 0.0443 1.000 1.000 93.0 92.0500 0.0 0.0253 0.0363 0.0261 0.0246 0.070 0.090 97.0 95.00.2 0.2039 0.0709 0.0654 0.0621 0.950 0.960 94.0 92.00.4 0.4089 0.0961 0.0803 0.0754 1.000 1.000 90.0 87.0200 0.0 0.0370 0.0559 0.0432 0.0409 0.054 0.067 96.8 94.60.2 0.2104 0.1145 0.0991 0.0920 0.640 0.678 91.5 91.00.4 0.4153 0.1478 0.1218 0.1119 0.985 0.985 92.5 91.0100 0.0 0.0529 0.0784 0.0614 0.0560 0.052 0.082 97.2 93.00.2 0.2178 0.1583 0.1331 0.1228 0.420 0.445 87.0 86.00.4 0.4284 0.2023 0.1767 0.1638 0.795 0.839 92.5 87.50.6 0.6254 0.2442 0.2120 0.1970 0.960 0.970 92.0 89.00.8 0.8388 0.2602 0.2492 0.2319 0.990 0.995 93.5 89.51.0 1.0129 0.3029 0.2812 0.2633 0.990 0.995 91.0 90.0∗ utilisant l’estimateur Ĥ−1 (ˆθ) de la variance de ˆθ,∗∗ utilisant l’estimateur̂ H−1 IH −1 (ˆθ) de la variance de ˆθ.

Tab. 4.3 – Estimation de l’écart-type corrigé√̂ H−1 JH −1 des paramètres ˆθ pour G pairesde temps de survie censurés et M échantillons. Risque de 1ère espèce (M=500) etpuissance (M=200) du test de Wald unilatéral à 5%.Temps de survie censurésG θ S.D.(ˆθ) Moyenne√Puissance Recouvrementempirique H −1 ̂JH (ˆθ) * *1000 0.0 0.0285 0.0216 0.071 93.00.1 0.0406 0.0285 0.940 87.00.2 0.0481 0.0443 1.000 92.0500 0.0 0.0363 0.0248 0.100 95.00.2 0.0709 0.0622 0.960 90.00.4 0.0961 0.0754 1.000 88.0200 0.0 0.0563 0.0413 0.069 94.40.2 0.1145 0.0919 0.673 91.00.4 0.1441 0.1174 0.965 91.5100 0.0 0.0784 0.0567 0.088 93.00.2 0.1583 0.1242 0.440 86.50.4 0.2023 0.1655 0.834 88.00.6 0.2442 0.2001 0.970 89.00.8 0.2602 0.2359 0.980 90.01.0 0.3131 0.2679 0.995 90.5∗ utilisant l’estimateur̂ H−1 JH −1 (ˆθ) de la variance de ˆθ.

Tab. 4.4 – Estimations de θ pour G paires de temps de survie censurés et Méchantillons.Temps de survie censurésG θ Moyenne Moyenne ∗ S.D.( θ)∨(ˆθ) ( θ) ∨ empirique1000 0.0 0.2083 0.2084 0.02890.1 0.1036 0.1035 0.04040.2 0.2081 0.2078 0.0477500 0.0 0.0253 0.0256 0.03610.2 0.2039 0.2033 0.07070.4 0.4089 0.4090 0.0973200 0.0 0.0370 0.0368 0.05580.2 0.2104 0.2087 0.11320.4 0.4153 0.4139 0.1423100 0.0 0.0529 0.0519 0.07930.2 0.2178 0.2167 0.15950.4 0.4284 0.4262 0.19840.6 0.6254 0.6231 0.24360.8 0.8388 0.8365 0.25991.0 1.0129 1.0118 0.3125[ ( )]∗ où θ ∨ = ˆθ + H −1G (ˆζ) ∂P G (ˆζ)∂ ˆζˆθ

Tab. 4.5 – Résultats des simulations obtenus par Nielsen [70] en utilisant l’algorithmeEM, pour des temps de survie non censurés. (500 simulations réalisées sous H 0 et 200sous H 1 ).Temps de survie censurésG θ Moyenne S.D.(ˆθ) Moyenne Puissance(ˆθ) empirique S.E.(ˆθ)̂1000 0.0 -0.0047 0.0311 0.0313 0.0520.1 0.0903 0.0357 0.0370 0.7600.2 0.1934 0.0421 0.0425 0.995500 0.0 -0.0170 0.0429 0.0433 0.0580.2 0.1836 0.0570 0.0595 0.9350.4 0.3811 0.0709 0.0735 1.000200 0.0 -0.0290 0.0715 0.0649 0.0940.2 0.1702 0.0956 0.0921 0.5250.4 0.3623 0.1091 0.1147 0.980100 0.0 -0.0524 0.0905 0.0821 0.1060.2 0.1364 0.1368 0.1245 0.2400.4 0.3058 0.1578 0.1539 0.6700.6 0.5146 0.1947 0.1851 0.9300.8 0.7146 0.2086 0.2142 0.9901.0 0.8828 0.2276 0.2388 1.000

Tab. 4.6 – Résultats des simulations obtenus par Nielsen [70] en utilisant l’algorithmeEM, pour des temps de survie censurés. (500 simulations réalisées sous H 0 et 200 sousH 1 ).Temps de survie censurésG θ Moyenne S.D.(ˆθ) Moyenne Puissance(ˆθ) empirique S.E.(ˆθ)̂1000 0.0 -0.0008 0.0345 0.0365 0.0420.1 0.0970 0.0403 0.0426 0.6750.2 0.1973 0.0504 0.0488 1.000500 0.0 -0.0086 0.0497 0.0511 0.0440.2 0.1955 0.0665 0.0689 0.8950.4 0.3982 0.0831 0.0862 1.000200 0.0 -0.0136 0.0830 0.0803 0.0720.2 0.1937 0.1040 0.1083 0.5100.4 0.4031 0.1310 0.1373 0.945100 0.0 -0.0227 0.1133 0.1120 0.0540.2 0.1711 0.1635 0.1505 0.2450.4 0.3588 0.1822 0.1872 0.6050.6 0.5830 0.2332 0.2293 0.8750.8 0.8002 0.2542 0.2730 0.9901.0 0.9829 0.3097 0.3115 0.990

