standard italiani per la cura del diabete mellito - Changing Diabetes ...

cura del diabete 35
◆◆cOMMeNtO Il controllo glicemico è di fondamentale importanza nella
gestione del diabete mellito. Studi clinici randomizzati control‑
lati come il DCCT (1), condotto in soggetti con diabete tipo 1,
e gli studi Kumamoto (2) e UKPDS (3,4), condotti in soggetti
con diabete tipo 2, hanno dimostrato come il miglioramento
del compenso glicemico (valori medi di HbA1c pari o legger‑
mente superiori a 7%, 1% circa al di sopra del range di norma‑
lità) sia associato alla riduzione dell’incidenza di complicanze
microangiopatiche (retinopatia, nefropatia e neuropatia). Lo
studio DCCT‑EDIC (Diabetes Control and Complications Trial/
Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) (studio
osservazionale dei pazienti reclutati nel DCCT) ha dimostrato,
inoltre, come gli effetti protettivi del trattamento intensivo sul
rischio di malattia microvascolare persistano nei diabetici tipo 1
anche a 4 anni di distanza dal termine del trial malgrado il
controllo glicemico nel gruppo in trattamento intensivo fosse
equivalente a quello in trattamento standard durante i 4 anni
di follow‑up (5). Analogamente a quanto osservato nello stu‑
dio DCCT‑EDIC, il follow‑up a distanza di 10 anni dalla con‑
clusione dello studio UKPDS ha confermato i benefici sulle
complicanze microvascolari osservati nel gruppo in trattamento
intensivo durante la prima fase dello studio sebbene il controllo
glicemico fosse equivalente a quello in trattamento standard
durante i 10 anni di follow‑up (6).
Analisi epidemiologiche basate sui dati degli studi DCCT e
UKPDS dimostrano una relazione curvilinea tra livelli di HbA1c e complicanze microvascolari senza evidenziare alcun livello
soglia nei valori di HbA1c (1,7). Queste analisi suggeriscono
che una riduzione dei livelli di HbA1c da 7 a 6% è associata con
un’ulteriore riduzione del rischio di complicanze microvasco‑
lari, malgrado la riduzione del rischio assoluto risulti inferiore.
In considerazione che il raggiungimento di un livello di glicemia
vicino alla normalità comporta un rischio maggiore di ipoglice‑
mie, in particolare nei soggetti diabetici di tipo 1 o di tipo 2 in
trattamento insulinico, i potenziali benefici non sembrano giu‑
stificare una intensificazione del trattamento per raggiungere
obiettivi glicemici più bassi (HbA1c � 6%).
Diversi studi osservazionali prospettici e metanalisi hanno
dimostrato che il rischio di complicanze macrovascolari nel dia‑
bete mellito è correlato con i valori di HbA1c (7‑10) suggerendo
che la normalizzazione dei livelli glicemici possa prevenire l’insor‑
genza di eventi cardiovascolari. Questa ipotesi ha ritrovato finora
solo parziale supporto negli studi clinici di intervento.
Nello studio DCCT, è stata osservata una tendenza verso
la riduzione degli eventi cardiovascolari nel gruppo in tratta‑
mento intensivo rispetto al gruppo in trattamento standard
(41% riduzione del rischio, IC 95% 10‑68%) (1). Tuttavia, lo
studio DCCT‑EDIC ha dimostrato che gli effetti protettivi del
trattamento intensivo sul rischio di malattia cardiovascolare nei
diabetici tipo 1 diventano significativi a 11 anni di distanza dal
termine del trial (11). Infatti, i soggetti randomizzati al tratta‑
mento intensivo mostravano una riduzione del 42% degli eventi
cardiovascolari (IC 95% 9‑63%; p � 0,02) e una riduzione del
57% del rischio di infarto del miocardio non fatale, ictus o morte
cardiovascolare (IC 95% 12‑79%; p � 0,02) (11).
