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62 Standard italiani per la cura del diabete mellito 2009-2010 Il trapianto di pancreas: effetti sull’aspettativa di vita Il trapianto combinato di pancreas e rene si associa, nei soggetti con diabete tipo 1, a miglior sopravvivenza rispetto a quella dei pazienti in lista di attesa (o comunque in trattamento dialitico) e al trapianto di rene da cadavere. In uno studio condotto su circa 13.000 pazienti, il rischio di mortalità a 5 anni (considerato pari a 1 negli individui in dialisi) è risultato significativamente più basso in caso di trapianto combinato di pancreas e rene (0,40) e di trapianto di solo rene da donatore cadavere (0,75) (6). A 10 anni, la sopravvivenza era del 67% nei soggetti riceventi pancreas e rene e del 46% in quelli trapiantati con rene da donatore cadavere. Gli effetti favorevoli del trapianto combinato dei due organi rispetto al mantenimento in dialisi o al trapianto di rene da cadavere è stato osservato in diversi altri studi (4,7-9). Tuttavia, in termini di sopravvivenza dei pazienti, il trapianto di pancreas e rene non sembra ottenere risultati migliori rispetto al trapianto di rene da donatore vivente (4,6). Per quanto riguarda il trapianto di pancreas dopo rene e quello di pancreas isolato, tali procedure sono state inizialmente associate a un impatto negativo sulla spettanza di vita dei pazienti, con un rischio di mortalità (calcolato a 4 anni dall’intervento) aumentato significativamente in caso di pancreas dopo rene (p � 0,03) e ai limiti della significatività statistica (p � 0,06) in caso di pancreas isolato (9). Tuttavia, dopo un’analisi più approfondita della casistica (con esclusione, ad esempio, dei pazienti iscritti in più di un centro), è stato dimostrato che il trapianto di pancreas dopo rene e quello di pancreas isolato hanno in realtà un effetto neutro sulla mortalità (4,10). In particolare, la sopravvivenza dei pazienti a 4 anni dall’inizio dell’osservazione è risultata del 90,5% in caso trapianto di pancreas isolato e 88,3% dopo trapianto di pancreas dopo rene, percentuali leggermente superiori a quelle dei pazienti rimasti in lista (87,3 e 81,7%, rispettivamente) (11). Il trapianto di pancreas: effetti metabolici e sulle complicanze del diabete Il trapianto di pancreas, nelle sue varie accezioni, ripristina la secrezione endogena di insulina e i meccanismi della sua regolazione, normalizzando stabilmente e nel lungo periodo i valori glicemici e l’emoglobina glicata, nonché eliminando il rischio di ipoglicemie (4,12). Vengono anche ripristinati la secrezione di glucagone e, almeno in parte, il sistema della controregolazione insulinica (4,12). La produzione epatica di glucosio si normalizza, il profilo lipidico migliora e si hanno effetti positivi sul metabolismo proteico (4). L’effetto del trapianto di pancreas sulle complicanze croniche del diabete non è semplice da definire, in quanto nei pazienti sottoposti a trapianto il danno vascolare è spesso avanzato. Tuttavia, negli studi con follow-up sufficientemente prolungato, è stato osservato che la retinopatia tende a regredire o almeno a stabilizzarsi in una percentuale elevata di casi (fino a oltre l’80%), e comunque più frequentemente rispetto a quanto osservato nei gruppi di controllo (4,12-14). La terapia con steroidi, che fa parte delle strategie antirigetto, può peraltro accelerare la progressione della cataratta (15). Le lesioni tipiche della nefropatia diabetica (alterazioni glomerulari, ispessimento delle membrane, proliferazione dell’interstizio) possono regredire a distanza di 5-10 anni dal trapianto di pancreas (16), e la proteinuria si reduce significativamente e in tempi brevi dopo il trapianto (17). È tuttavia da tener presente che alcuni farmaci immunosoppressori (in particolare gli inibitori della calcineurina), sono nefrotossici, e pertanto in caso di trapianto di pancreas dopo rene o trapianto isolato la funzione renale deve essere ragionevolmente ben conservata (filtrato glomerulare di almeno 60 ml/min nel trapianto di pancreas isolato) (4,12). Anche la neuropatia autonomica e quella periferica possono migliorare dopo trapianto di pancreas (4,12), un effetto questo che, in caso di trapianto combinato