4.2 Simulations illustrativesL’objectif de ces simulations est de générer un échantillon proche de celui de la cohortePaquid, avec des tailles de groupes variables (entre 13 et 232 sujets par groupe). Ainsi,nous souhaitions évaluer la qualité de l’estimation d’une fonction de risque non constante,puis l’estimation de paramètres de régression de variables explicatives spécifique à chaquegroupe et de paramètres de régression de variables explicatives individuelles. Nous cherchionségalement à évaluer l’influence des effets aléatoires sur les estimateurs des coefficientsde régression et de leur variance. Nous nous placions en présence de donnéescensurées à droite et tronquées à gauche.4.2.1 Schéma d’étudeNous travaillons à nouveau sur un modèle stratifié à fragilité partagée mais avec variablesexplicatives :λ ihj (t, X ihj |Z i ) = Z i λ 0h (t) exp(β ′ X ihj ) (4.2)Procédure de génération des temps de survie :Nous utilisons les données du suivi à 8 ans de la cohorte Paquid (décrites dans le chapitre5). Les temps de survie sont générés selon une loi de Weibull de paramètres a h et b h ; ilsont été générés selon la relation suivante :T ihj = 1 (− exp(−β ) 1/ah1ALU i − β 2 EDUC ihj )ln(1 − U ihj )b h Z ioù U ihj suit une loi uniforme (0,1). La variable explicative ALU i est une variable propreà chaque groupe (ALU i = 1 pour tout sujet du groupe i, lorsque le taux d’aluminiumdans l’eau d’adduction de la commune i est supérieur à 0,100 mg/l, ALU i = 0 sinon). Lavariable explicative EDUC ihj est une variable individuelle égale à 1 si le sujet j a obtenuun certificat d’étude, 0 sinon. Ces variables ne sont pas générées, elles sont égales à cellesutilisées dans la cohorte Paquid. En s’inspirant des résultats obtenus sur la cohorte Paquidon fixe β 1 = ln(2) (correspondant à un risque relatif de 2) et β 2 = ln(1.8) (correspondantà un risque relatif de 1.8).Les paramètres a h et b h ont été estimés dans chaque strate à partir des données de lacohorte Paquid, la stratification s’effectue ici sur le sexe. Sur cette cohorte, la fonction de

isque de base a été estimée à partir d’un modèle à risques proportionnels et une méthoded’estimation par vraisemblance pénalisée. Nous avons ainsi déterminé dans chaque strate,la valeur de la fonction de risque de base pour deux âges de survie, 75 ans et 80 ans, (chezles hommes, ˆλ 01 (70) = 0.00526 et ˆλ 01 (85) = 0.02314, chez les femmes, ˆλ 01 (70) = 0.00354et ˆλ 01 (85) = 0.03417). La fonction de risque de base théorique suit une loi de Weibullde paramètres a h et b h , elle est égale à λ 0h (t) = a h b a hh ta h−1 . Les paramètres de la distributionsont donc égaux à a 1 = 8.63011 et b 1 = 0.00099 dans la strate des hommes eta 2 = 12.67732 et b 2 = 0.01081 dans la strate des femmes.Les données observées dans la cohorte Paquid sont (Yihj P , δP Pihj ), avec Yihj = min(T ihj P , CP ihj )et avec δ P ihjP= 1 si le temps de survie Yihj est un temps d’événement et δP ihj = 0 si le tempsde survie Y Pihj est un temps de censure. Les âges d’entrée dans l’étude, T 0ihj sont ceux dela cohorte Paquid et n’ont pas été regénérés. Les nouveaux temps de survie Ỹ Sihj et ˜δ S ihjsont simulés de la manière suivante :– Si δ P ihj = 0,le temps de censure simulé est C S ihj = CP ihj = Y Pihjet le temps d’événement T Sihjest généré selon une distribution de Weibull (de paramètresa h et b h ), si T Sihj < Y 0ihj alors T Sihjest regénéré,le temps de survie simulé devient alors égal à Ỹ Sihj = min(T Sihj , CS ihj )et ˜δ S ihj = I{T Sihj , CS ihj }– Si δ P ihj = 1le temps de censure simulé C S ihjet le temps d’événement T Sihjest généré selon une distribution de Weibull (de paramètresa h et b h ), si T Sihj < T 0ihj alors T Sihjest égal à l’âge du sujet au suivi à 8 ans,est regénéré,le temps de survie simulé devient alors égal à Ỹ Sihj = min(T Sihj , CS ihj )et ˜δ S ihj = I{T Sihj , CS ihj }.Fonctions de risque :Dans ce modèle on estime par maximisation d’une vraisemblance pénalisée une fonctionde risque de base propre à chaque strate qui est approchée sur une base de M-splinescubiques. Pour une variance θ fixée et pour une taille d’échantillon donnée, nous avonsestimé dans chaque strate une valeur de κ par validation croisée. Le nombre de nœuds

était fixé à 8.Nous avons illustré graphiquement les résultats des estimations des fonctions de risquethéoriques et estimées, marginales ou conditionnelles.– La fonction de risque de base théorique est égal à λ 0h (t) = a h b a hh ta h−1 . Elle peut s’interprétercomme la fonction de risque conditionnelle pour un effet aléatoire moyen(Z = E[Z] = 1).Nous avons estimé la fonction de risque de base correspondante sur une base desplines ̂λ 0h (t) et les bandes de confiance de cette fonction.– La fonction de risque de base marginale théorique est égale à :λ(t) =∫ ∞0hλ 0h (t)zg(z)dz =λ 0h (t)(1 + θΛ 0h (t)) = a hb a hh ta h−1(1 + θ(tb h ) a h )La fonction de risque de base marginale peut être estimée par deux estimateurs :oûλ(t) =̂λ 0h (t)(1 + θ ̂Λ 0h (t))̂λ(t) ∗ = λ ∗ 0h(t)où λ ∗ 0h (t) est la fonction de risque de base obtenue dans un modèle à risques proportionnels(sans effets aléatoires), par maximisation d’une vraisemblance pénalisée.

Fig. 4.2 – Fonction de risque marginale théorique λ(t) pour une fonction derisque de base de Weibull (a=8.63,b=0.01), et une variable de fragilité quisuit une distribution gamma de moyenne 1 et de variance θ.0.12theta=0theta=0.4theta=0.9theta=1.50.10.080.060.040.02065 70 75 80 85 90 95 100TempsLa figure (4.2) représente la fonction de risque marginale théorique pour différentesvaleurs de la variance des effets aléatoires θ. Cette fonction est aussi appelée, fonction derisque dans la population, par opposition à la fonction de risque individuelle (ou conditionnelle)[2]. Lorsque θ = 0, il n’existe pas de corrélation intra-groupe et la fonction derisque dans la population λ(t) est égale à la fonction de risque de base λ 0 (t).4.2.2 RésultatsLa simulation a été réalisée sur un seul échantillon de 2698 personnes, réparties dans70 zones géographiques, de tailles variables (entre 13 et 232 personnes par zone). Lesdonnées ont été générées en fixant la variance des effets aléatoires à la valeur θ = 0.6 etβ 1 = 0.69 (c’est à dire un risque relatif égal à 2), β 2 = 0.59 (c’est à dire un risque relatifégal à 1.8).Les résultats ont fourni un estimateur ˆθ = 0.419 (SE(ˆθ) = √Ĥ−1 (ˆθ) = 0.139) significativementdifférent de zéro (Wald=2.99). Les paramètres ont tout d’abord été estimés par

