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ARTÍCULOS DE REVISIÓNTodos los estudios sobre la tembladeraparecen indicar que la susceptibilidadde la oveja a padecer esta enfermedaddepende de numerosos factores y de lainteracción entre ellos. Los que se hanmostrado más importantes hasta elmomento son: la edad del animal, la vía deinfección, la dosis de agente infeccioso, la“cepa” de la tembladera, el genotipo parael gen PRNP y la raza del animal.El tema concreto de esta intervenciónes el factor raza, pero resulta imposiblehacer un análisis medianamente seriode este importante factor sin tener otrosen cuenta, especialmente aquellos de losque se conoce una clara interacción con elfactor raza, concretamente el gen PRNP ysu variabilidad, la proteína que codifica yla “cepa”.EL GEN PRNPTodos los genomas de mamíferos analizadoshasta ahora, contienen una copia delgen PRNP (Oesch et al., 1985). Genessemejantes al PRNP han sido descritostambién en aves, reptiles, anfibios ypeces, aunque en ninguno de estos órdenestaxonómicos se ha descrito ningunaenfermedad relacionada con las EETs(Baylis y Goldmann, 2004).El gen PRNP de los mamíferos contiene2 o 3 exones, dependiendo de la especie(Imagen 1). El gen ovino tiene dos exonescortos no traducibles y uno largo (elexón III) que contiene el marco abierto delectura (ORF, “open reading frame”)(Goldmann, 1993). Esta disposición estáconservada en la mayor parte de las especies,con variaciones limitadas en elnúmero y/o el tamaño de exones e intrones.Se han descrito múltiples variantesalélicas del gen PRNP en todas las especiesestudiadas (Baylis y Goldmann,2004). En especies como el hombre y elratón, algunas de estas variantes se hanasociado al padecimiento de ciertas formasde encefalopatías genéticas:(Insomnio Familiar D178N y GSS P102L)(Medori et al., 1992; Hsiao et al., 1989).En el ganado vacuno, hasta el momento,no se ha descrito ninguna relación entre elpolimorfismo del gen o de la proteína y lasusceptibilidad a la Encefalopatía espongiformebovina (EEB).La ausencia de este gen, en ratones“knockout”, los hace resistentes a laenfermedad. Por el contrario, su hiperexpresiónlos hace mucho más susceptibles(Bueler et al., 1992; Manson et al., 1994).En cuanto al polimorfismo detectadoen el gen PRNP, hasta el momento se haidentificado polimorfismo en al menos 25codones en la oveja (15 en la cabra), delos que destacan, por su relación con laresistencia/susceptibilidad a la enfermedad(Baylis y Goldman 2004; Belt et al.,1995), el 136, el 154 y el 171.En estos tres codones se han encontrado,como más frecuentes, 5 variantesgenéticas conocidas por las siglas de losaminoácidos que codifican en ordenascendente: son los alelos ARR, ARQ, ARH,AHQ y VRQ. Aunque como veremos másadelante, existen variaciones dependientesde la raza ovina y de la “cepa” de tembladera,se viene considerando una relaciónentre estos alelos y la resistenciasusceptibilidada la enfermedad. El aleloARR se considera resistente y la capacidadde resistencia va disminuyendo, enlos alelos AHQ y ARH, hasta llegar al alelosusceptible ARQ y al aún más susceptibleVRQ. De forma más concreta, se ha relacionadola susceptibilidad-resistencia a latembladera con el genotipo para el genPRNP, de forma que podemos establecer,con todas las reservas, la relación queincluimos en la Tabla 1.Estudios realizados en el Reino Unidosobre una posible asociación entre polimorfismosdetectados en el locus PRNP yla susceptibilidad en las cabras, han reveladoque un dimorfismo en el codón 142(I–>M) estaba correlacionado con modificacionesen la duración del periodo deincubación, mientras que otros polimorfismosen posiciones 143 y 240 parecíanneutros (Goldmann et al., 1996). Estemismo equipo ha descubierto también unpolimorfismo que afecta al número derepeticiones del octapéptido, con la descripciónde un alelo que, en lugar de lascinco repeticiones habitualmente encontradas,no presentaba más que tres. Estaproteína de menor tamaño, estaría igualmenteasociada a un alargamiento delperiodo de incubación (Goldmann et al.,1998). Sin embargo, Billinis et al., (2002)encuentran que las cabras homocigóticasHH en el codón 143, presentarían unamayor sensibilidad que los animales portadoresde genotipos HR o RR, mientrasque, los animales portadores del genotipoRH en posición 154, serían más resistentes.Un estudio reciente sobre el primerrebaño afectado de “scrapie” en Grecia hapermitido poner en evidencia nuevos alelosque difieren por sus aminoácidossituados en posiciones 21, 23, 49, 154,168 y 220 (Billinis et al., 2002). Duranteel año 2002, nueve focos de “scrapie”caprino se han detectado en Francia(Buschmann et al., 2004). El análisiscomparado de las secuencias obtenidasentre animales sanos y enfermos, ha permitidoponer en evidencia seis mutacionesafectando a los aminoácidos en posiciones127, 142, 154 y 211 del gen PRNP.La situación en la cabra parece aúnmenos clara que en la oveja.Tabla 1. Grupos de riesgo establecidospara la resistencia /susceptibilidad a latembladera, en relación con los genotipospara el gen PRNP.GRUPONIVEL DERESISTENCIAGENOTIPOSR1 Resistente ARR/ARRR2R3R4R5Semi-resistentePoco susceptiblesSusceptiblesAltamentesusceptiblesARR/AHQAHQ/AHQARR/ARHARR/ARQARQ/AHQARH/AHQARH/ARHARQ/ARHARQ/ARQARR/VRQAHQ/VRQARH/VRQARQ/VRQVRQ/VRQOTROS GENES RELACIONADOSCON LA TEMBLADERALa reciente descripción de un pseudogenPRNP en un genoma del ciervo, y de un genparálogo al PRNP, conocido como prn-d ogen doppel, puede conducir a nuevas líneasde investigación en el futuro (Settanniet al., 2002). Está claro que el gen PRNPjuega un papel importante en la genéticade las EETs, aunque no parece que, por sísolo, pueda explicar toda la regulacióngenética del proceso patológico.La variabilidad individual observadaen la sintomatología general de la enfermedad,el periodo de incubación y lasupervivencia, en animales portadoresdel mismo genotipo para el gen PRNP ysituados en condiciones similares demedio ambiente, hacen suponer lainfluencia de más genes que el conocidoPRNP. Sin embargo, la investigación quepuede conducir a la identificación de otrosfactores genéticos implicados en el procesopatológico, no es sencilla. Se requierela utilización de un elevado número de29