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Iperinsulinemia, insulino-resistenza ed elevati livelli plasmatici di citochine proinfiammatorie (incluso il TNF-α) sono presenti nella quasi totalità dei pazienti con cirrosi epatica (1). L’obesità e soprattutto l’accumulo di grasso viscerale riduce la funzione degli adipociti e la secrezione delle adipocitochine e, di conseguenza, l’alterata liberazione di queste sostanze contribuisce all’instaurazione di ipertensione arteriosa, ridotta fibrinolisi ed insulino-resistenza (2). L’obesità e l’insulino-resistenza accelerano la progressione della fibrosi nelle malattie croniche del fegato (CLD, Chronic liver diseases) (3). Il tessuto adiposo viscerale è quindi un fattore causale per la steatosi epatica e la NASH (Nonalcoholic steatohepatitis). Il tessuto adiposo (grasso bianco) è un attivo organo endocrino che secerne diverse sostanze proteiche metabolicamente importanti come le adipocitochine e fattori infiammatori come il TNF-α e interleuchina-6 ed è pertanto coinvolto attivamente in numerosi processi fisiologici e fisiopatologici. Negli obesi questo grasso bianco, ricco di vasi e fibroblasti, è caratterizzato da un’aumentata produzione e secrezione di molecole infiammatorie che posseggono effetti sulla fisiologia di questo tessuto ed azioni sistemiche su altri organi. È anche infiltrato da macrofagi che possono rappresentare una cospicua sorgente di citochine pro-infiammatorie localmente prodotte. Infatti, anche cellule diverse dagli adipociti producono nel tessuto adiposo cospicue quantità di interleuchine infiammatorie ed altre citochine. Gli adipociti, invece, secernono, oltre alla leptina (produttori pressoché esclusivi) ed all’adiponectina anche numerosi altri fattori coinvolti nel processo infiammatorio come PAI-1 (Plasmino-gen-activator inhibitor-1), MCP-1 (Monocyte chemoattractant protein-1), IL-8, IL-6, IL-10, IL-1β, VEGT (Vascular endothelial growth factor), TGF-β1, TN-α, catepsina S, HGF (Hepatocyte growth factor) che rappresentano, Geriatria 2007 Vol. XIX; n. 1 <strong>Gennaio</strong>/Febbraio 35 RUOLO DELLA RESISTINA NEI PAZIENTI ANZIANI CON MALATTIA CRONICA DEL FEGATO Mancinella A.*, Mancinella M. *Direttore incaricato U. O. C. di Geriatria. Az. Osp. S. Giovanni-Addolorata, Roma Summary: Having briefly described the interactions between obesiy,insuline-resistance, diabetes type-2 and chronic liver diseases, the Authors underline the role of resistin in the development of liver steatosis, NAFLD, SH and cirrhosis. Key words: Adipokines, Obesity, Insulin resistance, Diabetes type 2, Hepatic stellate cells, NAFLD, SH, Liver cirrhosis. Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Mancinella A. Direttore inc. Div. Geriatria, Azienda Ospedaliera S. Giovanni Addolorata, Roma Via Tito Omboni 49 - 00147 Roma Tel. e Fax: 06 5137284 però, meno del 12% dei fattori prodotti dalle cellule non-adipocitiche (4). Molti fattori di derivazione non solo adipocitica ma anche macrofagica, pertanto, producono citochine proinfiammatorie. La perdita di peso, infatti, è associata alla riduzione dell’infiltrazione macrofagica del grasso bianco, ma non alla secrezione di citochine adipocitiche. Ne consegue che molti fattori di derivazione macrofagica contribuiscono probabilmente alla patogenesi dell’insulino-resistenza (5). L’obesità deve essere considerata una condizione infiammatoria subclinica che promuove la produzione di fattori pro-infiammatori (citochine, macrofagi) coinvolti nella patogenesi dell’insulinoresistenza; inoltre, è un fattore di rischio per lo sviluppo di NAFLD. In un recente studio su pazienti anziani affetti da NAFLD, si è visto che gli obesi (con BMI > 30) erano 7 anni più giovani dei loro coetanei magri e che nei pazienti obesi il rapporto AST/ALT < 1 era più predittivo di NAFLD