un modèle à risques proportionnels : pour la variable explicative X 1 propre aux groupesˆβ 1 = 1.320, SE( ˆβ 1 ) = 0.224 ; IC95% = [0.880; 1.758] et pour la variable explicativeindividuelle X 2 , ˆβ2 = 0.599, SE( ˆβ 2 ) = 0.110 ; IC95% = [0.383; 0.815]. Les résultats obtenuspar un modèle à fragilité étaient différents, notamment pour la variable explicativeliée aux groupes : ˆβ1 = 1.253, SE( ˆβ 1 ) = 0.398, IC95% = [0.473; 2.033] et ˆβ 2 = 0.581,SE( ˆβ 2 ) = 0.124, IC95% = [0.337; 0.825]. Les intervalles de confiance contiennent lesvraies valeurs β 1 et β 2 . On constate sur cet exemple que l’utilisation d’un modèle à risquesproportionnels lorsqu’il existe une corrélation intra-groupe, fourni des estimateurs sousestimésde la variance des coefficients de régression propre au groupe. Par conséquent, lesintervalles de confiance obtenus sur le modèle à risques proportionnels sont plus étroitsque ceux obtenus par le modèle à fragilité partagée.La figure (4.3) permet de comparer la fonction de risque de base théorique à la fonctionde risque de base estimée. La fonction de risque de base estimée (sur une base de splines)par vraisemblance pénalisée est très proche de la fonction de risque de base théorique.Ces deux fonctions sont comprises entre les bandes de confiance classiques, obtenues parla variancê H−1 IH −1 .La fonction de risque de base estimée ̂λ 0 (t) est souvent appelée fonction de risque debase individuelle. Elle peut également s’interpréter comme la fonction de risque de baseconditionnelle pour une valeur moyenne de la variable de fragilité (soit Z = E[Z] = 1).

Fig. 4.3 – Fonction de risque de base théorique et fonction de risque de baseestimée pour une distribution de Weibull des temps de survie.0.25Fonction de risque de base theoriqueFonction de risque de base estimeebande de confiance inferieurebande de confiance superieure0.20.150.10.05065 70 75 80 85 90 95 100TempsLa figure (4.4) permet de comparer la fonction de risque marginale théorique aux deuxestimateurs de la fonction de risque marginale, celui obtenu par intégration de la fonctionde risque conditionnelle ̂λ(t) =̂λ 0h (t)(1+θ ̂ Λ 0h (t))et celui obtenu par un modèle à risques proportionnels,sans variables de fragilité. Ces deux estimateurs approchent bien la fonction derisque marginale. La fonction de risque marginale s’apparente à un risque moyen dans lapopulation, il correspond au risque des individus pour une valeur moyenne des variablesde fragilité.

Fig. 4.4 – Fonction de risque marginale théorique et estimée correspondant àune distribution de Weibull et une variable de fragilité gamma (θ = 0.6).0.1Fonction de risque marginale theoriqueFonction de risque marginale estimee (Modele a fragilite)Fonction de risque marginale estimee (Modele a risques proportionnels)Fonctions de risque marginales0.080.060.040.02065 70 75 80 85 90 95 100Temps de survieLa figure (4.5) montre la différence existant entre deux estimateurs de la fonction derisque de base, l’une estimée par un modèle à fragilité partagée l’autre par un modèleà risques proportionnels. Dans cet exemple la corrélation intra-groupe (θ = 0.6) est significativementdifférente de zéro. On constate que lorsque les données sont corrélées,l’utilisation d’un modèle à risques proportionnels biaise l’estimation de la fonction derisque. Elle sous-estime la fonction de risque de base obtenue par un modèle à fragilité.Ces fonctions illustrent aussi la différence existant entre un risque dans la population (ourisque marginal) et un risque individuel (ou risque de base), ainsi le risque dans la cohorteaugmente moins rapidement que le risque pour un individu de la cohorte, lorsqu’il existeune hétérogénéité entre groupes.

Fig. 4.5 – Fonction de risque de base estimée et fonction de risque marginaleestimée.0.14Fonction de risque de base estimeeFonction de risque marginale estimee (Modele a risques proportionnels)0.120.10.080.060.040.02065 70 75 80 85 90 95 100Temps

Chapitre 5Etude de la relationaluminium-démence5.1 Démence et maladie d’AlzheimerLa démence est une maladie qui touche essentiellement les personnes âgées, et qui semanifeste par des troubles de la mémoire et des fonctions cognitives supérieures. Cettemaladie est fréquente dans la population avec un taux de prévalence d’environ 5% chezles plus de 65 ans [57].Les connaissances sur l’étiologie de cette maladie multifactorielle sont encore très incomplètes.Des gènes causant la maladie d’alzheimer, la plus fréquente des démences, ontété identifiés. Cependant, ils seraient essentiellement impliqués dans les formes familialeset précoces de la maladie d’Alzheimer (MA) et représenteraient moins de 10% des casde MA. Une association a été montré entre l’allèle ɛ4 du gène de l’apolipoprotéine Eet la survenue d’une démence tardive de type Alzheimer [22]. Plusieurs facteurs se sontrévélés associés à un risque accru de MA, en particulier l’âge, un faible niveau d’étude,les antécédents de traumatismes crâniens [28]. D’autres facteurs seraient plutôt associésà un risque moindre de MA, les activités de loisir, la consommation de vin [71], le traitementsubstitutif à base d’œstrogènes, les anti-inflamatoires non stéroïdiens. Cependantces facteurs n’expliquent pas l’ensemble des cas de démence.80

5.2 Hypothèse de la relation aluminium et démenceL’aluminium, de part sa neurotoxicité, est un facteur de risque candidat. En effet, l’hypothèsed’un rôle toxique de l’aluminium dans la démence repose sur plusieurs arguments[83]. Des études expérimentales sur des animaux et sur des êtres humains ont montré quel’aluminium pouvait franchir la barrière hémato-méningée qui protège le système nerveuxcentral [92]. Il a été montré en particulier chez les personnes dialysées, que l’aluminiumde l’eau du dialysat pouvait pénétrer dans le cerveau de patients et conduire dans les casles plus graves à des encéphalopathies [5]. Ainsi la norme de qualité d’eau de la pharmacopéepour l’hémodialyse doit être ramenée à 0.03 mg d’aluminium par litre, au lieu de0.2 mg/l (valeur limite selon la loi française). De plus, certains auteurs ont montré quel’aluminium pouvait être présent dans les plaques séniles [16] et dans les neurones porteursde dégénérescences neurofibrillaires [35], les deux lésions retrouvées dans la maladied’Alzheimer (MA), la forme la plus fréquente de démence.5.2.1 Mécanisme d’action possible de l’aluminiumLes recherches les plus récentes rendent de plus en plus évident le rôle central jouépar le dépôt de protéines β−Amyloïde (βA) dans le processus d’intoxication neuronale etdans la genèse de la maladie d’Alzheimer. Cependant il reste à comprendre la formationet l’agrégation en dépôts pré-amyloïdes du dérivé insoluble (β-A4) à partir du précurseurde la protéine amyloïde (APP). Il existe presque une certitude que l’aluminium contribueà la formation d’amyloïde dans le cerveau des individus atteints d’une hyperaluminémie àla suite d’un traitement contre une insuffisance rénale [41]. Plusieurs articles ont confirméune influence de l’aluminium sur la conformation et l’agrégation de la βA [40].5.2.2 Etudes épidémiologiquesDifférentes sources d’exposition à l’aluminium ont été examinées ; cependant il existetoujours une très grande controverse concernant ces résultats. Rifat et al [78] ont étudiédes mineurs exposés à des poudres d’aluminium utilisées comme prophylactique contrela silicose. Il a montré une association positive entre l’inhalation de poudre d’aluminiumet une altération des fonctions intellectuelles (mesurées par le MMSE). Plus récemmentGraves et al [37] n’ont pas trouvé de relation entre l’exposition professionnelle à l’aluminiumet la survenue d’une MA. Des études sur le rôle de produits contenant de l’aluminium

