Multiple Defekte der Hämatopoese und T ... - bei DuEPublico

Zellen im Thymus (Di Santo und Rodewald, 1998). Kreuzungen mit Bcl-2 transgenen Mäusen
weisen darauf hin, daß dieses Signal unabhängig von dem Bcl-2 vermittelten pro
Überlebenssignal ist (Kondo et al., 1997). Vielmehr wird die Zugänglichkeit des Locus für die
γ TCR-Kette reguliert (Durum et al., 1998) und zwar über die Aktivierung des
Transkriptionsfaktors STAT5 (Ye et al., 1999). Die vorliegenden Ergebnisse der Gfi-1 -/- Tiere
geben aber keinen Hinweis auf eine spezifisch gestörte Entwicklung der γδ T-Zellen.
Schließlich muß noch ein drittes Signal vom IL-7 Rezeptor ausgehen, welches ein proliferatives
Signal weiterleitet (Di Santo und Rodewald, 1998). Über welche Signalwege dies vermittelt
wird, ist derzeit unklar. Ein Kandidat wäre die Aktivierung von STAT3, die für den IL-7R in
der Peripherie gezeigt worden ist. Erwähnenswert sind in diesem Zusammenhang Ergebnisse
aus biochemischen Untersuchungen, die zeigen, daß Gfi-1 mit STAT3 Signalwegen interagiert
(Rödel et al., zur Veröffentlichung eingereicht). Hier könnte also eine mögliche molekulare
Erklärung für die verminderte Proliferation in den Gfi-1-defizienten Mäusen liegen. Es bleibt
aber festzuhalten, daß die Ergebnisse der Versuche mit Gfi-1 -/- Tieren auf eine Funktion von
Gfi-1 abwärts der Signaltransduktionsketten von Zytokinrezeptoren schließen lassen.
Ein weitere Störung der T-Zelldifferenzierung in den Gfi-1 -/- Tieren scheint beim Übergang der
DP Thymozyten zu den SP Thymozyten zu liegen. Schon das Profil der CD4/CD8
Expression zeigte zwei Veränderungen auf. Zum einen war die Population der CD8 SP
Thymozyten erhöht, was ein Hinweis auf eine begünstigte CD8 Linienentscheidung sein kann
oder auf eine Störung der Entwicklung hin zu CD4 SP T-Zellen. Zweitens fiel in allen
analysierten Proben eine DP Population mit leicht erniedrigter CD8 Expression auf
(CD4 + CD8 int ). Bei dieser Population scheint es sich um selektionierte Zellen zu handeln, die
bereits einen reifen TCR auf ihrer Oberfläche tragen, aber gerade die Festlegung auf eine Linie
durchlaufen (Sant’Angelo et al., 1998). Sollte es also durch den Verlust an Gfi-1 zu einer
Akkumulation dieser Zellen kommen, kann dies auf eine gestörte Linienentscheidung
hindeuten. Insbesondere das Ergebnis der FTOC Experimente ließ darauf schließen, daß die
Liniendeterminierung in Richtung der CD4 SP T-Zellen gestört ist. An diesem Prozeß sind
neben dem TCR auch wieder Signale der Zytokine IL-7 und SCF beteiligt (Akashi et al., 1997;
Akashi et al., 1998). Eine Störung der positiven/negativen Selektion und der damit
verbundenen Linienentscheidung in den Gfi-1 -/- Tieren konnte weiterhin indirekt über
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