Hepatische Enzephalopathie - Dr. Falk Pharma GmbH

Hepatische Enzephalopathie
Fragen aus der ärztlichen Praxis
Doz. Dr. Kurt Grüngreiff, Magdeburg
Prof. Dr. Gerd Oehler, Mölln

Herausgeber
DR. FALK PHARMA GmbH
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Hepatische Enzephalopathie
Fragen aus der ärztlichen Praxis
Doz. Dr. med. Kurt Grüngreiff, Magdeburg
Prof. Dr. med. Gerd Oehler, Mölln

Autoren:
Doz. Dr. med. Kurt Grüngreiff
Internist
Heydeckstr. 9
D-39104 Magdeburg
Prof. Dr. med. Gerd Oehler
Reha-Klinik Föhrenkamp der BfA
Birkenweg 24
D-23879 Mölln 4. Auflage 2004

Inhalt
Vorwort 7
1 Ätiologie und Pathogenese der hepatischen
Enzephalopathie (HE)
1.1 Was ist eine hepatische Enzephalopathie (HE)? 8
1.2 Wie häufig ist die HE? 8
1.3 Wie entsteht eine HE? 9
1.4 Welche Rolle spielen endogene Neurotoxine
in der Pathogenese der HE? 10
1.5 Wie kommt es zur Hyperammoniämie? 12
1.6 Welche neurotoxischen Wirkungen besitzt
Ammoniak? (Ammoniakhypothese) 13
1.7 Was besagt die Gliahypothese? 14
1.8 Was bewirken Mercaptane, Phenole und
kurzkettige Fettsäuren? (Synergismushypothese)
15
1.9 Welche Änderungen von Neurotransmittern
und ihrer Rezeptoren sind bedeutsam in der
Pathogenese der HE? (Neurotransmitterhypothese)
15
1.10 Welche Veränderungen ergeben sich für die
Blut-Hirn-Schranke? 16
1.11 Welche Rolle spielt die portale Hypertension
für die Entstehung einer HE? 17
1.12 Welche Rolle spielt Mangan? 18
1.13 Welche Rolle spielt der Zinkmangel bei der
Pathogenese der HE? 18
1.14 Wie können Infektionen das Entstehen
und den Verlauf einer HE beeinflussen? 19
1.15 Bestehen Unterschiede in der HE zwischen
toxischen und infektiösen Lebererkrankungen? 20
1.16 Wie hoch ist der Anteil alkoholtoxischbedingter
HE? 21
1.17 Welche Rolle spielen Umweltgifte bzw.
Umwelteinflüsse? 22
1.18 Gibt es einen Zusammenhang zwischen
Hyperbilirubinämie und HE? 22
3

4
1.19 Welche Zusammenhänge gibt es zwischen
Hepatitis A, B und C? 22
2 Klinik – Symptomatik
2.1 In welche Stadien wird die hepatische
Enzephalopathie (HE) eingeteilt? 24
2.2 Welche Personengruppen sind besonders
gefährdet, eine HE auszubilden? 25
2.3 Gibt es typische Verhaltensänderungen
bei einer HE? 25
2.4 Beziehungen zwischen HE und Fahrtauglichkeit
sowie Einschränkungen im Berufsleben 25
2.5 Hepatische Enzephalopathie – Alkohol,
Medikamente und Drogen 26
2.6 Welche Bedeutung hat der Muskelschwund bei
Leberzirrhose für die Entwicklung einer HE? 27
2.7 Gibt es typische Augenveränderungen
bei der HE? 27
2.8 Welche Prognose hat eine unbehandelte HE? 27
2.9 Welche Rolle spielt die Helicobacter
pylori-Infektion bei der HE? 28
2.10 Welche Bedeutung hat die HE für die
Anerkennung einer Erwerbsunfähigkeit bzw.
Schwerbehinderteneigenschaft? 28
3 Diagnostik
3.1 Wie erkennt man Frühformen der hepatischen
Enzephalopathie (HE)? 29
3.2 Gibt es ein Screening für die HE? Bei welchen
Patienten ist es sinnvoll? 32
3.3 Wie häufig soll man einen Zahlenverbindungstest
kontrollieren? 32
3.4 Spielen Schriftproben eine Rolle bei der
Diagnostik? 32
3.5 Welche Laborwerte sollen bei der
Langzeitbetreuung von chronisch
Leberkranken kontrolliert werden? 32

3.6 Liefern Transaminasen Hinweise auf eine HE? 32
3.7 Welchen Stellenwert hat die Ammoniakbestimmung
im Serum? 33
3.8 Welche Bedeutung hat die Bestimmung der
verzweigtkettigen Aminosäuren für die HE? 33
3.9 Ist ein EEG zur Erkennung einer HE
erforderlich? 33
3.10 Gibt es neuere Verfahren zur Feststellung
der subklinischen HE? 34
4 Therapie
4.1 Welche allgemeinen Maßnahmen sollten bei
der Therapie der hepatischen Enzephalopathie
(HE) beachtet werden? 35
4.2 Wie sollte praktisch bei der Behandlung der
HE vorgegangen werden? 36
4.3 Erfordert die HE eine Dauer- oder
Intervalltherapie? 38
4.4 Was ist bei der Ernährung von Patienten mit
einer HE zu beachten? 38
4.5 Was bringt die Eiweißrestriktion bei HE? 39
4.6 Welche Wirkungen haben verzweigtkettige
Aminosäuren (VKAS) in der Therapie der HE? 40
4.7 Welche Patienten sollten VKAS erhalten? 40
4.8 Können VKAS mit Cumarinderivaten bei labilen
Gerinnungsverhältnissen gegeben werden? 41
4.9 Womit kann die Ammoniakkonzentration
im Darm beeinflusst werden? 41
4.10 Wie wirken Lactulose und Lactitol? 41
4.11 Welche besonderen Richtlinien erhalten die
Patienten bei der Verordnung einer
Lactulosetherapie? 42
4.12 Welche darmwirksamen Antibiotika kommen
bei der HE zum Einsatz? 42
4.13 Wie wirken Ornithinaspartat und Benzoat? 43
4.14 Ist eine Zinksubstitution bei der HE sinnvoll? 44
4.15 Wie wirken Benzodiazepinantagonisten? 45
5

6
4.16 Hat die Auswahl von Diuretika Einfluss auf
die Entstehung einer HE? 45
4.17 Wie gestaltet sich die Therapie der HE bei
gleichzeitiger Niereninsuffizienz? 46
4.18 Was ist bei fulminantem Leberversagen zu
beachten? 46
4.19 Wie verändert sich die HE nach Anlage eines
TIPS bzw. eines Shunts? 47
4.20 Wann besteht die Indikation zur
Lebertransplantation? 48
4.21 Welche Therapiemöglichkeiten einer HE
außerhalb der Schulmedizin sind bekannt? 48
4.22 Was kann der Patient zur Verbesserung
seiner HE selbst beitragen? 49
4.23 Liegen kontrollierte Studien zur Behandlung
der HE vor? 49
4.24 Welche Selbsthilfegruppen für Leberpatienten
gibt es? 50
5 Zusammenfassung 53
6 Ausgewählte Literatur 54

Vorwort
Die hepatische Enzephalopathie umfasst ein Syndrom
verschiedener neurologischer und psychischer Symptome,
die als Ausdruck von metabolischen, potenziell reversiblen
Funktionsstörungen und Strukturschäden im Gehirn, im
Gefolge akuter und chronischer Lebererkrankungen
auftreten. Am häufigsten findet man eine hepatische Enzephalopathie
bei Patienten mit Leberzirrhose. Besonders
betroffen sind Kranke mit portosystemischen Umgehungskreisläufen.
Die Bedeutung des Syndroms kann man erkennen, wenn
man berücksichtigt, dass in Deutschland annähernd 1 Million
Menschen an einer Leberzirrhose leiden und von diesen
ca. 70-80% eine latente oder manifeste hepatische Enzephalopathie
aufweisen.
Wir wissen, dass ein Großteil dieser Patienten langfristig
von den niedergelassenen Internisten, Gastroenterologen
und Allgemeinmedizinern betreut wird. Basierend auf einer
Umfrageaktion bei diesen Ärzten gibt die vorliegende Broschüre
einen Überblick über die wesentlichen Aspekte in
der Ätiologie und Pathogenese sowie den diagnostischen
und therapeutischen Möglichkeiten der hepatogen bedingten
Bewusstseinsstörung.
Seit der ersten Auflage unserer Broschüre im Jahre 1998
haben sich einige neuere Erkenntnisse zur Pathogenese
der hepatischen Enzephalopathie ergeben. Hinzu gekommen
sind ferner interessante Testverfahren wie die Flimmerfrequenzanalyse,
die die Möglichkeiten der Diagnostik
deutlich verbessert haben. Neue Fragen wurden gestellt,
andere Fragen mussten teilweise in neuem Licht gesehen
werden. So haben wir gerne eine Neubearbeitung der vorliegenden
Broschüre übernommen. Auch diese 3. Auflage
dient vor allem dem Zweck, das Krankheitsbild der hepatischen
Enzephalopathie frühzeitiger zu erkennen und gezielt
zu behandeln.
Doz. Dr. med. Kurt Grüngreiff, Magdeburg
Prof. Dr. med. Gerd Oehler, Mölln
Januar 2003
7

1.1
Was ist eine
hepatische
Enzephalopathie
(HE)?
1.2
Wie häufig ist die
HE?
8
1 Ätiologie und Pathogenese
Die hepatische Enzephalopathie (HE) umfasst ein Syndrom
verschiedener neurologischer und psychischer Symptome,
die als Ausdruck von metabolischen, potenziell reversiblen
Funktionsstörungen und Strukturschäden im Gehirn, im
Gefolge akuter und chronischer Lebererkrankungen auftreten.
In Deutschland leiden 1,5-2,5 Millionen Menschen an chronischen
Leberkrankheiten. Davon haben annähernd 1 Million
eine Leberzirrhose, deren Genese bei ca. 60% alkoholtoxisch
ist. Eine HE findet sich am häufigsten bei Patienten
mit einer Leberzirrhose und portokavalen Anastomosen.
Von diesen entwickeln ca. 70 – 80% eine latente oder manifeste
HE.
Typischer laparoskopischer Aspekt einer grobknotigen
kompletten Leberzirrhose

1.3
Wie entsteht eine
HE?
Die multifaktorielle Pathogenese der HE ist trotz intensiver
experimenteller und klinischer Studien bis heute nicht eindeutig
geklärt. Endresultat ist immer eine gestörte Neurotransmission.
Die zentrale Stellung der Leber erklärt einerseits
die vielen Mechanismen, die für die Pathogenese der
HE verantwortlich gemacht werden, andererseits aber
auch die mannigfaltigen Auswirkungen auf den Gesamtorganismus
bei der Leberzirrhose oder bei akutem Leberversagen.
Einigkeit herrscht darüber, dass es sich bei der
HE um ein komplexes Geschehen handelt und dass das
Krankheitsbild auf einer metabolischen Störung zwischen
exzitatorischer und inhibitorischer Neurotransmission
basiert.
Welche Faktoren sind wahrscheinlich an der Entstehung
einer HE kausal beteiligt?
• Funktionsstörungen der Astroglia mit nachfolgender
sekundärer Beeinträchtigung neuronaler Funktionen,
• Wirkung endogener, von der Leber nur unzureichend
entgifteter Neurotoxine,
• Änderung intrazerebraler Neurotransmitter und ihrer
Rezeptoren,
• Störung der Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke.
9