(antiacides, antiperspirants) dans la maladie d’Alzheimer ont conduit à des résultats positifset négatifs [36, 19].La source d’exposition à l’aluminium qui reste la plus étudiée est celle de l’eau de boisson.L’argument avancé est une plus grande biodisponibilité de l’aluminium dans l’eaude boisson comparé à l’aluminium provenant de l’ensemble de l’alimentation. Des étudesépidémiologiques ont suggéré une association entre l’aluminium dans l’eau de boisson et ladémence [64, 31, 66], avec un risque relatif de maladie d’Alzheimer compris entre 1.5 et 1.7pour des taux d’aluminium supérieurs à 0.1 mg/l. Cependant ces résultats sont égalementtrès controversés et de récentes études épidémiologiques n’ont pas trouvé d’association[33, 65]. Il faut cependant noter certaines faiblesses méthodologiques de ces études. Ellessouffraient d’une faible puissance statistique en raison d’un échantillon relativement restreint.De plus la majorité des enquêtes sur le sujet sont des enquêtes écologiques avecpeu de facteurs d’ajustement et un diagnostic de démence peu précis. Enfin, les deuxdernières études négatives publiées [33, 65] examinaient des sujets relativement jeunes(43 à 75 ans) pour lesquels des facteurs génétiques seraient prédominants, limitant ainsil’influence potentielle de facteurs environnementaux. D’autre part, l’effet de l’aluminiumserait plus important chez les personnes de plus de 75 ans ; comme l’a suggéré Taylor[87], l’absorption d’aluminium augmente avec l’âge et la toxicité pourrait provenir d’uneaccumulation de l’aluminium dans le cerveau.Plusieurs auteurs [11, 30, 10] en s’appuyant sur des résultats biologiques et biochimiquesont montré que la silice dans l’eau pouvait interagir avec l’aluminium en formantun complexe d’hydroxyaluminosilicates ; ainsi la silice de l’eau pourrait protéger contrel’effet de l’aluminium provenant de l’ensemble de l’alimentation, et pas seulement del’aluminium contenu dans l’eau de boisson.5.2.3 Précédents travaux sur l’étude Paquid - ALMAEn 1991 un projet spécifique à l’étude de la relation entre l’aluminium dans l’eau deboisson et la maladie d’Alzheimer (ALMA) a débuté sur les données de la cohorte Paquid.Cette cohorte créée en 1988 en Gironde et en Dordogne, portait sur le vieillissementcérébral normal et pathologique chez les sujets de 65 ans et plus. Les premières analysesétaient basées sur des données prévalentes issues de la visite initiale des 3777 sujets de la

cohorte Paquid et elles étudiaient le déficit cognitif (évalué par le MMSE), dont le taux deprévalence est de 25 % chez les plus de 65 ans. Les résultats ont montré une relation entrela qualité de l’eau de boisson et le déficit cognitif mesuré par un test neuropsychologique,le MMSE [48, 49]. Ces premières analyses ont suggéré que l’association entre le déficitcognitif et l’aluminium dépendait non seulement du pH, mais aussi de la concentrationen silice : une concentration élevée d’aluminium ne serait associée à une augmentationdu risque de déficit cognitif que lorsque la concentration en silice et le pH de l’eau sontfaibles. Cependant un effet protecteur de l’aluminium a été constaté lorsque le pH de l’eauet le taux de silice étaient élevés. Ce dernier résultat n’ayant pas d’explication biologiqueclaire, il restait difficile à interpréter.5.3 Méthodologie de l’étude ALMA– Echantillon et données médicalesL’étude ALMA repose sur l’échantillon de l’étude Paquid. La cohorte Paquid a étéconçue en 1988-1989 pour étudier de façon prospective un échantillon représentatif de3777 personnes âgées de 65 ans et plus, domiciliées dans les départements de Dordogne etde Gironde. Les sujets ont été tirés selon une procédure en trois étapes. L’ensemble descommunes des deux départements a été classé en 4 strates (communes de plus de 50 000habitants, de 10000 à 49999 habitants, de 2000 à 9999 habitants et moins de 2000 habitants).Dans chaque strate, 37 communes de Gironde et 38 communes de Dordogne ontété tirées au sort avec une probabilité proportionnelle à leur taille. Dans chaque communesélectionnée les sujets ont été tirés au sort sur les listes électorales, avec une stratificationsur l’âge et le sexe.Les sujets ayant accepté de participer ont suivi un entretien d’environ une heure àleur domicile avec une enquêtrice psychologue. Les cas de démence prévalentes puis incidentesont été détectés selon une procédure en deux étapes. Premièrement, la psychologuecomplétait un questionnaire standardisé afin d’obtenir les critères de démence selon leDSM-III-R [6]. Deuxièmement, les sujets positifs pour ces critères étaient examinés à leurdomicile par un neurologue qui confirmait ou non le diagnostic et appliquait les critèresNINCDS-ADRDA [62] pour la maladie d’Alzheimer.

