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254 COMUNICAZIONI E POSTER Perdita di espressione delle proteine MLH1, MSH2, MSH6 ed instabilità dei microsatelliti nel carcinoma dell’endometrio R. Gafà, E. Grandi, I. Maestri, L. Guerzoni, A. Gaban, L. Cavazzini, G. Lanza Dipartimento di Medicina Sperimentale e Diagnostica, Sezione di Anatomia Istologia e Citologia Patologica, Università di Ferrara Introduzione Instabilità dei microsatelliti (MSI) è stata osservata nel 20% dei carcinomi endometriali (CE). Il ruolo della analisi immunoistochimica della espressione dei geni del DNA mismatch repair (MLH1, MSH2, MSH6) nella identificazione dei tumori endometriali con MSI necessita di essere definito. Nel presente studio sono state valutate l’espressione delle proteine del DNA mismatch repair e la MSI in una serie consecutiva di CE diagnosticati presso la nostra istituzione negli anni 2002-2003. Metodi Lo studio comprende 87 pazienti con CE di età compresa tra 39 e 83 anni. L’analisi genetica della MSI è stata effettuata su campioni fissati in formalina ed inclusi in paraffina con metodica di PCR fluorescente, utilizzando i markers mononucleotidici BAT26, BAT25 e BAT40. I tumori con instabilità in almeno uno dei loci esaminati sono stati classificati come MSI-H e quelli non instabili come MSS. L’analisi immunoistochimica dell’espressione delle proteine MLH1, MSH2 ed MSH6 è stata effettuata utilizzando anticorpi monoclonali anti-MLH1 (clone G168-728), anti-MSH2 (clone Fe11 e clone G219-1129) ed anti-MSH6 (clone 44). Risultati Degli 87 CE esaminati, 62 (71,3%) hanno evidenziato positività nucleare per MLH1, MSH2 ed MSH6, mentre 25 (28,7%) hanno presentato perdita di espressione di MLH1, MSH2 o MSH6. In particolare, in 21 tumori (24,1%) è stata osservata perdita di espressione di MLH1, in 3 perdita di espressione di MSH2 e di MSH6 e in un caso perdita di espressione della sola proteina MSH6. Degli 82 casi sottoposti ad analisi della MSI, 63 (72,4%) sono stati classificati come MSS e 19 come MSI-H. È stata evidenziata una ottima correlazione tra i risultati ottenuti con le due metodiche. Infatti tutti i 19 tumori classificati come MSI-H all’analisi genetica hanno presentato perdita di espressione all’indagine immunoistochimica, mentre delle 63 neoplasie classificate come MSS, 60 (95,2%) hanno mostrato normale reattività per le tre proteine (P < 0,001). Nessuna correlazione è emersa tra espressione di MLH1, MSH2 e MSH6 ed età della paziente, istotipo e grado di differenziazione della neoplasia. Conclusioni I risultati ottenuti indicano che la MSI è una alterazione genetica frequente nel CE, nella maggior parte dei casi determinata da inattivazione di MLH1. L’analisi immunoistochimica della espressione di MLH1, MSH2 ed MSH6 rappresenta una metodica semplice e attendibile per la individuazione dei carcinomi endometriali con deficit del DNA mismatch repair. Carcinomi con traslocazioni coinvolgenti i geni della famiglia MiTF/TFE S. Gobbo 1 , R. Tardanico 2 , G. Martignoni 3 , M. Pea 1 , L. Pecciarini 5 , M. Brunelli 1 6 , P. Balzarini 2 , E. Macri 4 , P. Cossu Rocca 3 , M. Chilosi 1 , F. Menestrina 1 , C. Doglioni 5 1 Anatomia Patologica, Università di Verona; 2 Università di Brescia; 3 Università di Sassari; 4 Ospedale “San Martino”, Belluno; 5 Ospedale “San Raffaele”, Milano; 6 Ospedale di Arzignano, Vicenza Introduzione Recentemente è stato descritto un gruppo di neoplasie renali con traslocazioni (tRC) della regione Xp11 e t(6;11) con relativa immunoespressione di rispettivamente TFE3 e TFEB, fattori di trascrizione della famiglia MiTF/TFE. Entrambe le neoplasie insorgono in giovani adulti