1.4
Welche Rolle
spielen endogene
Neurotoxine in der
Pathogenese der
HE?
10
Neurotoxine
Ammoniak
Phenole
Mercaptane
Kurzkettige
Fettsäuren
Lebererkrankung
Aminosäurenimbalanz
Schwellung und Funktionsstörung der Astroglia
Veränderungen der Neurotransmission
Neuroexzitation Neuroinhibition
Glutamat GABA
Aspartat Endogene Benzodiazepine
Dopamin Serotonin
Katecholamine Endogene Opioide
Andere Faktoren
Zinkmangel
Endotoxine
Zytokine
Hyponatriämie
Mangan
Veränderungen
der
Blut-Hirn-
Schranke
Zusammenwirken verschiedener Faktoren bei der Pathogenese
der hepatischen Enzephalopathie
Endogene Neurotoxine sind Substanzen, die infolge der
eingeschränkten Leberfunktion und der Ausbildung von
portosystemischen Kollateralen (Leberzirrhose) oder auf
Grund eines akuten Versagens der Leberfunktionen (fulminantes
Leberversagen) vermehrt in die systemische Zirkulation
und in das Gehirn gelangen.
In der Pathogenese der HE bedeutsame endogene Neurotoxine
sind:
• Ammoniak
• Mercaptane
• Kurz-und mittelkettige Fettsäuren
• Phenolderivate

Portokavale Umgehungskreisläufe bei der Leberzirrhose
können sich in periumbilikalen Venenerweiterungen äußern
(sog. Caput medusae)
Periumbilikale Venenerweiterungen in der farbkodierten
Duplexsonographie
11

1.5
Wie kommt
es zur Hyperammoniämie?
12
Im gesunden Organismus besteht ein Gleichgewicht zwischen
Ammoniakbildung und -entgiftung. Der normale
Serumspiegel im peripheren Blut liegt bei etwa 30 µmol/l.
Die Hauptbildungsorte von Ammoniak sind Darm, Muskulatur
und Nieren. Die Hauptmengen des anfallenden Ammoniaks
werden in der Leber und in der Muskulatur (bis zu
50%) entgiftet. Die hepatische Ammoniakelimination
erfolgt durch Bildung von Harnstoff und Glutamin. Die
Harnstoffsynthese in den periportalen und die Glutaminsynthese
in den perivenösen Hepatozyten sind anatomisch
hintereinander geschaltet und bilden eine funktionelle
Einheit. Da der Harnstoffzyklus nur eine geringe Affinität zu
Ammoniak besitzt, reicht die Harnstoffsynthese zum hepatischen
Ammoniakabbau allein nicht aus. Ein Drittel passiert
diese erste Barriere unverändert. Die Entgiftung
dieses Anteils erfolgt in den perivenösen Scavengerzellen
durch Glutaminbildung. Diese Zellen metabolisieren auch
das Ammoniak, das beim Abbau von Aminosäuren entsteht.
Bei der Leberzirrhose ist die Ammoniakentgiftung gestört.
Das im Darm gebildete Ammoniak wird einerseits durch
portosystemische Kollateralen an der Leber vorbei geleitet,
andererseits ist die Umwandlung von Ammoniak in Harnstoff
und Glutamin durch die Leber bei der Leberzirrhose
um ca. 80% reduziert. Es kommt zur Hyperammoniämie.
Neben dieser als Hauptursache für die Hyperammoniämie
anzusehenden insuffizienten hepatischen Ammoniakentgiftung
kommt auch der herabgesetzten muskulären Ammoniakdetoxifikation
infolge des oft erheblichen Muskelverlustes
beim Zirrhotiker und der bakteriellen und nichtbakteriellen
intestinalen Ammoniakbildung Bedeutung zu. Aus klinischer
Sicht ist zu berücksichtigen, dass gastrointestinale
Blutungen (insbesondere Ösophagusvarizenblutungen) die
Blutammoniakspiegel erhöhen.

1.6
Welche neurotoxischen
Wirkungen besitzt
Ammoniak?
(Ammoniak-
Hypothese)
Der Mechanismus der neurotoxischen Wirkungen von
Ammoniak ist nicht vollständig geklärt.
• Akkumulation von Glutamin in den Astrozyten mit
nachfolgender Anschwellung dieser Zellen infolge
Hemmung der diffusären Ausschleusung mit konsekutiver
Störung der Blut-Hirn-Schranke,
• Verminderung der Expression des astrozytären Glutamattransporters
GLT-1 mit extrazellulärer (Synapse)
Kumulation von Glutamat und verminderter Rückaufnahme
an der Postsynapse und daraus resultierender
Störung der glutamatergen Neurotransmission,
• Gesteigerte, astrozytäre GABA-Aufnahme mit nachfolgend
erhöhter extrazellulärer und synaptischer GABA-
Konzentration und damit gesteigerter inhibitorischer
Neurotransmission,
• Beeinträchtigung des Hirnenergiestoffwechsels durch
Hemmung der α-Ketoglutarat- Dehydrogenase und
Schwächung des mitochondrialen Zitratzyklus in den
Astrozyten,
• Steigerung der Expression von spezifischen, für den
Neurotransmitterstoffwechsel bedeutsamen Genen,
– Monoamin Oxidase (MAO-A Isoform),
– „Peripherer“ Benzodiazepin-Rezeptor (PTBR),
– Neuronale Stickoxidsynthase (nNOS),
• Steigerung der Aufnahme aromatischer Aminosäuren.
Neurotoxische Wirkungen von Ammoniak
13

1.7
Was besagt die
Gliahypothese?
14
Diskutiert werden:
• Störungen des zerebralen Energiestoffwechsels,
• Hemmung der exzitatorischen Neurotransmission,
• Schwellung der Astroglia durch gesteigerte Glutaminbildung
und -akkumulation in den Gliazellen,
• Beeinflussung des Aminosäurentransportes durch die
Blut-Hirn-Schranke,
• Einflussnahme auf Dichte und Affinität von Neurotransmitter-
Rezeptoren (Serotonin, Katecholamine),
• Hirnmorphologie – Alteration der Astrozyten.
• Die Ammoniak-induzierte Protein-Tyrosin-Nitration führt
zu einer verminderten Glutaminsynthetase-Aktivität im
Cortex.
Für die Ammoniakhypothese spricht, dass ca. 90% der
Patienten mit einer HE eine Hyperammoniämie aufweisen
und eine Senkung des Ammoniakspiegels sich klinisch
positiv auswirkt. Gegen diese Hypothese spricht, dass
10% aller Patienten normale Ammoniakspiegel haben und
dass keine Korrelation zwischen Ammoniakkonzentration
und Schweregrad der HE besteht.
Nach neuesten Vorstellungen ist eine Funktionsstörung der
Gliazellen mit nachfolgender neuronaler Dysfunktion der
entscheidende pathogenetische Faktor der HE (Gliahypothese).
Die zerebrale Ammoniakentgiftung durch die Bildung
von Glutamin erfolgt ausschließlich in den Astrozyten.
Eine Glutaminakkumulation in den Astrozyten löst eine
Zellschwellung mit nachfolgender funktioneller Beeinträchtigung
aus. Histologisch findet sich bei der akuten HE eine
zum Hirnödem führende Gliaschwellung, bei chronischen
Lebererkrankungen Veränderungen der Astrozyten im
Sinne der Alzheimer II Degeneration. Auch Zytokine, endogene
Benzodiazepine oder hypoxische Zustände können
eine Gliopathie auslösen.

1.8
Was bewirken
Mercaptane,
Phenole und
kurzkettige
Fettsäuren?
(Synergismus-
Hypothese)
1.9
Welche
Änderungen von
Neurotransmittern
und ihrer
Rezeptoren sind
bedeutsam in der
Pathogenese der
HE? (Neurotransmitterhypothese)
Folgen der Astrozyten- bzw. Gliaschwellung:
• Änderung der Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke,
• Änderung der Aktivität von Ionenkanälen,
• Störung der Neurotransmitter- und Rezeptorfunktionen,
• Beeinträchtigung der neuronalen Energieversorgung,
• Hirndrucksymptomatik möglich.
Mercaptane und Phenole sind unter bakterieller Einwirkung
im Darm entstehende Abbauprodukte und Derivate von
Aminosäuren (Methionin, Phenylalanin, Tyrosin). Kurzkettige
Fettsäuren entstehen ebenfalls im Darm unter bakterieller
Einwirkung beim inkompletten Abbau von normalen
Fettsäuren. Diese Substanzen akkumulieren im Gehirn und
können hier neurotoxische Wirkungen des Ammoniaks verstärken
(Synergismushypothese).
Bei Patienten mit einer Leberzirrhose und HE besteht eine
Imbalanz zwischen den aromatischen Aminosäuren
Phenylalanin, Tyrosin sowie Tryptophan, die erhöhte
Spiegel in Blut und Liquor aufweisen, und den verzweigtkettigen
Aminosäuren Valin, Leucin und Isoleucin, die
verminderte Konzentrationen haben. Die pathologisch
erhöhte Aufnahme von aromatischen Aminosäuren führt
im Gehirn zur Bildung so genannter falscher Neurotransmitter,
wie Octopamin und Phenylethanolamin, die im
Vergleich zu Dopamin und Noradrenalin nur sehr schwach
exzitatorisch wirken.
Den falschen Neurotransmittern kommt aus heutiger Sicht
nur eine untergeordnete Rolle in der Pathogenese der HE
zu. Demgegenüber wird dem Verhältnis zwischen Glutamat
und Aspartat, den wichtigsten exzitatorischen Neurotransmittern,
und der γ-Aminobuttersäure (GABA), dem
bedeutendsten inhibitorischen Neurotransmitter, entscheidende
Bedeutung bei der Entstehung der HE zuerkannt. Im
Verlaufe der Entwicklung einer HE kommt es zunächst zu
einer Agitation des Patienten, das auf eine Anhäufung von
Glutamat in der Synapse zurückzuführen ist. Im weiteren
15

1.10
Welche Veränderungen
ergeben
sich für die Blut-
Hirn-Schranke?
16
Verlauf führt Ammoniak zu einer verminderten Rückaufnahme
von Glutamat an der Postsynapse, was ein deutliches
Nachlassen der exzitatorischen glutamatergen Neurotransmission
nach sich zieht. Im Gegensatz dazu kommt es
dann zu einer erheblichen Steigerung der gabaergen inhibitorischen
Wirkung in den Neuronen. GABA-Rezeptoren
können auch durch Benzodiazepine aktiviert werden. Dementsprechend
vermögen oral verabreichte Benzodiazepine
bei Leberzirrhotikern eine HE auszulösen. Infolge der
erhöhten Aufnahme von Tryptophan ins Gehirn bei der
Leberzirrhose kommt es zu einer vermehrten Bildung von
Serotonin. Die Dichte der Serotoninrezeptoren nimmt ab,
die Affinität der Rezeptoren steigt an. Inwieweit dieses
Bedeutung in der Pathogenese der HE hat, ist noch unklar
(Hypothese von den Veränderungen der Neurotransmitter
und ihrer Rezeptoren).
Die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke ist bei akutem
Leberversagen erhöht. Bei chronischen Lebererkrankungen
ist die Transportkapazität für neutrale Aminosäuren gesteigert,
für basische Aminosäuren und Glukose jedoch vermindert.
Die ammoniakabhängige Steigerung der intrazerebralen
Glutaminbildung erhöht ebenfalls die Aufnahme
neutraler Aminosäuren im Gehirn. Neben dem Ammoniak
wird dem Einfluss von Zytokinen (IL-1β, TNF-α , IL-6) und
auch Endotoxinen wesentliche Bedeutung für die Veränderungen
an der Blut-Hirn-Schranke zuerkannt.
Aktuelle Untersuchungen belegen auch die Bedeutung von
Zink für die Integrität der Blut-Hirn-Schranke. Zinkmangel
führt zu einer erhöhten Membrandurchlässigkeit.