Per quanto riguarda il diabete tipo 2, lo studio UKPDS ha
dimostrato che la riduzione a 7% del valore medio di HbA1c ottenuto nel gruppo in trattamento intensivo, rispetto al valore
di 7,9% ottenuto nel gruppo in terapia convenzionale (7,0%
vs. 7,9%, p � 0,001), ha indotto, nel corso di 10 anni di
osser vazione, una riduzione del 16% di significato borderline
(p � 0,052), del rischio di infarto del miocardio fatale e non
fatale e della morte improvvisa (3). Lo stesso studio ha anche
messo a confronto un gruppo di 342 soggetti con diabete tipo 2
obesi o in sovrappeso trattati con metformina con un altro
gruppo in trattamento convenzionale e con un gruppo in trat‑
tamento intensivo con sulfoniluree o insulina (4). Il trattamento
con metformina ha indotto una maggiore riduzione dei valori
di HbA 1c rispetto al braccio in terapia convenzionale (7,4% vs.
8,0%, rispettivamente) che è stato accompagnato da una ridu‑
zione del 36% della mortalità totale (p � 0,01) e del 39% del
rischio di infarto del miocardio (p � 0,01) rispetto al tratta‑
mento convenzionale, così come a una riduzione del 41% del
rischio di ictus rispetto al trattamento intensivo con sulfoniluree
o insulina (p � 0,03). La riduzione del rischio cardiovascolare
non raggiungeva la significatività nei soggetti trattati con insulina
o con sulfonilurea, a parità di controllo glicemico raggiunto.
I differenti effetti della terapia intensiva sulle complicanze
micro‑ e macrovascolari osservati nello studio UKPDS sono
stati attribuiti, almeno in parte, al maggiore ruolo patogenetico
dell’iperglicemia nei confronti della microangiopatia. Infatti,
nella genesi delle complicanze macrovascolari intervengono,
insieme all’iperglicemia, altri fattori di rischio, quali la disli‑
pidemia, l’ipertensione arteriosa e l’obesità. Questo concetto
ha ottenuto conferma dai risultati dello studio Steno‑2, che
ha affrontato il problema della prevenzione cardiovascolare nel
diabete tipo 2 con un approccio multifattoriale (12). Lo studio
ha dimostrato che in pazienti con microalbuminuria e durata
media di malattia diabetica di 6 anni, un approccio terapeu‑
tico integrato per 8 anni, mirato al controllo della iperglicemia,
della dislipidemia e dell’ipertensione, ha consentito una marcata
riduzione del rischio relativo di malattia cardiovascolare, pari al
53% (riduzione del rischio assoluto del 20%), nonché la ridu‑
zione del 58% del rischio relativo di retinopatia, del 61% del
rischio relativo di nefropatia e del 63% di quello di neuropatia
autonomica. La riduzione degli eventi cardiovascolari è risultata
più elevata rispetto a quella ottenuta in trial clinici finalizzati al
controllo di un singolo fattore di rischio cardiovascolare. Dopo
un ulteriore follow‑up di 5,5 anni dalla conclusione dello stu‑
dio iniziale, i pazienti in trattamento intensivo multifattoriale
mostravano una riduzione del 46% della mortalità totale, del
57% della mortalità cardiovascolare e del 59% di ogni evento
cardiovascolare (13).
Un recente follow‑up a distanza di 10 anni dalla conclu‑
sione dello studio UKPDS, ha confermato i benefici osservati
durante la prima fase dello studio. Infatti, nel gruppo che era
stato inizialmente trattato con sulfonilurea o insulina, si è osser‑
vata una riduzione del 15% del rischio di infarto del miocardio
(p � 0,01) e del 13% del rischio di mortalità (p � 0,007). Nel
gruppo che era stato inizialmente trattato con metformina si è
osservata una riduzione del 33% del rischio di infarto del mio‑
cardio (p � 0,005) e una riduzione del 27% del rischio di mor‑
talità (p � 0,007) (6). Questi dati confermano il concetto che
l’iperglicemia ha nel lungo termine un importante ruolo nella
patogenesi delle complicanze macrovascolari.
Negli ultimi anni, sono stati condotti diversi studi clinici volti
a valutare gli effetti di un trattamento intensivo della glicemia
rispetto a un trattamento standard sugli eventi cardiovascolari
in soggetti con diabete tipo 2 ad alto rischio.