rispetto ai loro coetanei non obesi. Infine, negli stessi pazienti anziani affetti da NAFLD i livelli della glicemia a digiuno erano significativamente più bassi negli obesi rispetto a quelli dei magri. Quest’ultimo dato fa pensare che l’insulino-resistenza giochi un ruolo-chiave nella fisiopatologia della NAFLD nei soggetti magri (6). L’obesità (e l’insulino-resistenza) è associata allo sviluppo di NASH (Nonalcoholic steatohepatitis) ed è stata individuata come fattore indipendente di progressione della fibrosi. Questa, che coinvolge differenti tipi di cellule, considerata come una risposta cicatriziale che si verifica in diverse condizioni di insulto cronico del fegato, è caratterizzata da flogosi, attivazione di cellule che producono differenti componenti della matrice extracellulare (come le cellule stellate epatiche), deposizione e rimodellamento della medesima e rigenerazione di cellule epiteliali. La resistina e l’adiponectina sono importanti modulatori dell’insulino-resistenza, fattore centrale (spesso associato all’obesità) per la patogenesi della NAFLD (7). La resistina, un ormone polipeptidico principalmente derivato dal tessuto adiposo (adipochina) che ha un ruolo nell’inibizione dell’adipogenesi e nella flogosi, riduce la sensibilità all’insulina negli adipociti, nel muscolo scheletrico e negli epatociti ed i
36 Geriatria 2007 Vol. XIX; n. 1 <strong>Gennaio</strong>/Febbraio suoi elevati livelli circolanti sono stati associati all’obesità ed all’insulino-resistenza (8). Essa è un importante anello di congiunzione tra obesità, insulino-resistenza (9), diabete tipo 2 e NAFLD (10). I livelli plasmatici della resistina sono associati con i disturbi del metabolismo glucidico e lipidico. Anche nel diabete di tipo 2 la resistina e la adiponectina (altamente espressa nel tessuto adiposo bianco) giocano un ruolo fondamentale sulla genesi dell’insulino-resistenza. I livelli plasmatici di adiponectina sono ridotti nei soggetti con obesità legata all’insulino-resistenza, nel diabete di tipo 2 e nella malattia coronarica. Nei diabetici di tipo 2 questi tassi sono ridotti significativamente rispetto ai non-diabetici, mentre la concentrazione di adiponectina nei diabetici obesi è significativamente ridotta rispetto a quella dei diabetici non obesi. L’adiponectina plasmatica è correlata negativamente con il BMI, glicemia, trigliceridemia ed indice di di insulino-resistenza e positivamente con l’indice di sensibilità all’insulina. Infine, inibisce la neoglucogenesi epatica, promuove l’ossidazione degli acidi grassi nel muscolo scheletrico, contrasta gli effetti pro-infiammatori del TNF-α sulla parete vasale e probabilmente protegge dallo sviluppo del processo aterosclerotico. Nei pazienti obesi con insulino-resistenza l’adiponectina è ridotta non solo nel plasma ma anche nel tessuto adiposo e ciò li può predisporre all’instaurarsi di una progressiva forma di NAFLD o NASH. Pertanto, l’adiponectina possiede effetti antiflogistici, antidiabetici, antiobesità e, opponendosi allo sviluppo della fibrosi, deve essere considerata come sostanza epatoprotettrice (11). Elevati livelli di resistina antagonizzano l’azione dell’insulina epatica ed incrementano i valori plasmatici del glucosio. La resistina plasmatica è significativamente aumentata nei diabetici rispetto ai non-diabetici e, maggiormente, nei diabetici obesi rispetto ai non-obesi. Questi livelli plasmatici sono direttamente correlati con il BMI, la glicemia, la trigliceridemia e l’indice di insulino-resistenza e, negativamente con l’indice di sensibilità all’insulina. Tutto ciò suggerisce che nei pazienti diabetici di tipo 2 la relazione tra questi due ormoni e la sensibilità all’insulina svolge un ruolo decisivo nello sviluppo dell’insulino-resistenza (12). Questa adipochina possiede potenti proprietà