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ARTÍCULOS DE REVISIÓN30animales enfermos, durante varias generaciones.La existencia de “cepas” diferenteses otro gran inconveniente.Diversos estudios realizados enratón (Moore et al., 1998, Stephenson etal., 2000, Lloyd et al., 2001, Manolakou etal., 2001 y Moreno et al., 2002), han producidoresultados diversos. Sin embargo,parece evidente que varias regiones delgenoma murino pueden tener influenciasobre la resistencia a las enfermedadespriónicas y una situación similar puedeproducirse en otras especies.En el ganado ovino, se ha intentadolocalizar QTLs implicados en la tembladera,pero solo se conocen los primerosresultados obtenidos con un númeroescaso de marcadores, de forma que únicamentese ha identificado una región delcromosoma 18 que podría tener influencia.El experimento continúa (Moreno etal., 2003).En la especie bovina, se han identificadoúnicamente tres alelos, en el locusPRNP, que difieren en el número de repeticionesdel octapéptido. No se ha podidoestablecer ninguna correlación entreestas tres formas de la PrP C y la sensibilidadde las vacas a la BSE (Hunter et al.,1994, Neibergs et al., 1994). En una experienciadestinada a la búsqueda de QTLs,en la raza Holstein, se ha detectado ciertaasociación entre marcadores situadossobre los cromosomas 5, 10 y 20 y la susceptibilidadde los animales (Hernández-Sánchez et al., 2002; Zhang et al., 2004).Sin embargo, los análisis estadísticos realizadosno permiten concluir la presenciade QTLs sobre estos cromosomas. El gencandidato propuesto en el cromosoma 10es el “HexA” (Hexosaminidasa A). La proteínasintetizada por este gen evita que seacumule, dentro de la célula, una sustancialipídica denominada GM2. Una mutaciónen este gen produce en la especiehumana la enfermedad denominada Tay-Sachs (Juling et al., 2004).Es de reseñar que las zonas cromosómicasidentificadas hasta el momento,son diferentes en los rumiantes y en elratón. La situación continúa siendo unaincógnita. El gen PRNP no parece explicarde forma completa el proceso de susceptibilidady resistencia a la tembladera, perolas escasas experiencias realizadas hastaahora no han permitido identificar nuevosgenes y el único claramente identificadoes un gen parálogo de PRNP. Se requierennuevas investigaciones.LA PROTEÍNA PrPTanto la secuencia, como la estructura dela proteína PrP de los mamíferos, estánmuy conservadas entre especies. Sinembargo, las proteínas PrP de otros órdenestaxonómicos, presentan una bajahomología en su secuencia con la PrP delos mamíferos, pero comparten la mayoríade los rasgos estructurales. El ORF de lasproteínas PrP ovina y caprina, tiene unalongitud de 256 codones. El resultado delproceso post-traduccional, es una proteínaPrP madura de 210 aminoácidos, conun peso molecular de 33-35 KDa para laforma glicosada. Se sitúa a nivel de lamembrana plasmática. La función precisase desconoce. Se la relaciona con la protecciónneuronal, ayuda en la sinapsis,activador de señales y control de los ritmoscircadianos. Se ha observado queofrece resistencia frente al estrés oxidativo(Brown et al., 1996).La patogénesis de la mayor parte delas EETs, implica la conversión de la proteínanormal PrP en una isoforma parcialmenteresistente a la proteasa. Esta formapatogénica específica de la enfermedad(PrP Sc o PrP res ), se acumula en el cerebroy otros órganos afectados. La PrP Sc puedemarcarse inmunológicamente después dela purificación o in situ, propiedad que seha convertido en la base del test de diagnóstico.La confirmación post-mortem dela enfermedad, por diagnóstico de PrP Sc ,especialmente en animales sin signos clínicoso en programas de vigilancia, se haconvertido en parte indispensable de lalucha contra la tembladera en la oveja, y laBSE en la vaca (Reglamento (CE) nºAspectosdiferencialesentre lasproteinasPrPC y PrPScImagen 2999/2001 [Diario Oficial L 147 de31.5.2001).La conversión a PrP Sc implica considerablescambios en la estructura secundaria(Imagen 2). Solamente dos de las tres hélicesalfa (las números 2 y 3) que integran laPrP normal, permanecen, la mayor partedel resto se convierten en láminas beta oestructura en hélice beta. A través de estoscambios estructurales, muchos de los polimorfismosy mutaciones observadas enlos aminoácidos que constituyen la proteínaPrP, pueden ser relacionados con laenfermedad (Hunter, 1997).Existen dos hipótesis que tratan deexplicar la conversión de proteína PrPC enproteína PrPSc. La hipótesis catalíticaestablece que las dos formas proteicasson distintos estados estables de la proteína.En condiciones normales, únicamenteexiste la forma celular, pero en presenciade PrPSc se cataliza la conversión de PrPCen la forma patológica. ¿Deben existirmoléculas externas que ayuden al cambiode conformación, como el factor X o losmicro RNAs? La hipótesis de la polimerización,afirma que PrPSc es una formapolímera, mientras que PrPC es un monómero.En condiciones normales existemayoritariamente la forma monómera yúnicamente residuos del polímero, peroen presencia de grandes cantidades dePrPSc, por infección o por acúmulo anormal(mutación génica), la forma polímerase estabiliza y hace que PrPC sea convertidaen forma estable (Cohen y Prusiner,1998).Rezaei et al., (2000), encuentran quela proteína PrP, variante VRQ ligada a laLa patogénesis de la mayor parte de las EETs implica la conversión de la proteína normal PrP,en una isoforma parcialmente resistente a la proteasa. Esta forma patogénica específica de laenfermedad (PrP Sc o PrP res ) se acumula en el cerebro y otros órganos afectados.La PrPSc puede marcarse inmunológicamente después de la purificación o in situ, propiedadque se ha convertido en la base del test de diagnóstico en el hombre y los rumiantes. La confirmaciónpost-mortem de la enfermedad, por diagnóstico de PrPSc, especialmente en animalessin signos clínicos o en programas de vigilancia, se ha convertido en parte indispensablede la lucha contra la Tembladera en la oveja y de la BSE en la vaca.