Multiple Defekte der Hämatopoese und T ... - bei DuEPublico

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T-Zellen (Zijlstra et al., 1990; Cosgrove et al., 1991). Diese und andere Experimente zeigen, daß nur solche T-Zellen, die spezifisch eigenes MHC in Verbindung mit einem Peptid erkennen, fähig sind, auszudifferenzieren. α Gen Rearrangement TCRα/β lo CD4 hi CD8hi CD69 - CD5lo positive Selektion TCRα/β lo CD4hi CD8hi CD69 - CD5lo negative Selektion TCRα/β int CD4lo CD8lo CD69+ CD5hi Abb. 5: Schema der DP Subpopulationen im Zusammenhang wichtiger Entwicklungsprozesse. Sequentielle Abfolge der einzelnen DP Thymozytenpopulationen eingeteilt nach graduellen Unterschieden in der Expression der Oberflächenmarker TCR α/β, CD4, CD8, CD69 und CD5. Die Balken im oberen Teil der Darstellung ordnen die einzelnen Populationen bestimmten Entwicklungsschritten zu. Die vorherrschende Population im Thymus wird von den CD4 + CD8 + DP gebildet. Obwohl diese auf den ersten Blick eine recht homogene Population darstellen, können sie anhand gradueller Unterschiede in der Expression von Oberflächenmarkern wie CD4, CD8 oder dem TCR in Subklassen unterteilt werden. Die sequentielle Abfolge der einzelnen Subpopulationen ist in vielen Detailfragen noch ungeklärt und es existieren mehrere widersprüchliche Modelle. Im folgenden Text und in Abbildung 5 wurde daher versucht, möglichst viele der vorhandenen Daten in einem gemeinsamen Modell zusammenzubringen. Die frühesten und unreifsten DP Thymozyten sind große, proliferierende blastoide Zellen, welche zu kleinen, nichtproliferierenden Zellen mit schwacher TCR α/β Expression weiter differenzieren. Transgene Mausmodelle, die eine MHC oder TCR α Defizienz aufweisen, zeigen einen Entwicklungsblock in diesem Stadium (Grusby et al., 1993; Mombaerts et al., 1992). Ursprünglich wurde angenommen, daß diese Zellen nicht befähigt sind weiterzudifferenzieren 18 TCRα/β int/hi CD4hi CD8lo CD69+ CD5hi Linienentscheidung TCRα/β int/hi CD4 lo CD8 + TCRα/β hi CD4 + TCRα/β hi CD8 +
(Guidos et al., 1990), allerdings wiesen Transplantationsexperimente darauf hin, daß es sich um einen wesentlichen Schritt in der T-Zellentwicklung handelt und frühe Prozesse der positiven Selektion in diesen Zellen stattfinden (Lundberg und Shortman, 1994; Swat et al., 1994). Die Thymozyten verharren für mehrere Tage in diesem Stadium und gruppieren die TCR α Allele um. Expression eines funktionellen reifen TCR α/β Komplexes erlaubt die positive/negative Selektionierung der kleinen Zellen, welche daraufhin erneut zu größeren, blastoiden DP Zellen werden, die phänotypisch als CD4 + CD8 + CD69 - TCR int charakterisiert werden („int“ steht für mittlere Expression; engl „intermediate“). Ob diese erneute Zunahme der Zellgröße mit einer weiteren Expansion verbunden ist, konnte bislang nicht geklärt werden. Auf jeden Fall ist eine Stimulierung des TCR unbedingt notwendig für die weitere Entwicklung, die grundsätzlich der des prä-TCR bei der β-Selektion oder bei reifen T-Zellen in der Peripherie ähnlich ist (siehe 1.4; Mariathasan et al., 1999; Sebza et al., 1999). Die molekularen Unterschiede zwischen dem pro Überlebenssignal einer positiv und dem Todessignal einer negativ selektionierten Zelle, vermittelt über den gleichen Rezeptor, sind nicht endgültig geklärt. Für die positive Selektion scheint insbesondere die Aktivierung der MAPK Erk-1/2 entscheidend zu sein. So führt z.B. die Expression einer dominantnegativen Mutante des im Signaltransduktionsweg aufwärts gelegenen Aktivators MKK-1 selektiv zu einer Inhibition der positiven Selektion (Alberola-Ila et al., 1996). Hingegen scheint die Aktivierung der parallelen Signaltransduktionswege MKK-6/p38 und/oder JNK kritisch für die negative Selektion zu sein (Sugawara et al., 1998; Rinçon et al., 1998). Während der fortlaufenden Entwicklung führen Signale des TCR zu einer transienten Verringerung der Anzahl der CD4 und CD8 Moleküle, sowie zu einer Expressionserhöhung des frühen Aktivierungsmarkers CD69, resultierend in der Population der CD4 lo CD8 lo CD69 + TCR int (Lucas und Germain, 1996). Diese Zellen haben die positive Selektion bereits eindeutig durchlaufen, die Expression von Rag-1 und Rag-2 abgestellt und damit schließlich auch die Möglichkeit zur Rekombination ihrer TCR α Gene verloren. Zusätzlich finden sich in diesen Zellen größere Mengen des antiapoptotischen Proteins Bcl-2 (Punt et al., 1996), während Thymozyten ohne adäquaten TCR kein Bcl-2 exprimieren und durch Apoptose sterben. Im nachfolgenden Reifungsschritt wird CD4 zuerst wieder höher exprimiert, was zu der kleinen Subpopulation von CD4 + CD8 lo CD69 + TCR int/hi Zellen führt 19
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6 Literaturverzeichnis Abbas A.K.,
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Crespo P., Bustelo X.R., Aaronson D
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Lewis S.M. (1994). The mechanisms o
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