Les sujets ont été réévalués selon la même procédure qu’initialement, un an, trois,cinq et huit ans après la visite initiale en Gironde et trois, cinq et huit ans après la visiteinitiale en Dordogne.– Mesures d’expositions aux minéraux de l’eauLa cohorte Paquid concernant 75 communes de Dordogne et de Gironde, il semblaitintéressant, en raison de cette variabilité géographique, d’étudier la relation entre l’aluminiumdans l’eau de boisson et la survenue d’une démence. L’étude ALMA a donc étéinitiée en 1991 pour analyser la relation entre l’aluminium dans l’eau de boisson et la maladied’Alzheimer sur les sujets de la cohorte Paquid. Après une investigation sur le réseaude distribution d’eau, l’échantillon a été divisé en 77 zones géographiques de distributiond’eau d’adduction (la plus grosse commune de l’étude, Bordeaux, a été divisée en 3 zones).Deux campagnes de prélèvements (aux ressources) et de dosages, une en hiver l’autre enété ont été conduites en 1991 pour mesurer la concentration d’aluminium dans chaque zonede distribution d’eau, mais surtout pour étudier la variabilité des mesures (en particuliertemporelle). Ces campagnes de prélèvements ont mis en évidence une réelle variabilité dela concentration d’aluminium dans le temps ; cette variabilité pouvant être la conséquencede modifications réelles des taux d’aluminium au niveau des captages ou de l’utilisationde ressources différentes selon la saison. Pour remédier en partie à ce problème, nousavons recueilli entre 1991 et 1994, tous les résultats des analyses chimiques d’eau d’adductioneffectuées par les DDASS de Dordogne et de Gironde. Lorsque les prélèvementsne pouvaient être réalisés sur une ressource qui fournissait à une commune plus de 20% de ces besoins en eau potable, la commune était exclue de l’étude. Six communesont ainsi étaient exclues. A partir de l’ensemble de ces mesures recueillies entre 1991 et1994, pour chaque commune nous avons pu calculer une moyenne pondérée d’expositionà l’aluminium. La pondération a permis de prendre en compte l’évolution du réseau dedistribution d’eau sur les 10 années qui ont précédé le début de l’étude (1981 à 1991).Ainsi, la contribution relative de chaque ressource et la période d’utilisation de chaqueressource ont été considérées. Les niveaux d’exposition au pH, à la silice au calcium et aufluor de l’eau ont été calculées selon la même procédure. La présente étude s’appuie sur70 zones géographiques pour lesquelles des mesures d’exposition étaient disponibles.

5.4 Analyse des données groupées dans Paquid5.4.1 MéthodeNotre objectif était d’établir si il existait dans la cohorte Paquid une réelle hétérogénéitédes taux d’incidence de la démence entre communes et si c’était le cas d’essayer de l’expliquerpar des variables individuelles ou groupées. Les taux d’incidence bruts de la démenceà 8 ans dans les différentes communes de Paquid sont représentés en annexes (Annexes 1 et2). Ces cartes illustrent la dispersion géographique dans l’étude Paquid, avec un mélangede communes rurales et urbaines, de plus une première description des données semblentmontrer une hétérogénéité entre communes des taux d’incidence bruts. D’autre part, unscore test d’homogénéité appliqué sur les données de prévalence de la cohorte Paquid arévélé une hétérogénéité apparente du déficit cognitif prévalent entre les différentes communes[20]. Cette hétérogénéité disparaissait après ajustement sur des facteurs de risqueindividuels, l’âge, le sexe, le niveau d’étude et la profession.La relation entre l’aluminium dans l’eau et la survenue d’une démence a déjà étépréalablement analysée par un modèle de Cox à entrée retardée ; cette analyse a faitl’objet d’une publication [81]. Nous avons souhaité réanalyser les données par un modèleà fragilité partagée avec une distribution gamma pour les variables de fragilité. Les paramètresont été estimés par vraisemblance pénalisée. L’analyse par un modèle à fragilitédes données de la cohorte Paquid avait plusieurs intérêts. Tout d’abord il s’agissaitd’évaluer une éventuelle corrélation géographique des démences incidentes. Puis, s’il existaitune hétérogénéité géographique, nous souhaitions chercher à l’expliquer par des variablesd’ajustement individuelles ou spécifiques aux groupes et nous souhaitions corrigerla variance des estimateurs des coefficients de régression. Par contre, s’il n’existait pasde corrélation intra-communes cela justifiait l’utilisation de méthodes d’analyse de survieclassiques.Une précédente analyse [21] sur les données de Paquid a montré que l’hypothèse desrisques proportionnels n’était pas vérifiée pour le sexe, nous avons donc choisi d’effectuerune analyse stratifiée sur le sexe. Ainsi l’effet des variables explicatives est le même pourles deux sexes, mais les fonctions de risque de base estimées sont différentes pour lesfemmes et pour les hommes.

L’âge a été choisi comme temps de base dans les analyses, ainsi le risque de démenceest ajusté non-paramétriquement sur l’âge. Ceci nous permettait d’étudier un facteur derisque très important, l’âge, sans faire d’hypothèses paramétriques sur la forme de soneffet. De plus, les fonctions de risque estimées représentaient l’incidence de la démence enfonction de l’âge. Les sujets déments à l’entrée dans l’étude ont été exclus de l’échantillond’analyse car ils n’étaient pas représentatifs de l’ensemble des déments prévalents de plusde 65 ans. En effet, les sujets dans Paquid étaient initialement des sujets vivant à domicile,or environ 50% des déments de plus de 65 ans vivent en institution ; les déments prévalentsreprésentent donc une population selectionnée. L’échantillon que l’on considère inclu unecondition de troncature à gauche car les sujets ne font partie de l’échantillon que conditionnellementau fait qu’ils n’ont pas subi l’événement avant leur âge d’entrée dans l’étude.Les sujets décédés qui étaient non déments à la dernière visite étaient censurés à droiteà cette dernière visite. Pour un sujet dément nous n’avons pas traité le problème de censurepar intervalle et nous avons considéré le milieu de l’intervalle défini par la dernièrevisite à laquelle le sujet est vu non dément et la première visite à laquelle le sujet a étévu dément. Cette imputation du point médian semble raisonnable lorsque l’intervalle detemps considéré n’est pas trop grand [21].En plus de l’âge et du sexe, nous avons choisi d’étudier trois types de variables explicatives: le niveau d’étude, l’aluminium et la silice dans l’eau de boisson. En effetde précédentes analyses sur les données de Paquid ont mis en évidence un risque plusélevé de démence incidente chez les personnes n’ayant pas le certificat d’étude [58]. Ilsemblerait que ce soit la capacité à acquérir un certain niveau d’éducation, plus qu’uncumul d’années d’études, qui soit associée à une diminution du risque de démence. Deplus, cette variable, bien qu’étant spécifique aux sujets, est distribuée de manière trèshétérogène entre les communes. Nous avons également ajusté sur l’aluminium en tant quevariable binaire avec un seuil à 0.1 mg/l ce codage ayant déjà été utilisé dans des étudesprécédentes [64, 66]. La variable silice a été utilisée en variable binaire avec un point decoupure à 11.25 mg/l correspondant à la médiane de distribution sur les données groupées.Le tirage au sort des sujets de l’échantillon ayant été stratifié sur le sexe et l’âge,