pro-infiammatorie, agendo su IL-6 e TNF-α che però vengono soppresse dall’intervento dell’NFK-B-inibitore, il più importante fattore di inibizione della flogosi resistino-indotta. I livelli plasmatici della resistina, elevati nei cirrotici, sono anche correlati con quelli plasmatici del TNF-α, mentre non si è osservata alcuna correlazione tra essi e l’emodinamica epatica, la massa grassa corporea, il metabolismo energetico ed il grado di insulino-resistenza (13). Questi tassi plasmatici aumentano progressivamente con i vari stadi clinici della malattia, definiti dalle scale di Child-Pugh o Meld (Model for end-stage liver disease) (14). In questi pazienti cirrotici l’iperinsulinemia e gli elevati tassi plasmatici di TNF-α aumentano la resistina del tessuto adiposo. I livelli plasmatici di resistina sono associati negativamente con la produzione epatica di glucosio e positivamente con gli acidi grassi liberi circolanti così come con la produzione epatica di corpi chetonici. Dopo il trapianto del fegato i livelli plasmatici di resistina rimangono invariati mentre l’insulino-resistenza è significamene aumentata. Anche nei pazienti con NAFLD si riscontra una positiva correlazione tra i livelli di resistina e l’entità istologica dell’infiammazione. Pertanto, gli elevati livelli plasmatici di resistina sono in relazione alla gravità istologica della malattia, ma non con l’insulino-resistenza ed il BMI di questo tipo di pazienti (15). La NASH è caratterizzata da elevati livelli plasmatici di resistina, se comparata alla steatosi epatica. Tali elevati livelli di resistina sono fortemente predittivi dello stadio e del grado della NASH e possono essere clinicamente utilizzati per differenziare pazienti con NASH da quelli con una semplice steatosi. Infine, di recente si è visto che la NAFLD è associata ad elevati livelli plasmatici di PCR-ad alta sensibilità, fattore indipendente che può essere spiegato con la microinfiammazione presente nel fegato di questi pazienti (16). La resistina è direttamente correlata con la secrezione insulinica ed inversamente con la sensibilità all’insulina nei soggetti con malattie croniche del fegato e contribuisce, pertanto, al determinarsi di insulino-resistenza. I livelli plasmatici di resistina sono inversamente correlati con i marcatori della capacità biosintetica del fegato e direttamente correlati, probabilmente agendo a livello delle cellule stellate epatiche, con i marcatori dell’infiammazione come il TNF-α e PCR e con le complicanze cliniche (ad es. ipertensione portale). Colture di cellule stellate epatiche, che, una volta attivate, giocano un ruolo chiave nella patogenesi della flogosi epatica e della fibrosi attraverso la produzione di metalloproteinasi della matrice extracellulare, esposte alla resistina provocano, attraverso l’attivazione di NF-kappa B (Nuclear factor-kappa B), aumentata espressione di chemochine pro-infiammatorie come MCP-1 (Monocyte chemoattractant protein-1) ed IL-8 (Interleuchina-8). Anche le catecolamine partecipano alla patogenesi dell’ipertensione portale e della fibrosi epatica intervenendoo sulle cellule stellate epatiche attraverso gli α-1 adrenocettori, particolarmente aumentati negli stadi avanzati della fibrosi. Le cellule stellate epatiche attivate sono ricche di questi recettori e la norepinefrina provoca in esse multiple e rapide oscillazioni, fosforilazione delle catene leggere della miosina (MLC II) e contrazione cellulare. Non interviene, invece, sulla proliferazione cellulare o sull’espressione dell’α-collagene, ma stimola la secrezione di chemochine e quella di NF-kappa B (17). TNF-α contribuisce alla perpetuazione della fibrosi epatica stimolando la produzione di metalloproteinasi-9 della matrice da parte delle cellule
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