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ZAP-70: un nuevo factor pronóstico en la leucemia linfocítica crónicaSin embargo, este método de alta tecnología tiene elinconveniente de su laboriosidad y costoso, por loque se realiza solamente en un número muy limitadode laboratorios.En la leucemia linfocítica crónica los estudiosiniciales mostraron baja expresión del CD38 en lamembrana de los linfocitos leucémicos en los casos conmutaciones en los genes IgVH, mientras que estabaaumentada en los que no tenían mutaciones. 4-10Varias investigaciones recientes permitieron identificarun nuevo factor pronóstico en la leucemialinfocítica crónica: la proteína ZAP-70, miembro dela familia de proteínas tirosin cinasa citosólicas representadapor la ZAP-70 y la Syk; son diferentes a lasproteínas tirosin cinasa de la familia Src (relacionadacon el sarcoma del virus de Rous). La ZAP-70 es unaproteína de 70 kDa con actividad tirosin cinasa, quese relaciona con la subunidad Z del receptor de lascélulas T. Las siglas que la representan provienen desu caracterización en inglés: Zeta-associated protein-70kDa. El otro miembro de esta familia es la Syk, que esuna proteína de 72 kDa que se purificó a partir del bazoporcino. Su abreviatura procede del término con quese identificó en inglés: Spleen tyrosine kinase. 11,12 En loslinfocitos B, la Syk desempeña una función importanterelacionada con la transducción de señales dependientesde su receptor de membrana. La ZAP-70 seexpresa normalmente en las células T y NK, mientrasque la Syk lo hace en los linfocitos B y raramente enotras células del sistema hematopoyético. La ZAP-70 yla Syk tienen funciones equivalentes en los linfocitos Ty B, respectivamente, y en estas células son elementosfundamentales para la ejecución de una cascada deseñales en las que intervienen diferentes pasos de fosforilacióny desfosforilación que activan otras cinasasde proteínas. Estas últimas transfieren al núcleo de lacélula la información necesaria para la activación dellinfocito y el desarrollo de sus funciones efectoras. 13,14Después que el receptor de las células T es estimuladopor un antígeno, se activa un sistema de proteínastirosin cinasa que induce la fosforilación de residuosde tirosina ubicados en determinados sitios de la cadenaZ, los que se convierten en puntos de unión conla ZAP-70. Mientras no se encuentra unida a la cadenaZ, la ZAP-70 permanece inactiva. Después de que seune con esta cadena, su activación ocurre rápidamente,por la fosforilación de un residuo tirosina en su estructura.Aunque todos los pasos en los que interviene laZAP-70 activada no están totalmente esclarecidos, seconsidera que es una proteína tirosin cinasa clave enla fosforilación de diversas proteínas que le sirven desustrato y que intervienen en la cascada de señalesque se desencadenan por la estimulación del receptorde las células T. 12,13,15 Los linfocitos B normales noexpresan la ZAP-70; sin embargo, estudios genéticosrealizados en la leucemia linfocítica crónica tipo B, conel uso de micro reordenamientos (microarrays) de ADN,muestran un patrón característico en la expresión deun pequeño número de genes, entre los que está elde la ZAP-70. 16 Se observó que la leucemia linfocíticacrónica sin mutaciones en los genes IgVH expresaba laZAP-70, lo que no sucedió en los casos con mutacionesen los genes IgVH. Por lo tanto, se planteó una correlaciónentre la expresión de esta proteína y el estadode mutación de estos genes. 14, 16-18 Esta correlación noes absoluta, pues se comprobaron casos con mutacionesen los genes IgVH y alta expresión de la ZAP-70.Sin embargo, esto es excepcional y, por lo tanto, seacepta la expresión de la ZAP-70 como un indicadoradecuado del estado de mutación de los genes IgVH,con valor pronóstico similar en la leucemia linfocíticacrónica tipo B. 16 Al contrario de lo que se ha señaladoen relación con la expresión de CD38, la de la ZAP-70 se mantiene sin variación durante todo el tiempoque persiste la enfermedad, tal como ocurre con elestado de mutación de los genes IgVH. 17 Se comprobóque la estimulación del receptor de las células B en laleucemia linfocítica crónica, que expresa la ZAP-70,provoca una fosforilación significativa de las proteínastirosin cinasa citosólicas, mayor de la que se obtieneen las que no expresan la ZAP-70. 14 Este hecho sugiereque la expresión de esta proteína se relaciona conaumento de la transducción de señales estimuladorasde los linfocitos B que podría contribuir a la evoluciónmás agresiva que puede tener la leucemia linfocíticacrónica de linfocitos B sin mutaciones en los genesIgVH. 14,18-19 Hace poco, el estudio de la expresión dela ZAP-70 se simplificó y, además de su determinaciónmediante reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR), puede realizarse por citometría de flujo y porinmunohistoquímica. 17, 18, 20 Estas nuevas posibilidadescontribuyen a que la determinación de la expresiónMedicina Interna de México Volumen 22, Núm. 1, enero-febrero, 200633