ces deux variables sont distribuées de façon homogène entre les communes ; elles nepeuvent donc pas constituer des facteurs explicatifs des variations géographiques de ladémence incidente, elles seront néanmoins des variables d’ajustement traitées de façonnon-paramétrique.5.4.2 Résultats des analysesParmi les 3777 sujets qui ont accepté initialement de participer, 102 sujets démentsprévalents ont été retirés de l’échantillon. Les mesures d’exposition aux composants étaientdisponibles pour 3401 sujets non déments initialement. Parmi les 3401 sujets, 703 (20.6%)sujets n’ont pas participé au suivi soit parce qu’ils sont décédés avant toute visite de suivi(n=383, 11.3%), soit parce qu’ils ont refusé de participer aux visites de suivi (n=320,9.4%) ; ces pourcentages n’étaient pas significativement différents entre les exposés à l’aluminiumet les non exposés (décès p=0.42 ; refus p=0.27). Au moins une visite après lavisite initiale a été obtenue sur 2698 sujets. Durant les huit années de suivi de ces sujets,253 personnes ont été diagnostiquées démentes ; parmi elles 17 étaient exposées à des teneursélevées en aluminium (≥ 0.1 mg/l). Le taux d’incidence global de la démence a étéestimé a 1.69 pour 100 personnes années.Les taux d’aluminium dans l’eau étaient compris entre 0.001 et 0.459 mg/l, avec unevaleur médiane de 0.009 mg/l. Parmi les 2698 sujets revus au moins une fois après la visiteinitiale, seulement 63 personnes (réparties dans 4 communes) étaient exposées à plus de0.1 mg/l d’aluminium. Les taux de silice étaient compris entre 4.2 et 22.4 mg/l et étaientinversement reliés aux concentrations d’aluminium. Cependant cette corrélation négativeétait faible dans notre étude (coefficient de corrélation de Spearman=-0.18, p=0.13). Initialement,91 % des sujets étaient restés plus de 10 ans dans la même commune, et lamoyenne de résidence dans la commune était de 41 ans. Sur les 1449 personnes revues à 8ans, seulement 35 avaient changé de communes (2.4%). La mobilité des personnes âgéesde Paquid est donc faible, ce qui justifiait l’utilisation de mesures des composants de l’eausur la période 1981-1994.Les analyses ajustées paramétriquement sur le taux de silice et d’aluminium dans l’eauet non-paramétriquement sur l’âge et le sexe sont décrites dans le tableau (5.1). Nousavons tout d’abord estimé les paramètres à partir d’un modèle à risque proportionnel,

sans tenir compte du regroupement des données et en utilisant une méthode d’estimationpar vraisemblance pénalisée. Les résultats ont confirmé une association significative entrele niveau d’étude et le risque de démence, avec un risque de démence plus élevé pourles personnes n’ayant pas obtenu le certificat d’étude (RR = 1.85, IC95% = [1.48; 2.33]).Les personnes vivant dans des communes où le taux d’aluminium dans l’eau est supérieurà 0.1 mg/l auraient deux fois plus de risque de développer une démence par rapport àcelles exposées à moins de 0.1 mg/l (RR = 2.17, IC95% = [1.33; 3.53]). Inversement lesanalyses ont montré un risque moindre chez les personnes exposées à des teneurs élevéesen silice (≥ 11.25mg/l) (RR = 0.76, IC95% = [0.62; 0.94]). Les analyses ont égalementmontré une sensible modification de l’effet de l’aluminium après ajustement sur la silice,ce résultat est en accord avec l’hypothèse émise par Birchall [11].Nous avons comparé ces résultats à ceux obtenus par un modèle de Cox classique etune méthode d’estimation par vraisemblance partielle de Cox (par le logiciel EGRET).Ces méthodes d’estimation estiment des paramètres très proches, cependant la variancedes paramètres de régression estimée est plus faible par la vraisemblance pénalisée.Nous avons comparé le modèle à risque proportionnel et le modèle à fragilité partagée(Tableau 5.1) en utilisant une procédure d’estimation par vraisemblance pénalisée pourles deux modèles. Les résultats n’ont pas mis en évidence une hétérogénéité significativeentre communes des taux d’incidence de la démence dans la cohorte Paquid ; sans ajustementparamétrique la variance des effets aléatoires est estimée à (ˆθ = 0.071, p=0.089).Cependant cette valeur diminue sensiblement lorsque l’on ajuste sur le niveau d’étude, letaux de silice et le taux d’aluminium dans l’eau (ˆθ = 0.036, p=0.177).L’hétérogénéité entre communes est très faible, cependant elle a une influence surles paramètres estimés et en particulier les écarts-types estimés pour les paramètres derégression de l’aluminium et de la silice sont plus faibles avec le modèle à risques proportionnelspar rapport au modèle à fragilité. Cette sous-estimation des écarts-types n’a paseu d’influence sur les conclusions des tests statistiques, même si les statistiques de testétaient plus faibles dans le modèle à fragilité.

Tab. 5.1 – Comparaison entre le modèle à fragilité partagée et le modèle pour donnéesindépendantes sur les données d’incidence de la démence dans Paquid, après 8 ans desuivi de la cohorte.Variables Modèle à fragilité Modèles pour données indépendantesV ∗∗ . pénalisée V ∗∗ . pénalisée V ∗∗ . partielleˆβ(S.E. ∗ )∗ ˆβ/S.E. ˆβ(S.E. ∗ )∗ ˆβ/S.E. ˆβ(S.E ∗ )∗ ˆβ/S.E.sans ajustementˆθ = 0.071 S.E.(ˆθ) = 0.053 Wald=1.345sans certificat d’étude † 0.636(0.112) 5.578 0.624(0.109) 5.749 0.599(0.127) 4.717ˆθ = 0.065 S.E.(ˆθ) = 0.052 Wald=1.271aluminium ‡ 0.879(0.274) 3.206 0.873(0.248) 3.524 0.849(0.249) 3.410ˆθ = 0.051 S.E.(ˆθ) = 0.044 Wald=1.166silice ♦ -0.303(0.126) -2.415 -0.304(0.112) -2.716 -0.341(0.126) -2.698ˆθ = 0.050 S.E.(ˆθ) = 0.046 Wald=1.089sans certificat d’étude † 0.621(0.111) 5.564 0.616(0.109) 5.657 0.594(0.127) 4.675aluminium ‡ 0.860(0.275) 3.129 0.838(0.249) 3.369 0.824(0.252) 3.269ˆθ = 0.050 S.E.(ˆθ) = 0.043 Wald=1.158sans certificat d’étude † 0.623(0.118) 5.286 0.617(0.116) 5.320 0.589(0.127) 4.642aluminium ‡ 0.783(0.267) 2.931 0.774(0.249) 3.113 0.751(0.254) 2.956silice ♦ -0.267(0.119) -2.246 -0.270(0.109) -2.487 -0.293(0.127) -2.303ˆθ = 0.036 S.E.(ˆθ) = 0.038 Wald=0.928∗ écarts-types estimés par √ (H −1 )∗∗ vraisemblance† versus avec certificat d’étude‡ ≥ 0.1 vs

5.4.3 Estimation des fonctions de risque conditionnelles et marginalesNous avons représenté sur la figure 5.1 les fonctions de risque de base de la démencechez les hommes et chez les femmes, sans ajustement. Elles s’interprètent égalementcomme l’incidence de la démence en fonction de l’âge. La corrélation intra-communesétant très faible, la fonction de risque de base estimée (par vraisemblance pénalisée) parle modèle à fragilité est très proche de celle estimée (par vraisemblance pénalisée) par lemodèle à risques proportionnels (ou fonction de risque marginale).Fig. 5.1 – Incidence de la démence chez les hommes et chez les femmes de Paquid,estimée par un modèle à fragilité ou un modèle à risques proportionnels.0.14Fonction de risque de base (femmes)(hommes)Fonction de risque marginale (femmes)(hommes)0.120.10.080.060.040.02060 65 70 75 80 85 90 95AgesL’incidence de la démence chez les personnes exposées à l’aluminium et chez les nonexposées est représentée sur la figure (5.2). Ces fonctions de risque de base ont été obtenuespar un modèle à fragilité partagée, en ajustant sur l’aluminium. Ces fonctions de risquede base ajustées correspondent aux fonctions de risque de base pour une valeur de lavariable explicative égale à 0. Pour obtenir la fonction de risque chez les exposées, lavariable aluminium a été codée 0 lorsque le taux d’aluminium était supérieur à 0.1 mg/l,1 sinon ; pour obtenir la fonction de risque chez les non exposées ce codage était inversé.