1.11
Welche Rolle spielt
die portale
Hypertension für
die Entstehung
einer HE?
Neben der verminderten Stoffwechselleistung der kranken
Leber ist die Ausbildung eines portosystemischen Umgehungskreislaufs
eine entscheidende pathogenetische Voraussetzung
für die Entwicklung einer HE bei Leberzirrhose.
Die im Darm anfallenden Stoffwechselprodukte (insbesondere
Ammoniak) werden je nach Ausmaß der Shuntbildung
an der Leber vorbeigeführt, gelangen in die systemische
Zirkulation und entfalten toxische Wirkungen im Gehirn
(s. Punkt 1.5).
Der Pfortaderhochdruck führt zu dem sog. Cruveilhier-von-
Baumgarten- Syndrom. Die Blutströmung von der Pfortader
zur Bauchwand ist in der farbkodierten Duplexsonographie
darstellbar
17

1.12
Welche Rolle spielt
Mangan?
1.13
Welche Rolle spielt
der Zinkmangel bei
der Pathogenese
der HE?
18
Nach aktuellen Untersuchungen führt die bei Leberzirrhotikern
häufig nachweisbare Hypermanganämie zu einer
Akkumulation von Mangan im Pallidum. Hier bewirkt es
nach experimentellen Studien ähnlich wie Ammoniak eine
Hemmung der Glutamatrückaufnahme an der Postsynapse
und verursacht Degenerationen der Astrozyten im Sinne
der Alzheimer Typ II Zellen. Über eine Störung der Dopaminfunktion
vermag es extrapyramidale Symptome auszulösen.
Insgesamt sind aber die Mitteilungen zur Rolle von Mangan
bei der HE noch recht widersprüchlich.
Chronische Lebererkrankungen gehen oft mit einem Zinkmangel
einher. Das Ausmaß des Zinkdefizits im Serum ist
von der Schwere und der Genese der Lebererkrankung
abhängig. Auf einen möglichen Zusammenhang zwischen
Zinkmangel und einer Hyperammoniämie wiesen erstmals
PRASAD et al. (1978) hin. Sie fanden bei lebergesunden
Probanden nach einer Zinkmangeldiät einen deutlichen
Anstieg des Ammoniaks, der sich nach Zinksubstitution
wieder normalisierte. In klinischen Untersuchungen konnte
eine inverse Korrelation zwischen den Konzentrationen von
Zink und Ammoniak bei Patienten mit einer Leberzirrhose
und HE nachgewiesen werden. Den niedrigsten Zinkkonzentrationen
standen die höchsten Ammoniakwerte gegenüber.
Verschiedene metabolische Prozesse sind zinkabhängig.
Für eine Abnormität, die in der Pathogenese der HE
bedeutsam sein kann, werden 3 Forderungen gestellt:
1 Nachweis der Abnormität in der HE,
2 Induzierbarkeit der Abnormität,
3 bei Korrektur der Abnormität Umkehr der HE.
Diese Forderungen werden von der Abnormität „Zinkmangel“
erfüllt.

1.14
Wie können
Infektionen das
Entstehen und den
Verlauf einer HE
beeinflussen?
Verminderte Aktivitäten durch Zinkmangel
Hirn: Glutamat- Verminderte
Dehydrogenase glutamaterge
Neurotransmission
Leber: Ornithin-Carbamyl- Verminderte
Tansferase Harnstoffsynthese
Anstieg der
Plasma-Ammoniakspiegel
Muskel: Glutamin-Synthetase Verringerte
Glutaminsynthese
Schema zur hypothetischen Rolle des Zinkmangels in der
Pathogenese der HE
Infektionen haben einen wesentlichen Anteil an Faktoren,
die den Verlauf einer Leberzirrhose komplizieren, eine HE
und letztlich ein Koma auslösen. Sie haben einen entscheidenden
Einfluss auf die verschiedenen metabolischen Prozesse
und führen besonders zu einer Verstärkung des katabolen
Zustandes der Patienten.
19

1.15
Bestehen
Unterschiede in der
HE zwischen
toxischen und
infektiösen
Lebererkrankungen?
20
Infektionen
• Hypermetabolismus: Steigerung der Proteolyse
und Katabolie
Merkliche Zunahme
stickstoffhaltiger Substrate
(Ammoniak, Phenole,
Aminosäureimbalanz)
• Dehydratation und Steigerung der renalen
Störung der Ammoniakbildung
Nierenfunktion Verschiebungen im
Elektrolythaushalt
• Hypoxie, Potenzierung von
Hyperthermie Ammoniakwirkungen
• Beeinflussung der
Homöostase einzelner
Spurenelemente
Möglichkeiten des Einflusses von Infektionen bei der
Leberzirrhose und HE
Im Allgemeinen hat die Genese der Lebererkrankung keinen
direkten Bezug zur Entwicklung einer HE. Es ist vielmehr
zwischen akuter HE bei fulminantem Leberversagen
(Synonyma: endogenes oder Leberzerfallkoma) und chronischer
HE (Synonyma: exogenes oder Leberausfallkoma)
bei dekompensierter Leberzirrhose zu unterscheiden. Bei
endogenem Leberkoma stellt der massive nekrotische Zerfall
von Leberzellen die entscheidende Ursache für die Entwicklung
einer HE dar, während es bei der Leberzirrhose
der portosystemische Umgehungskreislauf ist.

1.16
Wie hoch ist der
Anteil alkoholtoxisch
bedingter
HE?
Alkohol spielt mit nahezu 60 – 65% die Hauptursache für
die Entstehung einer Leberzirrhose. Bei Männern wird der
tägliche Genuss von 60 g reinem Alkohol, bei Frauen aber
nur von 20 g als entscheidende Alkoholmenge angesehen,
die das Leberzirrhoserisiko nach ca. 15 – 20 Jahren steil
ansteigen lässt. Nicht zu vernachlässigen ist die oft unkontrollierte
Einnahme von Schlaf- und Beruhigungsmitteln,
aber auch von Analgetika und Antirheumatika oder Antihypertonika,
die ebenfalls leberschädigend wirken und somit
in Kombination mit Alkohol dessen Wirkung verstärken.
Neuerdings wurde erkannt, dass auch nicht alkoholbedingte
Leberschäden, insbesondere NASH (nicht-alkoholische
Steatohepatitis) in eine Leberzirrhose mit allen Komplikationen
einschließlich Enzephalopathie übergehen können.
Risikofaktoren für nicht-alkoholische Fettleberschäden
(Fettleber und NASH)
Erworbene Stoffwechselstörungen
• Diabetes mellitus
• Hyperlipidämie
• Rasche Gewichtsabnahme
• Hungerzustände
• Totale parenterale Ernährung
• Jejuno-ilealer Bypass
• Entzündliche Darmerkrankungen
Medikamente
• Amiodaron
• Cumarinderivate
• Tetracyclin
• Östrogene
• Glukokortikoide
• Methotrexat
21

1.17
Welche Rolle
spielen
Umweltgifte bzw.
Umwelteinflüsse?
1.18
Gibt es einen
Zusammenhang
zwischen Hyperbilirubinämie
und HE?
1.19
Welche
Zusammenhänge
gibt es zwischen
Hepatitis A, B
und C?
22
Es gibt chemische Noxen, die sowohl neuropsychiatrische
Symptome als auch Leberschäden verursachen, z. B. einige
halogenierte Kohlenwasserstoffe. Es kann dann sehr
schwierig werden, den Anteil an der psychomotorischen
Einschränkung abzutrennen, der ausschließlich auf die
Leberkrankheit zurückzuführen ist. Auch unter praktischen
Gesichtspunkten ist auf jeden Fall eine Beseitigung der
Noxen wünschenswert. Umwelteinflüsse haben insofern
Bedeutung für die HE, als dass ein fortgesetzter Alkoholkonsum
bei der Leberzirrhose und/oder die Einnahme von
Beruhigungs-, Schlaf- und Schmerzmitteln einerseits die
Leber weiter schädigen und somit auch die Enzephalopathie
verschlechtern, andererseits direkt Einfluss auf das
ZNS nehmen können.
Die Ursachen der Hyperbilirubinämie können vielfältig sein
und müssen nicht unbedingt mit sonstigen Störungen der
Leberfunktion parallel gehen. Bei fortgeschrittenen Leberkrankheiten
findet man häufig einen Bilirubinanstieg und
gleichzeitig deutliche Zeichen der hepatischen Enzephalopathie.
Eine strenge Korrelation lässt sich indes nicht aufstellen.
Sieht man vom akuten fulminanten Leberversagen ab,
haben die Virushepatitiden keinen direkten Bezug zur Enzephalopathie.
Allerdings können chronische Virushepatitiden
in eine Leberzirrhose übergehen und somit indirekt eine
Enzephalopathie verursachen. Die Hepatitis A wird niemals
chronisch, es sind jedoch protrahierte Verläufe möglich.
Eine hepatische Enzephalopathie kann sich daraus kaum
entwickeln. Die Hepatitis B wird in 10%, die Hepatitis C in
ca. 80% chronisch. Jeweils etwa 10 – 40% dieser Patienten
entwickeln eine Leberzirrhose.

