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G Ital Cardiol Vol 8 Ottobre 2007 5.2.4 Inibitori diretti della trombina Farmacologia. I DTI si legano direttamente alla trombina (fattore IIa) ed agiscono inibendo la conversione di fibrinogeno in fibrina indotta dalla trombina. La produzione di trombina viene inibita sia sulla superficie della fibrina che in fase fluida. Inoltre, posseggono una migliore predittività dose-risposta derivante dalla mancanza di legame con le proteine plasmatiche. A differenza dell’eparina, i DTI non interagiscono con il PF4. Il prototipo di questo gruppo di farmaci è costituito dall’irudina che viene secreta dalla sanguisuga medicinale (Hirudo medicinalis). Sono attualmente disponibili diversi DTI (irudina, argatroban e bivalirudina). L’irudina e i suoi derivati sono eliminati per via renale. L’irudina e la bivalirudina prolungano l’aPTT e l’ACT e i test di coagulazione correlano bene con le concentrazioni plasmatiche. Pertanto, ambedue i tipi di analisi possono essere impiegati per il monitoraggio dell’attività anticoagulante di questi composti. Effetti terapeutici. Alcuni trial randomizzati di ampie dimensioni hanno confrontato l’inibizione diretta della trombina mediante somministrazione endovenosa di irudina con l’ENF in infusione endovenosa e relativo monitoraggio dell’aPTT. Da una metanalisi che ha inglobato tutti i trial è emersa un’incidenza di eventi significativamente minore a favore dell’irudina 149,177,178 (Figura 5), ma questo beneficio non si è mantenuto al follow-up a lungo termine. Inoltre, l’impiego dell’irudina come trattamento di prima scelta ha mostrato un’incidenza maggiore di sanguinamento in pazienti con SCA-NSTE (1.7 vs 1.3%, OR 1.28, IC 95% 1.06- 1.55) 177 , motivo per il quale non ha ottenuto l’approvazione in questo contesto clinico. In un trial condotto su pazienti sottoposti a PCI, la bivalirudina in confronto all’ENF ha determinato una riduzione significativa del- GUSTO-2B ’95 OASIS pilot ’97 OASIS ’99 Klootwijk ’99 ACUITY ’06 Tutti 618 l’incidenza a 7 giorni degli eventi cardiaci avversi maggiori (morte, IM e successive procedure di rivascolarizzazione) (6.2 vs 7.9%, OR 0.78%, IC 0.62-0.99, p = 0.039) e delle complicanze emorragiche (3.5 vs 9.3%, OR 0.34, IC 95% 0.26-0.45, p 4 o >3 g/dl rispettivamente in presenza o assenza di emorragia franca, il reintervento per sanguinamento e il ricorso alla trasfusione. Alcune di queste componenti, come un ematoma >5 cm, non erano mai state incluse in nessun’altra definizione di sanguinamento maggiore e questo può aver dato adito ad una valutazione potenzialmente non obiettiva in un trial condotto in aperto. N. Mortalità e IM a 30 giorni Sanguinamenti maggiori 12142 909 10141 300 9207 32699 Incidenza 7.7 vs 8.3% DTI+ ENF+ DTI+ ENF+ DTI+ ENF+ 0% 10% 20% 0.5 1 2 1 10 10 2 ∞ 10 2 10 1 0% 3% 16% 0.1 0.5 1 2 10 Odds ratio e IC 95% 0.93 (0.85-1.0) NNT e IC 95% 176 (89-∞) Incidenza 2.3 vs 2.3% Odds ratio e IC 95% 1.0 (0.89-1.2) Figura 5. Mortalità, infarto miocardico (IM) e sanguinamenti maggiori a 30 giorni in trial randomizzati di confronto tra inibitori diretti della trombina (DTI, barre piene) ed eparina non frazionata/eparine a basso peso molecolare (ENF/EBPM, barre vuote). IC = intervallo di confidenza; NNT = numero dei pazienti da trattare per evitare un evento (per lo studio ACUITY sono riportati i bracci eparina non frazionata/eparine a basso peso molecolare e bivalirudina, entrambi comprendenti terapia con inibitori della glicoproteina IIb/IIIa. Inoltre, l’endpoint composito ischemico comprende la rivascolarizzazione programmata).
I pazienti sono stati randomizzati ad uno di tre regimi antitrombotici: terapia d’associazione convenzionale con ENF o EBPM + inibitore della GPIIb/IIIa (gruppo di controllo, n = 4603), bivalirudina + inibitore della GPIIb/IIIa (n = 4604) o bivalirudina da sola (n = 4612). Era stato identificato un limite di non inferiorità di 1.25 allo scopo di confrontare l’efficacia relativa nei due bracci di trattamento rispetto al gruppo di controllo relativamente all’endpoint ischemico combinato. Nei due bracci di trattamento con un inibitore della GPIIb/IIIa, i pazienti sono stati ulteriormente randomizzati a ricevere tale farmaco prima dell’angiografia (upstream), oppure dopo lo studio coronarografico, subito prima di eseguire la procedura di rivascolarizzazione percutanea. La randomizzazione era stata stratificata secondo il pretrattamento con clopidogrel, somministrato nel 62.3% dei pazienti prima della PCI. La coronarografia è stata eseguita nel 98.9% dei casi, la PCI nel 56.3% e il CABG nell’11.1%, mentre il 32.6% dei pazienti non è stato sottoposto a procedura di rivascolarizzazione. Non sono state registrate differenze significative tra il gruppo ENF/EBPM + inibitore della GPIIb/IIIa e il gruppo bivalirudina + inibitore della GPIIb/IIIa per quanto riguarda l’endpoint ischemico composito a 30 giorni (7.3 vs 7.7%, rischio relativo [RR] 1.07, IC 95% 0.92-1.23, p = 0.39) e l’incidenza di emorragie maggiori (5.7 vs 5.3%, RR 0.93, IC 95% 0.78-1.10, p = 0.38). La bivalirudina in monoterapia, rispetto al gruppo ENF/EBPM + inibitore della GPIIb/IIIa, ha mostrato una non inferiorità nell’endpoint ischemico composito (7.8 vs 7.3%, RR 1.08, IC 95% 0.93-1.24, p = 0.32), ma un tasso significativamente più basso di emorragie maggiori (3.0 vs 5.7%, RR 0.53, IC 95% 0.43-0.65, p
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