MIV EN DIE ANTIRETROVIRALE MIDDELS - insightcpd.co.za

Farmakokinetika
Alhoewel al die protease inhibeerders dieselfde meganisme
van werking toon, is daar belangrike verskille in hulle
farmakokinetika. Protease inhibeerders toon aansienlike interpasiënt
en intra-pasiënt farmakokinetiese variasies.
Betekenisvolle hepatiese metabolisme word opgemerk wat
verlaag kan word met die gelyktydige toediening van ritonavir.
Sien PI geneesmiddel interaksies hieronder. PIs het relatief
kort serum halfleeftye wat wissel van 1.5 tot 2 uur vir indinavir
en 7 uur vir atazanavir.
Geneesmiddel interaksies
Afhanklikheid van metabolisme deur CYP3A4 gee aanleiding
tot betekenisvolle moontlikhede van geneesmiddelgeneesmiddel
interaksies met ander middels wat deur hierdie
roete gemetaboliseer word. Interaksies met ander middels wat
deur ander CYP450 iso-ensieme en glukoronidasie opgeruim
word, is ook moontlik, afhangend van die PI.
Lae dosis ritonavir (100-200mg per dag) word dikwels saam
met ander PIs toegedien as ’n ‘versterker’ om die intestinale en
hepatiese 3A metabolisme van die gekose protease inhibeerder
te blokkeer. Die byvoeging van ritonavir of ‘ritonavir-versterkte’
behandeling programme verbeter biobeskikbaarheid van die
PI wat daarmee saam toegedien word en gee aanleiding tot
meer konsekwente serum konsentrasies regdeur die dosis
interval en verbeter die respons op behandeling. Lae dosis
ritonavir word altyd gebruik met lopinavir (vaste dosis
kombinasie) en saquinavir en word sterk aangemoedig met
ander PIs, behalwe nelfinavir. Sien Tabel 5 vir dosis
aanbevelings.
Newe-effekte
Die volgende is algemene newe-effekte wat met die PIs
geassosieer word:
Gastro-intestinale newe-effekte soos diarree, naarheid en
braking
Metaboliese komplikasies soos dislipidemie, insulien
weerstandigheid en lipodistrofie.
Dislipidemie ontwikkel by 70% van pasiënte wat protease
inhibeerders neem en benodig oor die algemeen lipied
verlagende terapie. Lewenstyl en genetiese predisposisie is
belangrike bydraende faktore tot die tipe en graad van erns
van lipied abnormaliteite.
Die verskillende PIs toon ook verskillende effekte op die
glukose metabolisme.
Groot effek op Indinavir
glukose metabolisme
Matige effek op Nelfinavir
glukose metabolisme Lopinavir / ritonavir
Fosamprenavir
Tipranavir
Beperkte effek op Atazanavir
glukose metabolisme Saquinavir
Darunavir
Verlaagde
effek
<
Redistribusie van vet kom by 40-50% van pasiënte voor wat
PIs in kombinasie met NOTIs ontvang. Algemene manifestasies
sluit vet akkumulasie, vermeerdering van bors vet en obesiteit
van die romp of vet verlies (ingesonke wange, maer boude en
ledemate), in. Alhoewel albei abnormaliteite in dieselfde pasiënt
kan voorkom, word hulle as aparte entiteite beskou.
Verskeie behandeling strategieë is met gemengde resultate
(bv. metformin, rekombinante menslike groeihormoon, dieet
en oefening) ondersoek. Verander terapie en gebruik ARVs
met veiliger metaboliese profiele bv. NOTIs soos lamivudien
(3TC), abacavir (ABC), tenofovir (bv. Truvada®), NNOTIs
soos nevirapien (NVP) en PIs soos atazanavir (ATV) en
saquinavir (SQV). Dit kan help om veredere agteruitgang te
verhoed. Oorskakeling van ’n PI-gebaseerde behandeling
tot ’n nie-PI behandeling gee nie aanleiding tot
betekenisvolle verbetering nie en word nie aanbeveel nie,
tensy die pasiënt nog nooit aan ’n NNOTI blootgestel was
nie. In hierdie geval is nevirapien aangedui, aangesien efavirenz
serum cholesterol verhoog en indien dit saam met stavudien
(d4T) of zidovudien (ZDV) toegedien word, vererger dit lipoatrofie.
Behandeling met statiene en fibrate kan nodig wees by
pasiënte met volgehoue verhoogde cholesterol of trigliseriede.
Die behandeling van lipodistrofie berus op twee beginsels –
voorkoming en vroeë diagnose. Gebruik, waar moontlik, ARVs
met min of geen metaboliese toksisiteit.
4.4 Integrase inhibeerders
Die struktuur van MIV integrase was die eerste keer in 1994
beskryf en het aanleiding gegee tot die ontwikkeling van die
nuwe inhibeerders. MIV integrase of ’n soortgelyke ensiem
word nie in mense aangetref nie. Dus word daar verwag dat die
identifikasie van selektiewe inhibeerders van MIV integrase
aanleiding sal gee tot die ontwikkeling van ARVs met ’n lae
voorkoms van newe-effekte. Twee integrase inhibeerders
word tans geëvalueer – raltegravir, wat deur die FDA
goedgekeur is as die eerste integrase inhibeerder, en
elvitegravir wat in fase III studies is. Na verwagting sal raltegravir
binnekort in Suid-Afrika geregistreer word. Dit is tans beskikbaar
met ’n Afdeling 21 permit.
Die integrase inhibeerders word slegs aanbeveel vir pasiënte
met geneesmiddel weerstandigheid wat voorheen ARVs
gebruik het. Raltegravir behoort met sorg gebruik te word by
pasiënte wat ander middels ontvang wat die risiko van miopatie
en rabdomiolise kan verhoog (bv. die statiene).
4.5 Ingang inhibeerders – Fusie
inhibeerders
Fusie inhibeerders is die eerste klas antiretrovirale middels
wat die ekstrasellulêre siklus van MIV replikasie teiken. Fusie
inhibeerders verhoed die fusie van MIV met die CD4 reseptor
op die oppervlak van die teiken sel. Enfuvirtied is die enigste
fusie inhibeerder wat internasionaal bemark word. Dit is nog
nie in SA geregistreer nie.
Die gebruik van fusie inhibeerders is beperk as gevolg van
moeilike toediening (subkutane inspuiting), koste en neweeffek
profiel, veral reaksies by die inspuitplek.
4.6 Ingang inhibeerders – Chemokien
reseptor antagoniste (CCR5
antagoniste)
Maraviroc is deur die FDA goedgekeur en is die eerste
chemokien reseptor 5 (CCR5) antagonis. Dit is nog nie in SA
beskikbaar nie. Die fusie inhibeerders en die chemokien
10 September 2009