Mittlerweile hat die Hepatitis C als Ursache chronischer,
fortgeschrittener Leberschädigungen, insbesondere der
Leberzirrhose, erheblich an Bedeutung gewonnen. Vielfach
liegen die Infektionen Jahrzehnte zurück und wurden früher
lange Zeit als Non-A-Non-B-Hepatitis gedeutet.
Aus neueren Untersuchungen wissen wir, dass das Hepatitis-C-Virus
direkte Auswirkungen auf zerebrale Funktionen
hat, so dass die Symptome der Enzephalopathie bei Hepatitis-C-Zirrhose-Patienten
nicht allein durch die portosystemisch
bedingte Intoxikation zu erklären ist. Diese Beobachtungen
unterstützen die Notwendigkeit der antiviralen Therapie
bei Hepatitis-C-Infektionen.
23

2.1
In welche Stadien
wird die hepatische
Enzephalopathie
(HE) eingeteilt?
24
2 Klinik – Symptomatik
Stadium Bewusstseinslage
Neuropsychiatrische
Symptome
Latente HE
Stadium 0 Normal, Störung der
Feinmotorik
Manifeste
HE
Stadium I
Stadium II
Stadium III
Stadium IV
Leichte mentale
Verlangsamung
Müdigkeit,
Lethargie
Somnolenz
Koma
Leichte Persönlichkeitsveränderung,Konzentrationsschwäche,
Schlafstörungen
Enthemmung,
inadäquates
Benehmen,
zeitlich desorientiert
Zeitich und örtlich
desorientiert,
Wahnvorstellungen,
Aggressionen
Fehlen
Neurologische
Symptome
Nur in psychometrischen
Tests
zu erfassen
Leichte Ataxie
oder Tremor,
Apraxie
Hyperaktive
Reflexe, Asterixis,
verwaschene
Sprache
Hyper- oder
Hyporeflexie,
Asterixis,
Krämpfe, Rigor
Zeichen des
Hirndrucks
Vorschlag zur Nomenklatur der HE vom Weltkongress für
Gastroenterologie 1998 in Wien (FERENCI 2002)
HE-Typ Nomenklatur Subkategorie Subdivision
A Enzephalopathie verbunden
mit akutem Leberversagen
B Enzephalopathie verbunden
mit portosystemischem
Bypass und ohne wirkliche
Lebererkrankung
C Enzephalopathie verbunden Episodische HE Ausgelöst
mit Zirrhose und portaler Spontan
Hypertension / oder portal- Wiedersystemischen
Shunts kehrend
Persistierende Mild
HE Schwer
Behandlungsabhängig
Minimale HE

2.2
Welche Personengruppen
sind
besonders
gefährdet, eine HE
auszubilden?
2.3
Gibt es typische
Verhaltensänderungen
bei einer
HE?
2.4
Beziehungen
zwischen HE und
Fahrtauglichkeit
sowie Einschränkungen
im
Berufsleben
Grundsätzlich sind alle Patienten mit einer Leberzirrhose
gefährdet. Das Risiko ist besonders groß, wenn ausgedehnte
portokavale Shunts bestehen. Auch nach Anlage
eines TIPS (transjugulärer intrahepatischer portosystemischer
Shunt) steigt das Risiko einer HE. Überhöhter
Eiweißkonsum, bedingt durch die Lebensgewohnheiten
unserer Überflussgesellschaft, kann eine HE auslösen.
Eine HE beeinflusst hauptsächlich die Persönlichkeit, intellektuelle
und motorische Funktionen, die neuromuskuläre
Koordination sowie das Bewusstsein.
Im subklinischen Stadium (latente HE) bieten die Patienten
keinerlei Auffälligkeiten in ihrem Verhalten. Mit Fortschreiten
der Störung tritt zunächst eine allgemeine Verlangsamung
und eine Konzentrationsschwäche in den Vordergrund.
Bei den meisten Patienten besteht auch frühzeitig
ein Tremor. Patienten mit einer HE klagen fast regelmäßig
über Einschlaf- und Durchschlafstörungen.
Bei der HE muss mit einer Einschränkung der Fahrtauglichkeit
gerechnet werden. Ältere Untersuchungen, nach
denen bei klinisch unauffälligen Leberzirrhose-Patienten bei
nur 30% der Patienten uneingeschränkte Fahrtauglichkeit
bestand, wurde in relativ kurzen, praktisch angelegten
Fahrstudien zunächst nicht bestätigt.
Im Möllner Fahrtest (Fahrzeit 90 Minuten; 35 km Fahrtstrecke)
wurde das Verhalten in zahlreichen Verkehrssituationen
bei Patienten mit Leberzirrhose und Enzephalopathie
durch einen Fahrlehrer signifikant schlechter bewertet
als bei Gesunden bzw. Leberzirrhotikern ohne Enzephalopathie.
Das Gesamturteil der Fahrlehrer war bei den Enzephalopathie-Patienten
signifikant schlechter als bei Vergleichsgruppen.
„Interventionen“ seitens des Fahrlehrers
waren bei Enzephalopathie-Patienten signifikant gehäuft.
25

2.5
Hepatische
Enzephalopathie –
Alkohol,
Medikamente und
Drogen
26
Note
5
4
3
2
1
Möllner Fahrtest: Gesamturteil des Fahrlehrers
SHE-
SHE+ KK
SHE- Leberzirrhose-Patienten ohne hepatische
Enzephalopathie
SHE+ Leberzirrhose-Patienten mit hepatischer
Enzephalopathie
KK Gesunde Kontrollpersonen
±Std. Dev
±Std. Err.
Mean
Es gibt Zirrhotiker, die bis zum letalen Ausgang ihren Alkoholmissbrauch
fortsetzen. Darunter befinden sich jedoch
nur selten Zirrhotiker mit manifester hepatischer Enzephalopathie.
Vielmehr beschreiben diese Patienten bzw. deren
Angehörige das Phänomen der Alkoholintoleranz. Nach
Ingestion geringer Alkoholmengen kommt es zu unangenehmen
Erscheinungen wie Übelkeit, Schwindel, Gangunsicherheit,
Fallneigung etc., die den Alkoholkonsum letztlich
aversiv unterbinden. Eine Erklärung dafür, dass es nicht
wenigen Zirrhotikern gelingt, ihren Alkoholkonsum ohne
Probleme spontan einzustellen, könnte darin liegen, dass
bereits eine latente hepatische Enzephalopathie das sog.
„craving“ auf Neurotransmitterebene minimiert. Ein Missbrauch
suchtpotenter Medikamente (z. B. Barbiturate, Diazepam
und Derivate) ist in der Regel bei HE-Patienten
selbstlimitierend. Beide Substanzgruppen können bei diesen
Patienten in normaler Einzeldosis ein Praecoma hepati-

2.6
Welche Bedeutung
hat der Muskelschwund
bei
Leberzirrhose für
die Entwicklung
einer HE?
2.7
Gibt es typische
Augenveränderungen
bei der HE?
2.8
Welche Prognose
hat eine
unbehandelte HE?
cum und/oder ein ausgeprägtes „hang-over-Phänomen“
zur Folge haben. Die sedierende Komponente des Dehydrocodeins
dürfte ähnliche Folgen haben, allerdings wohl
erst bei höherer Dosierung (mehr als 60 mg).
Nahezu 50% des im menschlichen Organismus anfallenden
Ammoniaks werden in der Muskulatur, vornehmlich
über die Glutaminsynthese, entgiftet. Durch den erheblichen
Muskelverlust beim Leberzirrhotiker mit dickem
Aszitesbauch und dünnen Armen und Beinen ist auch die
muskuläre Ammoniakdetoxifikation deutlich vermindert. Es
ist aus diesem Grund von großer Bedeutung, dass Patienten
mit einer Leberzirrhose sich je nach ihren Möglichkeiten
aktiv bewegen und auch Sport treiben. Verzweigtkettige
Aminosäuren (z. B. Falkamin ® Pellets) und Ornithinaspartat
haben eine antikatabole Wirkung und sollten aus diesem
Grunde Patienten mit erheblichem Muskelverlust
verordnet werden.
Nein, eigentlich nicht, denn das Reflexverhalten ist vom
jeweiligen Komastadium abhängig. Aber nach aktuellen
Untersuchungen von AKHTAR (2002) weisen Patienten mit
einer höhergradigen HE und einem Leberversagen ein
Ödem der Konjunktiven auf. Die betroffenen Patienten hatten
eine höhere Mortalität.
Heute ist es nicht mehr zu rechtfertigen, eine HE unbehandelt
zu lassen. Die Überlebenszeit der Leberkranken mit
HE ist wesentlich kürzer, als die der Patienten ohne diese
Störung. Die manifeste HE stellt neben einer Blutung aus
Ösophagusvarizen oder einem gastroduodenalen Ulkus
eine der wesentlichen Komplikationen einer Leberinsuffizienz
dar. Patienten im Stadium II bis IV sollten in ein Krankenhaus
eingewiesen werden, da eine rasche lebensbedrohliche
Verschlechterung des Zustandes möglich ist.
27

2.9
Welche Rolle spielt
die Helicobacter
pylori-Infektion bei
der HE?
2.10
Welche Bedeutung
hat die HE für die
Anerkennung einer
Erwerbsunfähigkeit
bzw. Schwerbehinderteneigenschaft?
28
Da Helicobacter pylori Urease produziert und so durch
Harnstoffspaltung einer Hyperammoniämie Vorschub leisten
kann, wurde seine Bedeutung bei der HE in Erwägung
gezogen. Inzwischen wurden mehrere Studien zum Einfluss
einer Eradikationstherapie auf die Symptomatik einer HE
durchgeführt, die keinen Vorteil zeigen. Die Eradikationstherapie
ist daher nicht als primäre Therapieform der HE
anzusehen und sollte Patienten mit einer HE, Hyperammoniämie
und einer nachgewiesenen H. pylori-Infektion vorbehalten
bleiben.
Die Feststellung einer verminderten Erwerbsfähigkeit
bei chronischen Lebererkrankungen hängt von den Komplikationen
ab. Insbesondere die zeitliche Belastbarkeit kann
durch eine Enzephalopathie erheblich reduziert werden
(weniger als 3 Stunden täglich).
Der Behindertengrad (GdB) liegt bei der Leberzirrhose
zwischen 40 und 50 und erhöht sich bei Nachweis einer
Enzephalopathie auf 60 bis 100. Der Nachweis einer Enzephalopathie
kann somit für die Anerkennung der Schwerbehinderung
(GdB höher als 50) von entscheidender
Bedeutung sein.

3.1
Wie erkennt man
Frühformen der
hepatischen
Enzephalopathie
(HE)?
3 Diagnostik
Die Frühformen der HE werden bei der üblichen klinischen
Untersuchung nicht bemerkt. Einfache Testverfahren mit
Papier und Bleistift (Liniennachfahrtest, Zahlenverbindungstest)
sind auch in der Allgemeinpraxis durchführbar und
erlauben die Diagnose einer latenten HE. In Spezialeinrichtungen
können kompliziertere Testverfahren (Determinationsgerät)
eingesetzt werden, damit können Einschränkungen
der psychomotorischen Leistung eindeutig objektiviert
werden.
Eine deutliche Verbesserung und Objektivierung in der
Erkennung der subklinischen Formen der HE verspricht die
Bestimmung der kritischen Flimmerfrequenz (KIRCHEIS et
al. 2002). Das Verfahren dauert nur Minuten und ist ambulant
durchführbar. Multizentrische Studien sind in Vorbereitung.
Komplizierte psychometrische Testverfahren ermöglichen
die Früherkennung der hepatischen Enzephalopathie. Im
computergestützten System können die exakten Reaktionszeiten
im Testdurchgang „Wörtererkennen“ registriert
werden
29

30
Zahlenverbindungstest. Die Zahlen von 1 – 25 sind so
rasch wie möglich in der richtigen Reihenfolge miteinander
zu verbinden. Fehlerkorrektur-Zeiten gehen in das Testergebnis
mit ein (nach HÄUSSINGER & MAIER 1996)

Liniennachfahrtest. Die vorgegebenen Linien sollen so
schnell wie möglich nachgezogen werden, ohne an die
Begrenzungen zu kommen. Zeit und Fehler werden
getrennt bewertet (nach HÄUSSINGER & MAIER 1996)
31

3.2
Gibt es ein
Screening für die
HE? Bei welchen
Patienten ist es
sinnvoll?
3.3
Wie häufig soll
man einen Zahlenverbindungstest
kontrollieren?
3.4
Spielen Schriftproben
eine Rolle
bei der Diagnostik?
3.5
Welche Laborwerte
sollen bei der
Langzeitbetreuung
von chronisch
Leberkranken
kontrolliert
werden?
3.6
Liefern Transaminasen
Hinweise
auf eine HE?
32
Individuelle Risikofaktoren, die im Allgemeinen auf die Entwicklung
einer HE hinweisen, sind bisher nicht identifiziert
worden. Jedoch begünstigen bei Leberzirrhotikern mit klinischen
Zeichen einer portalen Hypertension (Aszites, Ösophagusvarizen),
höheres Alter und vorbestehende Hirnleistungsstörungen
die Ausbildung einer HE. Die ersten Zeichen
für eine sich anbahnende HE sind eine Verlangsamung
der Motorik, Konzentrationsstörungen und
Veränderungen im Schriftbild.
Bei Leberzirrhose-Patienten mit stabilem Langzeitverlauf
genügt es, etwa einmal pro Halbjahr einen Zahlenverbindungstest
oder eine vergleichbare Untersuchung durchzuführen.
Je nach beruflicher Situation und klinischem Verlauf
können die Intervalle auch verkürzt werden.
Ja, es empfiehlt sich den eigenen Namenszug schreiben
zu lassen, da dieser ohne besondere Konzentration eher im
Sinne eines Automatismus geschrieben wird.
Transaminasen, GLDH, γ -GT, Cholinesterase, Gesamteiweiß
und Elektrophoresediagramm, gegebenenfalls
Ammoniak, großes Blutbild, Blutgerinnung, Zink.
Die Transaminasenhöhe ist für die Einschätzung einer
eventuellen HE ohne Bedeutung.