con il rene, sembra comunque dipendere dalla funzione del pancreas (18). Per quanto riguarda gli effetti sulle complicanze macrovascolari, il trapianto combinato di pancreas e rene è associato a riduzione dell’aterosclerosi coronarica e di quella carotidea, nonché a minor incidenza di infarto del miocardio ed edema polmonare (19-21). Sebbene pochi siano i dati attualmente disponibili al riguardo, tuttavia anche il trapianto di pancreas isolato sembra avere conseguenze favorevoli sull’apparato cardiocircolatorio, come dimostrato dal miglioramento di alcuni parametri funzionali miocardici (valutati mediante ecocardiografia) e dalla diminuzione della pressione arteriosa (22). Peraltro, l’arteriopatia periferica agli arti inferiori non viene favorevolmente influenzata dal trapianto di pancreas (23). Il trapianto di pancreas: considerazioni sui rischi Il trapianto di pancreas comporta rischi relativi alla procedura chirurgica in sé (soprattutto quanto eseguito nei pazienti con insufficienza renale cronica), nonché rischi dovuti all’uso della terapia antirigetto (in particolare infezioni e rischio neoplastico). Tuttavia, grazie al miglioramento delle procedure chirurgiche (1,4,12,24) e ai progressi del trattamento immunosoppressivo (1,4,12) tali rischi appaiono contenuti. In uno studio eseguito su oltre 9000 pazienti è stato osservato che la mortalità nei primi 90 giorni dal trapianto era pari a 3,6, 2,3 e 1,5% rispettivamente nel trapianto di pancreas e rene, pancreas dopo rene e pancreas isolato (11). Nel medesimo studio veniva riportato che nel periodo da uno a 4 anni dopo il trapianto la mortalità complessiva era del 4,4%: in tale gruppo, le infezioni e le neoplasie rappresentavano non trascurabili cause di morte (rispettivamente 24 e 7,8%) (11). Nel complesso, si ritiene che la mortalità per neoplasie nei pazienti trapiantati di pancreas sia di 0,6% (25). Tenendo ben presente tutto questo, va comunque sottolineato che, come visto nei precedenti paragrafi, la sopravvivenza è significativamente più elevata nei pazienti che ricevono trapianto combinato di pancreas e rene, rispetto a chi non è trapiantato (4,12); inoltre, nel trapianto di pancreas dopo rene e di rene isolato la sopravvivenza nei pazienti che hanno ricevuto il trapianto è simile a quella di coloro che sono in lista di attesa (4,12). Il trapianto di pancreas: indicazioni e controindicazioni Si ritiene pertanto che il trapianto combinato di pancreas e rene sia indicato nei pazienti con diabete tipo 1 e insufficienza renale cronica, in assenza delle controindicazioni assolute o relative più avanti riportate (4,12,26,27). Nel caso di trapianto di pancreas dopo rene, la scelta si basa sulla necessità di normalizzare la glicemia per meglio preservare il rene trapiantato, nonché sulle indicazioni valide in caso di trapianto di pancreas isolato. Quest’ultima tipologia di intervento può essere indicata nei pazienti con marcata instabilità metabolica, ipoglicemie gravi e inavvertite, complicanze croniche in evoluzione (4,12,26,27). In particolare, si ricorda che le indicazioni al trapianto di pancreas isolato, così come definite dall’ADA (26) e confermate dalla
CURA DEL DIABETE 63 SID (27), sono rappresentate dalla presenza di diabete mellito di tipo 1 instabile, con ripetuti episodi di ipoglicemia alternati a iperglicemia, difficilmente controllabili con la terapia insulinica esogena, oppure dalla presenza di problemi clinici e psicologici legati alla terapia insulinica esogena, tanto gravi da risultare invalidanti. Ovviamente, considerata, in particolare, la vaghezza della definizione di diabete instabile, si raccomanda che i pazienti con le caratteristiche sopra riportate debbano, prima del definitivo inserimento in lista, essere sottoposti a valutazione diagnosticoterapeutica estremamente attenta da parte dello specialista diabetologo. Peraltro, la SID (27) e vari autori (4,12) includono, tra le indicazioni per il trapianto di pancreas isolato, anche la presenza di complicanze croniche del diabete in evoluzione. Le controindicazioni al trapianto di pancreas sono per molti aspetti simili a quelle da tener presenti in ogni tipologia di trapianto. Esse comprendono: positività per HIV (salvo protocolli specifici), neoplasie