Fig. 5.2 – Incidence de la démence estimée par un modèle à fragilité partagéechez les hommes et chez les femmes de Paquid, exposés à des taux élevésd’aluminium (≥ 0.1 mg/l) ou non exposés (aluminium < 0.1 mg/l).0.160.14incidence for nonexposed womenincidence for exposed womenincidence for exposed menincidence for exposed men0.120.10.080.060.040.02060 65 70 75 80 85 90 95Ages5.4.4 DiscussionNotre étude n’a pas montré d’hétérogénéité significative du risque de démence incidenteentre les différentes communes de la cohorte Paquid. On a cependant constaté une sousestimationde la variance des paramètres de régression des variables spécifiques aux communes(aluminium et silice) lors de l’utilisation d’un modèle pour données indépendantespar rapport au modèle à fragilité. On peut conclure que si certaines variables explicativesintéressantes sont spécifiques aux groupes le fait de trouver une corrélation nonsignificative ne suffit pas à assurer qu’un modèle pour données indépendantes donnerales mêmes résultats qu’un modèle à fragilité partagée. Dans la cohorte Paquid il sembledonc préférable d’utiliser un modèle à fragilité partagée lorsque l’on souhaite étudier desvariables explicatives liées à la zone géographique.Nous avons également essayé d’estimer les paramètres par une approche marginale enutilisant le modèle MULCOX2 de Lin [61]. Cependant nous avons rencontré des problèmesde convergence sur les données de la cohorte Paquid. Ceci provenant probablement dela forte variabilité des tailles de groupes dans notre échantillon (entre 13 et 232 per-

sonnes par zone géographique). En effet, nous disposions d’une structure d’échantillontrès déséquilibrée, puisque 6 zones géographiques (soient 3 communes et Bordeaux) regroupaient42.6 % de notre effectif total. Les conditions asymptotiques ne sont donc passtrictement respectées, dans l’approche marginale comme dans l’approche conditionnelle.En particulier, la variance de la fonction de score U i pour certains groupes n’est probablementpas négligeable par rapport à la variance totale de U. Nous avons alors retiré 6zones géographiques dont les tailles étaient les plus importantes. Les résultats du modèleà fragilité restaient très proches de ceux obtenus précédemment sur l’échantillon total,avec cependant une corrélation intra-zone beaucoup plus faible (ˆθ = 5.10 −18 ). Nous avonsobtenu une variance robuste plus faible pour la variable aluminium dans l’approche marginalepar rapport à l’approche conditionnelle.Nous pouvons noter qu’en terme d’interprétation des résultats et de procédure d’estimation,les deux approches, marginales ou conditionnelles sont très différentes. L’approcheconditionnelle par le modèle à fragilité partagée a l’avantage de raisonner en terme derisque individuel, alors que l’approche marginale estime un risque moyen dans la population.Ainsi dans l’approche conditionnelle un risque relatif mesure l’effet d’une variableexplicative d’un individu par rapport à un autre individu du même groupe (ou d’un autregroupe ayant les mêmes caractéristiques), alors que dans l’approche marginale le risquerelatif estimé compare l’effet moyen d’une population par rapport à une autre population.La littérature est abondante sur les modèles à fragilité, ils sont cependant encore peuutilisés dans les applications. Ceci provient certainement du fait que peu de logiciels proposentce type de modélisation, mis à part S-plus et SAS. Nous avons choisi de comparernos résultats à ceux obtenus par une macro SAS. Cette procédure écrite par Klein (disponiblesur le site World Wide Web http ://biostat.mcw.edu/Software.html) utilise uneestimation des paramètres par l’algorithme EM pour des données éventuellement censuréesà droite. Cependant cette macro ne traite pas la troncature à gauche. Nous avons alorsutilisé l’âge d’entrée dans l’étude comme variable d’ajustement de façon paramétrique.Les estimateurs des coefficients de régression et de leur écart-type étaient très voisinsdes résultats précédents, de même pour la variance des variables de fragilité (ˆθ = 0.0401,SE(ˆθ) = 0.0416 et Wald= 0.9271). Nous avons pu constater que ce logiciel avait un tempsde calcul plus élevé que notre programme.

Nous n’avons pas envisagé de dépendance entre des communes voisines qui irait àl’encontre de l’indépendance des effets aléatoires que nous avons faite lors de l’estimationdu modèle. Cependant, étant donné que la corrélation intra-zone est négligeable il est peuprobable qu’il existe une forte corrélation entre des communes ou zones voisines.Dans cette étude, des taux élevés d’aluminium dans l’eau de boisson (≥ 0.1 mg/l)étaient associés à un risque accru de démence. Nous pouvons constater que la mesured’exposition à l’aluminium ne reflète pas une mesure d’exposition individuelle mais unemesure d’exposition collective qui est la même pour tous les sujets d’une même commune.Les données du suivi 8 ans de la cohorte Paquid ne nous permettaient pas d’affinercette mesure d’exposition en tenant compte de la quantité quotidienne d’eau du robinetingérée. Cependant, au suivi trois ans nous disposions de la consommation individuelled’eau minérale. Ainsi, nous avons examiné le sous-échantillon des 1638 sujets non démentsvus à trois ans, et nous nous sommes interessés aux 105 cas incidents de démence entre lesuivi trois ans et le suivi huit ans. L’analyse réalisée à partir d’un modèle de Cox classique,a révélé une augmentation de l’effet de l’aluminium après ajustement sur la consommationd’eau minérale (consommation quotienne d’eau minérale versus consommation occationnelleou inexistante d’eau minérale). Ainsi, le risque relatif pour l’aluminium sans ajustementsur la consommation d’eau minérale était égal à 2,89 (IC 95% 1,51-5,52, p < 0.001) ;il était égal à 3,36 (IC 95% 1,74-6,49, p < 0.001) après ajustement sur la consommationd’eau minérale.Une relation dose-effet n’était pas apparente dans les analyses, même si une associationlinéaire entre l’exposition à l’aluminium et le risque de démence était présente [81]. Cesrésultats reposaient cependant sur un faible nombre de sujets exposés à des taux élevésd’aluminium (soient 63 sujets sur 2698). En effet l’échantillon Paquid n’avait pas étéconçu initialement pour étudier spécifiquement les composants de l’eau de boisson et ilne comportait que 4 communes exposées sur les 70 pour lesquelles des données fiablessur l’aluminium étaient disponibles. Pour confirmer la stabilité de ces résultats, il estdonc nécessaire de les vérifier sur un échantillon incluant un plus grand nombre de sujetsexposés répartis dans un plus grand nombre de communes.