3.7
Welchen
Stellenwert hat die
Ammoniakbestimmung
im
Serum?
3.8
Welche Bedeutung
hat die
Bestimmung der
verzweigtkettigen
Aminosäuren für
die HE?
3.9
Ist ein EEG zur
Erkennung einer
HE erforderlich?
Die Ammoniakkonzentrationen sind bei etwa 90% der
Patienten mit einer HE bei Leberzirrhose erhöht. Die in der
Regel im venösen Blut gemessenen Ammoniakspiegel
sind nicht mit denen im arteriellen Blut vergleichbar, die
denen im Liquor entsprechen. Insgesamt aber ist die
Ammoniakbestimmung neben klinischen Faktoren ein
wichtiger Parameter in der Diagnostik der HE.
Was ist bei der Blutentnahme für die Ammoniakbestimmung
zu beachten?
• Nüchterner Patient,
• vorher nicht rauchen,
• Blut nach Abnahme sofort zentrifugieren und tief frieren.
Die Analyse der Aminosäurenmuster ist laborchemisch
möglich. Die Methode ist relativ aufwendig und teuer und
letztendlich für die Gabe von verzweigtkettigen Aminosäuren
entbehrlich.
Nein, für die Diagnosestellung einer HE ist ein EEG nicht
nötig. Die führenden Symptome, wie psychomotorische
Verlangsamung, intellektuelle Einbußen, Orientierungsstörungen
und Bewusstseinstrübungen sind klinisch erkennbar
und lassen sich einfach durch Schriftprobe, Zahlenverbindungs-
und Liniennachfahrtest dokumentieren. Demgegenüber
eignet sich das EEG gut zur objektiven Verlaufskontrolle.
Patienten mit einer HE haben in der Regel eine
Verlangsamung der Grundaktivität, die sich parallel zum
Schweregrad der HE verändern kann.
33

3.10
Gibt es neuere
Verfahren zur
Feststellung der
subklinischen HE?
34
Ja. In den zurückliegenden 2 Jahren wurde die Flimmerfrequenzanalyse
als Messmethode für die hepatische
Enzephalopathie, insbesondere für wissenschaftliche Fragen
etabliert. Auch dieser Test ist stark von der Mitarbeit
des Probanden abhängig und ist nicht unbedingt für die
hepatische Enzephalopathie spezifisch. Weitere Forschungen
müssen zeigen, ob die Flimmerfrequenzanalyse für die
praktische Diagnostik geeignet ist.

4.1
Welche
allgemeinen
Maßnahmen
sollten bei der
Therapie der
hepatischen
Enzephalopathie
(HE) beachtet
werden?
4 Therapie
• Erkennung und Beseitigung auslösender Ursachen,
• Normalisierung des Wasser- und Elektrolythaushaltes,
• Behandlung gastrointestinaler Blutungen,
• Ernährung je nach Bewusstseinszustand: oral, partiell
bzw. total parenteral,
• Behandlung von Gerinnungsstörungen ,
• Infektionsprophylaxe durch Gabe eines Breitbandantibiotikums,
• Cave: Tetracycline,
• Adäquate Versorgung von Begleiterkrankungen.
In vielen Fällen ist die Beseitigung der auslösenden Ursachen
ausreichend, um die Manifestation oder Progression
einer HE zu verhindern. Oft ist die HE iatrogen bedingt,
d.h. die Folge einer Diuretika-, Sedativa- oder Analgetikatherapie.
Besonderes Augenmerk sollte man auf Diuretika
richten, da Thiazid-Diuretika durch die induzierte Hypokaliämie,
Azotämie und Hemmung der Harnstoffsynthese in
der Leber sowie eine hypovolämische Verschlechterung
der Leber- und Nierenfunktion eine HE auslösen können.
Metabolische Azidosen in der Folge von Hypovolämie,
Blutung, Infekt oder Alkoholabusus sollten korrigiert werden.
Sie führen zu einer Hemmung der Harnstoffsynthese.
Im Gegensatz dazu sollte eine metabolische Alkalose
ausgeschlossen werden, wenn die Sauerstoffversorgung
der Gewebe gefährdet ist.
35

4.2
Wie sollte
praktisch bei der
Behandlung der HE
vorgegangen
werden?
36
Ein für jeden Patienten mit einer HE verbindliches Therapieschema
gibt es nicht. Je nachdem, ob ein fulminantes
Leberversagen, eine akute oder episodisch-chronische HE
bei Leberzirrhose, ein Koma oder ein latentes Stadium vorliegen,
muss im Einzelfall anders behandelt werden.
Große Bedeutung kommt auch den häufig schwerwiegenden
Begleiterkrankungen zu. Besondere Beachtung verdient
die Behandlung der hepatischen Gerinnungsstörung.
Gefährlich ist das Zusammentreffen der mangelhaften Faktorensynthese
bei gleichzeitiger disseminierter intravasaler
Gerinnung (Verbrauchskoagulopathie). Sinnvoll ist insbesondere
bei eintretenden Blutungen die Gabe von
Frischplasma. Eine Einheit Frischplasma pro kg KG kann
den Quickwert um 1% anheben. Die zusätzliche Gabe von
Antithrombin-III und Protein C kann hilfreich sein. Die Substitution
von Vitamin K ist in der Akutsituation meist nicht
wirksam.

Vorstellungen zur
Behandlung der
hepatischen
Enzephalopathie
(HE) in
verschiedenen
Stadien:
Latente oder geringgradige HE
• Beseitigung auslösender Ursachen – allgemeine
Maßnahmen
• „Eiweißdisziplinierung“ 0,8 –1 g /kg KG /Tag
• Zusätzlich Lactulose, z. B. Lactitol
3–4 x 10 – 30 g bzw. ml /Tag,
• und /oder Ornithinaspartat 3 x 3 g /Tag
• Zinksubstitution, wenn erniedrigte Serum- oder
Plasmakonzentration: z. B. Zinkamin-Falk ®
Bei unzureichender Besserung
• Lactulosegabe und Eiweißbeschränkung
auf 0,5 g /kg KG /Tag
• Verzweigtkettige Aminosäuren oral,
z. B. Falkamin ® Pellets 0,3 g /kg KG /Tag
• Zusätzlich Ornithinaspartat 3 x 3 – 6 g /Tag
• Zinksubstitution
• Antibiotika
Höhergradige HE
• Beseitigung auslösender Ursachen – allgemeine
Maßnahmen
• Hohe Einläufe, besonders bei gastrointestinalen Blutungen
• Lactulose 30 – 50 ml stündlich, Reduktion nach Einsetzen
des abführenden Effektes
• Reduktion der oralen Eiweißaufnahme auf 30 g /Tag
(vorübergehend)
• In den Stadien III – IV parenterale Ernährung über zentralen
Venenkatheter
Bei unzureichender Besserung
• Zusätzlich Darmsterilisation durch Neomycin- oder
Paromomycingabe 1–6 g /Tag
• Infusion adaptierter Aminosäurelösungen
(Comafusin Hepar, 1000 ml /Tag)
• Infusion von Ornithinaspartat (20 g /Tag)
• Eventuell Therapieversuch mit Flumazenil (0,5 – 1,0 mg i.v.)
Bei Erfolg Wiederholung alle 1–2 Stunden oder Dauerinfusion
über 1 – 2 Tage
Bei fehlender Besserung
Indikation zur Lebertransplantation prüfen
37

4.3
Erfordert die HE
eine Dauer- oder
Intervalltherapie?
4.4
Was ist bei der
Ernährung von
Patienten mit einer
HE zu beachten?
38
Eine Dauertherapie ist bei allen Patienten mit ausgedehntem
portosystemischem Kollateralkreislauf und deutlich eingeschränkter
Leberfunktion indiziert. Von Bedeutung sind
im Einzelfalle auch Begleiterkrankungen, wie z. B. ein Diabetes
mellitus, eine chronische Pankreatitis oder eine chronische
Nierenerkrankung, die ihrerseits die metabolische
Insuffizienz und damit gleichzeitig auch die HE verstärken
können. Eine Dauerprophylaxe gilt besonders für Patienten
mit beruflicher Gefährdung (Maschinenarbeiter) und Autofahrer.
In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden,
dass Lactulose, verzweigtkettige Aminosäuren (z. B. Falkamin
® Pellets) und Ornithinaspartat für eine Dauerprophylaxe
geeignet sind.
Die Ernährung spielt bei Patienten mit einer Leberzirrhose
eine große Rolle. Leberzirrhotiker haben sehr häufig eine
Anorexie, und ein Großteil von ihnen nimmt nur unzureichend
Nahrung zu sich. Durch eine aktive Ernährungstherapie
kann die Prognose der Patienten verbessert und die
Häufigkeit von Komplikationen reduziert werden.
Lange Zeit überwog bei den diätetischen Empfehlungen
für Leberkranke die Restriktion, besonders für Eiweiß. Hier
hat sich mittlerweile ein Wandel in den Empfehlungen
ergeben. Patienten mit Leberzirrhose benötigen hinsichtlich
der Zusammensetzung ihrer Kost keine anderen Empfehlungen
als Gesunde.
Einige Patienten mit hepatischer Enzephalopathie profitieren
von einer auf vegetabiles Eiweiß ausgerichteten Kost.
Diese meist auch faserreichere Diät geht mit erhöhten
Stickstoffverlusten über die Faeces einher, so dass der günstigere
Effekt möglicherweise durch die reduzierte Eiweißassimilation
zustande kommt. Die vegetarische Kost verursacht
häufig Blähungen, Flatulenz und Diarrhö.
Auf die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft zum Studium
der Leber wird ausdrücklich hingewiesen (PLAUTH et al. 1999).
Bei der akuten hepatischen Enzephalopathie wird die
Eiweißzufuhr vorübergehend auf 20 – 30 g /Tag beschränkt.

