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36 Geriatria 2007 Vol. XIX; n. 1 <strong>Gennaio</strong>/Febbraio<br />
suoi elevati livelli circolanti sono stati associati all’obesità<br />
ed all’insulino-resistenza (8). Essa è un importante<br />
anello di congiunzione tra obesità, insulino-resistenza<br />
(9), diabete tipo 2 e NAFLD (10).<br />
I livelli plasmatici della resistina sono associati<br />
con i disturbi del metabolismo glucidico e lipidico.<br />
Anche nel diabete di tipo 2 la resistina e la adiponectina<br />
(altamente espressa nel tessuto adiposo<br />
bianco) giocano un ruolo fondamentale sulla genesi<br />
dell’insulino-resistenza.<br />
I livelli plasmatici di adiponectina sono ridotti<br />
nei soggetti con obesità legata all’insulino-resistenza,<br />
nel diabete di tipo 2 e nella malattia coronarica.<br />
Nei diabetici di tipo 2 questi tassi sono ridotti significativamente<br />
rispetto ai non-diabetici, mentre la<br />
concentrazione di adiponectina nei diabetici obesi è<br />
significativamente ridotta rispetto a quella dei diabetici<br />
non obesi. L’adiponectina plasmatica è correlata<br />
negativamente con il BMI, glicemia, trigliceridemia<br />
ed indice di di insulino-resistenza e positivamente<br />
con l’indice di sensibilità all’insulina. Infine,<br />
inibisce la neoglucogenesi epatica, promuove l’ossidazione<br />
degli acidi grassi nel muscolo scheletrico,<br />
contrasta gli effetti pro-infiammatori del TNF-α<br />
sulla parete vasale e probabilmente protegge dallo<br />
sviluppo del processo aterosclerotico. Nei pazienti<br />
obesi con insulino-resistenza l’adiponectina è ridotta<br />
non solo nel plasma ma anche nel tessuto adiposo<br />
e ciò li può predisporre all’instaurarsi di una<br />
progressiva forma di NAFLD o NASH. Pertanto,<br />
l’adiponectina possiede effetti antiflogistici, antidiabetici,<br />
antiobesità e, opponendosi allo sviluppo<br />
della fibrosi, deve essere considerata come sostanza<br />
epatoprotettrice (11).<br />
Elevati livelli di resistina antagonizzano l’azione<br />
dell’insulina epatica ed incrementano i valori<br />
plasmatici del glucosio. La resistina plasmatica è<br />
significativamente aumentata nei diabetici rispetto<br />
ai non-diabetici e, maggiormente, nei diabetici<br />
obesi rispetto ai non-obesi. Questi livelli plasmatici<br />
sono direttamente correlati con il BMI, la glicemia,<br />
la trigliceridemia e l’indice di insulino-resistenza e,<br />
negativamente con l’indice di sensibilità all’insulina.<br />
Tutto ciò suggerisce che nei pazienti diabetici di<br />
tipo 2 la relazione tra questi due ormoni e la sensibilità<br />
all’insulina svolge un ruolo decisivo nello sviluppo<br />
dell’insulino-resistenza (12). Questa adipochina<br />
possiede potenti proprietà pro-infiammatorie,<br />
agendo su IL-6 e TNF-α che però vengono soppresse<br />
dall’intervento dell’NFK-B-inibitore, il più<br />
importante fattore di inibizione della flogosi resistino-indotta.<br />
I livelli plasmatici della resistina, elevati<br />
nei cirrotici, sono anche correlati con quelli plasmatici<br />
del TNF-α, mentre non si è osservata alcuna<br />
correlazione tra essi e l’emodinamica epatica, la<br />
massa grassa corporea, il metabolismo energetico<br />
ed il grado di insulino-resistenza (13). Questi tassi<br />
plasmatici aumentano progressivamente con i vari<br />
stadi clinici della malattia, definiti dalle scale di<br />
Child-Pugh o Meld (Model for end-stage liver<br />
disease) (14). In questi pazienti cirrotici l’iperinsuli-<br />
nemia e gli elevati tassi plasmatici di TNF-α aumentano<br />
la resistina del tessuto adiposo. I livelli<br />
plasmatici di resistina sono associati negativamente<br />
con la produzione epatica di glucosio e positivamente<br />
con gli acidi grassi liberi circolanti così come<br />
con la produzione epatica di corpi chetonici. Dopo<br />
il trapianto del fegato i livelli plasmatici di resistina<br />
rimangono invariati mentre l’insulino-resistenza è<br />
significamene aumentata. Anche nei pazienti con<br />
NAFLD si riscontra una positiva correlazione tra i<br />
livelli di resistina e l’entità istologica dell’infiammazione.<br />
Pertanto, gli elevati livelli plasmatici di<br />
resistina sono in relazione alla gravità istologica<br />
della malattia, ma non con l’insulino-resistenza ed<br />
il BMI di questo tipo di pazienti (15).<br />
La NASH è caratterizzata da elevati livelli plasmatici<br />
di resistina, se comparata alla steatosi epatica.<br />
Tali elevati livelli di resistina sono fortemente<br />
predittivi dello stadio e del grado della NASH e<br />
possono essere clinicamente utilizzati per differenziare<br />
pazienti con NASH da quelli con una semplice<br />
steatosi. Infine, di recente si è visto che la NAFLD<br />
è associata ad elevati livelli plasmatici di PCR-ad alta<br />
sensibilità, fattore indipendente che può essere spiegato<br />
con la microinfiammazione presente nel fegato<br />
di questi pazienti (16).<br />
La resistina è direttamente correlata con la<br />
secrezione insulinica ed inversamente con la sensibilità<br />
all’insulina nei soggetti con malattie croniche<br />
del fegato e contribuisce, pertanto, al determinarsi<br />
di insulino-resistenza. I livelli plasmatici di resistina<br />
sono inversamente correlati con i marcatori<br />
della capacità biosintetica del fegato e direttamente<br />
correlati, probabilmente agendo a livello delle cellule<br />
stellate epatiche, con i marcatori dell’infiammazione<br />
come il TNF-α e PCR e con le complicanze<br />
cliniche (ad es. ipertensione portale). Colture di<br />
cellule stellate epatiche, che, una volta attivate, giocano<br />
un ruolo chiave nella patogenesi della flogosi<br />
epatica e della fibrosi attraverso la produzione di<br />
metalloproteinasi della matrice extracellulare,<br />
esposte alla resistina provocano, attraverso l’attivazione<br />
di NF-kappa B (Nuclear factor-kappa B),<br />
aumentata espressione di chemochine pro-infiammatorie<br />
come MCP-1 (Monocyte chemoattractant<br />
protein-1) ed IL-8 (Interleuchina-8). Anche le catecolamine<br />
partecipano alla patogenesi dell’ipertensione<br />
portale e della fibrosi epatica intervenendoo<br />
sulle cellule stellate epatiche attraverso gli α-1<br />
adrenocettori, particolarmente aumentati negli<br />
stadi avanzati della fibrosi. Le cellule stellate epatiche<br />
attivate sono ricche di questi recettori e la norepinefrina<br />
provoca in esse multiple e rapide oscillazioni,<br />
fosforilazione delle catene leggere della miosina<br />
(MLC II) e contrazione cellulare. Non interviene,<br />
invece, sulla proliferazione cellulare o sull’espressione<br />
dell’α-collagene, ma stimola la secrezione<br />
di chemochine e quella di NF-kappa B (17).<br />
TNF-α contribuisce alla perpetuazione della<br />
fibrosi epatica stimolando la produzione di metalloproteinasi-9<br />
della matrice da parte delle cellule