Chapitre 6Conclusion généraleLes méthodes classiques d’analyse de survie supposent l’indépendance des temps desurvie. Cette hypothèse risque de ne plus être valide dans le cas des données de surviegroupées. Les modèles à fragilité partagée, ou modèles de survie à effets aléatoires permettentalors de traiter ce type de données hétérogènes.Nous avons proposé une nouvelle méthode d’estimation dans un modèle à fragilitépartagée permettant d’estimer simultanément des paramètres de régression et leur écarttype,une mesure de corrélation intra-groupe mais aussi une fonction de risque lisse. Cesestimateurs sont définis comme les estimateurs du maximum de vraisemblance pénalisée.Cette nouvelle méthode d’estimation permet de répondre à trois catégories d’objectifs.La première catégorie d’objectifs est d’estimer et de tester une hétérogénéité entregroupes. Nous avons montré par simulations que cette méthode estimait correctement lavariance des effets aléatoires du modèle à fragilité. Lorsqu’une corrélation intra-groupeest présente elle pourra dans certains cas être expliquée par des facteurs de risque liés auxgroupes. Dans d’autres cas cette corrélation intra-groupe ne peut être expliquée par desfacteurs de risque mais elle peut ouvrir à d’autres hypothèses de recherche : par exempledans une étude de concentration familiale, une corrélation intra-famille non expliquée peutlaisser penser à des facteurs génétiques.La seconde catégorie d’objectifs pour laquelle cette méthode est utile est l’examen del’hypothèse d’un facteur de risque lié aux groupes. Cette méthode permet d’estimer unevariance corrigée des paramètres de régression spécifiques aux groupes qui seront sous estiméspar des modèles à risques proportionnels. Par exemple dans une étude de variabilité94

géographique comme celle de Paquid, on va pouvoir estimer correctement la variabilitédes facteurs de risque environnementaux.La troisième catégorie d’objectifs est d’estimer une fonction de risque lisse. En effet enpénalisant la vraisemblance par un terme qui est d’autant plus grand que la fonction derisque est peu lisse, on impose à la fonction de risque d’être continue et d’avoir de faiblesvariations locales. Nous montrons sur une simulation l’intérêt d’estimer une fonction derisque de base, aussi appelée fonction de risque individuelle. Cette fonction a l’avantaged’avoir une interprétation intéressante en épidémiologie. En particulier si l’âge est choisicomme temps de base, la fonction de risque peut être assimilée à l’incidence d’une maladieen fonction de l’âge.L’application présentée est consacrée à l’étude de la relation entre des facteurs derisque environnementaux et la survenue d’une démence chez les sujets de plus de 65 ansdans la cohorte Paquid. L’approche proposée n’a pas mis en évidence de corrélation significativeintra-commune du taux de démence incidente à 8 ans dans Paquid. Les résultatsont montré après la prise en compte du sexe, de l’âge et du niveau d’étude des sujets,un risque de démence multiplié par deux chez les personnes exposées à des taux élevésd’aluminium dans l’eau (≥ 0.1 mg/l) par rapport à celles exposées à de faibles taux d’aluminium(< 0.1 mg/l). Inversement des concentrations élevées de silice dans l’eau étaientassociées à une réduction de près de 25 % du risque de démence. Ces résultats méritentd’être confirmés sur un échantillon incluant un plus grand nombre de sujets exposés à destaux élevés d’aluminium.Les perspectives de recherche dans ce domaine sont de plusieurs ordres. Jusqu’àprésent, nous ne traitions que des variables explicatives fixes, or il serait probablementintéressant d’inclure des variables explicatives dépendantes du temps. Ceci nous permettraitpar exemple d’étudier des facteurs environnementaux qui évoluent dans le temps.Une autre perspective serait d’étendre cette méthode pour traiter la censure par intervalledans les modèles à fragilité.Dans ce travail nous nous sommes uniquement intéressés à une distribution gammapour les variables de fragilité. Il serait utile d’examiner d’autres distributions et d’étudier

l’influence du choix de la distribution des effets aléatoires sur l’estimation des paramètres.Nous nous sommes intéressés dans cette application à une seule source d’hétérogénéitédans la population, celle provenant de facteurs de risque non observés communs à ungroupe d’individus (tels que des facteurs de risque génétiques ou environnnementaux).Or il peut exister une autre source d’hétérogénéité dans la population qui peut provenirde variables individuelles négligées. Le modèle à fragilité corrélée permet de traiter cesdeux sources d’hétérogénéité, il serait possible d’appliquer une méthode d’estimation parvraisemblance pénalisée sur ce type de modèles.Une autre extension possible du modèle à fragilité serait de pouvoir traiter simultanémentdeux états (par exemple dément et décédé) ou deux causes de décès compétitives,et de déterminer s’il existe une fragilité commune à ces deux événements.Cette méthode d’estimation par vraisemblance pénalisée associée aux modèles à fragilitéest prometteuse et les applications épidémiologiques sont nombreuses. Nous noussommes appuyés sur un problème épidémiologique de données groupées pour illustrer laméthode, mais cette méthode peut également s’appliquer à toute structure d’échantillonoù il existe une potentielle corrélation des données.

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Annexe ATaux d’incidence de la démence parcommune dans Paquid105

Index des notationsi = indice un groupe (G = nombre de groupes)j = indice un sujet (n i = nombre de sujets dans le groupe i)h = indice chaque strate (K = nombre de strates)n i = nombre de sujets dans la strate h du groupe iN = nombre total de sujetsl = nombre de nœudsT = temps de survenue de l’événementC = temps de censureY = temps d’observation (Y = min(T, C))δ = indicateur de censureL j = temps de troncature gauche pour le sujet jx ′ = (x 1 , x 2 , ..., x p ) = variables explicativesβ ′ = (β 1 , β 2 , ..., β p ) = coefficients de régressionZ = variable de fragilitéθ = variance des variables de fragilitéη ′ = (η 1 , η 2 , ..., η m ) = coefficients des splinesζ ′ = (η 1 , ..., η m ; β 1 , ..., β p ; θ) = ensemble des coefficientsκ n = paramètre de lissageλ 0 (t) = fonction de risque de baseλ(t|Z i ) = fonction de risque conditionnelleλ(t) = fonction de risque marginaleS 0 (t) = fonction de survie de baseS(t|Z i ) = fonction de survie conditionnelleS(t, Z i ) = fonction de survie marginaleV (.) = vraisemblancel(.) = log vraisemblancepl(.) = log vraisemblance pénaliséeI(.) = matrice d’information de FisherH(.) = esperance de moins la matrice hessienne de la log-vraisemblance pénalisée