4.5
Was bringt die
Eiweißrestriktion
bei HE?
Zur Deckung der erforderlichen Kalorienmenge muss die
Kohlenhydratzufuhr gesteigert werden. Nach Abklingen der
akuten Phase wird die Eiweißzufuhr wieder erhöht, und
zwar um 10 g /Tag alle 3 Tage, bis eine tägliche Eiweißzufuhr
von 1 g /kg KG erreicht wird. Patienten mit einer nachgewiesenen
Proteinintoleranz können durch die zusätzliche
Gabe von verzweigtkettigen Aminosäuren (0,3 g /kg KG)
eine positive Stickstoffbilanz ohne Rezidivgefahr der Enzephalopathie
erreichen. Bei unzureichender oraler Nahrungsaufnahme
kann die Ernährung durch zusätzliche Gabe einer
hochkalorischen Trinkdiät verbessert werden. Erfolgreicher
ist die Sondenapplikation einer hochkalorischen, bilanzierten
Diät. Bei komatösen Patienten ist eine parenterale
Ernährung über zentrale Venenkatheter erforderlich.
In den meisten Fällen ist eine Eiweißrestriktion nicht notwendig,
die ihrerseits nachteilige Folgen in Form einer
erhöhten Katabolierate mit dem Ergebnis einer Eiweißmangelernährung
haben kann. Die Patienten müssen darüber
aufgeklärt werden, dass die bei uns üblichen Ernährungsgewohnheiten
mit einer überhöhten Eiweißzufuhr verbunden
sind. Ziel ist es, die Eiweißzufuhr dem Bedarf anzupassen
(Eiweißdisziplinierung). Eine sinnvolle eiweißdefinierte
Diät („Eiweißdisziplin“) besteht aus 0,8 – 1 g Eiweiß
pro kg KG/Tag. Pflanzliche Eiweißprodukte sollten bevorzugt
werden. Nur eine kleine Gruppe von Proteinintoleranten
entwickelt unter normaler Eiweißzufuhr rezidivierende
Enzephalopathien, so dass eine Eiweißrestriktion auf
0,5 g/kg KG/Tag erforderlich wird.
39

4.6
Welche Wirkungen
haben verzweigtkettigeAminosäuren
(VKAS) in
der Therapie der
HE?
4.7
Welche Patienten
sollten VKAS
erhalten?
40
Primär wurden VKAS in der Therapie der hepatischen Enzephalopathie
eingesetzt, um der Aminosäureimbalanz entgegenzuwirken
und die Bildung falscher Neurotransmitter
zu unterdrücken. Dieser Wirkansatz hat sich nicht bestätigt.
Aus heutiger Sicht bewirken VKAS vor allem eine Verbesserung
des Ernährungszustandes und des Stickstoffmetabolismus.
Es kommt zu einer Verbesserung der
psychomotorischen Störungen bei der latenten hepatischen
Enzephalopathie. Dieses ist bedeutsam in Hinblick
auf die Kraftfahrzeugtauglichkeit von Leberzirrhotikern.
Wirkungen der verzweigkettigen Aminosäuren in der
Therapie der hepatischen Enzephalopathie:
• Induktion einer anabolen Stoffwechsellage in der Muskulatur,
• Verbesserung von Leberzellfunktionen,
• Möglicher Einfluss auf die Synthese von Katecholaminen
und Serotonin im Gehirn,
• Verbesserung des zerebralen Glutamatstoffwechsels
und damit Steigerung der zerebralen Ammoniakentgiftung,
• Ausreichende Zufuhr von Aminosäuren bei Leberzirrhotikern
möglich ohne Gefahr der Entwicklung einer HE
(besonders bei Proteinintoleranz).
Die parenterale Gabe von verzweigtkettigen Aminosäuren
ist bei Patienten mit einem länger bestehenden exogenen
Leberkoma angezeigt. Oral sollten verzweigtkettige Aminosäuren
(z. B. Falkamin ® Pellets) bei Eiweißunverträglichkeit
und bei kataboler Stoffwechsellage, besonders auch bei
Aszites, verabreicht werden.

4.8
Können VKAS mit
Cumarinderivaten
bei labilen
Gerinnungsverhältnissen
gegeben
werden?
4.9
Womit kann die
Ammoniakkonzentration
im Darm
beeinflusst
werden?
4.10
Wie wirken
Lactulose und
Lactitol?
Bei Patienten mit chronischen Leberkrankheiten stellt sich
eine Indikation mit Cumarinpräparaten nur ausnahmsweise.
In den wenigen Fällen, bei denen eine Therapie mit
Cumarinpräparaten indiziert ist, bestehen keine Bedenken,
außerdem mit Falkamin ® Pellets zu behandeln.
Eine einfache und sehr wirksame Maßnahme, den Darm
zu reinigen und die Resorption von toxischen, besonders
stickstoffhaltigen Substanzen, die zu Ammoniak abgebaut
werden können, zu verringern, sind hohe Einläufe. Diese
sind besonders bei gastrointestinalen Blutungen angezeigt.
Als Medikamente sind Lactulose oder Lactitol, die neben
einem laxierenden Effekt auch die Ammoniakproduktion
hemmen, Mittel der Wahl.
Die intestinal weitgehend nicht resorbierbaren Aminoglykosid-Antibiotika
Neomycin und Paromomycin verhindern
ebenfalls die Ammoniakproduktion durch Hemmung der
physiologischen Darmflora. Die therapeutischen Effekte
sind vergleichbar, die Disaccharide weisen jedoch weniger
Nebenwirkungen auf.
Lactulose und Lactitol
Lactulose ist ein synthetisches Disaccharid, das das Colon
unverändert erreicht und dort durch die Bakterienflora zu
Milchsäure und anderen niedermolekularen Substanzen
abgebaut wird. Auch eine Kombination aus Disacchariden
und Antibiotika ist möglich.
• Herabsetzen des pH im Colon,
• Verkürzung der Darm-Transitzeit,
• Anti-Endotoxin-Wirkung,
• Steigerung der bakteriellen Ammoniakaufnahme,
• Verminderung der nicht-bakteriellen intestinalen
Ammoniakbildung,
• Reduzierung der Bildung kurz- und mittelkettiger
Fettsäuren.
41

4.11
Welche
besonderen
Richtlinien erhalten
die Patienten bei
der Verordnung
einer Lactulosetherapie?
4.12
Welche
darmwirksamen
Antibiotika
kommen bei der
HE zum Einsatz?
42
Neuerdings wird der Lactuloseeffekt über das Phänomen
der katabolen Repression erklärt. Dieses besagt, dass
Bakterien nicht alle Substrate gleichzeitig verstoffwechseln,
sondern gewisse Präferenzen haben. Es werden so
über Zucker abbauende Enzyme vorwiegend Kohlenhydrate
abgebaut. Der Eiweißabbau ist gehemmt. Es entstehen so
weniger toxische Eiweißstoffwechselprodukte. Die Effektivität
der Lactulose konnte in Studien belegt werden. Lactulose
ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
dem Neomycin vorzuziehen. Sie kann in einer Dosierung
von 60 – 100 g /Tag verabreicht werden.
Lactitol ist ebenso wie Lactulose ein Disaccharid und hat
eine mit Lactulose vergleichbare Wirksamkeit.
Wichtiger als absolute Dosierungsangaben ist die Anpassung
der Lactulosetherapie an das Stuhlgangsverhalten.
Ziel ist es, dass der Leberzirrhosepatient 2 – 3 weiche
Stühle pro Tag absetzt. Die zu Beginn meistens bestehenden
Magen-Darm-Unverträglichkeiten bessern sich
erfahrungsgemäß nach einigen Tagen. Auch dies muss
dem Patient vermittelt werden.
Neomycin ist das am häufigsten angewendete schwer
resorbierbare Antibiotikum in der Behandlung der HE. Seine
Wirksamkeit hinsichtlich der Verminderung des Bakteriengehaltes
des Darmes und dadurch der Bildung von Ammoniak,
Phenolen und anderen toxischen Substanzen ist
erwiesen. Allerdings werden bis zu 3% im Darm resorbiert.
Es besteht deshalb bei Langzeiteinnahme und einer gleichzeitig
neben der Lebererkrankung bestehenden Nierenfunktionsstörung
die Gefahr von nephro- und ototoxischen
Nebenwirkungen. Nach neueren Befunden wird dem Neomycin
eine Interferenz mit dem Glutaminstoffwechsel im
Enterozyten zugeschrieben. Die Dosierung des Neomycins
sollte zwischen 1 – 6 g /Tag liegen.

4.13
Wie wirken
Ornithinaspartat
und Benzoat?
Oral applizierte Aminoglykoside führen bei zahlreichen
Patienten mit einer Leberzirrhose zu Nierenschäden, bei
Lebergesunden nur in 4% der Fälle. Aus diesem Grunde
sind heute Metronidazol oder Chinolone, wie Ciprofloxacin
oder Ofloxacin, Mittel der Wahl. Obwohl diese Mittel besser
verträglich sind, treten auch hier Nebenwirkungen, wie
metallischer Geschmack oder polyarthritische Beschwerden,
auf.
Zwischenprodukte (Intermediate) des Harnstoffzyklus
Ornithin als Metabolit des Harnstoffzyklus wird in Form
des Ornithinaspartat oder Ornithin-α-Ketoglutarat
empirisch zur Steigerung der hepatischen Ammoniakentgiftung
gegeben, wobei die Forcierung der Harnstoff- und
Glutaminsynthese in der Leber die Hauptwirkorte zu sein
scheinen. Bei Langzeiteinnahme konnte eine günstige
Beeinflussung der Symptome wie Übelkeit, Müdigkeit und
Juckreiz nachgewiesen werden. Die orale Dosierung liegt
bei 3 x 3 – 6 g /Tag.
Wirkungsmechanismen des Ornithin-Aspartats:
Beeinflussung der Hyperammoniämie durch
• Forcierung der Harnstoffsynthese in der Leber,
• Steigerung der Glutaminsynthese in der Leber und in der
Peripherie,
• Hemmung des muskulären Proteinabbaus – antikataboler
Effekt,
• Substitution des exzitatorischen Neurotransmitters
Aspartat.
Benzoat hat bei der HE eine günstige Wirkung gezeigt. Es
bildet mit Glycin Hippurat. Dadurch wird die Ammoniakelimination
aus dem Blut gesteigert. Weiterhin wird eine günstige
Wirkung auf die Metabolisierung des Ammoniaks in
den Scavengerzellen angenommen. Eine mit Lactulose vergleichbare
Wirksamkeit wurde gefunden. Achtung ist
gegeben wegen der Natriumkomponente (Natriumbenzoat).
Kontrollen der Elektrolyte sind angezeigt.
43

4.14
Ist eine Zinksubstitution
bei der HE
sinnvoll?
44
Die Verabreichung eines Zinkpräparates (z.B. Zinkamin-Falk ® )
scheint bei einem Teil der Patienten durchaus wirksam und
sollte bei der sehr niedrigen Nebenwirkungsrate bei nachgewiesenem
Zinkmangel zum Therapiestandard der HE
gehören.
Die Zinksubstitution sollte kontrolliert, d.h. basierend auf
regelmäßiger Kontrolle der Zinkspiegel im Serum oder
Plasma, erfolgen. Wenn die Zinkkonzentration normal ist,
kann mit der Zinkgabe pausiert werden bis zur nächsten
Kontrolle. Die Zinkdosis sollte 45 mg elementares Zink/Tag
nicht überschreiten.
Zinktherapie bei der hepatischen Enzephalopathie
Stimulierung zinkabhängiger Enzyme
des Harnstoff- und Glutaminzyklus
Harnstoffsynthese Glutaminsynthese
(Leber) (Leber, Muskel)
?
Zink ■ wirkt membranstabilisierend auf die Blut-Hirn-Schranke
Hypothesen
■ besitzt eine wichtige Schutzfunktion
gegenüber freien Radikalen
■ ist ein wichtiger Regulator der Wirkung
von Opioiden im ZNS
Langzeit-Zinktherapie bewirkt eine Normalisierung der Zink- und Ammoniakkonzentrationen
und eine Verbesserung des HE-Status durch Verminderung
von Ammoniak im Blut