e sono morfologicamente simili ai carcinomi renali a cellule chiare; le prime possono dare metastasi. Metodi Descriviamo 4 casi di tRC con indagini di immunoistochimica (ICH) con TFE3, TFEB, in un pannello inglobante CK8- 18, HMB45, Mart1, vimentina, CD10 e parvalbumina (PV). Abbiamo incluso come controllo 15 angiomiolipomi. Risultati Le due tRC positive per TFE3 erano femmine di 9 e 24 anni e le 2 tRC positive per TFEB erano femmine di 52 e 42 anni. Le neoplasie con traslocazione TFE3 presentavano aspetti architetturali e citologici indistinguibili da un carcinoma a cellule chiare; le neoplasie mostravano focale positività alla CK8-18 in 1/2 casi ed i rimanenti marcatori non erano immunoespressi. Le neoplasie con traslocazione TFEB erano caratterizzate da una doppia popolazione di cellule epiteliomorfe, una medio-grande e a citoplasma chiaro e l’altra a piccole cellule raggruppate intorno a materiale ialino. Tali neoplasie erano positive al marcatore HMB45 e Mart1, focalmente per CK8-18 e vimentina; PV e CD10 positive in 1/2 casi. Un paziente ha sviluppato metastasi para-tracheali e pleuriche 3 anni dopo nefrectomia. Gli angiomiolipomi non esprimevano TFE3 e TFEB. Conclusioni 1) i tRC sono estremamente rari e non esclusivi dell’età pediatrica; 2) morfologicamente sono eterogenei ma sono simili ai carcinomi a cellule chiare; 3) l’indagine immunoistochimica deve considerare marcatori quali il TFE3 e TFEB nell’individuare tali neoplasie renali con traslocazione Xp11 e t(6;11) rispettivamente; 4) le neoplasie TFEB positive possono esprimere focalmente CK8-18; 5) le neoplasie con traslocazione t(6;11) precedentemente considerate a decorso benigno possono dare metastasi. Espressione della Timidina Fosforilasi nel tessuto pancreatico maligno e non maligno. Possibile ruolo terapeutico della Capecitabina E. Mattioli, R. Patruno * , A. F. Zito * , E. Ruggieri * , F. Vacca * , R. Ricco, G. Ranieri * Dipartimento di Anatomia Patologica, Bari, Italia; * I.R.C.C.S. Oncologico, Bari, Italia Introduzione La Timidina Fosforilasi (TF) è un enzima multifunzione: espresso da epiteli, endoteli e macrofagi, è coinvolto nel me-
MARKERS TUMORALI 255 tabolismo nucleotidico, ha attività proangiogenica ed attiva farmaci fluoropirimidinici, quali la Capecitabina (CAP), trasformandoli in 5-FU; incremento della sua espressione è stato descritto in lesioni preneoplastiche (come la CIN) e in numerosi tumori solidi (tra cui carcinomi di mammella, colon, polmone) ed associato ad aumento della densità microvascolare (MVD). In questo studio abbiamo confrontato la sua espressione da parte di cellule epiteliali ed endoteliali nel tessuto neoplastico e in quello adiacente non neoplastico di 38 casi di carcinoma pancreatico. La componente endoteliale è stata valutata in termini di microvasi TF-positivi: laddove, infatti, i markers endoteliali classici (CD31, CD34, Fattore VIII) non sono in grado di distinguere tra endoteli quiescenti e non, noi ipotizziamo che TF, per le sue proprietà chemotattiche e mitogeniche su di essi, possa marcare gli endoteli attivati, esprimendo quindi l’attività neoangiogenica del tumore. Metodi Sezioni di 6 µm di materiale paraffinato sono state deparaffinate con xilene e alcoli, sottoposte ad antigen retrieval in forno a microonde e, previa inibizione della perossidasi endogena con H 2 O 2 al 3%, colorate con anticorpo monoclonale anti-TF (P-GF.44C NeoMarkers). Lo staining è risultato diffusamente nucleare e focalmente anche citoplasmatico. La valutazione è stata effettuata sia con conta microscopica tradizionale (da due distinti osservatori) sia con un sistema di analisi d’immagine (Leica