attive, infezioni attive o croniche resistenti al trattamento, insufficienza cardiaca grave e/o cardiopatie non correggibili, grave insufficienza respiratoria cronica, grave aterosclerosi polidistrettuale, anomalie congenite del tratto urinario gravi e non correggibili (valido per trapianto di rene), trombosi venosa iliaca bilaterale, coagulopatie persistenti e non trattabili, ritardo mentale severo in contesto sociale sfavorevole, problemi psicologici gravi, abuso di alcol, tossicodipendenza, obesità, età superiore a 60 anni. Infine, come ricordato in precedenza, nel caso di trapianto di pancreas dopo rene o pancreas isolato la funzione renale deve essere ragionevolmente conservata. Il trapianto di isole pancreatiche: generalità Il trapianto di isole pancreatiche è una procedura che viene eseguita in alcuni centri ormai da più di 20 anni, e più di 1000 sono i pazienti già trattati (28,29). Consiste generalmente in un’iniezione transepatica percutanea di isole pancreatiche estratte e purificate dalla componente esocrina, anche se in qualche caso si è usato un sito di impianto diverso (milza, muscolo scheletrico, cavità addominale) (28,29). Il trapianto di isole si caratterizza per la sua semplicità. Viene infatti eseguito in anestesia locale ed è facilmente ripetibile nello stesso ricevente (30). Per tali motivi tale procedura potrebbe rappresentare un’alternativa al trapianto di pancreas. I costi, il tecnicismo della procedura, le caratteristiche variabili delle isole pancreatiche insieme alle numerose differenze nelle procedure e nei trattamenti tra i vari centri costituiscono tuttavia un fattore limitante al completamento di trial multicentrici controllati randomizzati (31). I dati disponibili sui risultati clinici sono perciò rappresentati per lo più da studi non controllati. Il trapianto di isole pancreatiche: risultati e indicazioni Il trapianto di isole è in grado di consentire il conseguimento di insulino-indipendenza (anche se per periodi relativamente brevi) nella maggioranza dei pazienti trapiantati, che pertanto mostrano diminuzione o scomparsa degli episodi di ipoglicemia e miglioramento dei profili glicemici (31,32). Tuttavia, ad oggi i risultati del trapianto di isole sono inferiori a quelli ottenuti con il trapianto di pancreas in toto. Infatti, anche ripetendo il trapianto di isole nello stesso ricevente, nonostante una buona funzione delle isole nei primi 2 anni post-infusione, la percentuale di pazienti che rimane insulino-indipendente diminuisce rapidamente nel tempo (32). Rimane però, per almeno alcuni anni, una funzione parziale delle isole che è in grado di stabilizzare in molti casi il compenso del diabete e che può esercitare una funzione protettiva nei confronti delle complicanze croniche, per lo meno nei pazienti che hanno ricevuto un trapianto combinato di isole e rene (33,34). Il trapianto di isole trova pertanto oggi indicazione in alternativa al trapianto di pancreas, isolato o combinato (ad esempio al rene), per quei pazienti che non possono ricevere un pancreas per controindicazioni chirurgiche o che pur avendo l’indicazione clinica, rifiutino l’intervento chirurgico. Come raccomandato dall’ADA (26), è opportuno che tale procedura venga eseguita nel contesto di studi clinici controllati. Peraltro, molto promettenti sono alcuni nuovi protocolli di trattamento dei riceventi che utilizzano nuove strategie immunosoppressive (30-32) o farmaci attivi sul sistema delle incretine (35), che hanno permesso di prolungare nel tempo la funzione delle isole trapiantate. I risultati devono però ancora essere confermati in studi clinici adeguati. Bibliografia 1. www.iptr.umn.edu. 2. Gruessner AC, Sutherland DE. Pancreas transplant outcomes for United States (US) and non-US cases as reported to the United Network for Organ Sharing (UNOS) and the International Pancreas Transplant Registry (IPTR) as of June 2004. Clin Transplant 2005;19:433-455. 3. www.trapianti.ministerosalute.it. 4. White SA, Shaw JA, Sutherland DER. Pancreas transplantation. Lancet 2009;373:1808-1817. 5. Sutherland DER, Gruessner AC. Long-term results after pancreas transplantation. Transplant Proc 2007;39:2323-2325 6. 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