4.15
Wie wirken
Benzodiazepinantagonisten?
4.16
Hat die Auswahl
von Diuretika
Einfluss auf die
Entstehung einer
HE?
In den Leitlinien der GASL zur Ernährung bei Leberkrankheiten
und Lebertransplantation (PLAUTH et al. 1999) wird
der Zinksubstitution bei der Leberzirrhose und der HE noch
nicht Rechnung getragen.
Basierend auf der Vorstellung, dass endogene Benzodiazepine
in der Pathogenese der HE durch Hemmung neuronaler
Prozesse von Bedeutung sind, wurde der Einsatz von
Benzodiazepinantagonisten (z. B. Flumazenil) bei der Therapie
der HE versucht. Nach ersten Studien konnte bei ca.
40% der Patienten eine kurzzeitige Verbesserung des
Bewusstseinszustandes erreicht werden. Über eine erfolgreiche
orale Langzeitbehandlung liegen bisher wenig
Erfahrungen vor.
Wie bereits eingehend dargestellt, ist beim Leberzirrhotiker
die hepatische Ammoniakentgiftung (Harnstoffsynthese in
den periportalen und die Glutaminsynthese in den perivenösen
Hepatozyten) um ca. 80% eingeschränkt und somit
Hauptursache der Hyperammoniämie. Verschiedene Diuretika
üben eine inhibitorische Wirkung auf die mitochondriale
Carboanhydrase und damit auf die Harnstoffsynthese
aus und tragen damit beim Leberzirrhotiker zur Hyperammoniämie
bei. Zu diesen Diuretika zählen: Xipamid, Chlorothiazid,
Hydrochlorothiazid und Chlortalidon. Aldactone und
Furosemid hemmen die Harnstoffsynthese nicht.
45

4.17
Wie gestaltet sich
die Therapie der HE
bei gleichzeitiger
Niereninsuffizienz?
4.18
Was ist bei
fulminantem
Leberversagen zu
beachten?
46
Die Entwicklung einer Nierenfunktionsstörung bei der
Leberzirrhose ist häufig mit dem Auftreten von Aszites und
Ödemen assoziiert und stellt eine besonders schwere
Komplikation dar. Es wird als hepatorenales Syndrom
bezeichnet. Laborchemisch beobachtet man in diesen Fällen
neben einem Anstieg des Kreatinins und Harnstoffs
nicht selten eine Hyponatriämie und Hyponatriurie. Die
Pathogenese der gestörten renalen Natrium- und Wasserausscheidung
bei der Leberzirrhose ist bis heute nicht eindeutig
geklärt. Neben einer gesteigerten Natrium- und
Wasserretention kommt einer verminderten Nierendurchblutung,
besonders im Rindenbereich große Bedeutung zu.
Der Kontrolle der Mineralien und der Retentionsparameter
sollte bei Patienten mit einer Leberzirrhose regelmäßig
Aufmerksamkeit geschenkt werden. Ein schon bestehendes
Nierenversagen ist nur selten zu durchbrechen. Neben
bekannten Maßnahmen, wie Gabe von Spironolacton und
Furosemid, erscheint eine prophylaktische Verabreichung
von Dopamin sowie eine Flüssigkeits- und Natriumzufuhr
Erfolg versprechend. Eine exakte Bilanzierung ist dabei
unerlässlich. Beim fulminanten Leber- und Nierenversagen
konnte im Einzelfall durch Austauschtransfusion und
gleichzeitige Dialyse eine Besserung erzielt werden.
Die Therapie erfolgt prinzipiell zunächst wie bei der akuten
HE bei chronischen Lebererkrankungen. Häufig besteht
aber ein Multiorganversagen mit Einschränkung der Nierenfunktion,
Gerinnungsstörungen, metabolischen Entgleisungen,
Infektionen, respiratorischen und zirkulatorischen
Entgleisungen. Dieses erfordert eine differenzierte intensivmedizinische
Behandlung. Für die Behandlung der beim
fulminanten Leberversagen häufig auftretenden Hirndrucksymptomatik
ist die Gabe von 20% Mannitlösung und Barbituraten
zur Senkung des Hirndrucks empfehlenswert.
Steroide haben sich im Allgemeinen als unwirksam erwiesen.
Des Weiteren ist eine Hochlagerung des Oberkörpers,
eine Hyperventilation und die Gabe von Katecholaminen
bei einem mittleren arteriellen Blutdruck < 80 mm Hg angeraten.
Leberassistenzverfahren (Austauschtransfusio-

4.19
Wie verändert sich
die HE nach Anlage
eines TIPS bzw.
eines Shunts?
nen, Hämoperfusionen oder Tierleberperfusion u.a.) haben
bisher nicht den erwarteten Erfolg gebracht. Dennoch stellt
die vorübergehende extrakorporale Leberersatztherapie
eine wesentliche Hilfe bei der Behandlung von Patienten
dar, die eine Lebertransplantation erhalten sollen.
Die operative Anbringung eines portokavalen Shunts führt
fast regelmäßig zu einer Verschlechterung der HE. In den
meisten Fällen ist eine Intensivierung der Therapie (Diätetik,
Lactulose etc.) erforderlich. Auch die Einbringung eines
TIPS kann zu einer Verschlechterung der HE führen. Auch
in diesen Fällen ist eine Intensivierung der konservativen
Therapie zunächst einzuleiten. Bei TlPS-Patienten kommt
zusätzlich eine Reduktion des TIPS-Durchflussvolumens in
Frage.
Die Funktion des TIPS kann anhand des Durchflussvolumens
sonographisch verfolgt werden. Im Bild ist die Flussrichtung
von der Pfortader zur oberen Hohlvene gut dokumentiert.
Bei Verschlechterung der HE muss unter
Umständen eine Reduktion des TIPS-Durchmessers erwogen
werden
47

4.20
Wann besteht die
Indikation zur
Lebertransplantation?
4.21
Welche Therapiemöglichkeiten
einer HE außerhalb
der Schulmedizin
sind bekannt?
48
Die Lebertransplantation stellt eine neue Dimension in
der Therapie fortgeschrittener Lebererkrankungen dar. Bei
der Leberzirrhose hat die Indikationsstellung Zeit und ist
nicht durch das Stadium der HE determiniert, da diese in
hohem Maße reversibel ist. Beim akuten fulminanten oder
subfulminanten Leberversagen jedoch stellt das Koma das
ausschlaggebende Kriterium zur Lebertransplantation dar,
da es als zuverlässiges Einzelmerkmal die Prognose charakterisiert.
Aus diesem Grund muss bei Erreichen des
Komastadiums 3 entschieden werden, ob der Patient für
eine Transplantation in Frage kommt. Fällt die Entscheidung
für eine solche aus, dann muss sichergestellt werden,
dass der Patient bis zum Zeitpunkt der Transplantation
keine irreversiblen zerebralen hypoxischen Schäden erleidet.
Aktuell beträgt die 1-Jahres-Überlebensrate über 90%. Die
5-Jahres-Überlebenszeit liegt derzeit bei ca. 80 %, ist aber
sehr von der Indikation abhängig.
Nach einer Lebertransplantation ist langfristig eine immunsuppressive
Behandlung erforderlich (meistens mit einer
Dreierkombination aus Cyclosporin bzw. Tacrolimus, Azathioprin,
Kortikoid). Zur Verminderung von cholestatischbedingten
Schädigungen des Transplantates befürworten
viele Transplantationszentren die langfristige Gabe von
Ursodeoxycholsäure (Ursofalk ® ).
Wegen der gravierenden Auswirkungen der HE auf viele
Bereiche des sozialen Lebens sollte die Therapie dieser
Störung nach wissenschaftlich anerkannten Methoden
erfolgen. Uns ist nicht bekannt, dass Akupunktur oder Sauerstofftherapie
irgendeinen Einfluss auf den Verlauf der HE
haben.

4.22
Was kann der
Patient zur Verbesserung
seiner HE
selbst beitragen?
4.23
Liegen kontrollierte
Studien zur
Behandlung der HE
vor?
Neben der strikten Einhaltung der Diätvorschriften wirkt
sich auch körperliches Training günstig aus, da sich bei gut
ausgebildeter Muskulatur die Entgiftungsmechanismen
bessern.
Die folgende Tabelle fasst die bisherigen kontrollierten und
veröffentlichten Studien zusammen.
+ bedeutet, dass der Effekt nachgewiesen ist.
+/- zeigt an, dass die Ergebnisse nicht einheitlich sind.
- bedeutet, dass die Behandlung nicht durch Studien
gestützt ist.
Kontrollierte Studien zur Behandlung
der hepatischen Enzephalopathie
Proteinrestriktion +
Vegetabile Diät +
Orale Lactulose bzw. Lactitol +
Orale Antibiotika (Neomycin, Metronidazol) +
Ornithin-α-Ketoglutarat -
Ornithinaspartat +
Zinksupplementation +/-
Verzweigtkettige Aminosäuren +
Levodopa -
Bromocriptin -
Flumazenil +/-
nach RIORDAN, 1997
49

4.24
Welche Selbsthilfegruppen
für
Leberpatienten
gibt es?
50
Eine Übersicht über wirksame Behandlungsmaßnahmen der
HE, die auch strengeren Kriterien der „Evidenz-basierten
Medizin“ genügen, finden sich bei FERENCI (Praxis –
Erfolg 5/6 2001, 74), z.B. großlumige Einläufe mit Lactulose
bei klinisch manifester HE, Ornithinaspartat-Infusionen und
mit gewissen Einschränkungen für die orale Ornithinaspartat-Gabe
sowie Flumazenil mit der Einschränkung einer nur
kurzen Wirkungsdauer.
Deutsche Leberhilfe e.V.
Luxemburger Str. 150, 50937 Köln
Tel. 02 21/2 82 99 80
Fax: 02 21/2 82 99 81
Homepage: http://www.leberhilfe.org
E-mail: info@leberhilfe.org
PBC-Aktiven-Gruppe, Deutsche Leberhilfe e.V.
Luxemburger Str. 150, 50937 Köln
Tel. 02 21/2 82 99 80
Fax: 02 21/2 82 99 81
Homepage: http://www.leberhilfe.org
E-mail: info@leberhilfe.org
Arbeitskreis primär sklerosierende Cholangitis (PSC)
der DCCV e.V.
Paracelsusstr. 15, 51375 Leverkusen
Tel. 02 14/8 76 08-0
Fax: 02 14/8 76 08-88
Homepage: http://www.dccv.de/psc/
E-mail: psc@dccv.de
Selbsthilfe Lebertransplantierter Deutschland e.V.
Karlsbader Ring 28, 68782 Brühl
Tel. 0 62 02/70 26 13
Fax: 0 62 02/70 26 14
Homepage: http://www.lebertransplantation.de
E-Mail: info@lebertransplantation.de