Quantimet 500); i microvasi sono stati identificati secondo il metodo Weidner modificato, escludendo le aree di necrosi. L’associazione tra espressione di TF e istologia (neoplasia vs. tessuto normale) è stata valutata con il test t-Student. Risultati L’espressione di TF è risultata in media significativamente più alta nel tessuto neoplastico che in quello limitrofo per entrambe le componenti considerate (Tab. I). Conclusioni Questi dati suggeriscono un coinvolgimento dell’espressione di TF nella tumorigenesi pancreatica e nel contempo interessanti presupposti per l’utilizzo della CAP in questo tumore: infatti, la più alta espressione di TF nella neoplasia potrebbe permettere una maggiore selettività di effetti rispetto all’uso del 5-FU; l’attivazione diretta del farmaco nelle cellule endoteliali potrebbe poi contrastare la neoangiogenesi della neoplasia, riducendone così la vitalità. Fosforilata nella diagnosi differenziale tra adenoma e carcinoma della tiroide R. Zamparese, F. Corsi, G. Pannone, A. Gatta, M.C. Pedicillo, P. Bufo Dipartimento di Scienze Chirurgiche, Cattedra di Anatomia Patologica, Università di Foggia Introduzione Nel processo di apoptosi cellulare sono implicate numerose molecole fra cui l’ampio gruppo delle IAP (Proteine Inibitrici dell’Apoptosi) ed in particolare la forma attiva della survivina, la survivina fosforilata (P-Survivina). Quest’ultima una volta fosforilata in corrispondenza della THR34 ad opera della p34cdc2 impedisce l’apoptosi, consentendo alla cellula di proseguire nel ciclo cellulare. Le indagini fino ad ora condotte in vari tessuti sulla survivina sono basate sull’utilizzo di metodi di biologia molecolare e di immunoistochimica ed hanno dimostrato una spiccata espressione della survivina in numerosi tessuti fetali, ma non nei tessuti normali dell’adulto, e in numerosi tumori maligni dell’uomo. Il nostro studio ha lo scopo di valutare l’espressione immunoistochimica della survivina fosforilata negli adenomi e nei carcinomi della tiroide al fine di dimostrare una differente espressione delle reazioni immunoistochimiche per questa molecola nelle neoplasie benigne e maligne della tiroide. Materiali e metodi La nostra ricerca è stata condotta su 23 casi di carcinoma della tiroide e 10 casi di adenoma della tiroide. I 23 casi di carcinoma della tiroide sono costituiti da 14 casi di carcinoma ben differenziato della tiroide varietà papillare classica e 9 casi della varietà follicolare del papillare; trattasi di pazienti di età compresa tra 31 e 75 anni, 18 donne e 5 uomini. Dei 10 casi di adenoma, 9 sono pazienti di sesso femminile ed 1 di sesso maschile, di età compresa tra i 28 ed i 56 anni. Le sezioni istologiche di ogni campione sono state saggiate con anticorpi policlonali per la survivina umana ricombinante (ab469, Abcam, Cambridge) e per la survivina fosforilata di origine umana (sc-16320-R, Santa Cruz Biotechnology, INC.) e l’espressione immunoistochimica è stata valutata com metodo semiquantitativo. Risultati L’espressione immunoistochimica della survivina fosforilata è elevata nelle cellule neoplastiche dei carcinomi, mentre è negativa nei nuclei delle cellule degli adenomi della tiroide. L’espressione immunoistochimica della survivina, invece, è Tab. I. Espressione di TF negli epiteli Espressione di TF negli endoteli (% di cellule positive a 400x, (% di microvasi positivi a 400x, area di campo 0,19 mm 2 ) area di campo 0,19 mm 2 ) Tessuto pancreatico 31 ± 12 * 37 ± 14 * neoplastico Tessuto pancreatico 9 ± 5 * 14 ± 9 * non neoplastico Valore p 0.005 0.01 (t-test) * media ± deviazione standard
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