Leber-Liga zur Förderung und Unterstützung
chronisch Lebererkrankter e.V.
Bertha-von-Suttner-Str. 30, 40595 Düsseldorf
Tel. 02 11/70 64 26
Fax: 02 11/7 00 57 02
Homepage: http://www.leber-liga.de
Verein leberkrankes Kind e.V.
Windmühlenstr. 19, 29399 Wahrenholz
Tel./Fax: 0 58 35/82 41
Homepage: http://www.leberkrankes-kind.de
E-Mail: schuckart@t-online.de
Morbus Wilson e.V.
Meraner Str. 17, 83024 Rosenheim
Tel. 0 80 31/24 92 30
Fax: 0 80 31/4 38 76
Homepage: http://www.morbus-wilson.de
E-Mail: morbus.wilson@t-online.de
Hämochromatose-Vereinigung Deutschland e.V.
Ulitzkastr. 23, 51063 Köln
Fax: 02 21/88 49 98
Homepage: http://www.haemochromatose.org
E-Mail: info@haemochromatose.org
Verein Cholestaseerkrankter e.V.
Elternselbsthilfegruppe für Kinder und Jugendliche
Kirschweg 16, 67346 Speyer
Tel. 0 62 32/6 10 62
E-Mail: chriwize@t-online.de
Homepage: http://www.cholestase-verein.de
Deutsches Hepatitis C Forum e.V.
Postfach 1331, 49783 Lingen (Ems)
Tel. 07 00/43 73 67 86
Fax: 05 61/30 86-596
Homepage: http://www.hepatitis-c.de
E-Mail: beratung@hepatitis-c.de
51

52
Berliner Leberring e.V.
Charité Campus Benjamin Franklin
Hindenburgdamm 30 (Eingang Klingsorstr. 95a),
Haus III, Raum 119, D-12203 Berlin
Tel./Fax: 0 30/84 45 21 40
E-Mail: kontakt@berliner-leberring.de
Homepage: http://www.berliner-leberring.de
Forum Leberdialyse (FLD) e.V.
Universität Rostock
Klinik für Innere Medizin
Forschungsdialyse – Haus 2
Ernst-Heydemann-Str. 6, D-18055 Rostock
Tel. 03 81/4 94 73 54, Fax: 03 81/4 94 73 57
E-Mail: fld@forum-leberdialyse.de
Homepage: http://www.forum-leberdialyse.de
BDO e.V.
Bundesverband der Organtransplantierten e.V.
Paul-Rücker-Str. 22, 47059 Duisburg
Tel. 02 03/44 20 10
Fax: 02 03/44 21 27
Homepage: http://www.bdo-ev.de
E-Mail: geschaeftsstelle@bdo-ev.de

5 Zusammenfassung
Auch trotz eines beachtlichen Wissenszuwachses zur
Pathogenese der HE stellt die Komplexität der vielfältigen,
voneinander abhängigen bzw. sich bedingenden metabolischen
Störungen bei der Leberinsuffizienz den klinisch tätigen
Arzt auch heute noch oft vor eine schwierige Aufgabe.
Zusammenfassend lässt sich nach dem gegenwärtigen
Wissensstand feststellen, dass die hepatische Enzephalopathie
nicht die Folge der Zunahme eines einzelnen Neurotoxins,
eines falschen Neurotransmitters oder der Veränderung
eines Transmitter-Rezeptorsystems ist. Sie entsteht
vielmehr durch die Kombination der verschiedenen metabolischen
Veränderungen beim Leberversagen. Alle Theorien
gründen sich bisher vornehmlich auf experimentellen
Befunden, alle Therapien auf entsprechenden Hypothesen.
Ein für jeden Patienten verbindliches Therapieschema gibt
es nicht. Je nachdem, ob ein fulminantes Leberversagen,
eine episodische oder eine chronische Enzephalopathie,
ein Koma oder ein subklinisches Stadium vorliegen, muss
anders behandelt werden.
Alle therapeutischen Bemühungen sollten einerseits allgemeine
Maßnahmen zur Erhaltung der Vitalfunktionen
sowie zur Beseitigung auslösender Faktoren und vermeidbarer
Belastungen und andererseits in Form spezifischer
Maßnahmen Möglichkeiten zur Beeinflussung bekannter
pathogenetischer Prinzipien der HE beinhalten.
Bei Patienten mit bestehender Lebererkrankung und dem
Auftreten von Zeichen einer HE kommt der Erkennung und
Beseitigung auslösender Ursachen große Bedeutung zu.
53

54
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57

Falkamin ® Pellets
Verzweigtkettige Aminosäuren
(Leucin, Valin, Isoleucin)
Für die frühzeitige und gezielte Behandlung
der hepatischen Enzephalopathie
Tagesdosis
0,3 g verzweigtkettige Aminosäuren/kg KG
(3 x 1 Beutel)
Wirkungsweise
• Zur Entlastung des Leberstoffwechsels
• Zur Stabilisierung der zerebralen Leistungsfähigkeit
• Gegen drohenden Muskelabbau
Falkamin ® . Zusammensetzung: 1 Beutel mit 9,33 g Falkamin ® Pellets enthält: Arzn. wirks. Bestandteile:
Leucin 3,62 g, Valin 1,94 g, Isoleucin 1,45 g. Sonstige Bestandteile: Crospovidon, Povidon, Maisstärke,
hochdisp. Siliciumdioxid, Talkum, Magnesiumstearat, Macrogol 6000, Poly[butylmethacrylat-co-(2-dimethylaminoethyl)=methacrylat-co-methylmethacrylat]
(1:2:1), Triacetin, Titandioxid, Chinolingelb. Anwendungsgebiete:
Behandlung und Vorbeugung von Hirnfunktionsstörungen bei chronischen Lebererkrankungen
(latente/manifeste hepatische Enzephalopathie). Gegenanzeigen: Störungen der Nierenfunktion, angeborene
Stoffwechselstörungen verzweigtkettiger Aminosäuren (Ahornsirup-Krankheit), bekannte Überempfindlichkeit
gegenüber der sonstigen Bestandteile. Nicht bei Kindern unter 2 Jahren. Schwangerschaft
und Stillzeit: nur nach strenger Indikationsstellung. Nebenwirkungen und Wechselwirkungen: Sind
bisher keine bekannt. Dosierung: Ca. 0,3 g verzweigtkettige Aminosäuren/kg Körpergewicht täglich. Bei
einem Körpergewicht von etwa 70 kg 3 x täglich 1 Beutel Falkamin ® Pellets. Das Präparat soll unzerkaut
mit etwas Flüssigkeit zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Dauer der Anwendung wird vom Arzt
bestimmt. Packungsgröße: 30 Beutel (N1). Stand: 11/2004
58

Zinkamin-Falk ®
Zinkhistidin
Zur Behandlung von klinisch gesicherten
Zinkmangelzuständen, sofern sie ernährungsmäßig
nicht behoben werden können.
Tagesdosis
1 x 1 Hartkapsel (à 15 mg Zink)
Wirkungsweise
• Zum Ausgleich von Zinkmangel
bei Leberzirrhose, hepatischer Enzephalopathie,
Morbus Crohn und Colitis ulcerosa.
• Ausgezeichnete Resorption und Verträglichkeit
durch Kopplung von Zink an die Aminosäure Histidin.
Zinkamin-Falk ® . Wirkstoff: Bis(L-histidinato) Zink. Zusammensetzung: 1 Hartkapsel enthält: Arzn. wirks.
Bestandteile: 94 mg Bis(L-histidinato) Zink 2H2O entspr. 15 mg Zink. Sonst. Bestandteile: Maisstärke,
Magnesiumstearat, Gelatine, Natriumdodecylsulfat, gereinigtes Wasser, Titandioxid, Indigocarmin, Eisenoxidhydrat,
Eisen(II,III)-oxid. Anwendungsgebiete: Zur Behandlung von klinisch gesicherten Zinkmangelzuständen,
sofern sie ernährungsmäßig nicht behoben werden können. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit
gegenüber einem Bestandteil des Arzneimittels. Wechselwirkungen: siehe Gebrauchsinformation.
Nebenwirkungen: Keine bekannt. Dosierungsanleitung: Erwachsene täglich 1 Hartkps. (entspr. 15 mg
Zink) 1 Stunde vor einer Mahlzeit einnehmen. Packungsgrößen: 20 Hartkps. (N1); 50 Hartkps. (N2);
100 Hartkps. (N3). Stand: 1/2003
59

Ursofalk ®
Ursodeoxycholsäure
Zur symptomatischen Behandlung
der primär biliären Zirrhose.
Zur Auflösung von Cholesterin-Gallensteinen.
Bei Refluxgastritis.
Ursofalk ®
Ursofalk ® Kapseln, Ursofalk ® Suspension. Wirkstoff: Ursodeoxycholsäure. Zusammensetzung: 1 Hartkapsel
bzw. 5 ml Suspension enthalten: Arzneil. wirks. Bestandt.: 250 mg Ursodeoxycholsäure. Sonstige
Bestandteile: Hartkapseln: Magnesiumstearat, Titandioxid (E171), Maisstärke, hochdisp. Siliciumdioxid,
Gelatine, Natriumdodecylsulfat, Wasser. Suspension: Benzoesäure, Wasser, Xylitol, Glycerol, mikrokr.
Cellulose-Carmellose-Natrium, Propylenglycol, Natriumcitrat, Natriumcyclamat, Citronensäure, Natriumchlorid,
Zitronenaroma. Anwendungsgebiete: 1. Symptomatische Behandlung der primär biliären Zirrhose,
solange keine dekompensierte Leberzirrhose vorliegt. 2. Auflösung von Cholesterin-Gallensteinen der Gallenblase.
Die Gallensteine dürfen nicht größer als 15 mm sein, auf dem Röntgenbild keine Schatten geben
und die Gallenblase muss trotz Gallenblasenstein(en) funktionsfähig sein. 3. Gallenrefluxgastritis (nur Ursofalk
® Kapseln). Dosierung: Zu 1. Ca. 10 bis 15 mg/kg Körpergewicht tägl. Zu 2. Ca. 10 mg/kg Körpergewicht
tägl. vor dem Schlafengehen. Zu 3. 1 Hartkps. 1 x tägl. vor dem Schlafengehen. Gegenanzeigen:
Akute Entzündungen der Gallenblase und der Gallenwege; Verschluss der Gallenwege (Choledochus- oder
Zystikusverschluss). Röntgenologisch nicht darstellbare Gallenblase, kalzifizierte Gallensteine, gestörte
Kontraktionsfähigkeit der Gallenblase, häufige Gallenkoliken, erstes Trimenon der Schwangerschaft, Stillzeit.
Nebenwirkungen: Häufig breiförmige Stühle bzw. Durchfall. Sehr selten: schwere rechtsseitige
Oberbauchbeschwerden, Verkalkung von Gallensteinen, Urticaria. Bei Therapie der primär biliären Zirrhose
im fortgeschrittenen Krankheitsstadium sehr selten Dekompensation der Leberzirrhose (reversibel).
Wechselwirkungen: siehe Gebrauchsinformation. Packungsgrößen: 50 Hartkps. (N2); 100 Hartkps. (N3);
200 Hartkps.; 250 ml Susp. (N2); 500 ml Susp. (N3). Verschreibungspflichtig. Stand: 6/2004
60

Packungsgröße und Preis:
30 Beutel (N1)
Stand: 4/2004
€ 167,54 PZN 3199568

DR. FALK PHARMA GmbH
Leinenweberstr. 5
Postfach 65 29
79041 Freiburg
Germany
F2 4-11/2004/5.000 Konk